HU224015B1 - Eljárás dekahidro-izokinolin-3-karbonsavszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására - Google Patents

Eljárás dekahidro-izokinolin-3-karbonsavszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU224015B1
HU224015B1 HU9302453A HU9302453A HU224015B1 HU 224015 B1 HU224015 B1 HU 224015B1 HU 9302453 A HU9302453 A HU 9302453A HU 9302453 A HU9302453 A HU 9302453A HU 224015 B1 HU224015 B1 HU 224015B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
mixture
solvent
under reduced
Prior art date
Application number
HU9302453A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT65228A (en
HU9302453D0 (en
Inventor
Paul Leslie Ornstein
Michael John Martinelli
Macklin Brian Arnold
Nancy Kay Augenstein
Carl Franklin Bertsch
Marvin Martin Hansen
Allen Robert Harkness
Bret Eugene Huff
William Henry Walker Lunn
Darryle Darwin Schoepp
Original Assignee
Eli Lilly And Co.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly And Co. filed Critical Eli Lilly And Co.
Publication of HU9302453D0 publication Critical patent/HU9302453D0/hu
Publication of HUT65228A publication Critical patent/HUT65228A/hu
Publication of HU224015B1 publication Critical patent/HU224015B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6524—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having four or more nitrogen atoms as the only ring hetero atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek, aholR1 jelentése hidrogénatom, R2 jelentése hidrogénatom, R3 jelentésekarboxilcsoport, szulfocsoport, –CONHSO2R8 általános képletű csoport,vagy adott esetben helyettesített tetrazolil-, izoxazolil- vagytiadiazolilcsoport, W jelentése kénatom, –SO- vagy –SO2-csoport vagy–(CH2)n– általános képletű csoport, Y jelentése oxigén- vagy kénatomvagy –CHR7 általános képletű csoport, Z jelentése metincsoport, –CHR7vagy –NR6 általános képletű csoport, vagy W és Y, vagy Y és Z együtt–CH=CH– csoportot alkotnak, R5 jelentése hidrogénatom, R6 jelentéseoxo-(1–4 szénatomos alkil)-csoport, R7 jelentése hidrogénatom, 1–4szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, R8 jelentése 1–4 szénatomosalkilcsoport, és n értéke 0, 1 vagy 2, bizonyos megkötésekkel,valamint ezen vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói és ezekettartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az új vegyületekserkentőaminosav-receptor antagonisták. ŕ

Description

A jelen találmány tárgyát olyan vegyületek előállítására szolgáló eljárás képezi, amelyek a serkentőaminosavak receptorainak antagonistái.
A serkentőaminosavaknak, vagyis a glutaminsavnak és aszparaginsavnak mint a központi idegrendszerben a serkentőszinapszisokban (idegsejtkapcsolódásokban) működő, elsőrendű mediátoroknak (közvetítő anyagoknak) a szerepét már alaposan tanulmányozták: Watkins és Evans, Ann. Rév. Pharmacol. Toxicol., 21, 165. (1981); Monaghan, Bridges és Cotman, Ann. Rév. Pharmacol Toxicol., 29, 365. (1989); Watkins, Krogsgaard-Larsen és Honore, Trans. Pharm. Sci., 11, 25. (1990).
Ezen aminosavak a szinaptikus ingerületátvitelben elsősorban a serkentőaminosavak receptorain fejtik ki hatásukat. Ezek az aminosavak számos más élettani folyamatban is részt vesznek, így például a mozgásszabályozásban, a légzésben, a szív- és érrendszer szabályozásában, az érzékszervi észlelésben és a megismerés folyamatában.
A serkentőaminosavak receptorait két általános típusba osztjuk. Azokat a receptorokat, amelyek közvetlenül kapcsolódnak az idegsejtek membránjában levő kationcsatomák nyílásához, „ionotróp” receptoroknak nevezzük. Ezt a receptortípust legalább három altípusra osztjuk aszerint, hogy melyik szelektív antagonista képes az adott típust depolarizálni. Ezek a szelektív anyagok az N-metil-D-aszpartát (NMDA), az alfa-amino-3hidroxi-5-metil-izoxazol-4-propionsav (AMPA) és a kainsav (KA). A másik általános típus a G-fehérjéhez (Gprotein) vagy második messengerhez (jelátadóhoz) kötött, „metabotróp” serkentőaminosav-receptor. Ha a második típust bizonyos agonisták, például kviszkalát (quisqualate), ibotenát vagy a transz-1-amino-ciklopentán1,3-dikarbonsav aktiválja, akkor a posztszinaptikus (a szinapszis utáni) sejtben fokozódik a foszfoinozithidrolízis. Úgy tűnik, hogy e két receptortípus nemcsak mediálja (közvetíti) a normális szinaptikus ingerületátadást a serkentő idegpályákon, hanem részt vesznek a szinaptikus kapcsolatok módosításában, amelynek révén a szinaptikus jelátvitel hatékonysága javul és változik az élet során: Schoepp, Bockaert és Sladeczek, Trends in Pharmacol. Sci., 11, 508. (1990); McDonald és Johnson, Brain Research Reviews, 15, 41. (1990).
A serkentőaminosav-receptorok fölös mértékű és nem megfelelő izgatása az idegsejtek károsodásához vagy pusztulásához vezet, az excitotoxicitás néven ismert mechanizmus révén. Feltételezték, hogy ez a folyamat különféle állapotokban mediálja az idegsejtek elfajulását. Az ilyen idegsejt-elfajulások orvosi következményei miatt az elfajuláshoz vezető idegrendszeri folyamatok visszaszorítása fontos gyógyászati célt jelent.
A serkentőaminosavak excitotoxicitását kapcsolatba hozzák számos idegrendszeri rendellenesség kórélettanával. Ezen excitotoxicitásnak feltehetőleg szerepe van olyan heveny és idült, idegrendszeri elfajulással járó állapotok kórélettanában, mint például a bypass (kerülővezetéket kialakító) szívműtétet vagy érátültetést követő agyi zavarok, a heveny agyi katasztrófa (stroke), agyi ischaemia (vérellátási zavar), a gerincvelő sérülése, fejsérülések, Alzheimer-kór, Huntington-chorea, az amyotrophiás (izomsorvadásos) sclerosis laterális, AIDS okozta elbutulás, újszülöttkori oxigénhiány, szívmegállás, az alacsony vércukorszinttel összefüggő idegsejt-károsodás, szemkárosodás és retinakárosodás (retinopathy), valamint a spontán (idiopátiás) vagy gyógyszer hatására kialakuló Parkinson-kór. Egyéb, a glutamát nem megfelelő működése által okozott állapotok is szükségessé teszik, hogy befolyásoljuk az idegsejteket. Ilyen további idegrendszeri állapotok például az izomgörcsök, a migrénes fejfájás, a vizelet-visszatartás zavara, a pszichózis (lelki zavarok), az ópiátok tűrése, illetve megvonási tünetei, szorongás, hányinger, agyi ödéma, idült fájdalom, görcsök és a késleltetett mozgászavar. Az a vélemény alakult ki, hogy a neuroprotektív (idegsejteket védő) szereket, például az AMPA receptor antagonistákat az ilyen rendellenességek kezelésére lehet használni, és/vagy ezekkel mérsékelni lehet az ilyen rendellenességekkel együtt járó idegrendszeri károsodásokat. A serkentőaminosav-antagonistákat fájdalomcsillapító szerekként is lehet használni.
A közelmúltban elvégzett vizsgálatok kimutatták, hogy az AMPA receptor antagonisták fokális (egy meghatározott területre korlátozott) és globális (teljes körű) ischaemiás modellekben neuroprotektív hatást fejtenek ki. Leírták, hogy a 2,3-dihidroxi-6-nitro-7szulfamoil-benzo/f/kinoxalin (NBQX) mint kompetitív (versengő) AMPA receptor antagonista meggátolja a globális és fokális ischaemiás károsodást: Sheardown és munkatársai, Science, 247, 571. (1990); Buchan és munkatársai, Neuroreport, 2, 473. (1991); LePeillet és munkatársai, Brain Research, 511, 115. (1992).
Kimutatták, hogy a GYKI 52466 jelzésű nem kompetitív AMPA receptor antagonista hatásos neuroprotektív szer a patkány globális ischaemia modellekben. E tanulmányok erősen azt sugallják, hogy agyi ischaemia esetén a késleltetett idegsejt-elfajulásban szerepe van a glutamátexcitotoxicitásnak, amelyet legalábbis részben az AMPA receptor aktiválódása közvetít. így az AMPA receptor antagonistákat feltehetőleg neuroprotektív szerekként lehet majd használni, és e szerek kedvezően befolyásolhatják embereken az agyi ischaemiás állapotok neurológiai kimenetelét.
A jelen találmány tárgyát olyan új vegyületek előállítása képezi, amelyek a serkentőaminosavak receptorainak antagonistái. Részletesebben, a jelen találmány tárgyát olyan vegyületek előállítása képezi, amelyek szelektíven az AMPA receptorokra hatnak. A jelen találmány tárgyát az (I) általános képletű vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható sói képezik, ahol az (I) általános képletben
R1 jelentése hidrogénatom,
R2 jelentése hidrogénatom,
R3 jelentése karboxilcsoport, szulfocsoport, -CONHSO2R8 általános képletű csoport, vagy (a), (b), (c), (d) vagy (j) általános képletű csoport,
W jelentése kénatom, -SO- vagy -SO2-csoport vagy
-(CH2)n- általános képletű csoport,
Y jelentése oxigén- vagy kénatom vagy -CHR7 általános képletű csoport,
HU 224 015 Β1
Z jelentése metincsoport, -CHR7 vagy -NR6 általános képletű csoport, vagy
W és Y együtt -CH=CH- csoportot alkotnak,
Y és Z együtt -CH=CH- csoportot alkotnak,
R5 jelentése hidrogénatom,
R6 jelentése oxo-(1-4 szénatomos alkilj-csoport,
R7 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport,
R8 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, és n értéke 0, 1 vagy 2, azzal a megkötéssel, hogy ha
Y jelentése oxigén- vagy kénatom, akkor
W jelentése -(CH2)n- általános képletű csoport, és
Z jelentése metincsoport vagy -CHR7 általános képletű csoport, továbbá, ha
W jelentése kénatom, akkor
Y jelentése -CHR7 általános képletű csoport, és
Z jelentése metincsoport vagy -CHR7 általános képletű csoport, vagy
Y és Z együttes jelentése -CH=CH- csoport, és ha W és Y együttes jelentése -CH=CH- csoport, akkor
Z jelentése -CHR7 általános képletű csoport.
A találmány tárgyát képezi továbbá az olyan gyógyászati készítmények előállítása, amelyek valamely (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak egy gyógyászatilag elfogadható vivőanyag, hígítószer vagy töltőanyag kíséretében.
A találmány szerint előállított vegyületek a serkentőaminosavak AMPA receptorainak gátlására, továbbá olyan idegrendszeri rendellenességek kezelésére alkalmasak, amelyek kapcsolatban állnak a serkentőaminosav-receptorokkal. Az (I) általános képletű vegyületekkel kezelhető idegrendszeri rendellenességek például a bypass (kerülővezetéket kialakító) szívműtétet vagy érátültetést követő agyi zavarok, a heveny agyi katasztrófa (stroke), agyi ischaemia (vérellátási zavar), a gerincvelő sérülése, fejsérülések, Alzheimer-kór, Huntington-chorea, az amyotrophiás (izomsorvadásos) sclerosis laterális, AIDS okozta elbutulás, izomgörcsök, migrénes fejfájás, vizelet-visszatartás zavarai, pszichózis, görcsök, újszülöttkori oxigénhiány, szívmegállás, az alacsony vércukorszinttel összefüggő idegsejt-károsodás, ópiátok tűrése, illetve megvonási tünetei, szemkárosodás, retinakárosodás, spontán vagy gyógyszer hatására kialakuló Parkinson-kór, szorongás, hányinger, agyi ödéma, idült fájdalom és a késleltetett mozgászavar. Az (I) általános képletű vegyületeket fájdalomcsillapító szerekként is lehet használni.
A jelen találmány tárgyát képezi az (I) általános képletű, ahol
R1 jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport vagy aril-alkil-csoport, és
R2 jelentése hidrogénatom, vegyületek előállítása, amely abban áll, hogy valamely (I) általános képletű, ahol
R1 jelentése alkoxi-karbonil-csoport vagy acilcsoport, és R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, helyettesített alkilcsoport, cikloalkilcsoport vagy aril-alkil-csoport, vegyületet elhidrolizálunk.
A jelen találmány tárgyát képező vegyületek előállítása során intermedierek a (II) általános képletű, ahol R9 jelentése acilcsoport vagy alkoxi-karbonil-csoport; R10 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy arilcsoport;
U jelentése hidroxilcsoport, hidroxi-metil-csoport, formilcsoport, bróm-metil-csoport, bróm-etil-csoport vagy hidroxi-etil-csoport;
V jelentése hidrogénatom; vagy pedig
U és V együttes jelentése metiléncsoport vagy metoximetilén-csoport, vegyületek; valamint a (Vlllb) általános képletű, ahol
R9 jelentése acilcsoport vagy alkoxi-karbonil-csoport; és
R10 jelentése egy királis ammóniumcsoport, hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy arilcsoport, vegyületek is.
Ugyancsak intermedierek a (III) általános képletű, ahol
R9 jelentése acilcsoport vagy alkoxi-karbonil-csoport; és
R10 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy acilcsoport, vegyületek.
A jelen találmány tárgya továbbá a (Villa) általános képletű, ahol
R9 jelentése acilcsoport vagy alkoxi-karbonil-csoport; és
R10 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy acilcsoport, vegyületek;
továbbá a (XXXI) általános képletű, ahol
J jelentése (c), (d), (j), (k), (I), (m), (n), (o), (p), (q) vagy (r) általános képletű csoport,
G jelentése nitrogénatomhoz kapcsolódó védőcsoport vagy hidrogénatom;
R5 jelentése a fenti,
R9 jelentése acilcsoport vagy alkoxi-karbonil-csoport; és
R10 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy arilcsoport, vegyületek; valamint a (XXXII) általános képletű, ahol
J jelentése (c), (d), ü), (k), (I), (m), (n), (o), (p), (q) vagy (r) általános képletű csoport,
Q jelentése CHR7P+(Ph)3X-, CHR7PO(Ph)2, CR7MSiR'3, CH(SíR’3)PO(OR’)2 vagy CH2SnR’3 általános képletű csoport;
R’ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport;
R5 és R7 jelentése a fenti;
G jelentése nitrogénatomhoz kapcsolódó védőcsoport vagy hidrogénatom;
M jelentése Li+ vagy Mg2+X_ képletű ion; és X jelentése bromidion, kloridion, jodidion, tetrafluoroborát-ion vagy hexafluoro-foszfát-ion, vegyületek.
A fenti képletek meghatározásaiban az „1-10 szénatomos alkilcsoport” kifejezés egyenes vagy elágazó
HU 224 015 Β1 szénláncú, 1-10 szénatomos csoportokat jelöl. Tipikus
1-10 szénatomos alkilcsoportok például a metilcsoport, etilcsoport, n-propil-csoport, izopropilcsoport, n-butilcsoport, izobutilcsoport, szekunder-butil-csoport, tercier-butil-csoport, n-pentil-csoport, izopentilcsoport, n-hexil-csoport, 2-metil-pentil-csoport, n-oktil-csoport, decilcsoport és más, hasonlók. Az „1-10 szénatomos alkilcsoport” kifejezés magában foglalja az „1-6 szénatomos alkilcsoport” és az „1-4 szénatomos alkilcsoport” kifejezések tartalmát is. Tipikus 1-4 szénatomos alkilcsoportok például a metilcsoport, etilcsoport, npropil-csoport, izopropilcsoport, n-butil-csoport, izobutilcsoport, szekunder-butil-csoport, tercier-butil-csoport, n-pentil-csoport, izopentilcsoport és n-hexil-csoport. Tipikus 1-4 szénatomos alkilcsoportok például a metilcsoport, etilcsoport, n-propil-csoport, izopropilcsoport, n-butil-csoport, izobutilcsoport, szekunder-butil-csoport és tercier-butil-csoport.
Az „acilcsoport” kifejezés egy karbonilcsoporthoz kapcsolódó hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent. Tipikus acilcsoportok például a formilcsoport, acetilcsoport, propionilcsoport, butirilcsoport, valerilcsoport és a kaproilcsoport.
A jelen leírásban a „helyettesített alkilcsoport kifejezés olyan, 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelöl, amelyhez egy vagy több hidroxilcsoport, fluoratom, klóratom, brómatom és/vagy jódatom kapcsolódik. Ilyen helyettesített alkilcsoportok például a hidroxi-metil-csoport, klór-metil-csoport, bróm-metil-csoport, jód-metilcsoport, triklór-metil-csoport, trifluor-metil-csoport, klór-etil-csoport, bróm-etil-csoport, perfluor-etil-csoport és más, hasonlók.
Az „1-4 szénatomos alkoxicsoport” kifejezés olyan csoportokat jelöl, mint például a metoxicsoport, etoxicsoport, n-propoxi-csoport, izopropoxicsoport, nbutoxi-csoport, tercier-butoxi-csoport és más, hasonlók. A „halogénatom” kifejezés fluoratomot, klóratomot, brómatomot vagy jódatomot jelent.
A jelen leírásban a „helyettesített fenilcsoport” kifejezés olyan fenilcsoportot jelöl, amely egy vagy két csoporttal, például halogénatommal, hidroxilcsoporttal, cianocsoporttal, nitrocsoporttal, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, alkoxikarbonil-csoporttal, védett karboxilcsoporttal, karboximetil-csoporttal, hidroxi-metil-csoporttal, aminocsoporttal, amino-metil-csoporttal és/vagy trífluor-metilcsoporttal helyettesített lehet. Ilyen helyettesített fenilcsoportok például a 4-klór-fenil-csoport, 2,6-diklórfenil-csoport, 2,5-diklór-fenil-csoport, 3,4-diklór-fenilcsoport, 3-klór-fenil-csoport, 3-bróm-fenil-csoport, 4bróm-fenil-csoport, 3,4-dibróm-fenil-csoport, 3-klór-4fluor-fenil-csoport, 2-fluor-fenil-csoport, 4-hidroxi-fenilcsoport, 3-hidroxi-fenil-csoport, 2,4-dihidroxi-fenilcsoport, 3-nitro-fenil-csoport, 4-nitro-fenil-csoport, 4ciano-fenil-csoport, 4-metil-fenil-csoport, 4-difenilmetil-csoport, 4-etil-fenil-csoport, 4-metoxi-fenilcsoport, 4-karboxi-fenil-csoport, 4-(hidroxi-metil)-fenilcsoport, 4-amino-fenil-csoport és más, hasonlók.
Az „arilcsoport” kifejezés olyan csoportokat jelöl, mint például a fenilcsoport és a fentiekben leírt, helyettesített fenilcsoportok. Az „aril-alkil-csoport” kifejezés olyan, 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelöl, amelyhez arilcsoport kapcsolódik. Ilyen utóbbi típusú csoportok például a benzilcsoport, 1-fenil-etil-csoport, 2-fenil-etil-csoport, 3fenil-propil-csoport, 4-fenil-butil-csoport, 2-metil-2-fenilpropil-csoport, (4-klór-fenil)-metil-csoport, (2,6-diklórfenil)-metil-csoport, (4-hidroxi-fenil)-metil-csoport, (2,4dinitro-fenil)-metil-csoport és más, hasonlók.
A „cikloalkilcsoport kifejezés 3-7 szénatomos, gyűrűs alkilcsoportokat jelöl, ilyenek például a ciklopropilcsoport, ciklobutilcsoport, ciklopentilcsoport, ciklohexilcsoport és más, hasonlók.
Az „alkoxi-karbonil-csoport” kifejezés olyan karbonilcsoportot jelöl, amelyhez egy oxigénatomon keresztül egy 1-6 szénatomos alkilcsoport kapcsolódik. Ilyen csoportok például a tercier-butoxi-karbonil-csoport és a metoxi-karbonil-csoport.
Az „aril-oxi-karbonil-csoport” kifejezés olyan karbonilcsoportot jelöl, amelyhez egy oxigénatomon keresztül egy arilcsoport kapcsolódik. Ilyen csoportok például a fenoxi-karbonil-csoport, (4-klór-fenoxi)-karbonilcsoport és a (3-nitro-fenoxi)-karbonil-csoport.
A „királis ammóniumcsoport” kifejezés olyan aminocsoportot jelöl, amely királis csoportot visel, és az említett aminocsoport addíciós sót képez a dekahidroizokinolin-gyűrűrendszer nitrogénatomjával szomszédos szénatomhoz (C-3) kapcsolódó karboxilcsoporttal. Királis csoportot viselő aminok, amelyek reakcióba képesek lépni a C-3 szénatomhoz kapcsolódó karboxilcsoporttal, és így királis ammónium addíciós sót képeznek, például az R-(+)-alfa-metil-benzil-amín, S-(-)-alfametil-benzil-amin, (-)-alfa-(2-naftil)-etil-amin, yohimbin, (+)-amfetamin, (-)-efedrin, sztrihnin, brucin, kinin, kinidin, cinkonin, cinkonidin és más, hasonlók.
A „nitrogénatomhoz kapcsolódó védőcsoport” kifejezés jelentése például tritilcsoport, benzilcsoport, tercier-butil-csoport, tercier-butil-dimetil-szilil-csoport vagy trifenil-szilil-csoport. Habár úgy véljük, hogy a jelen találmány szerinti összes (I) általános képletű vegyület antagonistája a serkentőaminosavak AMPA receptorainak, a találmány szerinti bizonyos vegyületek előnyösek e célra. így előnyösen
R1 jelentése hidrogénatom;
R2 jelentése hidrogénatom;
R3 jelentése karboxilcsoport, szulfocsoport, -CONHSO2R8 vagy (a), (b), (c) vagy (j) általános képletű csoport;
W jelentése kénatom vagy -(CH2)n- általános képletű csoport, ahol n jelentése 0,1 vagy 2;
Y jelentése oxigénatom, kénatom vagy -CHR7 általános képletű csoport;
Z jelentése -CHR7 vagy -NR6 általános képletű csoport;
Y és Z együttes jelentése -HC=CH- képletű csoport;
R5 jelentése hidrogénatom;
R6 jelentése formilcsoport;
R7 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport; és
R8 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport.
HU 224 015 Β1
Ezen előnyös vegyületcsoport jellemző tagjai például az alábbiak:
6-/2-(1 (2)H-tetrazol-5-il)-etil/-dekahidroizokinolin-3karbonsav,
6-/N-(1(2)H-tetrazol-5-il)-metil-formamido/-dekahidroizokinolin-3-karbonsav,
6-/(1 (2)H-tetrazol-5-il)-tio-metil/-dekahidroizokinolin-3karbonsav,
6-/(1 (2 )H-tetrazol-5-i I)-1 -propil/-dekahidroizokinolin-3karbonsav,
6-/(1 (2)H-tetrazol-5-il)-metoxi-metil/-dekahidroizokinolin-3-karbonsav,
6-/2-(1(2)H-tetrazol-5-il)-tio-etil/-dekahidroizokinolin-3karbonsav,
6-/4-(1 (2)H-tetrazol-5-il)-1-butil/-dekahidroizokinolin-3karbonsav,
6-(2-karboxi-etil)-dekahidroizokinolin-3-karbonsav,
6-(2-szulfo-etil)-dekahidroizokinolin-3-karbonsav,
6-/2-(3-hidroxi-izoxazol-5-il)-etil/-dekahidroizokinolin3-karbonsav,
6-/(1 (2-4)H-1,2,4-triazol-5-il)-tio-metil/-dekahidroizokinolin-3-karbonsav,
6/(1 (2—4)H-1,2,4-triazol-5-il)-szulfonil-metil/-dekahidroizokinoiin-3-karbonsav,
6-/2-((N-metánszulfonil)-karboxamido)-etil/-dekahidroizokinolin-3-karbonsav,
6-/2-(N-(1(2)H-tetrazol-5-il)-karboxamido)-etil/-dekahidroizokinolin-3-karbonsav,
6-/3-(1 (2)H-tetrazol-5-il)-1 -metil-etil/-dekahidroizokinolin-3-karbonsav,
6-/2-(1 (2)H-tetrazoi-5-il)-1-fenil-eti l/-dekahidroizokinolin-3-karbonsav,
6-/2-(3-hidroxi-1,2,5-tiadiazol-4-il)-etenil/-dekahidroizokinolin-3-karbonsav és más, hasonlók.
A jelen találmány szerinti bizonyos vegyületeket még előnyösebben használhatunk a serkentőaminosavak AMPA receptor antagonistáiként. Még előnyösebben R1 jelentése hidrogénatom;
R2 jelentése hidrogénatom;
R3 jelentése szulfocsoport vagy (a), (b) vagy (c) általános képletű csoport;
W jelentése kénatom, -SO2 képletű csoport vagy -(CH2)n- általános képletű csoport, ahol n jelentése 0, 1 vagy 2;
Y jelentése kénatom vagy -CHR7 általános képletű csoport;
Z jelentése -CHR7 általános képletű csoport;
R5 jelentése hidrogénatom; és
R7 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport.
Ezen még előnyösebb vegyületcsoport jellemző tagjai például az alábbiak:
6-/2-(1 (2)H-tetrazol-5-il)-etil/-dekahidroizokinolin-3karbonsav,
6-/(1 (2)H-tetrazol-5-il)-tio-metil/-dekahidroizokinolin-3karbonsav,
6-/(3(2)H-tetrazol-5-il)-1-propil/-dekahidroizokinolin-3karbonsav,
6-/(1 (2)H-tetrazol-5-il)-metoxi-metil/-dekahidroizokinolin-3-karbonsav,
6-/2-(1 (2)H-tetrazol-5-il)-tio-etil/-dekahidroizokinolin-3karbonsav,
6-/4-(1 (2)H-tetrazol-5-il)-1-butil/-dekahidroizokinolin-3karbonsav,
6-(2-szulfo-etil)-dekahidroizokinolin-3-karbonsav,
6-/2-(3-hidroxi-izoxazol-5-il)-etil/-dekahidroizokinolin3-karbonsav,
6-/(1 (1 (2—4)H-1,2,4-triazol-5-il)-tio-metil/-dekahidroizokinolin-3-karbonsav,
6/(1 (2—4)H-1,2,4-triazol-5-il)-szulfonil-metil/-dekahidroizokinolin-3-karbonsav,
6-/2-(1 (2 )H-tetrazo l-5-i I)-1 -metil-etil/-dekahidroizokinolin-3-karbonsav,
6-/2-(1 (2)H-tetrazol-5-il)-1-fenil-etil/-dekahidroizokinolin-3-karbonsav és más, hasonlók.
A jelen találmány szerinti bizonyos vegyületeket a legelőnyösebben használhatunk a serkentőaminosavak AMPA receptorainak antagonistáiként. Legelőnyösebben
R1 és R2 jelentése hidrogénatom;
R3 jelentése (a), (b) vagy (c) általános képletű csoport; W jelentése -(CH2)n- általános képletű csoport, ahol n jelentése 0;
Y jelentése kénatom, -SO2 képletű csoport vagy -CHR7 általános képletű csoport;
Z jelentése -CHR7 általános képletű csoport;
R5 jelentése hidrogénatom; és
R7 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport.
E legelőnyösebb vegyületcsoport jellemző tagjai például az alábbiak:
6-/2-(1 (2)H-tetrazol-5-il)-etil/-dekahidroizokinolin-3karbonsav,
6-/(1 (2)H-tetrazol-5-il)-tio-metil/-dekahidroizokinolin-3karbonsav,
6-/3-(1 (2-4)H-1,2,4-triazol-5-il)-tio-metil/-dekahidroizokinolin-3-karbonsav,
6/(1 (2-4)H-1,2,4-triazol-5-il)-szulfonil-metil/-dekahidroizokinolin-3-karbonsav,
6-/2-(1 (2)H-tetrazol-5-il)-1-metil-etil/-dekahidroizokinolin-3-karbonsav,
6-/2-(1 (2)H-tetrazol-5-il)-1-fenil-etil/-dekahidroizokinolin-3-karbonsav és más, hasonlók.
A jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek relatív sztereokémiáját az (I) általános képlet szemlélteti.
A jelen találmány szerinti azon vegyületek, amelyekben
Z jelentése metincsoporttól eltérő, legalább négy aszimmetriás szénatomot tartalmaznak. Az aszimmetriacentrumok a következők: a gyűrű 3-as helyzetű, az NR1 csoporttal szomszédos, helyettesített szénatomja, a gyűrű 6-os helyzetű szénatomja, amelyhez a Z csoport kapcsolódik, továbbá a két hídfőben levő szénatom (4a és 8a). így e vegyületek diasztereomerek formájában létezhetnek, amelyek mindegyike az enantiomerek racém keveréke lehet. A jelen találmány szerinti vegyületek körébe beletartoznak nemcsak a racemátok, hanem a megfelelő enantiomerek is.
HU 224 015 Β1
Abban az esetben, ha
Z jelentése -NR6 általános képletű csoport, akkor az előnyös diasztereomerkonfiguráció 3SR,4aSR,6SR,8aRS, és az előnyös enantiomerkonfiguráció 3S,4aS,6S,8aR.
Abban az esetben, ha
Z jelentése -CHR7 általános képletű csoport, akkor az előnyös diasztereomerkonfiguráció 3SR,4aRS,6SR,8aRS, kivéve az alábbi eseteket: ha R7 jelentése hidrogénatom,
Y jelentése metiléncsoport,
W jelentése -(CH2)n- általános képletű csoport, ahol n jelentése 0, akkor az előnyös diasztereomerkonfiguráció
3SR,4aRS,6RS,8aRS; továbbá, ha:
R7 jelentése hidrogénatom, és
Y és Z együttes jelentése -HC=CH- képletű csoport, akkor az előnyös diasztereomerkonfiguráció
3SR,4aRS,6RS,8aRS; és ha
Y jelentése kénatom;
W jelentése —(CH2)n—, ahol n jelentése 0, akkor az előnyös diasztereomerkonfiguráció
3SR,4aSR,6SR,8aRS.
Abban az esetben, ha
Z jelentése -CHR7 általános képletű csoport, akkor az előnyös enantiomerkonfiguráció 3S,4aR,6S,8aR, kivéve az alábbi eseteket: ha R7 jelentése hidrogénatom;
Y jelentése metiléncsoport;
W jelentése -(CH2)n— általános képletű csoport, ahol n jelentése 0, akkor az előnyös enantiomerkonfiguráció 3S,4aR,6R,8aR; továbbá, ha R7 jelentése hidrogénatom, és
Y és Z együttes jelentése -HC=CH- képletű csoport, akkor az előnyös enantiomerkonfiguráció 3S,4aR,6R,8aR; és ha
Y jelentése kénatom;
W jelentése -(CH2)n— általános képletű csoport, ahol n jelentése 0, akkor az előnyös enantiomerkonfiguráció 3S,4aS,6S,8aR.
Abban az esetben, ha Z jelentése metincsoport, akkor az előnyös diasztereomerkonfiguráció 3SR,4aRS,8aRS, kivéve, ha W jelentése -(CH2)n- általános képletű csoport, ahol n jelentése 0, ekkor az előnyös diasztereomerkonfiguráció 3SR,4aSR,8aRS.
Abban az esetben, ha Z jelentése metincsoport, az előnyös enantiomerkonfiguráció 3S,4aR,8aR, kivéve, ha
W jelentése -(CH2)n- általános képletű csoport, ahol n jelentése 0, ekkor az előnyös enantiomerkonfiguráció 3S,4aS,8aR.
Abban az esetben, ha
Z és Y együttes jelentése -HC=CH- képletű csoport, akkor az előnyös diasztereomerkonfiguráció 3SR,4aRS,6SR,8aRS, kivéve, ha W jelentése -(CH2)n- általános képletű csoport, ahol n jelentése 0, ekkor az előnyös diasztereomerkonfiguráció 3SR,4aRS,6SR,8aSR.
Abban az esetben, ha
Z és Y együttes jelentése -HC=CH- képletű csoport, akkor az előnyös enantiomerkonfiguráció 3S,4aR,6S,8aR, kivéve, ha
W jelentése -(CH2)n- általános képletű csoport, ahol n jelentése 0, ekkor az előnyös enantiomerkonfiguráció 3S,4aR,6S,8aS.
A még előnyösebb relatív és abszolút sztereokémiát az (I) általános képlettel szemléltetjük.
A jelen találmány szerinti vegyületek tartalmazhatnak egy tetrazolgyűrűt, amelyről ismeretes, hogy tautomer formákban létezhet. Azt a tetrazolformát, amelyben az 1-es helyzetű nitrogénatomhoz kettős kötés kapcsolódik, míg a 2-es helyzetű nitrogénatom viseli a hidrogénatomot, 2H-tetrazolnak nevezzük, és ezt az (s) képlettel szemléltetjük.
A megfelelő tautomer formát, ahol a hidrogénatom az 1-es helyzetű nitrogénatomhoz kapcsolódik, és a kettős kötés a 4-es helyzetű nitrogénatomtól indul ki, 1 H-tetrazolnak nevezzük. Az 1 H-tetrazolt az (a) képlettel jellemezzük. A jelen leírásban az ezen két tautomer keverékeit 1 (2)H-tetrazol néven említjük. A jelen találmány oltalmi köre kiterjed mindkét tautomer formára, valamint a két tautomer keverékeire is.
Hasonló módon, a jelen találmány szerinti vegyületek tartalmazhatnak egy triazolgyűrűt. A triazolok két helyzeti izomer formában, az 1,2,4-triazol és az 1,2,3triazol formában lehetnek. Mindkét forma tautomer formákban lehet. Azt a triazolformát, amelyben a kettős kötés az 1-es helyzetű nitrogénatomtól indul ki, és a 2es helyzetű nitrogénatom viseli a hidrogénatomot, 2Htriazolnak nevezzük. Azt a tautomer formát, ahol a hidrogénatom az 1-es helyzetű nitrogénatomhoz kapcsolódik, és a kettős kötés a 2-es helyzetű nitrogénatomtól indul ki, 1 H-triazolnak nevezzük. Azokat a tautomer formákat, ahol a hidrogénatom a 3-as vagy 4-es helyzetű nitrogénatomhoz kapcsolódik, 3H-triazolnak vagy 4Htriazolnak nevezzük. Ezen tautomerek keverékeit a jelen leírásban az 1(2-4)H-triazol névvel említjük. A jelen találmány oltalmi köre kiterjed mind a helyzeti izomerekre, mind az egyes tautomer formákra, valamint ezek keverékeire is.
A jelen találmány oltalmi köre kiterjed az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóira is. Az ilyen sók képzésében részt vehetnek a molekula savas vagy bázikus részei, és e sók lehetnek savaddíciós sók, primer, szekunder, tercier vagy kvatemer ammóniumsók, alkálifémsók vagy alkáliföldfémsók. A savaddíciós sókat általában úgy állítjuk elő, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet, ahol R1 jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport vagy aril-alkil-csoport,
HU 224 015 Β1 egy savval reagáltatunk. Az alkálifémsókat és alkáliföldfémsókat általában úgy készítjük el, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet, ahol
R2 jelentése hidrogénatom, a kívánt fém hidroxidjával reagáltatjuk.
Az ilyen sók készítéséhez szokásosan alkalmazott savak lehetnek például szervetlen savak, mint például a sósav, bróm-hidrogénsav, jód-hidrogénsav, kénsav, foszforsav, továbbá szerves savak, mint például a ptoluolszulfonsav, metánszulfonsav, oxálsav, p-brómfenil-szulfonsav, szénsav, borostyánkősav, citromsav, benzoesav, ecetsav vagy más, hasonló szervetlen vagy szerves savak. így az ilyen gyógyászatilag elfogadható sók például a szulfát, piroszulfát, hidrogénszulfát, szulfit, hidrogén-szulfit, foszfát, monohidrogénfoszfát, dihidrogén-foszfát, metafoszfát, pirofoszfát, klorid, bromid, jodid, acetát, propionát, dekanoát, kaprilát, akrilát, formiát, izobutirát, kaprát, heptanoát, propiolát, oxalát, malonát, szukcinát, szubarát, szebacát, fumarát, hippurát, maleát, butin-1,4-diolát, hexin-1,6-dioát, benzoát, klór-benzoát, metil-benzoát, dinitro-benzoát, hidroxi-benzoát, metoxi-benzoát, italát, szulfonát, xilolszulfonát, fenil-acetát, fenil-propionát, fenil-butirát, citrát, laktát, alfa-hidroxi-butirát, glikolát, maleát, tartarát, metánszulfonát, propánszulfonát, naftalin-1-szulfonát, naftalin-2-szulfonát, mandelát, valamint az ammónium-, magnézium-, tetrametil-ammónium-, kálium-trimetilammónium-, nátrium-metil-ammónium-, kalciumsók és más, hasonlók.
Habár az a véleményünk, hogy a jelen találmány szerinti összes (II) általános képletű vegyületet használhatjuk az AMPA receptor antagonisták előállítására, a jelen találmány szerinti bizonyos vegyűletek előnyösen használhatók e célra. így előnyösen R9 jelentése alkoxi-karbonil-csoport;
R10 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;
U jelentése hidroxilcsoport, hidroxi-metil-csoport, hidroxi-etil-csoport vagy formilcsoport;
V jelentése hidrogénatom; vagy pedig U és V együttes jelentése metiléncsoport vagy metoximetilén-csoport.
Még előnyösebben
U jelentése hidroxi-metil-csoport vagy formilcsoport, vagy pedig
U és V együttes jelentése metiléncsoport vagy metoximetilén-csoport.
Még előnyösebben
R9 jelentése metoxi-karbonil-csoport, és
R10 jelentése etilcsoport.
E legelőnyösebb vegyületcsoport jellemző képviselői például:
6-metilidin-2-metoxi-karbonil-dekahidroizokinolin-3-karbonsav-etil-észter,
2-metoxi-karbonil-6-(metoxi-metilén)-dekahidroizokinolin-3-karbonsav-etil-észter,
6-hidroxi-metil-2-metoxi-karbonil-dekahidroizokinolin-3 -karbonsav-etil-észter és
6-formil-2-metoxi-karbonil-dekahidroizokinolin-3-karbonsav-etil-észter.
A (XXXII) általános képletű, ahol
J és Q jelentése a fenti, vegyületeket az olyan (I) általános képletű vegyűletek előállításához használhatjuk, ahol Z jelentése metincsoport vagy -CHR7 általános képletű csoport, és Y jelentése metiléncsoport.
A jelen találmány szerinti bizonyos vegyületeket előnyösen használhatunk e célra. Előnyösen Q jelentése CH(SiR'3)PO(OR’)2, CHR7PO(Ph)2 vagy
CHR7P+(Ph)3X_ általános képletű csoport;
X' jelentése tetrafluoro-borát-, hexafluoro-foszfát-, jodid-, bromid- vagy kloridion;
R5 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, trifluormetil-csoport, hidrogénatom vagy fenilcsoport;
R7 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport;
R’ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport;
G jelentése hidrogénatom vagy tritilcsoport; és J jelentése (c), (d), (j), (k), (l), (m), (n), (o), (p), (q) vagy (r) általános képletű csoport.
Még előnyösebben
Q jelentése CHR7PO(Ph)2 vagy CHR7P+(Ph)3X- általános képletű csoport;
X- jelentése jodid-, klorid- vagy bromidion;
R5 jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy fenilcsoport;
R7 jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy fenilcsoport; és
J jelentése (c), (d), (k), (I), (m), (n), (o), (p), (q) vagy (r) általános képletű csoport.
Még előnyösebben
Q jelentése CHR7P+(Ph)3X~ általános képletű csoport;
X- jelentése bromid- vagy kloridion;
R5 jelentése hidrogénatom;
R7 jelentése hidrogénatom; és
J jelentése (c), (d), (k), (I), (m), (n), (o), (p), (q) vagy (r) általános képletű csoport.
Kémiailag a jelen találmány szerinti (I) és (II) általános képletű vegyületeket közös köztitermékből, a (Vili) általános képletű 6-oxo-dekahidroizokinolin-3karbonsav-észterekből állíthatjuk elő. E vegyűletek előállítását a 4 902 695 számú amerikai szabadalmi leírás ismerteti, amelyre itt utalunk. E köztitermékeknek a d,l-m-tirozinból kiinduló, javított előállítását mutatjuk be az A-reakcióvázlaton.
Általában úgy járnak el, hogy a (IV) képletű mtirozint formaldehiddel kondenzálják, és így az (V) képletű 6-hidroxi-tetrahidroizokinolin-3-karbonsavhoz jutnak. Ezt a vegyületet a karboxilcsoporton észteresítik, és a gyűrűs nitrogénatomon egy alkalmas védőcsoporttal védik, és így a (VI) általános képletű, kétszeresen védett köztitermékhez jutnak. Ezt a köztiterméket redukálva állítják elő a (VII) képletű védett 6hidroxi-dekahidroizokinolin-3-karbonsav-észtert. Végül a 6-hidroxilcsoportot a 6-oxocsoporttá oxidálva állítják elő a (Vili) általános képletű közös köztiterméket.
A jelen leírás javított eljárást ismertet a cisz-gyűrűanellációjú (Vili) általános képletű köztitermékek előállí7
HU 224 015 Β1 tására. Eszerint az m-tirozint, mégpedig előnyösen a racém m-tirozint formaldehiddel kondenzáljuk, és így a hidroxilcsoportot viselő, (V) képletű tetrahidroizokinolin3-karbonsavhoz jutunk. E reakciót előnyösen tömény sósav és ionmentesített víz elegyében, körülbelül 55 °C és körülbelül 70 °C közötti hőmérsékleten, körülbelül fél óra és körülbelül 2 óra közötti ideig végezzük. Az (V) képletű vegyületet előnyösen úgy különítjük el, hogy a reakcióelegyet körülbelül 3 °C és körülbelül 10 °C közötti hőmérsékletre hűtjük, és a terméket kiszűrjük.
Az így kapott vegyületet előnyösen mind a 3-as helyzetű karboxilcsoporton, mind a gyűrűs nitrogénatomon védjük. Az aminocsoportok és karboxilcsoportok védésére szolgáló módszereket általánosságban az alábbi művek írják le: McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry (Védőcsoportok a szerves kémiában), Plenum Press, N. Y., 1973; és Greene és Wutz, Protecting Groups in Organic Synthesis (Védőcsoportok a szerves szintézisben), 2. kiadás, John Wiley and Sons, N. Y., 1991.
A karboxilcsoportot védhetjük például 1-6 szénatomos alkil-észter, helyettesített alkil-észter vagy arilészter formájában. Az előnyös észtercsoport egy 1-6 szénatomos alkil-észter-csoport, legelőnyösebb az etil-észter. Ezt az észtert úgy állítjuk elő, hogy az (V) képletű köztiterméket etanol és tömény kénsav elegyével reagáltatjuk. A reakciót előnyösen az oldószer forrpontján, körülbelül 16 órán át végezzük. A gyűrűs nitrogénatomot valamely acilcsoporttal vagy alkoxikarbonil-csoporttal védhetjük. Előnyös védőcsoportok a tercier-butoxi-karbonil-csoport és a metoxi-karbonilcsoport. Legelőnyösebb a metoxi-karbonil-csoport mint védőcsoport.
A védőcsoportként alkalmazott 2-metoxi-karbonilcsoportot a szintetikus szerves kémiában szokásos, önmagában ismert módszerekkel vihetjük be a molekulába. Az (V) képletű köztitermék etil-észterét káliumkarbonát jelenlétében klór-hangyasav-metil-észterrel reagáltatva a (VI) általános képletű köztitermékhez jutunk. E reakciót előnyösen körülbelül 1 °C és körülbelül 15 °C közötti hőmérsékleten, körülbelül 2 órán át végezzük. Ezenkívül a reakciót előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy az észteresítési reakcióelegyhez egymás után kálium-karbonátot és klór-hangyasav-metil-észtert adagolunk. A (VI) általános képletű, ahol
R9 jelentése metoxi-karbonil-csoport, és
R10 jelentése etilcsoport, köztiterméket előnyösen kirázással, majd etanol és víz elegyéből való kristályosítással különítjük el.
A (VII) általános képletű köztiterméket a (VI) általános képletű köztitermék redukciója útján állítjuk elő. A redukciót előnyösen katalitikus hidrogénezéssel végezzük. Alkalmas katalizátorok például a csontszenes palládium, a csontszenes platina, az alumínium-oxidra lecsapott palládium, platina-oxid, alumínium-oxidra lecsapott ruténium, alumínium-oxidra lecsapott ródium és a csontszenes ródium. Előnyös katalizátorok az alumínium-oxidra lecsapott ruténium, az alumíniumoxidra lecsapott ródium és a csontszenes ródium. E redukció céljára legelőnyösebb katalizátor a csontszenes ródium. A reakció alkalmas oldószerei például a poláros szerves oldószerek, mint például az etil-acetát, metanol és az etanol. E reakció előnyös oldószere az etil-acetát. A redukciót körülbelül 7Ί0® Pa és körülbelül 7-10® Pa közötti hidrogénnyomáson, és körülbelül 80 °C és körülbelül 150 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Ha a reakciót alumínium-oxidra lecsapott rádiummal végezzük, akkor a reakció körülbelül 24 óra alatt teljesen lejátszódik. Utána a katalizátort kiszűrhetjük, és a védett 6-hidroxi-dekahidroizokinolin3-karbonsav-észtert elkülönítés nélkül használhatjuk a következő reakciólépésben.
A (VII) általános képletű köztitermék 6-os helyzetű hidroxilcsoportját ezután 6-oxocsoporttá oxidáljuk, így állítjuk elő a (Vili) általános képletű köztiterméket. Ezt az átalakítást előnyösen valamely enyhe oxidálószer segítségével végezzük. Alkalmas enyhe oxidálószerek például a nátrium-hipoklorit, ruténium-triklorid/nátriumperjodát és a ruténium-triklorid/perjódsav. Ugyancsak elvégezhetjük ezt az átalakítást más oxidálószerekkel is, ilyenek például a piridinium-klór-kromát (PCC), Jones-reagens, dimetil-szulfoxid/N-klór-szukcinimid, tetrapropil-ammónium-perrutinát (TPAP), piridin/kéntrioxid és a hipoklórossav. Előnyösen úgy járunk el, hogy a (VII) általános képletű köztiterméket tartalmazó, megszűrt etil-acetátos oldatot ruténium-trikloriddal és vízzel kezeljük, a kapott elegyet körülbelül -10 °C és körülbelül 25 °C közötti hőmérsékletre hűtjük, és a kétfázisú elegyet perjódsavval kezeljük. A perjódsav hozzáadása után hagyjuk az elegyet körülbelül 20 °C és körülbelül 35 °C közötti hőmérsékletre melegedni. Ezt követően a kívánt terméket, a (Vili) általános képletű köztiterméket a szokásos, önmagában ismert módszerekkel különítjük el.
Eljárhatunk úgy is, hogy a (VI) általános képletű köztiterméket redukálva állítjuk elő a (Vili) általános képletű köztiterméket. A redukció előnyös módszere a katalitikus hidrogénezés. E reakció a (VII) általános képletű 6-hidroxi-köztitermék és a (Vili) általános képletű 6-keto-köztitermék keverékét adja. Ezen köztitermékek keverékét további tisztítás nélkül felhasználhatjuk a következő reakciólépésben, amikor a keverékben jelen levő (VII) általános képletű 6-hidroxiköztiterméket további tisztítás nélkül a (Vili) általános képletű köztitermékké oxidáljuk. Az ezen átalakításhoz használható, alkalmas katalizátorok a csontszenes palládium és a csontszenes ródium. Előnyös katalizátor a csontszenes ródium. A reakció alkalmas oldószerei például a poláros szerves oldószerek, mint például az etil-acetát, metanol és az etanol. A reakció előnyös oldószere az etil-acetát. A redukciót körülbelül 2,1-10® Pa és körülbelül 1,4-10® Pa közötti hidrogénnyomáson, körülbelül 70 °C és körülbelül 90 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakció előnyös körülményei: körülbelül 7-10® Pa hidrogénnyomás és körülbelül 85 °C hőmérséklet. Ha a reakciót csontszenes ródium segítségével végezzük, akkor a reakció körülbelül 2 óra és körülbelül 24 óra közötti idő alatt játszódik le. Utána a katalizátort kiszűrhetjük, és a terméke8
HU 224 015 Β1 két további elkülönítés nélkül használhatjuk a következő reakciólépésben.
Az előző néhány bekezdésben ismertetett szintézisút diasztereomerek keverékét adja, amelyek relatív konfigurációját a (Villa) és (Vlllb) általános képletek szemléltetik.
Az ezen az úton kapott keverékben a (Villa) általános képletű köztitermék a túlnyomó diasztereomer. A diasztereomerek ezen keverékét átalakíthatjuk egy olyan egyensúlyi keverékké, amelyben a (Vlllb) általános képletű vegyület a túlnyomó diasztereomer, ezt úgy érhetjük el, hogy a keveréket egy erős bázissal kezeljük. Az egyensúlyi keverék kialakításához használható, erős bázisok például a fémek alkoholátjai, mint például a nátrium-etilát és a kálium-tercier-butilát, továbbá a lítium-diizopropil-amid. Az egyensúlyi elegy kialakításához előnyösen használható erős bázis a nátrium-etilát. Ha bázisként valamely fém alkoholátját használjuk, akkor oldószerként a megfelelő alkoholt alkalmazzuk. Az egyensúlyi keverék kialakításához használható, előnyös oldószer az etanol. Ha nátrium-etilátot és etanolt használunk, akkor az egyensúlyi keveréket körülbelül szobahőmérséklet és körülbelül az oldószer forrpontja közötti hőmérsékleten alakíthatjuk ki. Az egyensúlyi keverék kialakítását nátrium-etilát és etanol alkalmazásával előnyösen körülbelül 40 °C hőmérsékleten végezzük. Az egyensúly körülbelül 1 óra és körülbelül 6 óra közötti idő alatt alakul ki. Az előnyös diasztereomert, a (Vlllb) általános képletű, ahol
R9 jelentése metoxi-karbonil-csoport, és
R10 jelentése etilcsoport, köztiterméket dietil-éterből való kristályosítás útján különítjük el.
A (Vili) általános képletű köztitermék mindkét diasztereomerpárjának enantiomerjeit a szokásos, önmagában ismert reszolválási módszerekkel reszolváljuk. Lásd Jacques, Collet és Wilen, Enantiomers, Racemates, and Resolutions (Enantiomerek, racemátok és reszolválási módszerek), John Wiley and Sons, N. Y., 1981.
A diasztereomerek és enantiomerek reszolválásához használható előnyös módszerek királis aminokat alkalmaznak, ezek segítségével diasztereomer sókat képeznek. Alkalmas királis aminokat ismertet Jacques és munkatársai fent idézett művének 5. fejezete, a 253-259. oldalon, e műre itt utalunk. Alkalmas királis aminok például az R-(+)-alfa-metil-benzil-amin, S-(-)alfa-metil-benzil-amin, (-)-alfa-(2-naftil)-etil-amin, yohimbin, (+)-amfetamin, (-)-efedrin, sztrichnin, brucin, kinin, kinidin, cinkonin, cinkonidin és más, hasonlók. Előnyös királis aminok az alfa-metil-benzil-amin, brucin, kinin, kinidin, cinkonin és a cinkonidin. Még előnyösebb királis aminok az alfa-metil-benzil-amin, brucin és a kinin. A (Vlllb) általános képletű vegyületek reszolválásához legelőnyösebben használható királis amin az alfa-metil-benzil-amin.
Az előnyös enantiomer reszolválására előnyösen használható módszert az alábbiakban ismertetjük. A (Vlllb) általános képletű, ahol
R9 jelentése metoxi-karbonil-csoport, és
R10 jelentése etilcsoport, etil-észter formában levő köztiterméket körülbelül 25 °C és körülbelül 40 °C közötti hőmérsékleten, körülbelül fél óra és körülbelül 2 óra közötti időn át 5 normál nátrium-hidroxid-oldattal hidrolizáljuk. Ezen átalakítás előnyös oldószerei például az alkoholok, mint például a metanol és az etanol. A szabad savat etilacetáttal végzett kirázás útján különíthetjük el. Ezután a szabad savat, előnyösen etil-acetátos oldatban, körülbelül 25 °C és körülbelül 35 °C közötti hőmérsékleten, körülbelül 15 perc és körülbelül 60 perc közötti ideig R-(+)-alfa-metil-benzil-aminnal kezeljük. Ennek során a (-)-(Vlllb) általános képletű, ahol R10 jelentése hidrogénatom, köztitermék R-(+)-alfa-metil-benzil-amin-sója formájában kiválik az elegyből. A kapott anyagot úgy tisztítjuk tovább, hogy 45-50 °C hőmérsékletű etil-acetátban újra felszuszpendáljuk. Hasonló módon állítjuk elő a (+)-(Vlllb) általános képletű vegyületet, az S-(-)-alfametil-benzil-amin segítségével. Az így kapott köztitermékek relatív és abszolút sztereokémiáját a (-)-(Vlllb) és a (+)-(Vlllb) általános képletekkel jellemezzük. A (-)-(Vlllb) általános képletű köztitermék az előnyös enantiomer.
A további kémiai átalakítások előtt a reszolvált enantiomer 3-as helyzetű karboxilcsoportját észteresítjük. Előnyös észtercsoport az etil-észter-csoport. Az észteresítést alkalmas módon például úgy végezhetjük el, hogy a (Vili) általános képletű, ahol
R10 jelentése hidrogénatom, köztiterméket bázis jelenlétében egy alkilezőszerrel reagáltatjuk. A jelen átalakítás céljára használható, alkalmas alkilezőszerek például az etil-jodid, etilbromid, etil-klorid és a dietil-szulfát. A bázis lehet például trietil-amin, Ν,Ν-diizopropil-etil-amin, piridin, kollidin, nátrium-hidrogén-karbonát vagy nátriumkarbonát. Az észteresítéshez használható, alkalmas oldószerek a poláros szerves oldószerek, mint például a dimetil-formamid és az acetonitril. Az észteresítést előnyösen etil-bromid és trietil-amin alkalmazásával, acetonitrilben, az oldószer forrpontján, körülbelül 1 vagy 2 óra alatt hajtjuk végre.
A jelen találmány szerinti vegyületek kémiai szintézisét többféle úton elvégezhetjük a (Vili) általános képletű közös köztitermékekből kiindulva. A jelen leírásban különösen ismertetett szintetikus reakciólépéseket más módon is kombinálhatjuk, az (I) általános képletű vegyületek előállítása céljából. Az alábbi tárgyalásban nem kívánjuk a jelen találmány oltalmi körét szűkíteni, és az alábbiakat nem korlátozó érvényűnek kell tekintenünk.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol Y jelentése metiléncsoport,
Z jelentése -CHR7 általános képletű csoport,
W jelentése kénatom vagy -(CH2)n- általános képletű csoport, és n jelentése 0, a B-reakcióvázlattal szemléltetett úton állítjuk elő.
A (Vili) általános képletű köztiterméket általában egy Horner-Emmons-reagenssel reagáltatjuk, és így a (IX) általános képletű, ahol
HU 224 015B1
R11 jelentése védett karboxilcsoport, telítetlen köztitermékhez jutunk. Utána a kapott vegyületet a (X) általános képletű köztitermékké redukáljuk. Ezt követően a karboxilcsoportot hidroxilcsoporttá redukáljuk, majd ez utóbbit a (XI) általános képletű vegyületben szereplő brómatommá alakítjuk. A (XI) általános képletű köztiterméket sokféle nukleofil reagenssel reagáltathatjuk, és így olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, ahol
W jelentése -(CH2)n- általános képletű csoport, ahol n jelentése 0, és
R3 jelentése karboxilcsoport vagy szulfocsoport, vagy pedig
W jelentése kénatom, és
R3 jelentése triazolilcsoport vagy tetrazolilcsoport.
Részletesebben, a (Vili) általános képletű köztiterméket egy (CH3CH20)2POCH(R7)R11 általános képletű, ahol
R7 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy helyettesített fenilcsoport, és
R11 jelentése védett karboxilcsoport,
Horner-Emmons-reagenssel reagáltatjuk. Alkalmas karboxi-védőcsoportok az etil-észter-csoport és a benzil-észter-csoport. A reakciót általában úgy hajtjuk végre, hogy a megfelelő dietil-foszfonátot egy erős bázissal, például nátrium-hidriddel vagy nátriumbisz(trimetil-szilil)-amiddal kezeljük, így a foszfonát nátriumsóját állítjuk elő, majd ezt egy poláros szerves oldószerben, például vízmentes tetrahidrofuránban a (Vili) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, így a (IX) általános képletű köztitermékhez jutunk. A reakciót általában 0 °C és a reakcióelegy forrpontja közötti hőmérsékleten végezzük. Ha a foszfonátaniont molárisán kis feleslegben használjuk, akkor a reakció szobahőmérsékleten általában körülbelül 6 óra alatt teljesen lejátszódik.
Ezután a (IX) általános képletű köztiterméket a (X) általános képletű köztitermékké redukáljuk. E redukció előnyös módszere a hidrogénezés, és előnyösen a katalizátorjelenlétében végzett hidrogénezés. E redukció alkalmas katalizátorai a csontszenes palládium és a csontszenes platina. A redukció alkalmas oldószerei például a poláros szerves oldószerek, mint például az etanol és az etil-acetát. A redukciót általában körülbelül 4,2Ί 05 Pa és körülbelül 7-105 Pa hidrogénnyomáson végezzük. A reakció szobahőmérsékleten általában körülbelül 4 óra alatt teljesen lejátszódik. Ezt követően a (X) általános képletű vegyületből kiindulva (XI) általános képletű köztiterméket készítünk. Ezt az átalakítást általában úgy hajtjuk végre, hogy a (X) általános képletű, ahol
R11 jelentése karboxilcsoport vagy védett karboxilcsoport, köztiterméket redukáljuk. A karboxilcsoportot valamely szokásos, önmagában ismert módszerrel redukálhatjuk alkohollá. Egyik alkalmas módszer abban áll, hogy a karboxivegyületet borán/metil-szulfiddal kezeljük. Ezt az átalakítást általában egy poláros szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban, körülbelül 0 °C hőmérsékleten végezzük. Utána a hidroxivegyületet úgy alakítjuk át (XI) általános képletű vegyületté, hogy a hidroxilcsoportot viselő vegyületet trifenil-foszfinnal és elemi brómmal kezeljük. A reakciót általában egy poláros szerves oldószerben, például diklór-metánban, körülbelül 0 °C hőmérsékleten végezzük.
A (XI) általános képletű köztiterméket reakcióba vihetjük számos nukleofil reagenssel, és így (I) általános képletű vegyietekhez jutunk. Ilyen nukleofil reagensek például a tiocianátok, a triazolil-tiolok és a tetrazoliltiolok. így például, ha a (XI) általános képletű, brómatomot tartalmazó köztiterméket aminbázisok jelenlétében egy tetrazolil-tiollal reagáltatjuk, akkor olyan (I) általános képletű vegyületekhez jutunk, ahol
R3 jelentése tetrazolilcsoport, és
W jelentése kénatom.
Az ezen reakcióhoz használható, alkalmas aminbázisok például a trietil-amin, N,N-diizopropil-etil-amin, N-metil-morfolin, piridin és a kollidin. A reakciót előnyösen egy poláros szerves oldószerben, például acetonitrilben, körülbelül 50 °C és körülbelül 100 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakció termékét úgy alakíthatjuk át egy (I) általános képletű, ahol R1 és R2 jelentése egyaránt hidrogénatom, vegyületté, hogy 6 normál sósavval kezeljük, ezúton lehasítjuk az aminocsoport és a karboxilcsoport védőcsoportjait.
A (XI) általános képletű köztitermékeket szulfitionokkal is reagáltathatjuk. A brómatomot tartalmazó (XI) általános képletű köztiterméket egy vizes szerves oldószerelegyben nátrium-szulfittal reagáltatva olyan (I) általános képletű vegyülethez jutunk, ahol
R3 jelentése szulfocsoport.
A reakciót általában víz és egy szerves oldószer elegyében, például etanol és víz elegyében, az oldószer forrpontján végezzük. Az aminocsoport és karboxilcsoport védőcsoportját ezután 6 normál sósavval végzett kezelés útján távolíthatjuk el.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol W jelentése kénatom, olyan további (I) általános képletű vegyületek előállításához használhatjuk, ahol W jelentése SO vagy SO2 képletű csoport.
Általában úgy járunk el, hogy a W helyén kénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet egy oxidálószerrel kezeljük, így állítjuk elő a megfelelő, W helyén SO vagy SO2 képletű csoportot. Az ezen átalakításhoz használható, alkalmas oxidálószer a 3-klórperoxi-benzoesav. Az oxidációt általában egy poláros szerves oldószerben, például diklór-metánban végezzük. A W helyén SO képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a W helyén kénatomot tartalmazó, megfelelő (I) általános képletű vegyületeket körülbelül -78 °C és körülbelül -30 °C közötti hőmérsékleten kezeljük az oxidálószerrel. A reakció általában körülbelül 1 óra és körülbelül 4 óra közötti idő alatt teljesen lejátszódik. A W helyén SO2 képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a W helyén kénatomot vagy SO képletű csoportot tartalmazó, megfelelő vegyületeket körülbelül szobahőmérséklet és körülbelül 50 °C közötti hőmérsékleten kezeljük az oxidáló10
HU 224 015 Β1 szerrel. Az oxidációt előnyösen szobahőmérsékleten, diklór-metánban, a 3-klór-peroxi-benzoesav fölöslegével hajtjuk végre. A reakció általában körülbelül 18 óra alatt teljesen lejátszódik.
Az (I) általános képletű vegyületek egy másik csoportját, ahol
R3 jelentése karboxilcsoport vagy -CONHSO2R8 általános képletű csoport,
W jelentése -(CH2)n- általános képletű csoport, ahol n jelentése 0,
Y és Z együttes jelentése -CH=CH- képletű csoport, vagy pedig
Y és Z jelentése metiléncsoport, a C-reakcióvázlattal szemléltetett úton állítjuk elő. Általában úgy járunk el, hogy a (Vili) általános képletű köztiterméket egy Wittig-reagenssel reagáltatjuk, és a kapott terméket elhidrolizálva a (XII) általános képletű 6-formilszármazékhoz mint köztitermékhez jutunk. Ezt a vegyületet egy Horner-Emmons-reagenssel reagáltatva a (XIII) általános képletű telítetlen vegyülethez jutunk. A (XIII) általános képletű köztiterméket a szokásos, önmagában ismert kémiai módszerekkel redukálhatjuk és/vagy átalakíthatjuk más vegyületekké.
Részletesebben, a (Vili) általános képletű köztiterméket egy Ph3PCHOCH3 általános képletű Wittigreagenssel reagáltatjuk, és így olyan (IX) általános képletű köztitermékhez jutunk, ahol
R7 jelentése hidrogénatom, és
R11 jelentése metoxicsoport.
E reakciót általában úgy hajtjuk végre, hogy a metoxi-metil-trifenil-foszfónium-kloridot egy erős bázissal, például nátrium-bisz(trimetil-szilil)-amiddal reagáltatjuk, és így ilidet képzünk, amelyet azután egy poláros szerves oldószerben, például vízmentes tetrahidrofuránban reagáltatunk a (Vili) általános képletű köztitermékkel. A reakciót általában körülbelül 0 °C és körülbelül 25 °C közötti hőmérsékleten végezzük. 0 °C hőmérsékleten a reakció általában körülbelül 30 perc alatt lejátszódik. Ezután a (IX) általános képletű köztiterméket vizes savval kezeljük, és így a (XII) általános képletű 6-formil-köztitermékké alakítjuk. Egy ehhez alkalmas sav a híg sósav, például az 1 normál sósav. A reakciót általában szobahőmérsékleten, körülbelül 2 óra és körülbelül 8 óra közötti idő alatt folytatjuk le.
Ezt követően a (XII) általános képletű vegyületet egy Horner-Emmons-reagenssel reagáltatjuk, és így (XIII) általános képletű vegyületet állítunk elő. Ennek a Horner-Emmons-reagensnek az általános képlete: (CH3CH2O)2POCH2R12, ahol
R12 jelentése védett karboxilcsoport, mint például etoxi-karbonil-csoport vagy benzil-oxi-karbonilcsoport, vagy pedig cianocsoport, tetrazolilcsoport, triazolilcsoport vagy tiadiazolilcsoport.
A reakciót általában úgy hajtjuk végre, hogy a megfelelő dietil-foszfonátot egy erős bázissal, például nátrium-hidriddel kezeljük, így a foszfonát nátriumsóját képezzük, majd ezt egy szerves oldószerben, például vízmentes tetrahidrofúránban reagáltatjuk, így jutunk a (XIII) általános képletű vegyülethez. A reakciót általában 0 °C és 25 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
A reakció szobahőmérsékleten körülbelül 30 perc és körülbelül 4 óra közötti idő alatt játszódik le.
Ezután a (XIII) általános képletű köztiterméket a (XIV) általános képletű köztitermékké redukáljuk. A (XIII) általános képletű köztitermék redukciójának előnyös módszere a katalitikus hidrogénezés, előnyösen csontszenes palládium vagy csontszenes platina jelenlétében, egy semleges oldószerben. Alkalmas semleges oldószerek például az etanol és az etil-acetát. Ha a karboxilcsoport védőcsoportja benzilcsoport, akkor a katalitikus hidrogénezés során ezt is lehasítjuk. A (XIV) általános képletű köztiterméket ezután átalakíthatjuk valamely olyan (I) általános képletű vegyületté, ahol R1 és R2 jelentése hidrogénatom, mégpedig oly módon, hogy a karboxilcsoport és a nitrogénatom védőcsoportjait eltávolítjuk. Ezt általában úgy végezzük, hogy a (XIV) általános képletű köztiterméket 6 normál sósavval kezeljük. Az előnyös módszer abban áll, hogy a köztiterméket 6 normál sósavval körülbelül 18 órán át forraljuk.
Az olyan (XIV) általános képletű köztitermékeket, ahol
R12 jelentése védett karboxilcsoport, felhasználhatjuk olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
R3 jelentése -CONHSO2R8 általános képletű csoport.
Ha egy karboxilcsoportot viselő (XIV) általános képletű köztiterméket karbonil-diimidazollal reagáltatunk, majd az elegyhez egy helyettesített amint adunk, akkor a megfelelő, helyettesített amidhoz jutunk. A karboxilcsoportot viselő (XIV) általános képletű köztitermék és az 1,1’-karbonil-diimidazol reakcióját előnyösen egy vízmentes szerves oldószerben, például vízmentes tetrahidrofuránban, az oldószer forrpontján végezzük. E reakció termékét azután bázis jelenlétében egy helyettesített aminnal kezeljük. Egy alkalmas helyettesített amin például a metánszulfonamid. A reakcióhoz használható alkalmas bázisok például az N,N-diizopropil-etil-amin, kollidin és az 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-én. A reakciót előnyösen szobahőmérsékleten, körülbelül 6 óra és körülbelül 20 óra közötti idő alatt végezzük. Ezután a 3karboxilcsoporthoz kapcsolódó védőcsoportot úgy hasítjuk le, hogy a (XIV) általános képletű amidköztiterméket 1 normál nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük. Ezt az átalakítást szobahőmérsékleten, körülbelül 18 órás reakcióidővel végezzük. A gyűrűs nitrogénatom védőcsoportját úgy távolítjuk el, hogy az amidköztiterméket egy poláros szerves oldószerben, például kloroformban jód-trimetilszilánnal kezeljük. Ez a védőcsoport-eltávolítási módszer előnyösebb, mint a 6 normál sósavval való kezelés, mert így az amidcsoport érintetlen marad.
A karboxilcsoportot viselő (XIV) általános képletű köztiterméket felhasználhatjuk más, ugyancsak a jelen találmány szerinti vegyületek előállítására, például olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R3 jelentése karboxilcsoport, -CONHSO2R8 általános képletű csoport vagy tetrazolilcsoport,
W jelentése -(CH2)n- általános képletű csoport, ahol n jelentése 2, és
Y és Z jelentése egyaránt metiléncsoport,
HU 224 015 Β1 az ilyen vegyületek előállítását a D-reakcióvázlattal szemléltetjük.
Általában úgy járunk el, hogy a karboxilcsoportot viselő (XIV) általános képletű köztiterméket a (XVI) általános képletű aldehid-köztitermékké alakítjuk. Ez utóbbit egy Horner-Emmons-reagenssel reagáltatva a (XVII) általános képletű telítetlen köztitermékhez jutunk. Ezt a vegyületet redukálva a (XVIII) általános képletű vegyületet állíthatjuk elő.
Részletesebben, a karboxilcsoportot viselő köztiterméket egy alkalmas redukálószerrel, például borán/metil-szulfiddal redukáljuk a (XV) általános képletű hidroxi-köztitermékké. E reakciót előnyösen egy poláros szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban, körülbelül 0 °C és körülbelül 25 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
A hidroxilcsoportot viselő köztiterméket ezután a (XVI) általános képletű aldehid-köztitermékké alakítjuk. A hidroxilcsoportot a szakemberek előtt ismeretes reagensekkel oxidálhatjuk aldehiddé. Az egyik ilyen reagens az oxalil-klorid és a dimetil-szulfoxid elegye. Általában úgy járunk el, hogy a dimetil-szulfoxidot és az oxalil-kloridot egy szerves oldószerben, például diklórmetánban, körülbelül -78 °C hőmérsékleten elegyítjük, és így állítjuk elő az oxidálószert. Körülbelül 5 perc és körülbelül 15 perc közötti idő elteltével az oxidálószer hideg oldatához hozzáadjuk az alkohol oldatát. A kapott elegyet ezután egy aminbázissal, például trietilaminnal kezeljük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Ezután a (XVI) általános képletű aldehidköztiterméket egy (CH3CH2O)2POCH2R13 általános képletű, ahol
R13 jelentése védett karboxilcsoport vagy cianocsoport,
Horner-Emmons-reagenssel reagáltatjuk. A reakciót általában úgy hajtjuk végre, hogy a megfelelő dietilfoszfonátot egy erős bázissal, például nátrium-hidriddel kezeljük, így a foszfonát nátriumsóját képezzük, majd ezt egy szerves oldószerben, például vízmentes tetrahidrofuránban reagáltatjuk a (XVI) általános képletű köztitermékkel, így a (XVII) általános képletű köztitermékhez jutunk. A reakciót általában 0 °C és körülbelül 25 °C közötti hőmérsékleten, körülbelül 30 perc és körülbelül 2 óra közötti ideig végezzük.
Utána a (XVII) általános képletű köztiterméket redukáljuk, így a (XVIII) általános képletű telített, analóg köztitermékhez jutunk. E redukciót katalitikus hidrogénezéssel végezhetjük, előnyösen csontszenes palládium vagy csontszenes platina jelenlétében. Az átalakítás egy másik lehetséges módja a fémek feloldásával járó redukciós módszer. E célra alkalmas fém a magnézium, valamely poláros szerves oldószerben, például metanolban.
A (XVIII) általános képletű, ahol R13 jelentése cianocsoport, ciano-köztiterméket átalakíthatjuk egy tetrazolilcsoportot viselő köztitermékké. E célból a ciano-köztiterméket körülbelül 50 °C és körülbelül 120 °C közötti, és előnyösen körülbelül 80 °C hőmérsékleten tributil-ónaziddal reagáltatjuk. A terméket elkülöníthetjük, de előnyösen inkább közvetlenül elhidrolizáljuk egy olyan (I) általános képletű vegyületté, ahol
R1 és R2 jelentése egyaránt hidrogénatom.
A hidrolízist 6 normál sósavval, körülbelül 100 °C hőmérsékleten, és körülbelül 2 óra és körülbelül 24 óra közötti idő alatt végezzük el, így olyan (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, ahol
R3 jelentése tetrazolilcsoport.
A nitrilek ezen átalakítása tetrazolilvegyületekké alkalmas arra is, hogy tiocianátokat tetrazolil-tioszármazékokká alakítsunk.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol Y és Z együttes jelentése C=C képletű csoport, az E-reakcióvázlattal szemléltetett úton állítjuk elő.
Általában úgy járunk el, hogy a (XII) általános képletű 6-formil-köztiterméket a (XIX) általános képletű dibróm-olefin-köztitermékké alakítjuk, majd ebből a Corey és Fuchs által leírt módon [Corey és Fuchs, Tetra. Lett., 36, 3769-3772. (1972)] készítjük el a (XX) általános képletű etinil-köztiterméket. Az etinil-köztiterméket önmagában ismert, továbbá a jelen bejelentésben leírt módszerekkel módosítjuk, és így állítunk elő további (I) általános képletű vegyületeket.
Részletesebben, a (XII) általános képletű 6-formilköztiterméket trifenil-foszfin és szén-tetrabromid elegyével kezeljük, így a (XIX) általános képletű dibrómolefin keletkezik. A reakciót általában diklór-metánban, körülbelül 0 °C hőmérsékleten, körülbelül 5 perc és körülbelül 1 óra közötti idő alatt végezzük el. Egy másik módszer szerint eljárhatunk úgy is, hogy cinkport, trifenil-foszfint és szén-tetrabromidot diklór-metánban, szobahőmérsékleten, körülbelül 24 óra és körülbelül 30 óra közötti ideig reagáltatunk, majd ezután adjuk az elegyhez a 6-formil-köztiterméket. E második reakciót diklór-metánban, körülbelül 20 °C és körülbelül 30 °C közötti hőmérsékleten, körülbelül 1 óra és körülbelül 2 óra közötti ideig végezzük.
Ezt követően a (XIX) általános képletű dibrómolefin-köztiterméket a (XX) általános képletű etinilköztitermékké alakítjuk. E célból a dibróm-olefinköztiterméket körülbelül 2 egyenértéknyi n-butillítiummal reagáltatjuk, így a (XX) általános képletű, ahol R13 jelentése lítiumatom, lítium-acetilidhez jutunk. Ezt az átalakítást általában egy poláros szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban, körülbelül -78 °C és körülbelül 25 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A lítium-acetilidet elektrofil reagensekkel, például metoxi-metilkloriddal, 5-bróm-metil-3-metoxi-izoxazollal, 3difenil-metoxi-4-jód-metil-1,2,5-tiadiazollal, széndioxiddal, tetrazolil-diszulfiddal vagy más, hasonlókkal reagáltatjuk, és így (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő. Egy tipikus példában a lítiumacetilidet körülbelül -78 °C és körülbelül -60 °C közötti hőmérsékleten szilárd szén-dioxiddal kezeljük, és így olyan (XX) általános képletű propargilsavköztitermékhez jutunk, ahol
R13 jelentése karboxilcsoport.
Ezt a vegyületet a jelen leírásban ismertetett módon tovább is alakíthatjuk.
HU 224 015 Β1
Egy másik módszer szerint eljárhatunk úgy is, hogy a (XX) általános képletű propargilsav-köztiterméket tetrazolil-etinil-köztitermékké, tehát olyan (XX) általános képletű vegyületté alakítjuk, ahol
R13 jelentése tetrazolilcsoport.
Ezt az átalakítást úgy végezzük, hogy a karboxilcsoportot egy klór-hangyasav-észter és egy aminbázis segítségével, majd ammóniás kezeléssel karboxamiddá alakítjuk. Tipikus klór-hangyasav-észterek például a klór-hangyasav-metil-észter, klór-hangyasav-etilészter, klór-hangyasav-butil-észter és más, hasonlók. Az átalakításhoz használható, alkalmas aminbázisok például a trietil-amin, Ν,Ν-diizopropil-etil-amin, Nmetil-morfolin és más, hasonlók. A reakciót általában körülbelül -10 °C és körülbelül 25 °C közötti, és előnyösen 0 °C hőmérsékleten végezzük.
Ezután a karboxamido-etinil-köztiterméket ciano-etinil-köztitermékké alakíthatjuk, vagyis olyan (XX) általános képletű vegyületté, ahol
R13 jelentése cianocsoport.
A nitrilek azon előállítására, amelynek során karboxamidokból vizet hasítunk ki, általánosan alkalmazható módszereket írt le March és Larock: March, Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanism and Structure (Újabb eredmények a szerves kémiában. Reakciók, reakciómechanizmusok és szerkezet), 932-933., 3. kiadás, 1985; Compendium of Organic Synthetic Methods (A szintetikus szerves kémiai módszerek kézikönyve); Larock, Comprehensive Organic Transformations (A szerves kémiai átalakítások összefoglalása), 1989.
Egy tipikus példa szerint a karboxamidot piridin és diklór-metán elegyében, körülbelül 0 °C hőmérsékleten, fenil-foszfonsav-dikloriddal való kezeléssel dehidratáljuk. A nitrilköztiterméket a jelen leírásban ismertetett módon, tributil-ón-azid segítségével alakíthatjuk át tetrazolilcsoportot tartalmazó vegyületté.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol W és Y együttes jelentése C=C képletű csoport, a fent leírthoz hasonló módon állítjuk elő. Általában úgy járunk el, hogy az R11 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (X) általános képletű köztiterméket az R11 helyén formilcsoportot tartalmazó aldehid-köztitermékké oxidáljuk, a fentiekben leírthoz hasonló módszerekkel. A kapott aldehidet ezután a fent leírt módon dibrómolefinné és lítium-acetiliddé alakítjuk.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol Z jelentése -NR6 általános képletű csoport, az F-reakcióvázlattal szemléltetett úton állítjuk elő.
Általában úgy járunk el, hogy a (Vili) általános képletű köztiterméket egy aminnal reagáltatva Schiffbázist készítünk. A Schiff-bázist redukálva a (XXI) általános képletű köztitermékhez jutunk. Ezután e vegyület nitrogénatomját acilezve a (XXII) általános képletű vegyületet kapjuk. A vegyületet a jelen leírásban ismertetett módszerekkel tovább alakítva olyan (I) általános képletű vegyületeket állíthatunk elő, ahol Z jelentése -NR6 általános képletű csoport.
Részletesebben, a (Vili) általános képletű vegyületet először egy R15NH2 általános képletű aminnal reagáltatjuk, majd a kapott Schiff-bázist a (XXI) általános képletű köztitermékké redukáljuk.
R15 jelentése előnyösen -CH(R7)WR3 általános képletű csoport, ahol
W, R7 és R3 jelentése a fenti.
Az R15 csoport lehet a -CH(R7)WR3 általános képletű vegyület prekurzora (utolsó köztiterméke), például ciano-metil-csoport. E reakciót általában egy poláros szerves oldószerben, például etanolban, szobahőmérsékleten, porított, 4 A pórusméretű molekulaszűrő jelenlétében hajtjuk végre. Általában úgy járunk el, hogy a (Vili) általános képletű köztiterméket és az amint összekeverjük, majd körülbelül 20 perc és körülbelül 2 óra közötti idő elteltével az elegyhez hozzáadjuk a redukálószert. E célra alkalmas redukálószer például a nátrium-ciano-bór-hidrid.
Ezután a (XXI) általános képletű köztiterméket megacilezve jutunk a (XXII) általános képletű köztitermékhez. Alkalmas acilezőszerek például az aktivált észterek és a vegyes anhidridek. Alkalmas aktivált észterek például az alábbi vegyületekkel képzett észterek: p-nitro-fenol, 2,4-dinitro-fenol, triklór-fenol, 2hidroxi-1H-benzotriazol és az 1-hidroxi-6-klór-1Hbenzotriazol. A vegyes anhidridek példája a hangyasav és ecetsav vegyes anhidridje. Egy tipikus példa szerint úgy járunk el, hogy a (XXI) általános képletű aminköztiterméket egy poláros szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban, körülbelül 25 °C és körülbelül az oldószer forrpontja közötti hőmérsékleten kezeljük az acilezőszerrel.
Az R15 helyén szereplő alkilcsoportot kémiailag módosíthatjuk, és így (I) általános képletű vegyületeket állíthatunk elő. így például az R15 helyén ciano-metilcsoportot tartalmazó (XXII) általános képletű köztiterméket a fentiekben leírt módon tributil-ón-aziddal reagáltatva a tetrazolil-metil-származékhoz jutunk. A karboxilcsoport védőcsoportját és a gyűrűs nitrogénatom védőcsoportját a fentiekben leírt módon, szelektíven eltávolíthatjuk 1 normál nátrium-hidroxid-oldattal és jódtrimetil-szilánnal való kezelés útján, és így olyan (I) általános képletű vegyületekhez jutunk, ahol R1 és R2 jelentése egyaránt hidrogénatom.
Az Y helyén NR4 általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket az előző bekezdésekben leírthoz hasonló módszerekkel állítjuk elő. E vegyületeket általában úgy készítjük el, hogy a (XII) általános képletű 6-formil-köztiterméket egy aminnal reagáltatva Schiff-bázist készítünk, majd ezt redukáljuk. Ehhez az átalakításhoz aminként használhatunk például R3WNH2 általános képletű, ahol R3 jelentése a fenti, és
W jelentése -(CH2)n- általános képletű csoport, ahol n jelentése 0, 1 vagy 2, amint, vagy az R3WNH2 általános képletű csoport prekurzorát.
Részletesebben, a (XII) általános képletű 6-formilköztiterméket amino-acetonitrillel reagáltatjuk, és így a megfelelő Schiff-bázishoz jutunk. E reakciót általában egy poláros szerves oldószerben, például etanolban vagy metanolban, porított, 4 A pórusméretű molekula13
HU 224 015 Β1 szűrő jelenlétében hajtjuk végre. Utána a Schiff-bázist egy alkalmas redukálószerrel, például nátrium-cianobór-hidriddel redukáljuk. Ezt követően az aminocsoportot a fentiekben leírt módon acilezhetjük, és így olyan (I) általános képletű vegyületekhez jutunk, ahol R4 jelentése acilcsoport.
A cianocsoportot a jelen leírásban ismertetett módon tetrazolilcsoporttá vagy karboxilcsoporttá alakíthatjuk.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol Z jelentése -CHR7 általános képletű csoport, és Y jelentése metiléncsoport, a
G-reakcióvázlattal szemléltetett úton állítjuk elő.
Általában úgy járunk el, hogy egy (XXIII) általános képletű enol-triflát- (triflát=trifluor-metánszulfonát) köztiterméket bisz(trifenil-foszfin)-palládium(ll)-klorid jelenlétében egy alfa,béta-telítetlen karbonilvegyülettel vagy egy alfa,béta-telítetlen nitrillel reagáltatunk, és így a (XXIV) általános képletű telítetlen köztitermékhez jutunk. E célra alkalmas alfa,béta-telítetlen karbonilvegyületek például az alfa,béta-telítetlen ketonok, észterek, aldehidek és amidok. A (XXIV) általános képletű köztiterméket olyan másik köztitermékké redukálhatjuk, amelyből azután (I) általános képletű vegyületet állíthatunk elő.
Részletesebben, a (Vili) általános képletű köztiterméket először enol-trifláttá alakítjuk, mégpedig oly módon, hogy egy erős bázissal, majd ezután a trifluormetánszulfonil-csoport bevitelére alkalmas reagenssel kezeljük. E célra alkalmas erős bázisok például a lítium-bisz(trimetil-szilil)-amid és a lítium-diizopropilamid. A kapott enolátaniont ezután vagy trifluormetánszulfonsav-anhidriddel vagy N-fenil-trifluormetánszulfonimiddel acilezzük. Ezt az átalakítást jellemző módon egy poláros, aprotikus oldószerben, például tetrahidrofuránban végezzük. Ezután a (XXIII) általános képletű enol-triflát-köztiterméket alkilezzük, így a (XXIV) általános képletű telítetlen köztitermékhez jutunk. E reakciót általában úgy hajtjuk végre, hogy a triflátot bisz(trifenil-foszfin)-palládium(ll)-klorid jelenlétében egy HCR16CHCN általános képletű, ahol R16 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy helyettesített fenilcsoport, helyettesített alfa,béta-telítetlen nitrillel reagáltatjuk. A reakciót általában egy gázmentesített, poláros szerves oldószerben, például dimetil-formamidban, egy aminbázis, például trietil-amin jelenlétében, körülbelül 70 °C és körülbelül 80 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
A (XXIV) általános képletű köztiterméket adott esetben redukáljuk, és így a megfelelő, telített analóghoz, a (XXV) általános képletű köztitermékhez jutunk. A (XXIV) általános képletű köztiterméket redukálhatjuk például azzal a módszerrel, amelynek során egy fémet feloldunk, mint például magnéziumot metanolban feloldunk, vagy pedig alkalmazhatjuk a katalitikus hidrogénezést is. Ezen átalakítás előnyös módszere a katalitikus hidrogénezés. A reakció alkalmas katalizátorai például az 5%-os csontszenes palládium és az 5%-os csontszenes platina; előnyös a csontszenes palládium. A redukciót általában körülbelül 4.2Ί05 Pa és körülbelül 7Ί05 Pa hidrogénnyomáson, körülbelül 25 °C és az oldószer forrpontja közötti hőmérsékleten végezzük. A reakcióhoz használható oldószerek például a poláros szerves oldószerek, mint például az etanol és az etilacetát.
Ezt követően a (XXV) általános képletű, cianocsoportot viselő köztiterméket a fent leírt módon alakítjuk át (I) általános képletű vegyületté. Ezt a köztiterméket úgy alakíthatjuk át egy, az R3 helyén tetrazolilcsoportot viselő (I) általános képletű vegyületté, hogy a fent leírt módon tributil-ón-aziddal reagáltatjuk. Eljárhatunk úgy is, hogy a cianocsoportot viselő (XXV) általános képletű köztiterméket az R3 helyén karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítjuk. Az ilyen vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a cianocsoportot tartalmazó köztiterméket tömény sósavval reagáltatjuk, ez a védőcsoportokat is lehasítja.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol
Y jelentése kénatom, és
Z jelentése metiléncsoport, a
H-reakcióvázlattal szemléltetett módon állítjuk elő.
Általában úgy járunk el, hogy a (Vili) általános képletű köztiterméket először a 6-formil-köztitermékké (R7 jelentése hidrogénatom) vagy egy 6-acil-köztitermékké alakítjuk, majd a kapott vegyületet a (XXVI) általános képletű hidroxi-köztitermékké redukáljuk. Ez utóbbi vegyületet a (XXVII) általános képletű, brómozott köztitermékké alakítjuk, és ezt különféle tiolokkal reagáltatva olyan (I) általános képletű vegyületeket kapunk, ahol
Y jelentése kénatom.
Részletesebben, először a (Vili) általános képletű köztiterméket (IX) általános képletű, ahol R11 jelentése metoxicsoport, köztitermékké alakítjuk, a fent leírt módon. Ezt a köztiterméket poláros szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban híg vizes savval kezelve a (XII) általános képletű köztitermék képződik. Ez utóbbi vegyületet redukálva a (XXVI) általános képletű hidroxi-metilköztitermékhez jutunk. Alkalmas redukálószerek például a nátrium-bór-hidrid és a nátrium-ciano-bór-hidrid. A redukciót általában egy poláros szerves oldószerben, például etanolban vagy izopropanolban, 2 °C és körülbelül 25 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Ezt követően a (XXVI) általános képletű hidroxi-metilköztiterméket önmagában ismert módon bromiddá alakítjuk. Egy tipikus ilyen módszer szerint a hidroximetil-köztiterméket egy poláros szerves oldószerben, például diklór-metánban trifenil-foszfinnal és elemi brómmal kezeljük, majd egy aminbázist, például piridint adunk hozzá, és így a (XXVII) általános képletű brómozott köztitermékhez jutunk. A (XXVIII) általános képletű köztiterméket egy R17SH általános képletű vegyülettel reagáltatva a (XXVIII) általános képletű vegyületet kapjuk. Az R17 csoport lehet például egy -(CH2)nR3 általános képletű csoport, ahol n és R3 jelentése a fenti, vagy e csoport kémiai prekurzora. R17 jelentése előnyösen -(CH2)nR3 általános képletű csoport, ahol n és R3 jelentése a fenti. Egy tipikus példában a (XXVII) általános képletű köztiterméket 1H-1,2,4-triazol-3-tiollal és egy aminbázissal kezeljük, és így a (XXVIII) általá14
HU 224 015 Β1 nos képletű köztiterméket kapjuk. Alkalmas aminbázisok például a trietil-amin, N,N-diizopropil-etil-amin, Nmetil-morfolin, piridin és a kollidin. A reakciót általában körülbelül 50 “C és körülbelül 100 °C közötti hőmérsékleten, körülbelül 4 óra és körülbelül 18 óra közötti idő alatt hajtjuk végre. A (XXVIII) általános képletű köztiterméket kezelhetjük vizes savval, és így olyan (I) általános képletű vegyületet állíthatunk elő, ahol R1 és R2 jelentése egyaránt hidrogénatom.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol Y jelentése oxigénatom, az l-reakcióvázlattal szemléltetett úton állítjuk elő.
Általában úgy járunk el, hogy a (Vili) általános képletű köztiterméket a (XXVI) általános képletű 6-hidroximetil-köztitermékké alakítjuk. Ezt a köztiterméket különféle alkil-halogenidekkel alkilezzük. A kapott termékeket a jelen leírásban ismertetett, önmagában ismert szintetikus módszerekkel alakítjuk át (I) általános képletű vegyületekké. Részletesebben, a fent leírt módon előállított (XXVI) általános képletű hidroxi-metilköztiterméket egy R18X’ általános képletű vegyülettel alkilezzük. Az R18 csoport jelentése előnyösen egy -(CH2)nR3 általános képletű csoport, ahol n és R3 jelentése a fenti.
X’ jelentése klóratom, brómatom, jódatom, mezil-oxicsoport vagy toxil-oxi-csoport. X’ jelentése előnyösen brómatom, klóratom vagy jódatom. Ilyen alkilezőszerek például az 5-bróm-metil-3-metoxiizoxazol, 3-difenil-metoxi-4-jód-metil-1,2,5-tiadiazol és más, hasonlók. Egy másik módszer értelmében az R18 jelentése lehet a -(CH2)nR3 általános képletű csoport prekurzora, ilyenek például a cianometil-csoport, metoxi-etoxi-metil-csoport és a metoxi-metil-csoport. Az egyik példa szerint a (XXVI) általános képletű köztiterméket és egy aminbázist egy poláros szerves oldószerben egy alkilezőszerrel kezelünk. Alkalmas aminbázisok például az Ν,Ν-diizopropil-etil-amin, trietil-amin, piridin és a kollidin. Egy alkalmas alkilezőszer például a klór-metil-metil-éter. A reakciót jellemző módon körülbelül 0 °C és körülbelül 10 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. E reakció termékét úgy alakítjuk át a (XXIX) általános képletű ciano-metilköztitermékké, hogy először trimetil-szilil-cianiddal, majd ezután bór-trifluorid-éteráttal kezeljük. A reakciót egy poláros szerves oldószerben, például diklór-metánban, körülbelül 0 °C és körülbelül 10 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
A kapott (XXIX) általános képletű ciano-metilköztiterméket úgy alakíthatjuk át a tetrazolil-metilköztitermékké, hogy a fent leírt módon tributil-ónaziddal kezeljük. Eljárhatunk úgy is, hogy a cianometil-köztíterméket savas kezelés útján karboxi-metilköztitermékké alakítjuk. A sav előnyösen valamely vizes sav, például sósav, és a reakciót az oldat forrpontján végezzük. Ebben az eljárásban a karboxilcsoporthoz és a gyűrűs nitrogénatomhoz kapcsolódó védőcsoportok is lehasadnak, és így olyan (I) általános képletű vegyületekhez juthatunk, ahol
R1 és R2 jelentése egyaránt hidrogénatom.
A fentiekben ismertetett módszerekkel előállíthatjuk az (I) általános képletű vegyületeket akár racém keverékeik, akár tiszta enantiomerjeik formájában. Ha a szintézishez racém (Vili) általános képletű köztiterméket használunk, akkor a termékek általában racém keverékek. Ha azonban a szintézist a (-)-(Vlllb) általános képletű köztitermékből kiindulva végezzük el, akkor a termékek általában tiszta enantiomerek. A Z helyén metiléncsoportot tartalmazó vegyületek gyűrűjében a C-6 helyzetű szénatom relatív konfigurációját a J- és K-reakcióvázlaton bemutatott módon irányíthatjuk.
A J-reakcióvázlat általánosságban szemlélteti a megadott relatív sztereokémiájú (XXVIa) általános képletű vegyületek előállítását. E célból az enantioméria tekintetében tiszta (Vili) általános képletű vegyületet a Wittigreakció szokásos körülményei között a (IX) általános képletű telítetlen köztitermékké alakítjuk. Ezt a vegyületet hidroborálás, majd oxidáció útján sztereoszelektív módon alakítjuk a (XXVIa) általános képletű köztitermékké.
Részletesebben, a (Vili) általános képletű köztiterméket először egy Wittig-reagenssel, például metiltrifenil-foszfónium-bromiddal reagáltatjuk, és így olyan (IX) általános képletű köztitermékhez jutunk, ahol R11 jelentése hidrogénatom.
A reakciót általában a fent leírt módon hajtjuk végre, tehát a foszfónium-bromidot egy erős bázissal, például nátrium-bisz(trimetil-szilil)-amiddal kezeljük, így az Ilidet képezzük. Utána az ilidet egy poláros szerves oldószerben, például vízmentes tetrahidrofúránban a (Vili) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, és így a (IX) általános képletű metilénszármazék keletkezik. A reakciót általában 0 °C és az oldószer forrpontja közötti hőmérsékleten végezzük. Ha a foszfóniumsót molárisán kis fölöslegben alkalmazzuk, akkor a reakció általában körülbelül 6 óra alatt lejátszódik.
Ezután a (IX) általános képletű köztiterméket sztereoszelektív módon a (XXVIa) általános képletű köztitermékké alakítjuk. Ezen átalakítás előnyös módszere a hidroborálás, majd oxidáció. A hidroboráláshoz használható, alkalmas reagens például a borán/metilszulfid. A hidroborálást általában egy poláros szerves oldószerben, például tetrahidrofúránban, körülbelül 0 °C és körülbelül szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten végezzük. A reakció általában körülbelül 2 óra és körülbelül 4 óra közötti idő alatt teljesen lejátszódik. A hidroborálás termékét ezután a (XXVIa) általános képletű köztitermékké oxidáljuk. Ehhez az átalakításhoz alkalmas oxidálószerként használhatjuk a hidrogén-peroxidot. Az oxidációt általában úgy hajtjuk végre, hogy a hidroborálási reakcióelegyet hidrogénperoxiddal kezeljük, majd a kapott elegyet szobahőmérsékleten keverjük. A reakció általában körülbelül 1 óra és 2 óra közötti idő alatt teljesen lejátszódik.
Egy másik módszer szerint a gyűrű C-6 helyzetű szénatomjának konfigurációját a K-reakcióvázlattal szemléltetett módon, úgy is befolyásolhatjuk, hogy olyan (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, ahol a C-6 helyzetű szénatomhoz kapcsolódó hidrogénatom a C-4a helyzetű szénatomhoz kapcsolódó hidrogénatomhoz képest transz-térállású.
HU 224 015B1
Általában úgy járunk el, hogy az enentioméria tekintetében tiszta (Vili) általános képletű vegyületet egy Wittig-reagenssel reagáltatjuk, így a (IX) általános képletű köztitermékhez jutunk. Ezután a kapott vegyületet sztereoszelektív módon a (XI la) általános képletű 6formil-köztitermékké hidrolizáljuk.
Részletesebben, először a (Vili) általános képletű köztiterméket egy Ph3PCHOCH3 általános képletű Wittig-reagenssel reagáltatjuk, és így olyan (IX) általános képletű köztitermékhez jutunk, ahol
R11 jelentése metoxicsoport.
E reakciót általában a fent leírt módon hajtjuk végre. Utána a (IX) általános képletű köztiterméket vizes savval kezelve (Xlla) általános képletű köztitermékké alakítjuk. Ezen átalakításhoz használható, alkalmas sav a híg sósav, például az 1 normál sósav. A reakciót általában 60 °C hőmérsékleten, egy poláros szerves oldószerben, például acetonitrilben, körülbelül 2 óra és körülbelül 8 óra közötti idő alatt végezzük el.
Egy másik módszer szerint a (Xlla) általános képletű köztiterméket előállíthatjuk a (XXVIa) általános képletű köztitermékből kiindulva is. Eszerint az enantioméria tekintetében tiszta (XXVIa) általános képletű alkoholt a Swern-oxidáció szokásos, önmagában ismert körülményei között, vagy más, dimetil-szulfoxidot alkalmazó módszer segítségével a megfelelő aldehiddé oxidáljuk: Mancuso, Huang és Swern, J. Org. Chem., 43, 2480-2482. (1978); Epstein és Sweat, Chem. Rév. 67, 247-260. (1967); és Smith, Leenay, Lin, Nelson és Ball, Tetra. Lett., 29, 49-52. (1988).
A C-6 szénatomhoz kapcsolódó hidrogénatomot és a hídfőben levő hidrogénatomot cisz-térállásban tartalmazó aldehidet ezután egy enyhe bázissal kezeljük, így a (Xlla) általános képletű vegyület keletkezik. Alkalmas enyhe bázisok például a tercier aminok, mint például a trietil-amin és az Ν,Ν-diizopropil-etil-amin, továbbá a nátrium-hidrogén-karbonát. A C-6 helyzetű szénatomhoz kapcsolódó hidrogénatom epimerizálása előnyösen a Swern-oxidáció reakcióelegyének feldolgozása során következik be.
A jelen találmány tárgyát képező vegyületek intermedierjei a (XXXII) általános képletű, ahol J jelentése (c), (d), (j), (k), (I), (m), (n), (o), (p), (q) vagy (r) általános képletű csoport,
Q jelentése CHR7P+(Ph)3X-, CHR7PO(Ph)2,
CR7MSiR’3, CH(SíR’3)PO(OR’)2 vagy CH2SnR’3 általános képletű csoport;
R’ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport;
G jelentése nitrogénatomhoz kapcsolódó védőcsoport vagy hidrogénatom;
M jelentése Li+ vagy Mg2+X- képletű ion;
X jelentése bromid-, klorid-, jodid-, tetrafluoro-borátvagy hexafluoro-foszfát-ion; és R5 és R7 jelentése a fenti, vegyületek. E vegyületeket általában egy kétlépéses eljárással állítjuk elő. E két lépés abban áll, hogy először előállítjuk a megfelelő heterociklust, majd jellemző funkciós csoportjaikat átalakítjuk. A heterociklusokat, például a tetrazolt, a hidroxilcsoporttal helyettesített izoxazolt, a triazolokat és a hidroxilcsoporttal helyettesített tiadiazolokat általában a szokásos, önmagában ismert szintetikus módszerekkel állítjuk elő. E heterociklusos rendszerek előállítását az alábbiakban ismertetjük. A funkciós csoportok átalakítása azt jelenti, hogy a heterociklus előállítása során képződött, nem reakcióképes csoportot átalakítjuk egy trifenil-foszfónium-, trialkil-sztannán-, foszfonát-, lítium-, Grignard- vagy difenil-foszfin-oxid-csoporttá. A funkciós csoportok átalakítására szintén az alábbiakban adunk meg példákat. A trialkil-ón-hidrid-csoportot és a difenil-foszfinoxid-csoportot előállíthatjuk már a heterociklus kialakítása előtt.
A tetrazolgyűrűt a szokásos, önmagában ismert módszerekkel állítjuk elő, lásd; Butler, „Újabb eredmények a tetrazolok kémiájában”, Advances in Heterocyclic Chemistry (Újabb eredmények a heterociklusok kémiájában), 21, 354-361. (1977).
A tetrazolgyűrűt úgy alakítjuk ki, hogy egy nitrilt egy, a reakcióra nézve semleges oldószerben egy azidocsoportot tartalmazó reagenssel reagáltatjuk. Alkalmas, azidocsoportot tartalmazó reagensek például a szervetlen azidok, például a nátrium-azid, lítium-azid vagy az ammónium-azid, továbbá az olyan reagensek, mint például az 1,1,3,3-tetrametil-guanidinium-azid és a tributil-ón-azid. Alkalmas reakciókörülmények például a következők: litium-azid vagy ammónium-azid alkalmazása dimetil-formamidban; nátrium-azid alkalmazása diglimében (dietilénglikol-dimetil-éterben), N,Ndimetil-etanol-amin-hidroklorid jelenlétében; vagy tributil-ón-azid alkalmazása valamely, a reakcióban nem részt vevő oldószerben, például dimetoxi-etánban, toluolban vagy tetrahidrofuránban. Megfigyelték, hogy az alumínium-triklorid jelenléte elősegíti a szervetlen azidok reakcióját. Eljárhatunk úgy is, hogy a nitrilt nátrium-aziddal, sósavval és egy trialkil-aminnal reagáltatjuk. E reakcióhoz használható, alkalmas trialkil-aminok például a trietil-amin, Ν,Ν-diizopropil-etil-amin és az N-metil-morfolin. A reakciót általában az elegy forrpontján vagy ehhez közeli hőmérsékleten végezzük. Az átalakítás ilyen körülmények között általában körülbelül 1 nap és 3 nap közötti idő alatt játszódik le. Egy nitril tetrazollá való átalakításának előnyös módszere abban áll, hogy a nitrilt nátrium-azid és tributil-ón-klorid keverékével reagáltatjuk. A reakciót egy szerves oldószerben, például toluolban, körülbelül 75 °C és körülbelül 100 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A reakció általában körülbelül 20 óra és körülbelül 30 óra közötti idő alatt játszódik le.
A hidroxilcsoporttal helyettesített izoxazolokat a szokásos, önmagában ismert szintetikus módszerekkel állítjuk elő, lásd: Kochetkov és Sokolov: „Újabb eredmények az izoxazolok kémiájában, Advances in Heterocyclic Chemistry (Újabb eredmények a heterociklusok kémiájában), 2, 365-378. (1963).
Általában egy béta-keto-észtert vagy egy bétaketo-savat kondenzálunk hidroxil-aminnal, és így állítjuk elő a hidroxilcsoporttal helyettesített izoxazolt: Katritzky és Oksne, Proc. Chem. Soc., 387-388. (1961); Jacobsen, Can. J. Chem., 62, 1940. (1984). A béta16
HU 224 015 Β1 keto-észtert hidroxil-amin és tömény sósav segítségével a megfelelő oximszármazékká alakítjuk. E reakciót egy alkohol mint segédoldószer, például metanol vagy etanol jelenlétében végezhetjük, szerves segédoldószerként előnyösen azt az alkoholt használjuk, amely megfelel az észtercsoportnak. A reakciót körülbelül 0 °C és az oldószer forrpontja közötti hőmérsékleten, és előnyösen körülbelül 25 °C és körülbelül 50 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Az oxim előállítása után az oximot mint köztiterméket gyűrűbe zárjuk, így képezzük az izoxazolgyűrűt. A gyűrűzárást jellemző módon úgy hajtjuk végre, hogy az oximköztiterméket pH=10-nél 2 normál nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük. A reakciót általában 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten, és előnyösen szobahőmérsékleten végezzük. Ha az oximköztitermék nem oldható vízben, akkor használhatunk egy szerves segédoldószert, például metanolt vagy acetonitrilt. E reakció általában körülbelül 10 óra és körülbelül 24 óra közötti idő alatt játszódik le teljesen.
Egy másik módszer szerint a hidroxilcsoporttal helyettesített izoxazolokat úgy állíthatjuk elő, hogy először propargil-alkoholt dibróm-formaldoximmal reagáltatunk, majd a brómatomot elhidrolizáljuk. E célból először a propargil-alkoholt dibróm-formaldoximmal reagáltatva egy cikloadduktot állítunk elő. E reakciót körülbelül 15 °C és körülbelül 50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten végezzük. Egy alkalmas oldószer e reakcióhoz az etil-acetát. Ezután a cikloadduktot, a 3-bróm-5-hidroxi-metil-izoxazolt vizes bázissal kezeljük, ezáltal elhidrolizáljuk a brómatomot. Alkalmas vizes bázisok például a nátrium-hidroxid és a kálium-hidroxid; előnyösen kálium-hidroxidot használunk. A reakciót víz és egy vízzel elegyíthető, szerves oldószer, például metanol elegyében hajtjuk végre. A reakciót előnyösen az oldószerelegy forrpontján végezzük.
A triazolokat a szokásos, önmagában ismert szintetikus módszerekkel állítjuk elő, lásd: Gilchrist és Gymer: „1,2,3-triazolok”, Advances in Heterocyclic Chemistry (Újabb eredmények a heterociklusok kémiájában), 16, 33-63. (1974); és 18, 106. (1975).
Az 1,2,3-triazolokat általában úgy állítjuk elő, hogy egy azidot egy alfa-diketonnal vagy egy helyettesített acetilénnel reagáltatunk. Alkalmas azidok például a szervetlen azidok, mint például a nátrium-azid, lítiumazid és az ammónium-azid. Alkalmas reakciókörülmények például a következők: lítium-azid vagy ammónium-azid alkalmazása dimetil-formamidban, továbbá nátrium-azid alkalmazása diglimében, N,Ndimetil-etanol-amin-hidroklorid jelenlétében. Egy másik módszer szerint az 1,2,3-triazolokat úgy is előállíthatjuk, hogy egy primer amint az amidrazon aminocsoportjához képest alfa-helyzetben két lehasadócsoportot, például klóratomot tartalmazó N-tozil-amidrazonnal reagáltatunk, Sakai, Bull. Chem. Soc. Jpn., 59, 179. (1986).
E reakció alkalmas oldószerei például az alkoholos oldószerek, mint például a metanol. A reakciót körülbelül -10 °C és körülbelül 25 °C közötti, és előnyösen °C hőmérsékleten végezzük. Az 1,2,4-triazolokat általában úgy állítjuk elő, hogy egy acil-hidrazint vagy hidrazinnal, vagy egy N-helyettesített hidrazinnal reagáltatunk. E reakciót jellemző módon acetonitril és trietil-amin elegyében, körülbelül 0 °C és körülbelül 50 °C közötti, és előnyösen szobahőmérsékleten hajtjuk végre. Egy másik módszer szerint az 1,2,4triazolokat úgy is előállíthatjuk, hogy egy amidrazont egy erős bázisban valamely acil-hidrazinnal reagáltatunk. Ezen átalakításhoz használható erős bázis például egy fém alkoholátja, például a nátrium-metilát vagy a kálium-tercier-butilát. A reakciót jellemző módon vízmentes körülmények között, például vízmentes etanol és p-xilol elegyében végezzük. Az átalakulást általában szobahőmérsékleten hajtjuk végre: Francis, Tetr. Lett., 28, 5133 (1987).
A tetrazolok és triazolok nitrogénatomjait adott esetben alkalmas védőcsoportokkal megvédhetjük. A nitrogénatomokhoz kapcsolódó, alkalmas védőcsoportok például a tritilcsoport, benzilcsoport, tercierbutil-csoport, tercier-butil-dimetil-szilil-csoport és a trifenil-szilil-csoport. A védett vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy tetrazolt vagy triazolt egy tritil-, benzil-, tercier-butil-dimetil-szilil- vagy trifenil-szilil-halogeniddel, célszerűen -kloriddal vagy -bromiddal reagáltatjuk, bázis jelenlétében. Alkalmas bázisok például a tercier aminok, mint például a trietil-amin, Ν,Ν-diizopropil-etilamin, piridin, továbbá a nátrium-hidrogén-karbonát, nátrium-hidroxid és a kálium-hidroxid. Alkalmas oldószerek például a víz és a poláros szerves oldószerek, mint például a dimetil-formamid, acetonitril és a diklórmetán. A tercier-butil-csoportot akár a tetrazolra, akár a triazolra izobutilén segítségével, erős savakban visszük be. Alkalmas savak például a kénsav és a toluolszulfonsav.
Az 1,2,5-tiadiazolokat a szokásos, önmagában ismert szintetikus módszerekkel állítjuk elő, lásd: Advances in Heterocyclic Chemistry (Újabb eredmények a heterociklusok kémiájában), 30, 65-66. (1982).
Az 1,2,5-tiadiazolokat általában úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő diamint vagy alfa-amino-amidot kéndikloriddal vagy tionil-kloriddal reagáltatjuk: Weinstock, Tetr. Lett., 1263 (1966).
E reakció alkalmas oldószere például a vízmentes dimetil-formamid. A reakciót általában körülbelül -10 °C és körülbelül 25 °C közötti, és előnyösen 0 °C hőmérsékleten végezzük. A kén-diklorid vagy a tionilklorid beadagolása után a reakcióelegyet általában hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni.
A másik reakciólépés abban áll, hogy egy funkciós csoportot, amely a heterociklus szintézise során keletkezik, de nem reakcióképes, átalakítjuk egy trifenilfoszfónium-, trialkil-sztannán-, foszfonát-, lítium-, Grignard- vagy difenil-foszfin-oxid-csoporttá. Alkalmas funkciós csoportok, amelyeket átalakíthatunk, például a hidroxilcsoport, brómatom, klóratom és a védett hidroxilcsoport.
A trifenil-foszfónium-vegyületeket a szokásos, önmagában ismert szintetikus módszerekkel állítjuk elő. E vegyületeket úgy készítjük el, hogy a trifenil-foszfint
HU 224 015 Β1 egy heterociklusos alkil-bromiddal, -kloriddal vagy -jodiddal reagáltatjuk. E reakció alkalmas oldószerei a szerves oldószerek, mint például az acetonitril, toluol, xilol és a dimetil-formamid. A reakciót elvégezhetjük oldószer nélkül is. A reakciót jellemző módon körülbelül 80 °C és körülbelül 150 °C közötti hőmérsékleten, vagy az oldószer forrpontján végezzük. Egy másik módszer szerint a trifenil-foszfónium-vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy a heterociklusos hidroxi-alkil-vegyületet trifenil-foszfin-hidrobromiddal reagáltatjuk. E reakciót általában valamely olyan oldószerben hajtjuk végre, amelynek segítségével a vizet azeotrop desztilláció útján el tudjuk távolítani. Ilyen oldószerek például a toluol és a xilol, a reakciót az azeotrop forrpontja fölötti hőmérsékleten végezzük. A reakciót kivitelezhetjük oldószer nélkül is. E reakció általában körülbelül 1 óra és körülbelül 5 óra közötti idő alatt játszódik le.
A trialkil-ón-hidrid-vegyületeket a szerves fémvegyületek előállításánál szokásos, önmagában ismert módszerekkel állítjuk elő. A trialkil-ón-hidrid-vegyületeket úgy készítjük el, hogy egy heterociklusos alkilhalogenidet, például egy bromidot vagy kloridot tributil-ón-kloriddal és cinkkel reagáltatunk: Knochel, Organometallics, 9, 3053. (1990).
E reakciót jellemző módon valamely poláros szerves oldószerben, például diklór-metánban, körülbelül 70 °C és körülbelül 5 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Egy másik módszer szerint eljárhatunk úgy is, hogy egy heterociklusos alkil-bromidot magnéziummal kezelve Grignard-komplexet állítunk elő, majd ezt egy trialkil-ón-kloriddal kezeljük: Delmond, J. Organomet. Chem., 26, 7(1971).
Az alkil-bromid és magnézium reakcióját egy poláros szerves oldószerben, például dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban, körülbelül -10 °C és körülbelül 50 °C közötti hőmérsékleten végezhetjük. A reakciót előnyösen vízmentes dietil-éterben hajtjuk végre. A Grignard-köztitermék reakcióját tributil-ón-kloriddal jellemző módon az oldószer forrpontján végezzük.
A difenil-foszfin-oxid-csoportot a szokásos, önmagában ismert szintetikus módszerekkel alakítjuk ki. Általában úgy járunk el, hogy egy heterociklusos alkilhalogenidet, -tozilátot vagy -mezilátot lítium-difenilfoszfinnal reagáltatunk. A lítium-difenil-foszfin-reagenst úgy állítjuk elő, hogy difenil-foszfint n-butil-lítiummal reagáltatunk. A reakciót jellemző módon egy poláros szerves oldószerben, például dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban végezzük, körülbelül -20 °C és körülbelül 0 °C közötti hőmérsékleten: Brown, J. Chem. Soc. Perk. Trans. II., 91 (1987).
A köztitermékként kapott heterociklusos alkilcsoporttal helyettesített difenil-foszfin-származékot a reakcióelegy feldolgozása során híg nátrium-hipokloritoldattal oxidáljuk a foszfin-oxiddá.
Az alfa-szilil-foszfonát-vegyületeket a szokásos, önmagában ismert szintetikus módszerekkel állítjuk elő: Aboujaoude, Synthesis, 934-937. (1986).
E célból egy heterociklusos alkil-halogenidet, például egy bromidot vagy kloridot trietil-foszfáttal reagáltatunk, és így a megfelelő foszfonáthoz jutunk. E reakciót jellemző módon egy szerves oldószerben, például toluolban, az oldószer forrpontján végezzük. A köztitermék foszfonátot ezután egy erős bázissal, például lítium-diizopropil-amiddal kezeljük, majd az elegyhez trimetil-szilil-kloridot adunk, és így az alfa-szililfoszfonátot kapjuk. A szililezési reakciót jellemző módon egy vízmentes szerves oldószerben, például dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban, körülbelül -78 °C és körülbelül -50 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
A Peterson-reagenseket, az alfa-szilil-Grignardvegyületeket és a lítiumvegyületeket a szokásos, önmagában ismert szintetikus módszerekkel állítjuk elő. E reagenseket úgy készítjük el, hogy egy heterociklusos alkil-alfa-szilil-halogenidet, például -bromidot vagy -kloridot fémmagnéziummal vagy fémlítiummal reagáltatunk: Boaz, J. Med. Chem., 14 (1971).
A Grignard-reagens előállításához előnyösen az alfa-szilil-kloridot használjuk: Sextan, J. Org. Chem., 56, 698. (1991). A heterociklusos alkil-lítiumvegyületek előállításához előnyösen az alfa-szililbromidot használjuk. A reakciót jellemző módon egy vízmentes szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy vízmentes dietil-éterben, 0 °C és körülbelül szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten végezzük.
Részletesebben, először /2-(1 (2)H-tetrazol-5-il)etil/-trifenil-foszfónium-bromidot készítünk 3-hidroxipropionitrilből kiindulva. A hidroxi-nitrilt először a megfelelő tetrazolszármazékká alakítjuk. A nitrilnek tetrazollá való alakításához előnyösen használható módszer abban áll, hogy a nitrilt nátrium-azid és tributil-ónklorid keverékével reagáltatjuk. E reakciót egy szerves oldószerben, például toluolban, körülbelül 75 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A reakció általában körülbelül 20 óra és körülbelül 30 óra közötti idő alatt játszódik le teljesen. A reakció termékét, az 5-(2hidroxi-etil)-tetrazolt trifenil-foszfin-hidrobromiddal reagáltatjuk, és így /2-(1 (2)H-tetrazol-5-il)-etil/-trifenilfoszfónium-bromidot állítunk elő. A reakciót általában valamely olyan oldószerben hajtjuk végre, amelynek segítségével a reakcióban keletkező vizet azeotrop desztilláció útján eltávolíthatjuk. Ilyen oldószerek például a toluol és a xilol, a reakciót az azeotrop forrpontja fölötti hőmérsékleten végezzük. A reakciót elvégezhetjük a víz eltávolítása nélkül is. Ha a reakciót xilolban hajtjuk végre, akkor a reakció hőmérséklete körülbelül 120 °C és körülbelül 150 °C között van. A reakció általában körülbelül 1 óra és körülbelül 5 óra közötti idő alatt játszódik le teljesen.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol Z jelentése metincsoport, az L-reakcióvázlattal szemléltetett módon állítjuk elő.
Általában úgy járunk el, hogy a (Vili) általános képletű köztiterméket egy Wittig-reagenssel, egy Horner-Emmons-reagenssel vagy ezek valamely változatával reagáltatjuk, és így (XXX) általános képletű vegyületet állítunk elő. Részletesebben, a (Vili) általános képletű köztiterméket egy QCH2R19 általános képletű, ahol
Q jelentése a fenti, és
R19 jelentése -YWR3 általános képletű csoport,
HU 224 015 Β1 reagenssel reagáltatjuk. A QCH2R19 általános képletű vegyület előnyösen egy JCH2Q általános képletű vegyület, ahol
J és Q jelentése a fenti.
Egy tipikus példában
Q jelentése CH2P(Ph)3 +CI~ képletű csoport, és R19 (J) jelentése tetrazol-5-il-metil-csoport.
E reakciót általában úgy hajtjuk végre, hogy a foszfónium-reagenst egy erős bázissal, például nátrium-hidriddel vagy nátrium-bisz(trimetil-szilil)amiddal kezeljük, és így ilidet képzünk. Ez utóbbit azután egy poláros szerves oldószerben, például dimetilformamidban reagáltatjuk a (Vili) általános képletű vegyülettel, és így a (XXX) általános képletű metilénszármazékhoz jutunk. E reakciót általában körülbelül 0 °C és körülbelül 30 °C közötti hőmérsékleten, és előnyösen szobahőmérsékleten hajtjuk végre, körülbelül 1 és körülbelül 3 óra közötti idő alatt.
A (XXX) általános képletű, ahol R9 jelentése metoxi-karbonil-csoport, és R10 jelentése etilcsoport, vegyületet meleg 5 normál nátrium-hidroxid-oldattal kezelhetjük, és így olyan (I) általános képletű vegyületeket állíthatunk elő, ahol
R1 és R2 jelentése egyaránt hidrogénatom.
Adott esetben a (XXX) általános képletű vegyületet redukálhatjuk, és így olyan (I) általános képletű vegyületekhez juthatunk, ahol
Z jelentése metiléncsoport.
Abban az esetben, ha R9 jelentése alkoxi-karbonil-csoport, és R10 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, akkor e redukciót sztereoszelektív módon, úgy hajthatjuk végre, hogy (XXXIII) általános képletű vegyület keletkezzék.
A sztereoszelektív átalakításhoz használható redukciós módszer a katalitikus hidrogénezés. Előnyös katalizátor a platina-oxid, amelyet körülbelül 5 tömeg%-nyi mennyiségben alkalmazunk. E redukció alkalmas oldószerei például az etanol és az etil-acetát. A redukciót előnyösen körülbelül 1Ί05 Pa hidrogénnyomáson, körülbelül 20 °C és körülbelül 30 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A redukciót előnyösen szobahőmérsékleten hajtjuk végre. A reakció általában körülbelül 24 óra alatt teljesen lejátszódik. Abban az esetben, ha R3 jelentése tetrazolilcsoport, akkor a sztereoszelektivitás mértéke körülbelül 6:1 (6-H béta:6-H alfa).
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R1 jelentése 1-10 szénatomos alkilcsoport, aril-alkilcsoport vagy acilcsoport, a megfelelő, olyan vegyületekből állítjuk elő, ahol R1 jelentése hidrogénatom.
Az R1 helyén 1-10 szénatomos alkilcsoportot vagy aril-alkil-csoportot tartalmazó vegyületeket reduktív alkilezés útján készítjük el. Általában úgy járunk el, hogy az 1-10 szénatomos alkilcsoportnak vagy aril-alkilcsoportnak megfelelő aldehidet vagy ketont reagáltatjuk egy olyan (I) általános képletű vegyülettel, ahol R1 jelentése hidrogénatom, és így a Schiff-bázishoz mint köztitermékhez jutunk. A reakciót egy poláros szerves oldószerben, például metanolban, vagy pedig poláros szerves oldószerek keverékében, mint például dimetil-formamid és metanol keverékében, körülbelül 25 °C és körülbelül 100 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A Schiff-bázis kialakítását előnyösen metanolban, körülbelül 25 °C és körülbelül 30 °C közötti hőmérsékleten, körülbelül 30 perc és körülbelül 2 óra közötti idő alatt végezzük.
Ezután a köztitermékként kapott Schiff-bázist, előnyösen elkülönítés nélkül, redukáljuk. így az 1-10 szénatomos alkilszármazékhoz vagy aril-alkilszármazékhoz jutunk. A Schiff-bázis redukcióját kémiai redukálószerekkel, mint például nátrium-ciano-bórhidriddel végezhetjük. A reakciót egy poláros szerves oldószerben, például metanolban, vagy pedig poláros szerves oldószerek keverékében, mint például dimetilformamid és metanol keverékében hajthatjuk végre. A redukciót körülbelül 25 °C és körülbelül 100 °C közötti hőmérsékleten, körülbelül 1 óra és körülbelül 5 óra közötti idő alatt végezhetjük el. A redukciót előnyösen fölöslegben vett nátrium-ciano-bór-hidriddel végezzük metanolban, körülbelül 25 °C és körülbelül 40 °C közötti hőmérsékleten, 1 óra és 2 óra közötti idő alatt.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R1 jelentése acilcsoport, úgy állítjuk elő, hogy valamely, az R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet a kívánt acilcsoportot tartalmazó aktivált észterrel reagáltatjuk. Az „aktivált észter” olyan észtercsoportot jelent, amely az acilezősavnak megfelelő karbonsav karboxilcsoportját reakcióképessé teszi a dekahidroizokinolin-gyűrűrendszer aminocsoportjával való kapcsoláshoz. Előnyös aktivált észter a 2,4,5-triklór-fenilészter. A reakciót egy poláros szerves oldószerben, például dimetil-formamidban vagy tetrahidrofuránban, körülbelül 25 °C és 110 °C közötti hőmérsékleten, körülbelül 1 óra és körülbelül 5 óra közötti idő alatt folytatjuk le. Az (I) általános képletű vegyületek acilszármazékainak előállítására szolgáló reakciót előnyösen körülbelül 30 °C és körülbelül 70 °C közötti hőmérsékleten, körülbelül 2 óra és körülbelül 4 óra közötti idő alatt végezzük.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R2 jelentése helyettesített alkilcsoport, cikloalkilcsoport vagy aril-alkil-csoport, az olyan megfelelő vegyületekből állítjuk elő, ahol R2 jelentése hidrogénatom.
E vegyületeket általában a szokásos, önmagában ismert szintetikus módszerekkel állítjuk elő. Egy tipikus példában valamely, az R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet bázis jelenlétében egy aril-alkil-halogeniddel, például benzilbromiddal reagáltatunk, és így az aril-alkil-észterszármazékhoz jutunk. Az ezen átalakításhoz használható, alkalmas bázisok például a tercier-alkil-aminok, mint például a trietil-amin, Ν,Ν-diizopropil-etil-amin, Nmetil-morfolin, piridin és a kollidin, továbbá a nátriumkarbonát. A reakciót jellemző módon egy szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban, acetonitrilben
HU 224 015 Β1 vagy dimetil-formamidban hajtjuk végre. Egy másik módszer szerint eljárhatunk úgy is, hogy valamely, az R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet sav jelenlétében egy helyettesített alkil-, cikloalkil- vagy aril-alkil-alkohollal reagáltatunk, és így a megfelelő észterhez jutunk. E reakciót általában tömény kénsav jelenlétében, az alkohol fölöslegével hajtjuk végre.
A jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek a serkentőaminosavak antagonistái. Részletesebben, e vegyületek szelektíven hatnak a serkentőaminosav-receptorok AMPA altípusára. Ennélfogva, a jelen találmány szerinti vegyületek alkalmasak emlősökön a serkentőaminosav AMPA receptorok gátlására, amely abban áll, hogy egy emlősnek (akinek/amelynek csökkenteni kell a serkentőaminosavak által közvetített ingerületátvitelét) valamely (I) általános képletű vegyületnek a gyógyászati hatás kifejtéséhez szükséges mennyiségét adagoljuk.
A „gyógyászati hatás kifejtéséhez szükséges mennyiség” kifejezés a jelen leírásban a találmány szerinti valamely vegyületnek azon mennyiségét jelöli, amely gátolni képes a serkentőaminosav AMPA receptorokat. Egy vegyületnek a jelen találmány szerinti eljárás szerint adagolt, konkrét dózisát természetesen az adott eset egyedi körülményei, például az adagolásra kiválasztott vegyület, az adagolás módja, a kezelni kívánt adott állapot és más, hasonló tényezők határozzák meg. E vegyületeket többféle úton adagolhatjuk, így például orálisan (szájon át), rektálisan (végbélen át), transzdermálisan (bőrön át), szubkután (bőr alá), intravénásán (vénába), intramuszkulárisan (izomba) vagy intranazálisan (az orrba). Eljárhatunk úgy is, hogy e vegyületeket folyamatos infúzió formájában adagoljuk. A jelen találmány szerinti hatóanyagok tipikus napi dózisa körülbelül 0,01 mg/kg és körülbelül 20 mg/kg között van. Az előnyös napi dózisok körülbelül 0,05 mg/kg és körülbelül 10 mg/kg között, és még előnyösebben körülbelül 0,1 mg/kg és körülbelül 5 mg/kg között vannak.
Kimutatták, hogy a serkentőaminosavak által közvetített ingerületátvitel fölös mértékű és nem megfelelő serkentése számos élettani folyamatot befolyásol. Úgy véljük, hogy a jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyületekkel kezelni lehet emlősök többféle olyan idegrendszeri rendellenességét, amelyek ezzel az állapottal kapcsolatban állnak. Ilyenek például a heveny idegrendszeri rendellenességek, mint például a bypass (kerülővezeték) szívműtétet vagy érátültetést követő agyi zavarok, a heveny agyi katasztrófa (stroke), agyi ischaemia (vérellátási zavar), a gerincvelő sérülése, fejsérülés, újszülöttkori oxigénhiány, szívmegállás és az alacsony vércukorszinttel összefüggő idegsejtkárosodás. Úgy véljük, hogy az (I) általános képletű vegyületekkel kezelhetünk számos idült idegrendszeri rendellenességet, ilyenek például az Alzheimer-kór, a Huntington-chorea, az amyotrophiás sclerosis laterális, az AIDS okozta elbutulás, szemkárosodás és retinopathia, valamint az idiopátiás vagy gyógyszer hatására kialakuló Parkinson-kór. A jelen találmány szerinti vegyületek alkalmasak az ilyen rendellenességek kezelésére, amely abban áll, hogy egy ilyen kezelést igénylő betegnek valamely (I) általános képletű vegyületnek a gyógyászati hatás kifejtéséhez szükséges mennyiségét adagoljuk.
Az a véleményünk továbbá, hogy a jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyületekkel kezelni lehet emlősök további nagyszámú, olyan idegrendszeri rendellenességét, amelyek a glutamátrendszer nem megfelelő működésével állnak kapcsolatban, ilyenek például az izomgörcsök, rángógörcsök, a migrénes fejfájás, a vizelet-visszatartás zavarai, pszichózis, az ópiátok tűrése, illetve megvonási tünetei, szorongás, hányinger, agyi ödéma, idült fájdalom és a késleltetett mozgászavar. Az (I) általános képletű vegyületeket fájdalomcsillapító szerekként is lehet használni. így a jelen találmány szerinti vegyületek alkalmasak az ilyen rendellenességek kezelésére, amely abban áll, hogy egy ilyen kezelést igénylő betegnek valamely (I) általános képletű vegyületnek a gyógyászati hatás kifejtéséhez szükséges mennyiségét adagoljuk.
Kísérleteket végzünk annak szemléltetésére, hogy a jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek szelektív gátlóhatást fejtenek ki a serkentőaminosavreceptorok alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-izoxazol-4-propionsav (AMPA) altípusára. Vizsgáljuk, hogy milyen mértékben képesek az (I) általános képletű vegyületek meggátolni az NMDA, AMPA és kainát receptorhoz való kötődését patkánymembránban, a vizsgálatot triciált CGS19755 jelzésű vegyülettel, triciált AMPA-val és triciált kaináttal végezzük, egy radioaktív ligandum kötődési vizsgálatban. Az összes radioaktív ligandum kötődési vizsgálathoz hím Sprague-Dawley törzsbeli patkányokat használunk. Az NMDA receptor affinitás mérése céljából meghatározzuk a patkányok előagyának a Triton-X felületaktív anyaggal kezelt szinaptoszomális membránjain a specifikusan kötődő triciált CGS19755 (10 nmol) leszorítását. A nemspecifikus kötődést 10 μίτιοΙ L-glutamát alkalmazásával mérjük. A mintákat 30 percig jeges fürdőben inkubáljuk, majd a megkötött ligandumot úgy választjuk el a szabad ligandumtól, hogy a mintákat WHATMAN GF/B jelű üvegszálas szűrőkön gyorsan leszűrjük: Murphy és munkatársai, British J. Pharmacol., 95, 932-938. (1988).
A kainátkötődést patkányelőagy kimosott szinaptoszomális membránjain mérjük a Simon és munkatársai által leírt módon [Simon és munkatársai, J. Neurochem., 26, 141-147. (1976)].
200-300 pg/ml szövetfehérjét tartalmazó, 50 mmolos trisz(hidroxi-metil)-amino-metán-hidrokloridpufferhez (pH=7,4, 4 °C) 5 nanomól triciált kainátot adunk. A mintákat 30 percig jeges fürdőben inkubáljuk, majd egy Brandel-féle sejtszűrőn (cell harvester), WHATMAN GF/C jelű szűrők alkalmazásával gyorsan leszűrjük. A szűrőket kétszer 3 ml hideg pufferoldattal mossuk. A nemspecifikus kötődést 100 pmol jelzetlen kaináttal határozzuk meg. A triciált AMPA (5 nanomól) kötődését patkányelőagy nyers membránjain, 100 mmol kálium-rodanid jelenlétében, a Nielson és munkatársai által leírt módon mérjük [Nielson és munkatársai, Eur. J. Med. Chem., Chim. Ther., 21, 433-437. (1986)].
HU 224 015 Β1
A nemspecifikus kötődést 10 pmol jelzetlen AMPAval határozzuk meg. Az (I) általános képletű vegyületeknek az 50%-os kötődést gátló koncentrációját (IC50, átlag±standard hiba, n=3) Hill-egyenletbe transzformált kiszorítási adatok lineáris regressziójával számítjuk ki, a Bennett által leírt módon: Bennett, Neurotransmitter Receptor Binding (Az idegrendszeri ingerületátvivő anyagok receptorhoz való kötődése), 57-90. (1978).
A radioaktív ligandumokkal végzett meghatározások eredményeit az I. és II. táblázatban mutatjuk be.
I. táblázat
Racém (I) általános képletű vegyületek kötődése a receptorokhoz
A vegyület képletszáma3 NMDA ICgo (pmol)b AMPA KA
(D 26,40+1,95 4,82±1,23 246,98±7,5
(2) 60,6±24,8 59,6±4,3 180,0±22,1
(3) >100 29,1° >100
(4) 29,4±6,8 0,90±0,14 30,1 ±1,6
(5) 47,9±3,9 4,9±0,4 37,3±2,3
(6) 27,0±9,9 16,75±0,46 18,65±0,33
(7) >10 >10 >10
(θ) 49,21±1,86 10,59±2,00 28,76±2,21
(9) >100 56,23±4,60 >100
(10) >100 32c >100
(11) 43,9±4,1 27,8±0,6 >100
(12) 61,8C 11,1c >100
(13) >100 13,82±1,24 >100
(14) >10 >10 >10
(15) >100 1,67±0,14 >100
(16) >100 80c >100
(17) >100 45,7° >100
(18) 43,1c 3,37c 28,2C
(19) 13,8*= 6,58c >100
(20) >100 83,4C >100
3=a képletekben megadott relatív sztereokémiájú vegyületek racém keverékei.
b=átlag±standard hiba (n=3), ha nem adjuk meg másképp. c=egyetlen kísérlet eredménye.
II. táblázat
Az (I) általános képletű vegyületek tiszta enantiomerjeinek kötődése a receptorokhoz
A vegyület képletszáma3 NMDA IC50 (pmol)b AMPA KA
(21) 12,1 ±2,0 1,35±0,13 28,1±1,7
(22) 99,2C 15,3^ 85,3C
(23) 16,3C 0,58±0,03 12,5C
(24) >10 21,9C >100
(25) >100 17,8C 27,9C
(26) >100 0,63° >100
(27) 60,93c 23,6C >100
a=a képletekben megadott relatív és abszolút sztereokémiájú vegyületek tiszta enantiomerjei.
b=átlag±standard hiba (n=3).
c=egyetlen kísérlet eredménye.
Az (I) általános képletű vegyületek, mint AMPA antagonisták szelektivitásának és hatékonyságának meghatározására a patkányagykéregből készített ék alakú agyszeletek depolarizációját alkalmazzuk, a Harrison és Simmonds által leírthoz hasonló módszerrel: Harrison és Simmonds. Brit. J. Pharmacol., 84, 381-391. (1984).
Általában úgy járunk el, hogy a szürkeállományt 15-20 perces időközönként az NMDA (40 pmol), AMPA (40 μιηοΙ) és a kainát (10 pmol) oldatának 4 ml térfogatú részleteivel szuperfundáljuk (átáramoltatjuk), míg stabil válaszreakciókat nem kapunk. Ezután a szövetszeleteket 15 percig az (I) általános képletű vegyületek különböző koncentrációinak tesszük ki, majd ismét az agonistákat vizsgáljuk. Az ICso-értékeket a logaritmikus dózis-hatás görbék lineáris regressziójából számítjuk ki, ahol minden pont egynél több állatból nyert, több agyszeleten kapott, legalább három mérés átlaga. E mérések eredményét a III. és IV. táblázatban mutatjuk be.
Az adatok azt mutatják, hogy az (I) általános képletű vegyületek szelektív affinitást mutatnak az AMPA ionotróp glutamátreceptorokhoz. Az AMPA és kainát szelektivitás megkülönböztetésére alkalmazható előnyös módszer a radioaktív ligandumok kötődési vizsgálata. Bizonyos (I) általános képletű vegyületek, és különösen az (1), (4), (5), (13), (15), (18) és (19) képletű vegyületek 15 pmol-nál kisebb IC50-értékkel, szelektíven leszorítják a triciált AMPA-t (I. táblázat). Az AMPA és NMDA szelektivitás megkülönböztetésére előnyösen használható módszer az ék alakú agykéregszeleteket alkalmazó módszer. Ez a vizsgálat az agonista és antagonista hatást is meg tudja különböztetni. Ki lehet mutatni, hogy bizonyos (I) általános képletű vegyületek, és különösen az (1), (4), (5), (13), (15) és (19) képletű vegyületek az AMPA receptor szelektív antagonistái. Az adatok azt is mutatják, hogy azon (I) általános képletű vegyületek előnyösek, ahol a C-3 szénatom sztereokémiája S (II. és IV. táblázat).
III. táblázat
Racém (I) általános képletű vegyületek antagonista hatása az ék alakú agykéregszeletek depolarizációjára
A vegyület képletszáma3 NMDA IC50 (pmol)b AMPA KA
(1) 61,3±3 6,0±1,0 31,7±4,4
(2) >100 >100
(4) >100 3,3±0,9 >100
(5) >100 6,1±1,5 >100
(6) 22,0±3,8
(7) >100 16,0±1,4 >100
(8) >100 6,8±1,5 18,1±5,1
(9) >100 32,2±1,7 >100
(10) >100 27,6±3,1
HU 224 015B1
III. táblázat (folytatás)
A vegyület képletszáma3 NMDA IC50 (pmol)b AMPA KA
(11) 57±4,4 42±6,5 >100
(12) >100 31,4±1,7 100
(13) >100 16,5±2,7 >100
(14) >100 68,8±12,3 >100
(15) >100 2,16±0,79 körülbelül 10
(19) 100 9,0±2,8 23,6±5,6
(20) >100 100 >100
a=a képletekben megadott relatív sztereokémiájú vegyűletek racém keverékei. b=átlag±standard hiba (n=3).
IV. táblázat
Az (I) általános képletű vegyűletek tiszta enantiomerjeinek antagonista hatása az ék alakú agykéregszeletek depolarizációjára
A vegyület képletszáma3 NMDA Ιθ50 (pmol)b AMPA KA
(21) >100 1,78+0,23 >100
(22) >100 21,9±3,3 28,9±9,2
(23) 22,9±3,8 1,35±0,35 >31,6
(24) >100 19,8+2,2 >31,6
(25) >100 9,0+0,8 29,1 ±4,3
a=a képletekben megadott relatív és abszolút sztereokémiájú vegyűletek tiszta enantiomerjei. b=átlag±standard hiba (n=3).
A jelen találmány szerinti vegyületeket adagolás előtt előnyösen gyógyászati készítményekké alakítjuk, így a jelen találmány tárgyát képezik továbbá az olyan gyógyászati készítmények, amelyek valamely (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak egy gyógyászatilag elfogadható vivőanyag, hígítószer vagy töltőanyag kíséretében. A jelen találmány szerinti gyógyászati készítményeket önmagában ismert módszerekkel, az ugyancsak önmagában ismert és könnyen hozzáférhető összetevők felhasználásával állítjuk elő. A jelen találmány szerinti készítmények előállítása során általában úgy járunk el, hogy a hatóanyagot összekeverjük egy vivőanyaggal, egy vivőanyaggal hígítjuk, vagy belefoglaljuk egy vivőanyagba, amelynek formája lehet kapszula, ostyátok vagy papírból vagy más anyagból készült tartály. Ha a vivőanyag hígítószerként szolgál, akkor ez lehet valamely szilárd, félszilárd vagy cseppfolyós halmazállapotú anyag, amely a hatóanyag vivőanyagául, töltőanyagául vagy közegéül szolgál. A készítmények formája lehet kerek vagy szögletes tabletták, pilulák, porok, tasakok, ostyatokok, szörpök, szuszpenziók, emulziók, oldatok, szirupok, aeroszolok, legfeljebb 10 tömeg% hatóanyagot tartalmazó kenőcsök, lágy- vagy keményzselatinkapszulák, kúpok, steril injektálható oldatok vagy sterilen lecsomagolt porok.
Alkalmas vivőanyagok, töltőanyagok és hígítószerek például a laktóz, dextróz, szacharóz, szorbit, mannit, keményítőfélék, gumiarábikum, kalcium-foszfát, alginátok, tragakanta, zselatin, kalcium-szilikát, mikrokristályos cellulóz, poli(vinil-pirrolidon), cellulóz, vizes szirup, metil-cellulóz, metil- és propil-hidroxibenzoátok, talkum, magnézium-sztearát és az ásványi olajok. Ezenkívül e készítmények tartalmazhatnak csúsztatószereket, nedvesítőszereket, emulgeálószereket, szuszpendálószereket, konzerválószereket, édesítőszereket és ízesítőszereket. A jelen találmány szerinti készítményeket önmagában ismert módszerekkel elkészíthetjük olyan formákban, hogy belőlük a hatóanyag-beadagolás után gyorsan, lassabban vagy időben elnyújtva szabaduljon fel.
A készítményeket előnyösen egységnyi dózist tartalmazó formában készítjük el, ahol minden egyes dózis a hatóanyagnak körülbelül 5 mg és 500 mg közötti mennyiségét, illetve szokásosabb módon körülbelül 25 mg és körülbelül 300 mg közötti mennyiségét tartalmazza. Az „egységnyi dózist tartalmazó forma” kifejezés olyan, fizikailag megkülönböztethető egységeket jelent, amelyeket embereknek és más emlősöknek egységnyi dózisként adagolhatunk, ahol minden egyes ilyen egység egy alkalmas gyógyászati vivőanyag kíséretében a hatóanyagnak olyan, előre meghatározott mennyiségét tartalmazza, amely ki képes váltani a kívánt gyógyászati hatást.
A találmány szerinti készítményeket az alábbiakban - a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül - készítménypéldákkal szemléltetjük.
1. készítménypélda
Keményzselatin-kapszulákat az alábbi összetevőkből állítunk elő:
Mennyiség (mg/kapszula)
6-/2-(1 (2)H-tetrazol-5-il)-etil/-
dekahidroizokinolin-3-karbonsav 250
keményítő, szárított 200
magnézium-sztearát 10
összesen: 460 mg.
A fenti összetevőket összekeverjük, és 460 mg
tömegű részletekben keményzselatin-kapszulákba
töltjük.
2. készítménypélda
Egy tabletta formájú készítményt az alábbi összete-
vökből állítunk elő:
Mennyiség (mg/tabletta)
6-/(1 (2)H-tetrazol-5-il)-tio-metil/dekahidroizokinolin-3-karbonsav 250
cellulóz, mikrokristályos 400
szilícium-dioxid, kolloid 10
sztearinsav 5
összesen: 665 mg.
Az összetevőket összekeverjük, és a keveréket
665 mg egyedi tömegű tablettákká préseljük.
HU 224 015 Β1
3. készltménypélda
Egy aeroszololdat formájú készítményt az alábbi összetevőkből állítunk elő:
Tömeg%
6-/2-(3-hidroxi-izoxazol-5-il)-etil/-
dekahidroizokinolin-3-karbonsav 0,25
etanol 29,75
Propelláns 22 (klór-difluor-metán) 70,00
összesen: 100,00.
A hatóanyagot összekeverjük az etanollal, és a keveréket hozzáadjuk a -30 °C hőmérsékletre lehűtött Propelláns 22-höz, amelyet -30 °C hőmérsékletre hűtünk. Ezután a kívánt mennyiséget beadagoljuk egy rozsdamentes acélból készült tartályba, és a Propelláns maradékával hígítjuk. Ezután rögzítjük a tartályra a szelepet tartalmazó egységet.
4. készítménypélda mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat az alábbi
összetevőkből állítunk elő:
6-/(1 (2—4)H-1,2,4-triazol-5-il)-szulfonil-
metil/-dekahidroizokinolin-3-karbonsav 60 mg
keményítő 45 mg
mikrokristályos cellulóz 35 mg
poli(vinil-pirrolidon) 4 mg
nátrium-karboxi-metil-keményítő 4,5 mg
magnézium-sztearát 0,5 mg
talkum 1 mg
összesen: 150 mg.
A hatóanyagot, keményítőt és cellulózt átnyomjuk egy 45 mesh nyílásméretű, amerikai szabvány szerinti szitán, és alaposan összekeverjük. A kapott porszerű anyaghoz hozzákeverjük a poli(vinil-pirrolidon) oldatát, majd a kapott elegyet átnyomjuk egy 14 mesh nyílásméretű, amerikai szabvány szerinti szitán. Az így kapott granulátumot 50 °C hőmérsékleten megszárítjuk, és átnyomjuk egy 18 mesh nyílásméretü, amerikai szabvány szerinti szitán. Ezt követően a granulátumhoz hozzáadjuk a nátrium-karboxi-metil-keményítőt, magnézium-sztearátot és talkumot, amelyeket előzőleg egy 60 mesh nyílásméretű, amerikai szabvány szerinti szitán átnyomunk. Összekeverés után a kapott keveréket egy tablettázógépen 150 mg egyedi tömegű tablettákká préseljük.
5. készitménypélda mg hatóanyagot tartalmazó kapszulákat az alábbi összetevőkből állítunk elő:
6-/2-( 1 (2)H-tetrazol-5-il)-1 -meti l-etil/dekahidroizokinolin-3-karbonsav 80 mg keményítő 59 mg mikrokristályos cellulóz 59 mg magnézium-sztearát 2 mg összesen: 200 mg.
A hatóanyagot, cellulózt, keményítőt és a magnézium-sztearátot összekeverjük, átnyomjuk egy mesh nyílásméretű, amerikai szabvány szerinti szitán, és a keverék 200 mg tömegű részleteit keményzselatin-kapszulákba töltjük.
6. készítménypélda
225 mg hatóanyagot tartalmazó kúpokat az alábbi összetevőkből állítunk elő:
6-/2-(1 (2)H-tetrazol-5-il)-1 -fenil-etil/dekahidroizokinolin-3-karbonsav 225 mg telített zsírsav-gliceridek 2000 mg összesen: 2225 mg.
A hatóanyagot átnyomjuk egy 60 mesh nyílásméretű, amerikai szabvány szerinti szitán, majd az előzőleg a szükséges legkisebb mértékű melegítés révén megolvasztott, telített zsírsav-gliceridekben szuszpendáljuk. A kapott elegyet 2 g névleges befogadóképességű kúp öntőformákba töltjük, és hagyjuk lehűlni.
7. készítménypélda ml dózisban 50 mg hatóanyagot tartalmazó szuszpenziókat az alábbi összetevőkből állítunk elő:
6-/(1(2)H-tetrazol-5-il)-tio-metil/dekahidroizokinolin-3-karbonsav 50 mg nátrium-karboxi-metil-cellulóz 50 mg szirup 1,25 ml benzoesavoldat 0,10 ml ízesítőanyag a szükséges mennyiség színezőanyag a szükséges mennyiség tisztított víz 5 ml végtérfogatig.
A hatóanyagot átnyomjuk egy 45 mesh nyílásméretű, amerikai szabvány szerinti szitán, és összekeverjük a nátrium-karboxi-metil-cellulózzal és a sziruppal, így egyenletes, kenőcsszerű anyagot kapunk. A benzoesavoldatot, ízesítőanyagot és színezőanyagot kevés vízzel hígítjuk, és keverés közben hozzáadjuk a fenti elegyhez. Végül a kívánt térfogat eléréséig szükséges mennyiségű vizet adunk a keverékhez.
8. készitménypélda
Egy intravénásán adagolható készítményt az alábbi összetevőkből állítunk elő:
6-/2-(3-hidroxi-izoxazol-5-il)-etil/dekahidroizokinolin-3-karbonsav 100 mg mannit 100 mg normál nátrium-hidroxid-oldat 200 μΙ tisztított víz 5 mg végtérfogatig.
A jelen találmány szerinti vegyületeket és az előállításukra szolgáló eljárást a továbbiakban - a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül - példákkal szemléltetjük. Valamennyi kísérletet pozitív nyomású száraz nitrogén alatt végezzük. A tetrahidrofuránt felhasználás előtt nátriumról ledesztilláljuk. Az összes többi oldószert és reagenst a szállító cég által biztosított formában használjuk. A protonmagmágnesesrezonancia- (1H-NMR) spektrumokat 300,15 MHz térerősségnél egy GE QE-300 spektrométeren vagy 500 MHz térerősségnél egy Bruker AM-500 spektrométeren vesszük fel. A deutériumozott vízzel (D2O) készült NMR-mintákhoz a jelzett esetekben az oldó23
HU 224 015 Β1 clás elősegítésére kis mennyiségű 40%-os, vizes deutero-kálium-hidroxid (KOD)-oldatot adunk. A kromatográfiás szétválasztásokat egy Waters Prep 500 LC folyadékkromatográfban, általában hexán és a szövegben megadott oldószer felhasználásával, lineáris gradiens alkalmazásával végezzük. A reakciókat általában vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel követjük. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatokhoz az E. Merck cég 5*10 cm méretű, 0,25 mm rétegvastagságú Kieselgel 60 F254 lemezeit használjuk. A foltok előhívásához ultraibolya fény és kémiai előhívás kombinációját alkalmazzuk [a lemezeket cériumammónium-molibdát-oldatba mártjuk (az oldatot úgy készítjük, hogy 75 g ammónium-molibdátot és 4 g cérium(IV)-szulfátot 500 ml 10%-os, vizes kénsavoldatban oldunk), majd egy fűtőlapon megmelegítjük]. A flash-kromatográfiás szétválasztást a Still és munkatársai által leírt módon végezzük: Still, Kahn és Mitra, J. Org. Chem., 43, 2923. (1978).
A szén, hidrogén és nitrogén elemi analízisét egy Control Equipment Corporation 440 Elemental Analyzer készüléken határozzuk meg. Az olvadáspontértékeket nyitott üvegkapillárisokban, egy Gallenkampféle forró légfürdővel működő olvadáspontmeghatározó készülékben mérjük, az értékek nem korrigáltak.
1. példa
6-Hidroxi-tetrahidroizokinolin-3-karbonsav [(V) képletű vegyület]
1,91 kg d,l-m-tirozin híg sósavval (76 ml tömény sósav és 11,5 I víz elegye) készült szuszpenzióját 55-60 °C hőmérsékletre melegítjük, majd hozzáadunk 1,18 I formaldehidet. Az elegyet 2 órán át 55-70 °C hőmérsékleten melegítjük, majd 3-10 °C hőmérsékletre hűtjük, és 2 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. A szilárd anyagot kiszűrjük, ionmentesített vízzel és acetonnal mossuk, majd egy csökkentett nyomáson működő szárítószekrényben, 55-60 °C hőmérsékleten megszárítjuk. Ily módon 1,88 kg cím szerinti vegyületet kapunk.
1H-NMR-spektrum (D2O/KOD), delta: 6,75 (d,
1H), 6,35 (d, 1H), 6,30 (s, 1H), 3,77 (d, 1H), 3,69 (d, 1H), 3,26 (dd, 1H), 2,79 (dd, 1H), 2,60 (dd, 1H).
Analízis a C10H11NO3.0,85 H2O képlet alapján: számított: C: 57,60, H: 6,13, N:6,71;
talált: C: 57,70, H: 6,43, N: 6,69.
2. példa
6-Hidroxi-2-metoxi-karboniltetrahidroizokinolin-3-karbonsav-etil-észter [(VI) általános képletű vegyület]
91,2 g, az 1. példa szerinti vegyület és 455 ml etanol elegyéhez 2 perc alatt hozzáadunk 27,5 ml tömény kénsavat. A kezdeti exoterm reakciót követően az oldatot 16 órán át forraljuk. A kapott oldatot jeges-vizes fürdőben lehűtjük, és hozzáadjuk 130,5 g káliumkarbonát 130,5 ml vízzel készült oldatát. Ezt követően az elegyhez olyan ütemben adagolunk 36,5 ml klórhangyasav-metil-észtert, hogy az elegy pH-ja 6,9 fölött, és hőmérséklete 14 °C alatt maradjon. További 2 óra után a reakcióelegyet megosztjuk 250 ml etilacetát és 500 ml víz között. A vizes részt elválasztjuk, és kétszer 100 ml etil-acetáttal kirázzuk. A szerves részeket egyesítjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A szilárd maradékot úgy kristályosítjuk, hogy feloldjuk 180 ml forró etanolban, az etanolos oldatot 360 ml vízzel hígítjuk, és a kapott elegyet 24 órán át 4 °C hőmérsékleten keverjük. A kristályos, szilárd anyagot kiszűrjük, és 23 órán át 40 °C hőmérsékleten, egy csökkentett nyomáson működő szárítószekrényben szárítjuk. Ily módon 93,9 g cím szerinti vegyületet kapunk.
1 H-NMR-spektrum (CDCI3), delta: 6,95 (m, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,61 (s, 1H), 5,76 (s, 1H), 5,06 és 4,85 (m, 1H), 4,65 (dd, 1H), 4,48 (d, 1H), 4,05 (m, 2H), 3,78 és 3,73 (s, 3H), 3,11 (m, 2H), 1,11 (t, 3H), (kettőződés az amid rotamerek miatt).
Analízis a C14H17NO5 képlet alapján:
számított: C: 60,21, H: 6,14, N: 5,02;
talált: C: 60,49, H: 6,24, N: 4,98.
3. példa
2-Metoxi-karbonil-6-oxo-dekahidroizokinolin-3karbonsav-etil-észter [(Vili) általános képletű vegyület]
A) módszer
a) lépés
6-Hidroxi-2-metoxi-karbonil-dekahidroizokinolin-3karbonsav-etil-észter [(VII) általános képletű vegyület]
6,9 g 3%-os, alumínium-oxidra lecsapott rádium és
350 ml etil-acetát elegyéhez hozzáadunk 69,03 g, a 2. példa szerinti vegyületet. A reakcióedényt lezárjuk, és a nitrogéngáz-atmoszférát hidrogéngázra cseréljük. Az elegyet 23 órán át 85 °C hőmérsékleten, 7Ί05 Pa nyomáson tartjuk. Ezután hozzáadunk további 1,4 g, alumínium-oxidra lecsapott rádiumot, és a nagy nyomáson végzett melegítést további 2 órán át folytatjuk. Ezután a katalizátort kiszűrjük, és a cím szerinti vegyületet tartalmazó szűrletet használjuk fel a következő reakciólépésben.
b) lépés
2-Metoxi-karbonil-6-oxo-dekahidroizokinolin-3-karbonsav-etil-észter [(Vili) általános képletű vegyület] mg ruténium(lll)-klorid 9,8 ml vízzel készült oldatához hozzáadjuk a 3. példa a) lépésében leírt módon kapott szűrletet. A nyert kétfázisú elegyet jegesvizes fürdőben lehűtjük, és hozzáadjuk 69 g perjódsav
26,9 ml vízzel készült oldatát. A perjódsav oldatát olyan sebességgel adagoljuk, hogy a reakcióelegy hőmérséklete 7,8 °C alatt maradjon. A perjódsav hozzáadása után a jeges fürdőt eltávolítjuk, és hagyjuk a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegedni. 1,25 óra múlva a vizes részt elválasztjuk, és a szerves részt kétszer 50 ml vízzel mossuk. A szerves részről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztillálva olaj formájában 67,7 g cím szerinti vegyületet kapunk.
HU 224 015B1
B) módszer
6-Hidroxi-2-metoxi-karbonil-dekahidroizokinolin-3karbonsav-etil-észter [(VII) általános képletű vegyület] és
2-metoxi-karbonil-6-oxo-dekahidroizokinolin-3-karbonsav-etil-észter [(Vili) általános képletű vegyület]
1,0 kg 3%-os csontszenes rádium, 13,2 kg, a 2. példa szerinti vegyület és 67 I etil-acetát elegyét körülbelül 85 °C hőmérsékleten, 7Ί04 5 Pa hidrogénnyomáson hidrogénezzük. 23 órás reakcióidő után az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és a katalizátort kiszűrjük. A kiszűrt katalizátort további 10 I etilacetáttal mossuk, majd az etil-acetátos szűrleteket egyesítjük.
Az előző bekezdésben leírt módon kapott etilacetátos oldat egy mintájáról az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, így 3,295 g színtelen olajat kapunk, amely a C-6 keton és a C-6 alkoholok keveréke. E keverék összetevőit szilikagélen, flashkromatográfiás módszerrel választjuk szét, amelynek során először lineáris gradienselúciót végzünk diklórmetánnal kezdve, majd diklór-metán és etil-acetát 9:1 arányú elegyéig emelve az etil-acetát mennyiségét, és végül az elúciót etil-acetáttal fejezzük be. Így két terméket kapunk. Az első terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 1,18 g (Vili) általános képletű vegyületet kapunk. A második terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 1,36 g (VII) általános képletű vegyületet kapunk.
4. példa (3S,4aS,8aR)-(-)-2-Metoxi-karbonil6-oxo-dekahidroizokinolin-3-karbonsavetil-észter [(-)-(Vlllb) általános képletű vegyület]
a) lépés
2-Metoxi-karbonil-6-oxo-dekahidroizokinolin-3-karbonsav-etil-észter
509 g 21 %-os nátrium-etilát-oldat 8 I etanollal készült elegyéhez hozzáadunk 1,913 kg, a 3. példa b) lépésében leírt módon előállított vegyületet. A kapott oldatot 6 órán át forraljuk, majd hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, és 24 órán át állni hagyjuk. Az így kapott oldathoz hozzáadunk 2,4 I 5 normál nátriumhidroxid-oldatot, és 2 órán át körülbelül 25 °C és körülbelül 40 °C közötti hőmérsékleten tartjuk. Ezt követően a reakcióelegyről az etanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot kétszer 5 ml tercierbutil-metil-éterrel kirázzuk, majd a vizes rész pH-ját
1,7 I tömény sósav hozzáadásával körülbelül 1,5 és körülbelül 2,5 közé állítjuk. A cím szerinti vegyületet a vizes oldat négyszer 3 I etil-acetáttal való kirázásával különítjük el. Az egyesített etil-acetátos részeket 960 g floriszillel és 960 g nátrium-szulfáttal kezeljük. A cím szerinti vegyületet tartalmazó, etil-acetátos szűrletet további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben.
b) lépés (3S,4aS,8aR)-(-)-2-Metoxi-karbonil-6-oxo-dekahidroizokinolin-3-karbonsav-alfa-metil-benzilamin-só
A 4. példa a) lépésében leírt módon kapott, etilacetátos szűrlethez körülbelül 25 °C és körülbelül 30 °C közötti hőmérsékleten, 1 óra alatt R-(+)-alfametil-benzil-amint adunk. A kapott szuszpenziót 24 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd a csapadékot kiszűrjük. A szilárd anyagot etil-acetáttal többször kimossuk, mindaddig, míg a mosófolyadék már színtelen nem lesz. Ezután a kiszűrt anyagot egy csökkentett nyomáson működő szárítószekrényben, körülbelül 45-50 °C hőmérsékleten megszárítjuk. A kapott anyagot tízszeres térfogatú etil-acetáttal körülbelül 4 órán át körülbelül 45 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten keverjük, majd a kapott oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni. A szilárd részeket kiszűrjük, és csökkentett nyomáson, körülbelül 45 “C és 50 °C közötti hőmérsékleten megszárítjuk. Ily módon 1,092 g cím szerinti vegyületet kapunk.
[alfa]D=-57,0° (c=1, H2O).
Analízis a C20H28N2O5 képlet alapján:
számított: C: 63,81, H: 7,50, N: 7,44;
talált: C: 63,87, H: 7,33, N: 7,33.
c) lépés (3S,4aS,8aR)-(-)-2-Metoxí-karbonil-6-oxo-dekahidroizokinolin-3-karbonsav-etil-észter [(-)-(Vlllb) általános képletű vegyület] g, a 4. példa b) lépésében leírt módon kapott vegyület és 250 ml acetonitril elegyéhez hozzáadunk
26,8 g trietil-amint és 73 g etil-bromidot. A kapott elegyet forrásig melegítjük, ezalatt a reagensek beoldódnak. Körülbelül 1 óra és körülbelül 2 óra közötti idő múlva a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 250 ml etil-acetáttal kezeljük, a kapott elegyet megszűrjük, és a szilárd anyagot további etilacetáttal mossuk. A szűrletet 3 mol/l-es sósavval kirázzuk, majd magnézium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 34,9 g cím szerinti vegyületet kapunk.
[alfa]D=—51,3° (c=1, CH2CI2).
Analízis a C14H21NO5 képlet alapján:
számított: C: 59,35, H: 7,47, N: 4,94;
talált: C: 59,11, H: 7,20, N: 4,90.
d) lépés (3R,4aR,8aS)-(+)-2-Metoxi-karbonil-6-oxo-dekahidroizokinolin-3-karbonsav-etil-észter [(+)-(Vlllb) általános képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet a 4. példa a) lépésében leírt módon előállított racém keverékből kiindulva, a 4. példa b) és c) lépésében leírt módon eljárva, és Salfa-metil-benzil-amint használva állítjuk elő.
5. példa (3SR,4aSR,8aRS)-2-Metoxi-karbonil-6-oxo-dekahidroizokinolin-3-karbonsav-etil-észter [(±)-(Vlllb) általános képletű vegyület]
HU 224 015 Β1
a) lépés
6-Hidroxi-2-metoxi-karbonil-dekahidroizokinolin-3-karbonsav-etil-észter [(Vili) általános képletű vegyület]
158,9 g, a 2. példa szerinti vegyület és 80 g 5%-os, alumínium-oxidra lecsapott ruténium 1760 ml etanollal készült elegyét 1,4-107 Pa nyomáson hidrogénezzük. A reakciót 16 órán át körülbelül 180 °C hőmérsékleten folytatjuk, majd az elegyet lehűtjük, celiten átszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot etil-acetáttal hígítjuk, celiten átszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 156,7 g cím szerinti vegyületet kapunk.
b) lépés
2-Metoxi-karbonil-6-oxo-dekahidroizokinolin-3-karbonsav-etil-észter [(Vili) általános képletű vegyület]
260,5 g piridinium-klór-kromát és 4 A pórusméretű, porított molekulaszűrő 1400 ml diklór-metánnal készült elegyét 1 órán át keverjük, majd hozzáadjuk 156,7 g, az 5. példa a) lépésében leírt módon előállított vegyület 300 ml diklór-metánnal készült oldatát. 2 óra múlva a reakcióelegyet dietil-éterrel hígítjuk, és átszűrjük először celiten, majd szilikagélen. A szűrőágyakat dietil-éterrel mossuk, és az egyesített dietil-éteres oldatokról az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk dietil-éterben, celiten és szilikagélen átszűrjük, majd a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon a (Villa) és (Vlllb) általános képletű vegyületek 78:22 arányú keverékéhez (128,8 g) jutunk.
c) lépés (3SR,4aSR,8aRS)-(+)-2-Metoxi-karbonil-6oxo-dekahidroizokinolin-3-karbonsav-etil-észter [(Vlllb) általános képletű vegyület]
128,8 g, az 5. példa b) lépésében leírt módon előállított vegyület 1000 ml etanollal készült oldatához hozzáadjuk 1,82 g nátrium-hidrid 100 ml etanollal készült oldatát, és a kapott elegyet felforraljuk. Másfél óra múlva hagyjuk a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegedni, és az oldószert csökkentett nyomáson tedesztilláljuk. A maradékot feloldjuk diklór-metán és dietil-éter 1:1 arányú elegyében, és az oldatot 10%-os, vizes nátrium-hidrogén-szulfát-oldattal mossuk. A vizes részt dietil-éterrel visszarázzuk, a szerves részeket egyesítjük, magnézium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson tedesztilláljuk. A maradékot egy Waters Prep 500 LC készülékben, szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, e célból lineáris gradienselúciót végzünk, amelyet hexánnal kezdünk, és etil-acetát és hexán 25:75 arányú elegyével fejezünk be. Ily módon a (Villa) és (Vlllb) általános képletű vegyületek 13:87 arányú keverékéhez (106,9 g) jutunk. Ezt a keveréket dietil-éterből átkristályosítva 67,0 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 78-79 °C.
1 H-NMR-spektrum (DMSO), delta: 4,76 (d, 1H), 4,124 (q, 2H), 3,80 (d, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,21 (bd, 1H), 2,65 (dd, 1H), 2,43 (dt, 1H), 2,19 (m, 1H), 2,14 (m,
2H), 1,98 (ddd, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,75 (m, 1H),
1,65 (dt, 1H), 1,20 (t, 3H).
Analízis a C14H21NO5 képlet alapján:
számított: C:59,35, H: 7,47, N: 4,94;
talált: C;59,62, H:7,61, N: 4,97.
6. példa (3SR,4aRS,6RS,8aRS)-6-(2-Karboxi-etil)-dekahidroizokinolin-3-karbonsav [(11) képletű vegyület]
a) lépés
2-Metoxi-karbonil-6-(metoxi-metilén)-dekahidroizokinolin-3-karbonsav-etil-észter
37,8 g (metoxi-metil)-trifenil-foszfónium-kloridot tetrahidrofúránnal és pentánnal megmosunk, szobahőmérsékleten, csökkentett nyomáson megszárítjuk, majd 150 ml tetrahidrofuránban szuszpendáljuk. A szuszpenzióhoz 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk 100 ml 1 mólos tetrahidrofurános nátrium-bisz(trimetilszilil)-amid-oldatot. 30 perc múlva ezt az oldatot hozzáadjuk 20,2 g, az 5. példa c) lépésében leírt módon előállított vegyület 100 ml tetrahidrofúránnal készült, körülbelül 0 °C hőmérsékletű oldatához. A kapott oldathoz a reakció befagyasztása céljából 150 ml vizet adunk. Utána az elegyet 150 ml dietil-éterrel hígítjuk, a szerves részt elválasztjuk, és 150 ml vízzel mossuk. Az egyesített, vizes részeket kétszer 150 ml dietil-éterrel kirázzuk. Az egyesített szerves oldatokat telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyében szuszpendáljuk, a szuszpenziót 10 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldatlan részeket kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A szilárd maradékot etil-acetát és hexán 1:1 arányú, friss elegyében szuszpendáljuk, a szuszpenziót szobahőmérsékleten keverjük, és az oldatlan részeket kiszűrjük. Az etil-acetát és hexán elegyét tartalmazó szőrieteket egyesítjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A terméket egy Waters Prep 500 LC készülékben, szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, e célból 8 I oldószerrel gradienselúciót végzünk, amelyet hexánnal kezdünk, és etil-acetát és hexán 25:75 arányú elegyével fejezünk be. Ily módon
20,9 g cím szerinti vegyületet kapunk.
b) lépés
6-(2-Etoxi-karbonil-etenil)-2-metoxi-karbonil-dekahidroizokinolin-3-karbonsav-etil-észter ml tetrahidrofurán és 85 ml 1 mol/l-es sósav elegyéhez hozzáadunk 3,33 g, a 6. példa a) lépésében leírt módon előállított vegyületet. 4 óra múlva az oldatot megosztjuk 125 ml diklór-metán és 100 ml víz között. A szerves részt elválasztjuk, és a vizes részt további kétszer 65 ml diklór-metánnal kirázzuk. Az egyesített szerves részeket 50 ml telített nátriumhidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 10 ml tetrahidrofuránban, és további
HU 224 015 Β1 tisztítás nélkül, az alábbi bekezdésben megadott módon használjuk fel.
0,6 g, hexánnal mosott nátrium-hidrid 20 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához hozzáadunk 3,36 g trietil-foszfono-acetátot. Az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten tartjuk, majd hozzáadjuk az előző bekezdésben leírt módon kapott, tetrahidrofurános oldatot. Az elegyet további fél órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd hozzáadunk 25 ml vizet és utána dietil-étert. A szerves részt elválasztjuk, és a vizes részt dietil-éterrel kétszer kirázzuk. Az egyesített szerves részeket magnézium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben.
c) lépés
6-(2-Etoxi-karbonil-etil)-2-metoxi-karbonil-dekahidroizokinolin-3-karbonsav-etil-észter
3,9 g, a 6. példa b) lépésében leírt módon előállított vegyület és 1,0 g 5%-os csontszenes palládium 96 ml etanollal készült elegyét 4,2-105 Pa hidrogénnyomáson, szobahőmérsékleten hidrogénezzük. 3 óra múlva az elegyet celiten átszűrjük, a celit szűrőágyat dietil-éterrel mossuk. Az egyesített szűrletekről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot egy Lobar C oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 25:75 arányú elegyét használjuk. Ily módon diasztereomereket tartalmazó frakciókat kapunk, az alábbiak szerint:
3SR,4aRS,6RS,8aRS: harmadik frakció,
3SR,4aRS,6SR,8aRS. első frakció, és e kettő keveréke: második frakció.
A cím szerinti vegyület összhozama: 3,22 g.
d) lépés (3SR,4aRS,6RS,8aRS)-6-(2-Karboxi-etil)-dekahidroizokinolin-3-karbonsav
A 6. példa c) lépésében leírt módon előállított,
3SR,4aRS,6RS,8aRS-izomert hozzáadjuk 50 ml 6 mol/l-es sósavhoz, és az elegyet éjszakán át forraljuk. Utána hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 100-200 mesh szemcseméretű Dowex 50X8 gyantán, ioncserélő kromatográfiával tisztítjuk, eluensként piridin és víz 10:90 arányú elegyét használjuk. Ily módon 0,63 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 190-191 °C.
Analízis a C13H2iO4.H2O képlet alapján:
számított: C: 57,12, H: 8,48, N: 5,12;
talált: C: 57,14, H: 8,30, N: 5,07.
7. példa (3SR,4aRS,6SR,8aRS)-6-/[1(2)H-Tetrazol-5-il]-tio-metil/-dekahidroizokinolin-3-karbonsav [(4) képletű vegyület] és (3SR,4aRS,6RS,8aRS)-6-/[1(2)H-Tetrazol-5-il]-tio-metil/-dekahidroizokinolin-3-karbonsav [(5) képletű vegyület]
a) lépés
6-Formil-2-metoxi-karbonil-dekahidroizokinolin-3karbonsav-etil-észter
11,1 g, a 6. példa a) lépésében leírt módon kapott vegyület 125 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 160 ml 1 mol/l-es sósavat. 4,75 óra múlva a reakcióelegyet 100 ml vízzel hígítjuk, és dietil-éterrel háromszor kirázzuk. A szerves részeket egyesítjük, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott anyagot további tisztítás nélkül, azonnal felhasználjuk a következő reakciólépésben.
b) lépés
6-Hidroxi-metil-2-metoxi-karboníl-dekahidroizokinolin-3-karbonsav-etil-észter
10,62 g, a 7. példa a) lépésében leírt módon előállított vegyület 108 ml etanollal készült oldatát 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és az oldathoz hozzáadunk 1,34 g nátrium-bór-hidridet. 10 perc múlva az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk 10%-os nátrium-hidrogén-szulfát-oldat és diklór-metán között. A szerves részt elválasztjuk, és a vizes részt diklór-metánnal még háromszor kirázzuk. A szerves részeket egyesítjük, magnézium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben.
c) lépés
6-Bróm-metil-2-metoxi-karbonil-dekahidroizokinolin-3-karbonsav-etil-észter
14,05 g trifenil-foszfin 225 ml diklór-metánnal készült oldatához a sárgás szín megmaradásáig elemi brómot (körülbelül 8,56 g) adunk. Ezután további trifenil-foszfint adunk az elegyhez, míg az oldat el nem színtelenedik. A kapott oldathoz hozzáadjuk 10,69 g, a 7. példa b) lépésében leírt módon kapott vegyület és 5,65 g piridin 185 ml diklór-metánnal készült oldatát. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd 10%-os nátrium-hidrogén-szulfát-oldattal kirázzuk. A vizes részt dietil-éterrel háromszor visszarázzuk, a dietil-éteres részeket egyesítjük az eredeti szerves résszel, magnézium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot dietil-éterrel kezeljük, és a kivált trifenil-foszfin-oxidot kiszűrjük. A szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot ismét felvesszük dietil-éterben, hogy a trifenilfoszfin-oxid még jelen levő kis mennyiségét is kicsapjuk. Az oldatlan részeket kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot egy Waters Prep 500 LC készülékben, szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, e célból 8 I oldószerrel gradienselúciót végzünk, amelyet etil-acetát és hexán 10:90 arányú elegyével kezdünk, és ugyanezen két oldószer 30:70 arányú elegyével fejezünk be. Ily módon diasztereomereket tartalmazó frakciókat kapunk, az alábbiak szerint:
3SR,4aRS,6SR,8aRS: harmadik frakció,
3SR,4aRS,6RS,8aRS: első frakció, és a kettő keveréke: második frakció.
A cím szerinti vegyület összhozama: 10,73 g.
HU 224 015 Β1
d) lépés (3SR,4aRS,6SR,8aRS)-6-/(1(2)H-Tetrazol-5-il)-tiometil/-2-metoxi-karbonil-dekahidroizokinolin-3-karbonsav-etil-észter
8,33 g, a 7. példa c) lépésében leírt módon előállított 3SR,4aRS,6SR,8aRS-izomer, 2,58 g tetrazolil-tiol és 4,65 g trietil-amin 70 ml vízmentes acetonitrillel készült oldatát 20 órán át 80 °C hőmérsékleten melegítjük. Utána a reakcióelegyet etil-acetát és 10%-os nátrium-hidrogén-szulfát-oldat között megosztjuk. A vizes részt elválasztjuk, és etil-acetáttal még háromszor kirázzuk. Az etil-acetátos részeket egyesítjük, magnézium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen, flashkromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként ecetsav, etil-acetát és toluol 4:36:60 arányú elegyét használjuk. A cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot metanollal hígítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott maradékot kloroformmal hígítjuk, és ezt az oldószert is csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 8,91 g cím szerinti vegyületet kapunk.
e) lépés (3SR,4aRS,6SR,8aRS)-6-/(1(2)H-Tetrazol-5-il)-tio-metil/-dekahidroizokinolin-3-karbonsav
8,91 g, a 7. példa d) lépésében leírt módon előállított vegyűlet 100 ml 6 normál sósavval készült oldatát 3 órán át 90 °C hőmérsékleten melegítjük. Utána hagyjuk az oldatot szobahőmérsékletre hűlni, a kivált anyagot kiszűrjük, majd vízzel és acetonnal kimossuk. A kapott szilárd anyagot körülbelül 18 órán át csökkentett nyomáson, szobahőmérsékleten szárítjuk. Ily módon sósavas só formájában 5,36 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 285 °C.
Analízis a C12H19N5O2S.HCI képlet alapján: számított: C: 43,71, H: 6,09, N: 20,98;
talált: C: 43,43, H:6,17, N: 20,77.
f) lépés (3SR,4aRS,6RS,8aRS)-6-/(1(2)H-Tetrazol-5-il)-tio-metil/-dekahidroizokinolin-3-karbonsav A 7. példa c) lépésében leírt módon előállított
3SR,4aRS,6RS,8aRS-izomert a 7. példa d) lépésében és e) lépésében leírt módon eljárva alakítjuk át a cím szerinti vegyületté. A cím szerinti vegyületet Dowex 50X8 gyantán, ioncserélő kromatográfiával tisztítjuk, eluensként piridin és víz 10:90 arányú elegyét használjuk, olvadáspont: 257 °C.
Analízis a C12H19N5O2S képlet alapján:
számított: C: 48,46, H: 6,44, N: 23,55, S: 10,78; talált: C: 48,21, H: 6,55, N: 23,25, S: 11,08.
8. példa (3SR,4aRS,6RS,8aRS)-6-/2-(1(2)H-Tetrazol-5-il)-tio-etil/-dekahidroizokinolin-3-karbonsav [(8) képletű vegyűlet] és (3SR,4aRS,6SR,8aRS)-6-/2-(1(2)H-Tetrazol-5-il)-tio-etil/-dekahidroizokinolin-3-karbonsav [(9) képletű vegyűlet]
a) lépés
6-(Benzil-oxi-karbonil-metilén)-2-metoxi-karbonil-dekahidroizokinolin-3-karbonsav-etil-észter 3,11 g, hexánnal mosott nátrium-hidrid 200 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához hozzáadjuk
22,2 g benzil-dietil-foszfono-acetát 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. 30 perc múlva a kapott tiszta oldathoz hozzáadjuk 20 g, az 5. példa c) lépésében leírt módon előállított vegyűlet 80 ml tetrahidrofúránnal készült oldatát. Az elegyet 5 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd 100 ml vizet és 100 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldatot adunk hozzá. A szerves részt elválasztjuk, és a vizes részt kétszer 100 ml dietil-éterrel kirázzuk. A szerves részeket egyesítjük, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot egy Waters Prep 500 LC készülékben, szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, e célból 8 I oldószerrel gradienselúciót végzünk, amelyet hexánnal kezdünk, és etilacetát és hexán 50:50 arányú elegyével fejezünk be. Ily módon 26,3 g cím szerinti vegyületet kapunk.
b) lépés
6-Karboxi-metil-2-metoxi-karbonil-dekahidroizokinolin-3-karbonsav-etil-észter
26,15 g, a 8. példa a) lépésében leírt módon előállított vegyűlet és 5 g 5%-os csontszenes palládium 270 ml etil-acetáttal készült elegyét 4,2-10® Pa hidrogénnyomáson, szobahőmérsékleten hidrogénezzük. 4 óra múlva a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot (20,5 g) további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben.
c) lépés
6-(2-Hidroxi-etil)-2-metoxi-karbonildekahidroizokinolin-3-karbonsav-etil-észter
20,5 g, a 8. példa b) lépésében leírt módon kapott vegyűlet 200 ml tetrahidrofúránnal készült oldatához 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk 61 ml 2 mólos, tetrahidrofurános borán/metil-szulfid oldatot. 4 óra múlva az oldathoz óvatosan telített nátrium-hidrogén-karbonátoldatot adunk. A kapott elegyet 300 ml dietil-éterrel kirázzuk, a dietil-éteres részt telített nátrium-kloridoldattal mossuk. A nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot dietil-éterrel háromszor kirázzuk, a dietil-éteres részeket egyesítjük, magnézium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon olaj formájában 19,34 g cím szerinti vegyületet kapunk. Ezt a terméket további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben.
d) lépés
6-(2-Bróm-etil)-2-metoxi-karbonildekahidroizokinolin-3-karbonsav-etil-észter
24,3 g trifenil-foszfin 300 ml diklór-metánnal készült oldatát 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és hozzáadunk
14,9 g elemi brómot. Utána mindaddig adunk hozzá további trifenil-foszfint, míg az oldat el nem színtelenedig Ehhez az oldathoz hozzáadjuk 19,34 g, a 8. példa c) lépésében leírt módon előállított vegyűlet és 9,76 g piri28
HU 224 015 Β1 din 225 ml diklór-metánnal készült oldatát. Az elegyet 15 percig 0 °C hőmérsékleten tartjuk, majd 10%-os nátrlum-hidrogén-szulfát-oldattal kétszer kirázzuk. A kivált csapadék feloldása céljából vizet adunk az elegyhez, majd a vizes részt dietil-éterrel kétszer visszarázzuk. A szerves részeket egyesítjük, magnéziumszulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot dietil-éterrel hígítjuk, és a kivált trifenil-foszfinoxidot kiszűrjük. Ezt a műveletet kétszer ismételjük. A kapott nyersterméket egy Waters Prep 500 LC készülékben, szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, e célból lineáris gradienselúciót végzünk, amelyet hexánnal kezdünk, és etil-acetát és hexán 30:70 arányú elegyével fejezünk be. Ily módon diasztereomereket tartalmazó frakciókat kapunk, mégpedig az alábbiak szerint: 3SR,4aRS,6RS,8aRS: első frakció,
3SR,4aRS,6SR,8aRS: harmadik frakció, és a kettő keveréke: második frakció.
A 3SR,4aRS,6RS,8aRS-izomert tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 3,71 g terméket kapunk.
A 3SR,4aRS,6SR,8aRS-izomert tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 5,27 g terméket kapunk.
e) lépés (3SR,4aRS,6SR,8aRS)-6-/2-(1(2)H-Tetrazol-5-il)-tio-etil/-2-metoxi-karbonildekahidroizokinolin-3-karbonsav-etil-észter
2,0 g, a 8. példa d) lépésében leírt módon előállított
3SR,4aRS,6SR,8aRS-izomer, 0,6 g tetrazolil-tiol és
1,5 ml trietil-amin 18 ml acetonitrillel készült oldatát körülbelül 18 órán át 85 °C hőmérsékleten melegítjük. Utána hozzáadunk további 0,12 g tetrazolil-tiolt és 0,2 ml trietil-amint, és az elegyet tovább melegítjük. 4 óra múlva hagyjuk az oldatot szobahőmérsékletre hűlni, majd a 7. példa d) lépésében leírt módon dolgozzuk fel. A maradékot szilikagélen, flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként ecetsav, etil-acetát és hexán 4:36:60 arányú elegyét használjuk. Ily módon 2,05 g cím szerinti vegyületet kapunk.
f) lépés (3SR,4aRS,6SR,8aRS )-6-/2-(1 (2)H-Tetrazol-5-il)-tio-etil/-dekahidroizokinolin-3-karbonsav
1,9 g, a 8. példa e) lépésében leírt módon előállított vegyület 25 ml 6 mol/l-es sósavval készült oldatát körülbelül 18 órán át forraljuk. Utána hagyjuk az oldatot szobahőmérsékletre hűlni, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot Dowex 50X8-100 gyantán, ioncserélő kromatográfiával tisztítjuk, eluensként piridin és víz 10:90 arányú elegyét használjuk. A cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot vízzel hígítjuk, ennek hatására a cím szerinti vegyület kikristályosodik. A kristályos anyagot kiszűrjük, majd vízzel, acetonnal és dietil-éterrel mossuk. Az anyalúgról az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot a fentihez hasonló módon kezeljük, így a kristályos anyag második generációját kapjuk. A kristályos anyagokat egyesítjük, és 60 °C hőmérsékleten, csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon 0,94 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 185 °C.
Analízis a C13H2iN5O2S.0,5 H2O.0,26 C3H6O képlet alapján:
számított: C: 49,30, H: 7,07, N: 20,90;
talált: C: 49,48, H: 6,98, N: 21,25.
g) lépés (3SR,4aRS,6RS,8aRS)-6-/2-(1(2)H-Tetrazol-5-il)-tio-etil/-dekahidroizokinolin-3-karbonsav A 8. példa d) lépésében leírt módon előállított
3SR,4aRS,6RS,8aRS-izomert a 8. példa e) lépésében és f) lépésében leírthoz hasonló módon eljárva alakítjuk át a cím szerinti vegyületté, olvadáspont: 201 °C. Analízis a C13H21N5O2S.0,8 H2O képlet alapján: számított: C: 47,92, H: 6,99, N:21,49;
talált: C: 47,95, H:6,91, N: 21,47.
9. példa (3SR,4aRS,6SR,8aRS)-6-/N-(1(2)H-Tetrazol-5-il)-metil-formamido/-dekahidroizokinolin-3-karbonsav [(3) képletű vegyület]
a) lépés (3SR,4aRS,6SR,8aRS)-6-(Ciano-metil)-amíno-2-metoxi-karbonil-dekahidroizokinolin3-karbonsav-etil-észter
8,0 g, az 5. példa c) lépésében leírt módon előállított vegyület és 25,15 g amino-acetonitril-hidroklorid 100 ml etanollal készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 8,0 g porított, 4 A pórusméretű molekulaszűrőt. 20 perc múlva az elegyhez hozzáadunk
1,7 g nátrium-ciano-bór-hidridet. A reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd celiten átszűrjük, és a szűrőágyat etanollal mossuk. A szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk diklór-metánban, és az oldatot 15%-os nátrium-hidroxid-oldattal mossuk. A vizes részt elválasztjuk, és diklór-metánnal és dietil-éterrel kétszer kirázzuk. A szerves részeket egyesítjük, vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen, flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát, hexán és metanol 50:49:1 arányú elegyét használjuk. Ily módon 7,0 g cím szerinti vegyületet kapunk.
b) lépés (3SR,4aRS,6SR,8aRS)-6-/N-(Ciano-metil)-formamido/-2-metoxi-karbonil-dekahidroizokinolin-3karbonsav-etil-észter
1,5 g, a 9. példa a) lépésében leírt módon előállított vegyület 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 1,3 g hangyasav-ecetsav vegyes anhidridet. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot megosztjuk víz és etilacetát között. A szerves részt elválasztjuk, nátriumszulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk etil-acetátban, és az oldószert csök29
HU 224 015 Β1 kerített nyomáson ledesztilláljuk. Ezt a műveletet négyszer megismételjük. A maradékot szilikagélen, flashkromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként metanol, hexán és etil-acetát 2:23:75 arányú elegyét használjuk. Ily módon 1,0 g cím szerinti vegyületet kapunk.
c) lépés (3SR,4aRS,6SR,8aRS)-6-/N-(1(2)H-Tetrazol-5-il)-metil-formamido/-dekahidroizokinolin-3-karbonsav-etíl-észter
A 9. példa b) lépésében leírt módon kapott vegyület és 10 ml tributil-ón-azid elegyét 80 °C hőmérsékleten melegítjük. 4 nap múlva az elegyhez további 3 ml tributil-ón-azidot adunk. További 3 nap múlva hagyjuk a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűlni, és 100 ml dietil-éterrel hígítjuk. A kapott oldatot gáz alakú sósavval kezelve fehér színű, szilárd anyagot kapunk. Az elegyet 100 ml acetonitrillel hígítjuk, és hexánnal ötször kirázzuk. Az acetonitriles részről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztillálva fehér színű, szilárd anyag formájában kapjuk a cím szerinti vegyületet.
d) lépés (3SR,4aRS,6SR,8aRS)-6-/N-(1(2)H-Tetrazol-5-il)-metil-formamido/-2-karboxi-metoxi-karbonil-dekahidroizokinolin-3-karbonsav 1 g, a 9. példa c) lépésében leírt módon kapott vegyület 50 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk
2,75 ml 1 mol/l-es nátrium-hidroxid-oldatot. Körülbelül 18 óra múlva az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 1 ml etanol hozzáadásával feloldjuk etil-acetátban. Az oldathoz kezdődő zavarosodásig hexánt adunk, és a kapott elegyet 4 órára hűtőszekrénybe tesszük. A folyadékot eltávolítjuk, és a kristályos anyagot hexánnal háromszor kimossuk. Ezt a kristályos anyagot acetonban feloldjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 20 ml etanolban, és az oldathoz hozzáadunk 5 ml 1 mol/l-es nátrium-hidroxid-oldatot. Körülbelül 18 óra múlva az oldat pH-ját 4,0-re állítjuk, és az elegyet megosztjuk etil-acetát és víz között. A vizes részt elválasztjuk, és etil-acetáttal háromszor kirázzuk. Ezután a vizes részről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, ily módon a cím szerinti vegyülethez jutunk.
e) lépés (3SR,4aRS,6SR,8aRS)-6-/N-(1(2)H-Tetrazol-5-il)-metil-formamido/-dekahidroizokinolin-3-karbonsav
A 9. példa d) lépésében leírt módon kapott vegyület 10 ml kloroformmal készült oldatához hozzáadunk
1,1 ml dimetil-szilil-jodidot, és a kapott oldatot 2 órán át forraljuk. Utána hagyjuk az elegyet szobahőmérsékletre hűlni, és megosztjuk víz és dietil-éter között. A vizes részt elválasztjuk, és dietil-éterrel háromszor kirázzuk. Ezután a vizes részről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot Dowex 50X8 gyantán, ioncserélő kromatográfiával tisztítjuk, eluensként piridin és víz 10:90 arányú elegyét használjuk. Ily módon 110 mg cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 117-122°C.
Analízis a C13H20N6O3.1,3 H2O képlet alapján:
számított: C: 47,06, H: 6,86, N: 25,33;
talált: C: 46,63, H:6,71, N: 25,98.
10. példa (3SR,4aRS,6SR,8aRS)-6-/3-(1(2)H-Tetrazol-5-il)-1-propil/-dekahidroizokinolin-3-karbonsav [(6) képletű vegyület]
a) lépés
6-Metilidin-2-metoxi-karbonil-dekahidroizokinolin-3karbonsav-etil-észter
800 ml tetrahidrofuránhoz hozzáadunk 76,3 g metil-trifenil-foszfónium-bromidot, és az elegyet 15 percig szobahőmérsékleten keverjük. Utána az oldatlan részeket kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson, körülbelül 50 °C hőmérsékleten, 30 perc alatt ledesztilláljuk. A maradékot 220 ml tetrahidrofuránban szuszpendáljuk, és az elegyet 0 °C hőmérsékletre hűtjük. A lehűtött elegyhez hozzáadunk 213,6 ml 1 mólos, tetrahidrofúrános nátrium-bisz(trimetil-szilil)amid-oldatot. 15 perc múlva a kapott oldatot maradandó halványsárga szín eléréséig hozzáadjuk 43,23 g, az 5. példa c) lépésében leírt módon előállított racém vegyület 320 ml tetrahidrofúránnal készült, 0 °C hőmérsékletre lehűtött oldatához. Ezután a reakcióelegyhez hozzáadunk 250 ml vizet és 500 ml dietil-étert. A szerves részt elválasztjuk, 10 ml vízzel mossuk, és a vizes részt dietil-éterrel kétszer kirázzuk. A szerves részeket egyesítjük, megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot etil-acetát és hexán 25:75 arányú elegyében szuszpendáljuk, és a kapott elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a szilárd részeket kiszűrjük, és etil-acetát és hexán 25:75 arányú elegyével mossuk. A szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagélen, flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 25:75 arányú elegyét használjuk. Ily módon 40,67 g cím szerinti vegyületet kapunk.
b) lépés (3SR,4aRS,6RS,8aRS)-6-Hidroxi-metil-2-metoxikarbonil-dekahidroizokinolin-3-karbonsav-etil-észter 40,67 g, a 10. példa a) lépésében leírt módon előállított vegyület 285 ml tetrahidrofúránnal készült, hideg (0 °C hőmérsékletű) oldatához hozzáadunk 9,7 ml 10 mólos borán/metil-szulfid oldatot. Az elegyet 2 órán át 0 °C hőmérsékleten tartjuk, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. További 2,5 óra után a reakcióelegyet 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és hozzáadunk 25 ml etanolt, 200 ml 3 normál nátrium-hidroxid-oldatot és 200 ml 30%-os hidrogén-peroxid-oldatot. Az elegyet 30 percig 0 °C hőmérsékleten tartjuk, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és ezen a hőmérsékleten tartjuk további 2 órán át. Ezt követően dietil-éterrel háromszor kirázzuk, az egyesített szerves részeket magnézium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot egy Waters Prep 500 LC készülékben, szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, e célból gradienselúciót végzünk, amelyet hexánnal kezdünk, és etil-acetát és hexán 60:40 arányú elegyével feje30
HU 224 015 Β1 zünk be. Ily módon 40,36 g cím szerinti vegyületet kapunk.
c) lépés (3SR,4aRS,6RS,8aRS)-6-Formil-2-metoxi-karbonildekahidroizokinolin-3-karbonsav-etil-észter
22,1 ml dimetil-szulfoxid 250 ml diklór-metánnal készült oldatát -78 °C hőmérsékletre hűtjük, és hozzáadunk 13,05 ml oxalil-kloridot. 5 perc múlva a hideg oldathoz hozzáadjuk 37,34 g, a 10. példa b) lépésében leírt módon előállított vegyület 150 ml diklór-metánnal készült oldatát. További 15 perc múlva az elegyhez hozzáadunk 86,9 ml trietil-amint, és az elegyet további 45 percig -78 °C hőmérsékleten tartjuk. Utána hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és hozzáadunk 500 ml 10%-os nátrium-hidrogén-szulfát-oldatot és 500 ml dietil-étert. A vizes részt elválasztjuk, és dietil-éterrel kétszer kirázzuk. A szerves részeket egyesítjük, magnézium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben.
d) lépés (3SR,4aRS,6RS,8aRS)-6-(2-Benzil-oxi-karbonil-etilén)-2-metoxi-karbonil-dekahidroizokinolin-3karbonsav-etil-észter
1,13 g, hexánnal kimosott nátrium-hidrid 50 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához hozzáadunk
1,8 g benzil-dietil-foszfono-acetátot. Az elegyet 15 percig szobahőmérsékleten tartjuk, majd körülbelül 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és hozzáadjuk 5,60 g, a 10. példa
c) lépésében leírt módon előállított vegyület 25 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. További 15 perc múlva hagyjuk a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegedni, majd vizet és dietil-étert adunk hozzá. A vizes részt elválasztjuk, és dietil-éterrel kétszer kirázzuk. Az egyesített szerves részeket magnézium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen, flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 35:65 arányú elegyét használjuk. Ily módon 7,35 g cím szerinti vegyületet kapunk.
e) lépés (3SR,4aRS,6RS,8aRS)-6-(2-Karboxi-etil)-2-metoxi-karbonil-dekahidroizokinolin-3karbonsav-etil-észter
7,21 g, a 10. példa d) lépésében leírt módon előállított vegyület és 2,5 g 5%-os csontszenes palládium etil-acetáttal készült elegyét 4,2-10® Pa hidrogénnyomáson, szobahőmérsékleten hidrogénezzük. 4 óra múlva az elegyet egy celitből készült szűrőágyon átszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon a cím szerinti vegyület és a kiindulási anyag 6,18 g tömegű keverékéhez jutunk. Ezt a keveréket ismét hidrogénezve a cím szerinti vegyületet kapjuk. Ezt a terméket további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben.
f) lépés (3SR,4aRS,6SR,8aRS)-6-(3-Hidroxi-1-propil)-2-metoxi-karbonil-dekahidroizokinolin-3karbonsav-etil-észter
5,7 g, a 10. példa e) lépésében leírt módon előállított vegyület 40 ml tetrahidrofúránnal készült oldatához hozzáadunk 17 ml 2 mólos, tetrahidrofurános borán/metil-szulfid oldatot. Az elegyet 3 órán át 0 °C hőmérsékleten tartjuk, majd vizet adunk hozzá. A reakcióelegyet a 8. példa c) lépésében leírthoz hasonló módon dolgozzuk fel. A maradékot szilikagélen, flashkromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etilacetát és hexán 50:50 arányú elegyét használjuk. Ily módon 3,71 g cím szerinti vegyületet kapunk.
g) lépés (3SR,4aRS,6SR,8aRS)-6-(3-Ciano-1-propil)-2metoxi-karbonil-dekahidroizokinolin-3karbonsav-etil-észter
3,15 g trifenil-foszfin 10 ml diklór-metánnal készült oldatát 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és hozzáadunk
1,92 g elemi brómot. Utána mindaddig adunk az elegyhez további trifenil-foszfint, míg az oldat színtelen nem lesz. Az így kapott oldathoz hozzáadjuk 1,96 g, a 10. példa f) lépésében leírt módon előállított vegyület és 1,5 ml piridin 10 ml diklór-metánnal készült oldatát. Ezután hagyjuk a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegedni, és 2 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezt követően az elegyet 10%-os nátrium-hidrogén-szulfát-oldattal kétszer kirázzuk, majd a képződött csapadék feloldása céljából további vizet adunk hozzá. Az egyesített, vizes részeket dietil-éterrel mossuk. A szerves részeket egyesítjük, magnézium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot dietil-éterrel hígítjuk, és a kivált trifenil-foszfin-oxidot kiszűrjük. Ezt a műveletet kétszer megismételjük.
Az előző bekezdésben leírt módon kapott termék és 0,59 g nátrium-cianid 10 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatát 2 órán át 60 °C hőmérsékleten melegítjük. Utána hagyjuk az oldatot szobahőmérsékletre hűlni, majd hozzáadunk 50 ml 1:1 hígítású nátrium-kloridoldatot. A kapott elegyet diklór-metánnal ötször kirázzuk, majd dietil-éterrel is kirázzuk. Az egyesített szerves részeket magnézium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen, flashkromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etilacetát és hexán 50:50 arányú elegyét használjuk. Ily módon 1,72 g cím szerinti vegyületet kapunk.
h) lépés (3SR,4aRS,6SR,8aRS)-6-/3-(1(2)H-Tetrazol-5-il)-1-propil/-dekahidroizokínolin-3-karbonsav 1,62 g, a 10. példa g) lépésében leírt módon előállított vegyület és 4,1 g tributil-ón-azid elegyét 3 napig 90 °C hőmérsékleten melegítjük. Utána hozzáadunk 50 ml 6 mol/l-es sósavat, és a kapott elegyet körülbelül 18 órán át 100 °C hőmérsékleten melegítjük. Ezt követően hagyjuk a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűlni, majd diklór-metánnal és dietil-éterrel kirázzuk. A vizes részről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot Dowex 50X8-100 jelzésű ioncserélő gyantán kromatografálva tisztítjuk, eluensként piridin és víz 10:90 arányú elegyét használjuk. Ily mó31
HU 224 015 Β1 dón 390 mg cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 207 °C.
Analízis a C14H23N5O2.0,75 H2O képlet alapján: számított: C: 54,79, H: 8,05, N: 22,82;
talált: C: 55,08, H: 7,85, N: 22,86.
11. példa (3SR,4aRS,6SR,8aRS)-6-/(1(2)H-Tetrazol-5-il)metoxi-metil/-dekahidroizokinolin-3-karbonsav [(7) képletű vegyület]
a) lépés
6-Hidroxi-metil-2-metoxi-karbonildekahidroizokinolin-3-karbonsav-etil-észter g, a 6. példa a) lépésében leírt módon előállított vegyület 85 ml 1 mol/l-es sósav és 335 ml acetonitril elegyével készült oldatát 45 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Utána az elegyet megosztjuk 1 I dietil-éter és 200 ml telített nátrium-hidrogén-karbonátoldat között. A vizes részt elválasztjuk, és háromszor 80 ml dietil-éterrel kirázzuk. A szerves részeket egyesítjük, megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk.
Az előző bekezdésben leírt módon kapott maradék 170 ml etanollal készült oldatát 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és hozzáadunk 2,4 g nátrium-bór-hidridet. 10 perc múlva a kapott oldatról az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot megosztjuk telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és diklór-metán között. A szerves részt megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon olaj formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk. Ezt a terméket további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben.
b) lépés (3SR,4aRS,6SR,8aRS)- és (3SR,4aRS,6RS,8aRS)-6-(ciano-metoxi)-metil-2-metoxi-karbonil-dekahidroizokinolin-3-karbonsav-etil-észter
4,79 g, a 11. példa a) lépésében leírt módon előállított vegyület és 5,2 g Ν,Ν-diizopropil-etil-amin 50 ml diklór-metánnal készült oldatát 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és hozzáadunk 1,54 g klór-metil-metil-étert. A reakcióelegyet 30 percig körülbelül 0 °C hőmérsékleten tartjuk, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Körülbelül 3 óra múlva az elegyhez hozzáadunk továbbbi 0,5 ml klór-metil-metil-étert, és a reakcióelegyet körülbelül 18 órán át állni hagyjuk. Ezután 10%-os nátrium-hidrogén-szulfát-oldatot adunk hozzá, a vizes részt elválasztjuk, és dietil-éterrel kétszer kirázzuk. A szerves részeket egyesítjük, megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradék olajat feloldjuk 50 ml diklór-metánban, és az oldathoz hozzáadunk 9,63 ml trimetil-szilil-cianidot. A kapott oldatot 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és hozzáadunk 5,92 ml bór-trifluorid-éterátot. Az így kapott oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és 1 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Utána 100 ml 10%-os káliumkarbonát-oldatot adunk hozzá, a vizes részt elválasztjuk, majd diklór-metánnal kétszer, és ezután dietil-éterrel is kirázzuk. A szerves részeket egyesítjük, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen, flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 35:65 arányú elegyét használjuk. Ily módon a két diasztereomerhez jutunk, a 3SR,4aRS,6SR,8aRS-izomert második frakcióként, míg a 3SR,4aRS,6RS,8aRS-izomert első frakcióként kapjuk. A cím szerinti vegyület összhozama: 2,85 g.
c) lépés (3SR,4aRS,6SR,8aRS)-6-/(1(2)H-Tetrazol-5-il)-metoxi-metil/-dekahidroizokinolin-3-karbonsav
1,95 g, a 11. példa b) lépésében leírt módon előállított (3SR,4aRS,6SR,8aRS)-izomer és 3,83 g tributilón-azid elegyét 3 napig 80 °C hőmérsékleten melegítjük. Utána hozzáadunk 20 ml 6 mol/l-es sósavat, és az elegyet körülbelül 18 órán át 90 °C hőmérsékleten melegítjük. Ezután hagyjuk a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűlni, és a fehér színű csapadékot tartalmazó elegyet dietil-éterrel hígítjuk. A szilárd részeket kiszűrjük, dietil-éterrel háromszor, majd acetonnal kimossuk, és csökkentett nyomáson, 60 °C hőmérsékleten megszárítjuk. Ily módon 1,16 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 263 °C.
Analízis a 013Η2ΐΝ5Ο3.Η0Ι képlet alapján: számított: C: 47,06, H: 6,68, N: 21,11;
talált: C: 46,80, H: 6,85, N: 21,07.
12. példa (3SR,4aRS,6SR,8aRS)-6-/4-(1 (2)H-Tetrazol-5-il)-1 -butil/-dekahidroizokinolin-3-karbonsav [(10) képletű vegyület]
a) lépés
6-(3-Oxo-1-propil)-2-metoxi-karbonil-dekahidroizokinolin-3-karbonsav-etil-észter
0,98 g dimetil-szulfoxid 10,2 ml diklór-metánnal készült oldatát -78 °C hőmérsékletre hűtjük, és hozzáadunk 0,53 ml oxalil-kloridot. 2 perc múlva a hideg oldathoz hozzáadjuk 1,65 g, a 10. példa f) lépésében leírt módon előállított vegyület 6 ml diklór-metánnal készült oldatát. További 15 perc múlva a reakcióelegyhez hozzáadunk 3,5 ml trietil-amint, és hagyjuk az elegyet körülbelül 45 perc alatt szobahőmérsékletre melegedni. Ezután 10%-os nátrium-hidrogén-szulfit-oldatot és dietil-étert adunk hozzá. A vizes részt elválasztjuk, és dietil-éterrel kétszer kirázzuk. A szerves részeket egyesítjük, magnézium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben.
b) lépés
6-(4-Ciano-3-butén-1-il)-2-metoxi-karbonil-dekahidroizokinolin-3-karbonsav-etil-észter
0,28 g, 60%-os, hexánnal kimosott nátrium-hidrid
7,5 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenzióját 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és ezen a hőmérsékleten hozzáadunk 1,25 g dietil-ciano-metil-foszfonátot. 30 perc múlva az elegyhez hozzáadjuk 1,72 g, a 12. példa a)
HU 224 015 Β1 lépésében leírt módon előállított vegyület 5 ml vízmentes tetrahidrofúránnal készült oldatát, majd hagyjuk az elegyet szobahőmérsékletre melegedni. 30 perc múlva a reakcióelegyhez 30 ml vizet adunk, és dietil-éterrel háromszor kirázzuk. A szerves részeket egyesítjük, magnézium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben.
c) lépés (3SR,4aRS,6SR,8aRS)-6-(4-Ciano-1-butil)-2metoxi-karbonil-dekahidroizokinolin-3karbonsav-etil-észter
1,76 g, a 12. példa b) lépésében leírt módon előállított vegyület 50 ml metanollal készült oldatához 2,45 g fémmagnéziumot adunk. 4 óra múlva az elegyet 250 ml 1 mol/l-es sósavval kezeljük, és a kapott elegyet dietil-éterrel háromszor kirázzuk. A szerves részeket egyesítjük, magnézium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen, flashkromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etilacetát és hexán 35:65 arányú elegyét használjuk. így két terméket kapunk. Az első terméket, a cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókról az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, így 0,56 g terméket kapunk. A második terméket, a cím szerinti vegyület metil-észterét tartalmazó frakciókat egyesítjük, ezekből 0,41 g terméket kapunk. E két terméket egyesítve használjuk fel a következő reakciólépésben.
d) lépés (3SR,4aRS,6SR,8aRS)-6-/4-(1(2)H-Tetrazol-5-il)-1-butil/-dekahidroizokinolin-3-karbonsav 0,97 g, a 12. példa c) lépésében leírt módon előállított vegyület és 1,78 g tributil-ón-azid elegyét 3 napig 60 °C hőmérsékleten melegítjük. Utána hozzáadunk 60 ml 6 mol/l-es sósavat, és az elegyet körülbelül 18 órán át 100 °C hőmérsékleten tartjuk. Ezután hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, és dietil-éterrel hatszor kirázzuk. A vizes részről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot Dowex 50X8 jelzésű ioncserélő gyantán kromatografálva tisztítjuk, eluensként piridin és víz 10:90 arányú elegyét használjuk. A cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot vízzel hígítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ismét ledesztilláljuk. Ezt az eljárást még egyszer megismételjük. A maradékot víz és aceton 1:1 arányú elegyével hígítjuk, és a kapott szilárd anyagot kiszűrjük, majd csökkentett nyomáson, 60 °C hőmérsékleten megszárítjuk. Ily módon 0,70 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Analízis a CisH25N5O2.1,3 H2O képlet alapján: számított: C: 54,46, H:8,41, N: 21,17;
talált: C: 54,48, H: 8,30, N: 20,99.
13. példa (3SR,4aRS,6RS,8aRS)-6-(2-Szulfo-etil)-dekahidroizokinolin-3-karbonsav [(12) képletű vegyület]
a) lépés (3SR,4aRS,6RS,8aRS)-6-(2-Szulfo-etil)-2metoxi-karbonil-dekahidroizokinolin-3karbonsav-etil-észter
1,8 g, a 8. példa d) lépésében leírt módon előállított (3SR,4aRS,6RS,8aRS)-izomer 11 ml etanol és 18 ml víz elegyével készült oldatához hozzáadunk 0,64 g nátrium-szulfitot, és az elegyet körülbelül 18 órán át forraljuk. Ezután hozzáadunk további 0,59 g nátriumszulfitot, és az elegyet újabb 18 órán át forraljuk. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk dietil-éter és víz között. A dietil-éteres részt elválasztjuk, és vízzel mossuk. A vizes részeket egyesítjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ezt a terméket további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben.
b) lépés (3SR,4aRS,6RS,8aRS)-6-(2-Szulfo-etil)-dekahidroizokinolin-3-karbonsav
A 13. példa a) lépésében leírt módon előállított vegyület 80 ml 6 mol/l-es sósavval készült oldatát körülbelül 18 órán át forraljuk. Utána hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot Bio Rád AG 1X8 jelzésű ioncserélő gyantán (hidroxidforma) kromatografálva tisztítjuk, eluensként 6 mol/l-es ecetsavoldatot használunk. Ily módon 0,88 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 265 °C.
Analízis a C12H21NO5S.0,25 H2O képlet alapján: számított: C: 48,71, H: 7,32, N: 4,73;
talált: C: 48,53, H: 7,39, N; 4,50.
14. példa (3SR,4aRS ,6RS, 8aRS)-6-/2-(3-Hidroxi-izoxazol-5-il)-etil/-dekahidroizokinolin-3-karbonsav [(13) képletű vegyület]
a) lépés
3-Bróm-5-hidroxi-metil-izoxazol
32,5 g kálium-hidrogén-karbonát, 4,4 ml víz és 395 ml etil-acetát elegyéhez hozzáadunk 12,1 g propargil-alkoholt, és a kapott elegyhez 7 óra alatt hozzáadagoljuk 21,97 g dibróm-formaldoxim 44 ml etil-acetáttal készült oldatát. Körülbelül 18 óra múlva a reakcióelegyhez hozzáadunk 150 ml vizet. A szerves részt elválasztjuk, vízzel és telített nátrium-kloridoldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott anyagot további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben.
b) lépés
3-Bróm-5-karboxi-izoxazol
35,2 g, a 14. példa a) lépésében leírt módon előállított vegyület acetonnal készült oldatához 950 ml Jones-reagenst adunk. 6 óra múlva az elegyhez hozzáadunk 1 I izopropanolt, az elegyet celiten átszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk dietil-éterben, és az oldatot vízzel kirázzuk. Az egyesített vizes részeket di33
HU 224 015 Β1 etil-éterrel visszarázzuk. Az egyesített szerves részeket magnézium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 34,1 g cím szerinti vegyületet kapunk.
c) lépés
5-Karboxi-3-metoxi-izoxazol
34.1 g, a 14. példa b) lépésében leírt módon előállított vegyület, 169 g kálium-hidroxid és 580 ml metanol 103 ml vízzel készült elegyét 4 órán át forraljuk. Utána hagyjuk az elegyet szobahőmérsékletre hűlni, és hozzáadunk 450 ml tömény sósavat, majd 350 ml vízzel hígítjuk. A kapott oldatot dietil-éterrel hatszor kirázzuk, a szerves részeket egyesítjük, magnézium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot toluollal és metanollal hígítjuk, majd ezt az oldószert is csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 20,2 g cím szerinti vegyületet kapunk.
d) lépés
5-Hidroxi-metil-3-metoxi-izoxazol
20.2 g, a 14. példa c) lépésében leírt módon előállított vegyület tetrahidrofuránnal készült oldatához
14,3 g trietil-amint adunk, majd az elegyet 0 °C hőmérsékletre hűtjük. A lehűtött oldathoz hozzáadjuk 19,3 g klór-hangyasav-izobutil-észter 35 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. 1,25 óra múlva a kivált csapadékot kiszűrjük, és 210 ml tetrahidrofuránnal mossuk. A szűrletet óvatosan hozzáadjuk 13,4 g nátrium-bór-hidrid 140 ml vízzel készült oldatához. 4,5 óra múlva az elegyet 1 normál sósavval kezeljük, majd dietil-éterrel kirázzuk. Az egyesített szerves részeket magnéziumszulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot egy Waters Prep 500 LC készülékben, szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 35:65 arányú elegyét használjuk. Ily módon
9,10 g cím szerinti vegyületet, és 1,38 g 4-hidroximetil-3-metoxi-izoxazolt kapunk.
e) lépés
5-Bróm-metil-3-metoxi-izoxazol
27,1 g trifenil-foszfin 425 ml diklór-metánnal készült oldatát 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és 16,9 g elemi brómot adunk hozzá, ennek hatására maradandó sárga színű elegyet kapunk. Ezután az elegyhez mindaddig további trifenil-foszfint adunk, míg a sárga szín el nem tűnik. A színtelen oldathoz hozzáadjuk 9,10 g, a 14. példa d) lépésében leírt módon előállított vegyület és
11,2 g piridin 11,4 ml diklór-metánnal készült oldatát. 10 perc múlva a kapott oldatot 10%-os nátriumhidrogén-szulfát-oldattal kétszer kimossuk. A vizes részeket egyesítjük, és diklór-metánnal kétszer visszarázzuk. A szerves részeket egyesítjük, nátriumszulfáton megszáritjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen, flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, e célból gradienselúciót végzünk, amelyet etil-acetát és hexán 10:90 arányú elegyével kezdünk, és etil-acetát és hexán 20:80 arányú elegyével fejezünk be. A cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 10,8 g terméket kapunk.
f) lépés
Dietil-/(3-metoxi-izoxazol-5-il)-metil/-foszfonát
10,8 g, a 14. példa e) lépésében leírt módon előállított vegyület 150 ml toluollal készült oldatát 18,7 g trietilfoszfittal kezeljük. A kapott oldatot körülbelül 18 órán át körülbelül 120 °C hőmérsékleten melegítjük. Utána az oldatról az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot egy Waters Prep 500 LC készülékben, szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, e célból lineáris gradienselúciót végzünk, amelyet etil-acetáttal kezdünk, és etanol és etil-acetát 5:95 arányú elegyével fejezünk be. Ily módon 11,77 g cím szerinti vegyületet kapunk.
g) lépés
6-/2-(3-Metoxi-izoxazol-5-il)-etenil/-2-metoxikarbonil-dekahidroizokinolin-3-karbonsav-etil-észter 3,71 g, a 14. példa f) lépésében leírt módon előállított vegyület 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát -17 °C hőmérsékletre hűtjük, és hozzáadunk 14,9 ml 1 mólos, tetrahidrofurános nátrium-bisz(trimetil-szilil)amid-oldatot. 30 perc múlva a kapott oldathoz hozzáadunk 3,15 g, a 7. példa a) lépésében leírt módon előállított vegyület 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az így kapott oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 1,5 óra múlva vizet adunk hozzá, és dietil-éterrel kirázzuk. Az egyesített szerves részeket magnézium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen, flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és toluol 15:85 arányú elegyét használjuk. Ily módon 2,95 g cím szerinti vegyületet kapunk.
h) lépés (3SR,4aRS,6RS,8aRS)-6-/2-(3-Metoxi-izoxazol-5-il)-etil/-2-metoxi-karbonil-dekahidroizokinolin-3-karbonsav-etil-észter
2,33 g, a 14. példa g) lépésében leírt módon előállított vegyület és 2,33 g 5%-os csontszenes palládium 50 ml etil-acetáttal készült elegyét 6 órán át szobahőmérsékleten, 4,2-105 Pa hidrogénnyomáson hidrogénezzük. Utána az elegyet celiten átszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot kloroformmal hígítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ismét ledesztilláljuk. A kapott maradékot szilikagélen, flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, e célból lineáris gradienselúciót végzünk, amelyet etil-acetát és toluol 5:95 arányú elegyével kezdünk, és etil-acetát és toluol 15:85 arányú elegyével fejezünk be. Ily módon 1,0 g cím szerinti vegyületet kapunk.
i) lépés (3SR,4aRS,6RS,8aRS)-6-/2-(3-Hidroxi-izoxazol-5-il)-etil/-dekahidroizokinolin-3-karbonsav 0,92 g, a 14. példa h) lépésében leírt módon előállított vegyület és 48%-os bróm-hidrogénsav elegyét 3 órán át forraljuk. Utána hagyjuk a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűlni, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot vízzel hígítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ismét ledesztilláljuk. A maradékot vízzel hígítjuk, és a szilárd részeket
HU 224 015B1 kiszűrjük. A szilárd anyagot acetonnal mossuk, és szobahőmérsékleten, csökkentett nyomáson megszárítjuk. Az így kapott, 0,26 g tömegű anyagot Dowex 50X8 jelzésű ioncserélő gyantán kromatografálva tisztítjuk, eluensként piridin és víz 10:90 arányú elegyét használjuk. Ily módon 0,115 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 256 °C.
Analízis a C15H22N2O4.1,0 H2O képlet alapján: számított: C: 57,67, H: 7,74, N: 8,96;
talált: C: 57,78, H: 7,75, N: 9,07.
15. példa (3SR,4aRS,6SR,8aRS)-6-[1 (2)H-1,2,4-Triazol-5-il]-tio-metil-dekahidroizokinolin-3-karbonsav [(14) képletű vegyület]
a) lépés (3SR,4aRS,6SR,8aRS )-6-/(1 (2)H-1,2,4-Triazol-5-il)-tio-metil/-2-metoxi-karbonildekahidroizokinolin-3-karbonsav-etil-észter 9,22 g, a 7. példa c) lépésében leírt módon előállított vegyület 92 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 3,09 g 1 H-1,2,4-triazol-3-tiolt és 6,19 g trietil-amint. A kapott oldatot körülbelül 18 órán át 100 °C hőmérsékleten melegítjük. Utána az oldatot lehűtjük, és hozzáadunk 200 ml 10%-os nátriumhidrogén-szulfát-oldatot. Ezután először kloroform és etil-acetát 1:1 arányú elegyével, majd dietil-éterrel kirázzuk. A szerves részeket egyesítjük, magnéziumszulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot csökkentett nyomáson körülbelül 50 °C hőmérsékletre melegítjük, hogy így eltávolítsuk a dimetil-formamid maradékát. A kapott maradékot egy Waters Prep LC 2000 készülékben, szilikagélen kromatografáljuk, e célból lineáris gradienselúciót végzünk, amelyet etil-acetát és hexán 35:65 arányú elegyével kezdünk, és etilacetáttal fejezünk be. A cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot etil-acetáttal hígítjuk, és az oldatot 1 mol/l-es sósavval, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves részt magnézium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 9,37 g cím szerinti vegyületet kapunk.
b) lépés (3SR,4aRS,6SR,8aRS )-6-/(1 (2-4)H-1,2,4-Triazol-5-il)-tio-metil/-dekahidroizokinolin-3-karbonsav
1,77 g, a 15. példa a) lépésében leírt módon előállított vegyület és 10 ml 6 mol/l-es sósav elegyét körülbelül 18 órán át 100 °C hőmérsékleten melegítjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot ioncserélő kromatográfiával tisztítjuk, eluensként piridin és víz 10:90 arányú elegyét használjuk. A cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot vízzel hígítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ismét ledesztilláljuk. Ezt a műveletet négyszer megismételjük, majd a maradékot éjszakán át csökkentett nyomáson szárítjuk. A kapott anyagot feloldjuk acetonban, és az oldatot 1 órán át forraljuk. Utána hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, és a kivált, cím szerinti vegyületet kiszűrjük, acetonnal és dietil-éterrel kimossuk, majd csökkentett nyomáson, °C hőmérsékleten megszárítjuk. Ily módon 0,37 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Analízis a C13H20N4O2S.2,0 H2O képlet alapján: számított: C: 46,97, H: 7,27, N: 16,85;
talált: C: 46,88, H: 7,33, N: 16,74.
16. példa (3SR,4aRS,6SR,8aRS)-6-/(1 (2—4)H-1,2,4-Triazol-5-il)-szulfonil-metil/-dekahidroizokinolin-3-karbonsav [(15) képletű vegyület]
9,37 g, a 15. példa a) lépésében leírt módon előállított vegyület 105 ml diklór-metánnal készült oldatához 30 perc alatt, három részletben hozzáadunk 13,25 g 3-klór-peroxi-benzoesavat. Az elegyet körülbelül 18 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen, flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, e célból szakaszos gradienselúciót végzünk, amelyhez először etil-acetát és hexán 50:50 arányú elegyét (500 ml), majd etil-acetátot (2 I) használunk. Ily módon 8,98 g tiszta olajat kapunk.
A kapott tiszta olajhoz hozzáadunk 250 ml 6 normál sósavat, és az elegyet körülbelül 18 órán át 110 °C hőmérsékleten melegítjük. Ezután hagyjuk az elegyet szobahőmérsékletre hűlni, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 100 ml vízben, és az oldatot dietil-éterrel kirázzuk. A vizes részt elválasztjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot Dowex 50X8 jelzésű ioncserélő gyantán kromatografálva tisztítjuk, eluensként piridin és víz 10:90 arányú elegyét használjuk. A cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot vízzel hígítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ismét ledesztilláljuk. Ezt a műveletet kétszer megismételjük, és a maradékot körülbelül 18 órán át csökkentett nyomáson tartjuk. A kapott anyagot 250 ml acetonnal hígítjuk, és az elegyet 1 órán át forraljuk. A cím szerinti vegyületet kiszűrjük, acetonnal és dietil-éterrel mossuk, majd körülbelül 18 órán át csökkentett nyomáson, 60 °C hőmérsékleten szárítjuk. Ily módon 3,56 g cím szerinti vegyületet kapunk. Analízis a C13H20N4O4S.H2O képlet alapján: számított: C: 45,08, H: 6,40, N: 16,17;
talált: C: 45,40, H:6,31, N: 16,39.
17. példa (3SR,4aRS,6RS,8aRS)-6-2-[(N-Metánszulfonil)karboxamido]-etil-dekahidroizokinolin-3-karbonsav [(16) képletű vegyület]
a) lépés (3SR,4aRS,6RS,8aRS)-6-/2-((N-Metánszulfonil)-karboxamido)-etil/-2-metoxi-karbonildekahidroizokinolin-3-karbonsav-etil-észter
1,9 1,1’-karbonil-diimidazol 25 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadjuk 4 g, a 10. példa e) lépésében leírt módon előállított vegyület
HU 224 015 Β1 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az elegyet órán át forraljuk, majd hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni. A lehűlt oldathoz hozzáadunk 1,11 g metánszulfonamidot, majd 10 perc múlva 1,8 g 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-én 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Körülbelül 18 óra múlva az oldathoz hozzáadunk 150 ml 1 normál sósavat, és az elegyet dietil-éterrel kirázzuk. A dietil-éteres részeket egyesítjük, és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A vizes részt elválasztjuk, és 5 mol/l-es sósavval megsavanyítjuk. A savas-vizes részt dietil-éterrel kirázzuk, a dietil-éteres részeket egyesítjük, nátrium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 4,35 g cím szerinti vegyületet kapunk.
b) lépés (3SR,4aRS,6RS,8aRS)-6-/2-((N-Metánszulfonil)-karboxamido)-etil/-2-metoxi-karbonil-dekahidroizokinolin-3-karbonsav
A 17. példa a) lépésében leírt módon előállított vegyület 45 ml etanollal készült oldatát 22,6 ml 1 mol/l-es nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük. Az elegyet körülbelül 18 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd az oldatot úgy töményítjük be, hogy az etanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradék oldatot etil-acetáttal kirázzuk. A vizes részt 5 mol/l-es sósavval megsavanyítjuk, majd etil-acetáttal kirázzuk. Az etil-acetátos részeket egyesítjük, nátrium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 3,7 g cím szerinti vegyületet kapunk. Ezt a terméket tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben.
c) lépés (3SR,4aRS,6RS,8aRS)-6-/2-((N-Metánszulfonil)-karboxamido)-etil/-dekahidroizokinolin-3-karbonsav
3,7 g, a 17. példa b) lépésében leírt módon előállított vegyület 40 ml kloroformmal készült oldatához hozzáadunk 11,4 g jód-trimetil-szilánt. A kapott oldatot órán át forraljuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz 25 ml vizet adunk, a vizes elegyet dietil-éterrel kirázzuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot Dowex 50X8-100 jelzésű ioncserélő gyantán kromatografálva tisztítjuk, eluensként piridin és víz 10:90 arányú elegyét használjuk. Ily módon 2,75 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 208-215 °C.
Analízis a C14H24N2O5S képlet alapján:
számított: C: 50,59, H: 7,28, N: 8,43;
talált: C: 50,36, H: 7,47, N: 8,55.
18. példa (3SR,4aRS,6RS,8aRS)-6-/2-(N-(1(2)H-Tetrazol-5-il)-karboxamido)-etil/-dekahidroizokinolin-3-karbonsav [(17) képletű vegyület]
a) lépés (3SR,4aRS,6RS,8aRS)-6-/2-(N-(1(2)H-Tetrazol-5-il)-karboxamido)-etil/-dekahidroizokinolin-3-karbonsav-etil-észter g, a 10. példa e) lépésében leírt módon előállított vegyület 25 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadjuk 1,9 g 1,1’-karbonil-diimidazol 25 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. A kapott oldatot 1 órán át forraljuk, majd hozzáadunk g 5-amino-tetrazolt. A reakcióelegyet körülbelül 18 órán át forraljuk, majd hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni. A lehűlt oldathoz 150 ml 1 mol/l-es sósavat adunk, és dietil-éterrel kirázzuk. A szerves részeket egyesítjük, és telített, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal kirázzuk. A vizes nátrium-hidrogénkarbonátos részeket egyesítjük, 5 mol/l-es sósavval megsavanyítjuk, és dietil-éterrel kirázzuk. A dietil-éteres részeket egyesítjük, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 4,6 g cím szerinti vegyületet kapunk.
b) lépés (3SR,4aRS,6RS,8aRS)-6-/2-(N-(1(2)H-Tetrazol-5-il)-karboxamido)-etil/-2-metoxi-karbonil-dekahidroizokinolin-3-karbonsav
4,4 g, a 18. példa a) lépésében leírt módon előállított vegyület 45 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 23,7 ml 1 mol/l-es nátrium-hidroxid-oldatot, és az elegyet körülbelül 18 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. Utána az elegyet részlegesen, úgy töményítjük be, hogy az etanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradék oldatot 5 mol/l-es sósavval megsavanyítjuk, és etil-acetáttal kirázzuk. A szerves részeket egyesítjük, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 3,9 g cím szerinti vegyületet kapunk.
c) lépés (3SR,4aRS,6RS,8aRS)-6-/2-(N-(1(2)H-Tetrazol-5-il)-karboxamido)-etil/-dekahidroizokinolin-3-karbonsav
3,9 g, a 18. példa b) lépésében leírt módon előállított vegyület 45 ml kloroformmal készült oldatához hozzáadunk 12,3 g jód-trimetil-szilánt. A kapott oldatot órán át forraljuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz 30 ml vizet adunk, és a vizes elegyet dietil-éterrel mossuk. A vizes részről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot Dowex 50X8-100 jelzésű ioncserélő gyantán kromatografálva tisztítjuk, eluensként piridin és víz 10:90 arányú elegyét használjuk. Ily módon 3,1 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: >220 °C. Analízis a C14H22N6O3.2,3 H2O képlet alapján: számított: C: 46,22, H: 7,37, N: 23,10;
talált: C: 46,13, H: 7,65, N: 23,14.
19. példa (3SR,4aRS,6RS,8aRS)-6-/2-(1(2)H-Tetrazol-5-il)-1-metil-etil/-dekahidroizokinolin-3-karbonsav [(18) képletű vegyület]
a) lépés
2-Metoxi-karbonil-6-trifluor-metánszulfoniloktahidroizokinolin-3-karbonsav-etil-észter 100 ml 1 mólos, tetrahidrofurános lítium-bisz(trimetil-szilil)-amid-oldat és 180 ml vízmentes tetrahid36
HU 224 015 Β1 rofurán elegyét -78 °C hőmérsékletre hűtjük, és hozzáadjuk 25,8 g, az 5. példa c) lépésében leírt módon előállított racém vegyület 60 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az elegyet 1 órán át -78 °C hőmérsékleten tartjuk, majd a hideg oldathoz hozzáadjuk
32,5 g N-fenil-trifluor-metánszulfonimid 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. A kapott elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd körülbelül 3 óra múlva az oldatot 100 ml dietil-éterrel hígítjuk, és 10%os nátrium-hidrogén-szulfát-oldattal kirázzuk. A vizes részeket egyesítjük, és dietil-éterrel háromszor kirázzuk. A szerves részeket egyesítjük, nátrium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, A maradékot egy Waters Prep 500 LC készülékben, szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, e célból gradienselúciót végzünk, amelyhez összesen 8 I oldószert használunk, és amelyet hexánnal kezdünk, és etil-acetát és hexán 25:75 arányú elegyével fejezünk be. Ily módon 24,4 g cím szerinti vegyületet kapunk.
b) lépés
6-(2-Ciano-1-metil-etenil)-2-metoxi-karbonil-oktahidroizokinolin-3-karbonsav-etil-észter
2,5 g, a 19. példa a) lépésében leírt módon előállított vegyület 21 ml, használat előtt nitrogéngáz segítségével gázmentesített dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 1 g krotonsav-nitrilt, 2,1 g trietil-amint és 97 mg bisz(trifenil-foszfin)-palládium(ll)-kloridot. A kapott elegyet nitrogéngáz-atmoszférában, körülbelül 70 °C és körülbelül 80 °C közötti hőmérsékletre melegítjük. Miután az elegyet körülbelül 18 órán át körülbelül 75 °C hőmérsékleten tartottuk, hozzáadunk 100 ml vizet. A kapott elegyet dietil-éter és hexán 1:1 arányú elegyével kirázzuk. A szerves részeket egyesítjük, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen, flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 25:75 arányú elegyét használjuk. Ily módon 1,17 g cím szerinti vegyületet kapunk.
c) lépés
6-(2-Ciano-1-metil-etil)-2-metoxi-karbonil-dekahidroizokinolin-3-karbonsav-etil-észter
1,1 g, a 19. példa b) lépésében leírt módon előállított vegyület és 5%-os csontszenes palládium 80 ml etanollal készült elegyét szobahőmérsékleten, 4,2-105 Pa hidrogénnyomáson 6 órán át hidrogénezzük. Utána a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk etil-acetátban, és az oldatot átszűrjük egy 0,2 μ pórusméretű Accodisc rétegen. A maradékot szilikagélen, flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, e célból lineáris gradienselúciót végzünk, amelyet etil-acetát és hexán 1:4 arányú elegyével kezdünk, és etil-acetát és hexán 3:7 arányú elegyével fejezünk be. Ily módon 0,66 g cím szerinti vegyületet kapunk.
d) lépés (3SR, 4aRS,6RS,8aRS )-6-/2-(1 (2)H-Tetrazol-5-il)-1-metil-etil/-dekahidroizokinolin-3karbonsav
1,18 g tributil-ón-azidhoz hozzáadunk 600 mg, a
19. példa c) lépésében leírt módon előállított vegyületet, és az elegyet 4 napon át körülbelül 80 °C hőmérsékleten melegítjük. Utána hozzáadunk 5 ml 6 normál sósavat, és az elegyet körülbelül 18 órán át forraljuk. Ezután hagyjuk az elegyet szobahőmérsékletre hűlni, és dietil-éterrel kirázzuk. A vizes részt elválasztjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot Dowex 50X8-100 jelzésű ioncserélő gyantán kromatografálva tisztítjuk, eluensként piridin és víz 10:90 arányú elegyét használjuk. Ily módon 0,37 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Analízis a C14H23N5O2.1,1 H2O képlet alapján: számított: C: 53,69, H:8,11, N: 22,36:;
talált: C: 53,63, H:8,01, N: 22,16.
20. példa (3SR,4aRS,6RS,8aRS)-6-/2-(1(2)H-Tetrazol-5-il)-1-fenil-etil/-dekahidroizokinolin-3-karbonsav [(19) képletű vegyület]
a) lépés
6-(2-Ciano-1-fenil-etenil)-2-metoxi-karbonil-dekahidroizokinolin-3-karbonsav-etil-észter
2,5 g, a 19. példa a) lépésében leírt módon előállított vegyület 21 ml, használat előtt nitrogéngáz segítségével gázmentesített dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 1,94 g fahéjsav-nitrilt, 2,1 g trietilamint és 97 mg bisz(trifenil-foszfin)-palládium(ll)kloridot. A kapott elegyet nitrogéngáz-atmoszférában körülbelül 70 °C és körülbelül 80 °C közötti hőmérsékletre melegítjük. A reakcióelegyet körülbelül 18 órán át körülbelül 75 °C hőmérsékleten tartjuk, majd hozzáadunk 100 ml vizet. A vizes elegyet dietil-éter és hexán 1:1 arányú elegyével kirázzuk. A szerves részeket egyesítjük, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen, flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, e célból lineáris gradienselúciót végzünk, amelyet etil-acetát és hexán 1:4 arányú elegyével kezdünk, és etil-acetát és hexán 3:7 arányú elegyével fejezünk be. Ily módon 1,45 g cím szerinti vegyületet kapunk.
b) lépés
6-(2-Ciano-1-fenil-etil)-2-metoxi-karbonil-dekahidroizokinolin-3-karbonsav-etil-észter
1,35 g, a 20. példa a) lépésében leírt módon előállított vegyület és 5%-os csontszenes palládium 85 ml etanollal készült elegyét 4,2-105 Pa hidrogénnyomáson, szobahőmérsékleten 6 órán át hidrogénezzük. Utána a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk etil-acetátban, az oldatot átszűrjük egy 0,2 μ pórusméretű Accodisc rétegen, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen, flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, e célból lineáris gradienselúciót végzünk, amelyet etilacetát és hexán 1:3 arányú elegyével kezdünk, és etilacetát és hexán 2:3 arányú elegyével fejezünk be. Ily módon 0,61 g cím szerinti vegyületet kapunk.
HU 224 015 Β1
c) lépés (3SR,4aRS,6RS,8aRS)-6-/2-(1(2)H-Tetrazol-5-il)-1 -fenil-etil/-dekahidroizokinolin-3karbonsav g tributil-ón-azidhoz hozzáadunk 0,59 g, a 20. példa b) lépésében leírt módon előállított vegyületet, és az elegyet 4 napon át körülbelül 80 °C hőmérsékleten melegítjük. Utána hozzáadunk 5 ml 6 mol/l-es sósavat, és az elegyet forraljuk. A kapott reakcióelegyet dietil-éterrel kirázzuk, és a vizes részről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot Dowex 50X8-100 jelzésű ioncserélő gyantán kromatografálva tisztítjuk, eluensként piridin és víz 10:90 arányú elegyét használjuk. Ily módon 0,38 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Analízis a C-)9H25NgO2.1,8 Η2θ·0,25 Ο3ΗθΟ képlet alapján:
számított: C: 58,95, H: 7,54, N: 17,40;
talált: C: 59,29, H:6,71, N: 17,01.
21. példa (3SR,4aRS,6SR,8aRS)-6-/2-(3-Hidroxi-1,2,5-tiadiazol-4-il)-etenil/-dekahidroizokinolin-3-karbonsav [(20) képletű vegyület]
a) lépés
3-Hidroxi-metil-4-hidroxi-1,2,5-tiadiazol
20,25 g 2-amino-3-hidroxi-propionamid-hidroklorid 270 ml acetonitrillel készült oldatához hozzáadunk 172 g N-metil-N-(trimetil-szilil)-trifluor-acetamidot. 1 óra múlva az oldatot 0 °C hőmérsékletre hütjük, és hozzáadunk 20 ml trietil-amint. Körülbelül 5 perc múlva a kapott oldathoz hozzáadjuk 30,75 ml cseppfolyósított kén-dioxid 113,25 ml acetonitrillel készült oldatát. A kén-dioxid oldatának hozzáadása után a jeges fürdőt eltávolítjuk, és hagyjuk a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegedni. 3 óra múlva a reakcióelegyet hűtőszekrénybe tesszük, és éjszakán át itt tartjuk. Utána az elegyet további 2 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd hozzáadunk 8,55 ml vizet. 15 perc múlva az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékhoz hozzáadunk 400 ml vizet. A vizes elegyet diklór-metánnal kirázzuk, és a szerves részt elöntjük. A vizes részről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékhoz 250 ml tetrahidrofuránt adunk, az elegyet ultrahanggal kezeljük, majd az oldatlan részeket kiszűrjük. A tetrahidrofurános szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 36 ml forró acetonban, és az oldathoz hozzáadunk 165 ml kloroformot. A kapott elegyet vízfürdőn körülbelül 165 ml térfogatra betöményítjük, majd az oldatlan részeket kiszűrjük. A szűrletet körülbelül 150 ml térfogatra betöményítjük, lehűtjük, ultrahanggal besugározzuk, majd hűtőszekrénybe tesszük. Ily módon 5,9 g cím szerinti vegyületet kapunk.
b) lépés
3-Hidroxi-4-jód-metil-1,2,5-tiadiazol
5,90 g, a 21. példa a) lépésében leírt módon előállított vegyület 90 ml vízmentes acetonitrillel készült oldatához hozzáadunk 18,59 g N-metil-N-(trimetil-szilil)trifluor-acetamidot és 26,80 g jód-trimetil-szilánt. A kapott oldatot 15 órán át 55 °C hőmérsékleten melegítjük, majd 3,5 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk 300 ml kloroformban. A szerves oldatot vízzel, 1 mol/l-es nátrium-hidrogénszulfit-oldattal, majd ismét vízzel mossuk. A szerves részről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékhoz 62 ml acetonitrilt és 6,4 ml vizet adunk. Az elegyet 40 percig szobahőmérsékleten tartjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz hozzáadunk 8,3 ml acetonitrilt, az oldatlan részeket kiszűrjük, és acetonitrillel mossuk. A szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékhoz 20,8 ml vizet adunk. A kapott elegyet 15 percig szobahőmérsékleten tartjuk, majd a szilárd részeket kiszűrjük, vízzel mossuk, és csökkentett nyomáson, 60 °C hőmérsékleten megszárítjuk. Ily módon 5,99 g cím szerinti vegyületet kapunk.
c) lépés
3-Difenil-metoxi-4-jód-metil-1,2,5-tiadiazol
5,99 g, a 21. példa b) lépésében leírt módon előállított vegyület 100 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 4,80 g difenil-diazo-metánt. Körülbelül 10 perc múlva az elegyhez további difenil-diazo-metánt adunk. Újabb 10 perc elteltével az oldathoz ecetsavat adunk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot egy Waters Prep 500 LC készülékben, szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, e célból összesen 8 I oldószerrel gradienselúciót végzünk, amelyet hexánnal kezdünk, és etil-acetát és hexán 50:50 arányú elegyével fejezünk be. Ily módon 6,35 g cím szerinti vegyületet kapunk.
d) lépés
3-(Dietil-foszfono-metil)-4-difenil-metoxi-1,2,5-tiadiazol
6,05 g, a 21. példa c) lépésében leírt módon előállított vegyület és 4,92 g trietil-foszfit 120 ml toluollal készült oldatát körülbelül 18 órán át forraljuk. Utána további 0,25 egyenértéknyi mennyiségű trietil-foszfitot adunk hozzá. Körülbelül 3 óra múlva hagyjuk a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűlni, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként etilacetát és hexán 1:1 arányú elegyét használjuk. Ily módon 5,71 g cím szerinti vegyületet kapunk.
e) lépés (3SR,4aRS,6SR,8aRS)-6-/2-(3-Difenil-metoxi-1,2,5-tiadiazol-4-il)-etenil/-2-metoxi-karbonil-dekahidroizokinolin-3-karbonsav-etíl-észter
0,49 g, hexánnal kimosott nátrium-hidrid 25 ml frissen desztillált tetrahidrofúránnal készült szuszpenzióját 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és hozzáadjuk 5,10 g, a 21. példa d) lépésében leírt módon előállított vegyület 5 ml tetrahidrofúránnal készült oldatát. Körülbelül 30 perc múlva az oldathoz hozzáadjuk 3,45 g, a 7. példa a) lépésében leírt módon előállított vegyület 15 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Utána hagyjuk az elegyet szobahőmérsékletre melegedni, és 30 perc múlva a reakcióelegyet a 14. példa g) lépésében leírt módon feldolgozzuk. Ily módon 5,43 g cím szerinti vegyületet kapunk.
HU 224 015 Β1
f) lépés (3SR,4aRS,6SR,8aRS)-6-/2-(3-Hidroxi-1,2,5-tiadiazol-4-il)-etenil/-dekahidroizokinolin-3-karbonsav-etil-észter
5,43 g, a 21. példa e) lépésében leírt módon előállított vegyület 119 ml diklór-metánnal készült oldatát 0 °C hőmérsékletre hűtjük, majd hozzáadunk 11,22 g trietil-szilánt és 22,0 g trifluor-ecetsavat. Az elegyet 1 órán át 0 °C hőmérsékleten tartjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként etilacetát és hexán 1:1 arányú elegyét használjuk. A cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókról az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk kloroformban, és az oldószert csökkentett nyomáson ismét ledesztilláljuk. Ily módon 3,55 g cím szerinti vegyületet kapunk.
g) lépés (3SR,4aRS,6SR,8aRS)-6-/2-(3-Hidroxi-1,2,5-tiadiazol-4-il)-etenil/-dekahidroizokinolin-3-karbonsav
1,10 g, a 21. példa f) lépésében leírt módon előállított vegyület körülbelül 25 ml 6 mol/l-es sósavval készült oldatát körülbelül 90 °C hőmérsékletre melegítjük. Körülbelül 18 óra múlva hagyjuk az oldatot szobahőmérsékletre hűlni. Hozzáadunk 15 ml vizet, majd az oldat pH-ját 5 mol/l-es nátrium-hidroxid-oldat segítségével 10-re állítjuk. Ezt követően az oldatot 5 normál sósavval pH=5-re savanyítjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük, vízzel, acetonnal és dietil-éterrel mossuk, majd csökkentett nyomáson, szobahőmérsékleten megszárítjuk. Ily módon 0,33 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 239-242 °C.
Analízis a C17H24N2O4 képlet alapján:
számított: C: 63,73, H: 7,55, N: 8,74;
talált: C: 63,68, H: 7,65, N: 8,85.
22. példa (3SR,4aRS,6RS,8aRS)-6-/2-(1(2)H-Tetrazol-5-il)etil/-dekahidroizokinolin-3-karbonsav [(1) képletű vegyület]
a) lépés (3SR,4aRS,6RS,8aRS)-6-(2-Ciano-1-etenil)-2-metoxi-karbonil-dekahidroizokinolin-3-karbonsav-etil-észter
6,98 g 60%-os, hexánnal kimosott nátrium-hidrid 185 ml tetrahidrofúránnal készült szuszpenziójához hozzáadunk 30,93 g dietil-ciano-metil-foszfonátot. A kapott elegyet 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és hozzáadjuk 37,1 g, a 10. példa c) lépésében leírt módon előállított vegyület 185 ml tetrahidrofúránnal készült oldatát. 45 perc múlva a reakcióelegyhez hozzáadunk 200 ml 10%-os nátrium-hidrogén-szulfát-oldatot és 400 ml dietil-étert. A vizes részt elválasztjuk, és dietil-éterrel kétszer kirázzuk. A szerves részeket egyesítjük, magnézium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen, flashkromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etilacetát és hexán 35:65 arányú elegyét használjuk. Ily módon 37,84 g cím szerinti vegyületet kapunk.
b) lépés (3SR,4aRS,6RS,8aRS)-6-(2-Ciano-etil)-2-metoxi-karbonil-dekahidroizokinolin-3-karbonsav-etil-észter
37,8 g, a 22. példa a) lépésében leírt módon előállított vegyület 1150 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 57,4 g fémmagnéziumot. Az elegyet 15 percig szobahőmérsékleten tartjuk, majd jeges fürdőben lehűtjük, és másfél óra múlva hozzáadunk 1,5 I diklórmetánt. Az elegyet celiten átszűrjük, két részre osztjuk, és mindkét részt 2 I 10%-os nátrium-szulfát-oldattal kirázzuk. A vizes részt elválasztjuk, és diklór-metánnal háromszor, majd dietil-éterrel egyszer kirázzuk. A szerves részeket egyesítjük, magnézium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot egy Waters Prep 500 LC készülékben, szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, e célból lineáris gradienselúciót végzünk, amelyet hexánnal kezdünk, és etil-acetát és hexán 35:65 arányú elegyével fejezünk be. Ily módon olyan frakciókat kapunk, amelyek a cím szerinti vegyületet vagy a megfelelő metil-észtert, továbbá ezek keverékét tartalmazzák. E frakciókat egyesítjük, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és így 28 g olyan keverékhez jutunk, amely a cím szerinti vegyületből és a megfelelő metil-észterből áll.
c) lépés (3SR,4aRS,6RS,8aRS)-6-/2-(1(2)H-Tetrazol-5-il)-etil/-dekahidroizokinolin-3-karbonsav 27,96 g, a 22. példa b) lépésében leírt módon előállított vegyület és 57,96 g tributil-ón-azid elegyét 48 órán át 80 °C hőmérsékleten melegítjük. Utána hozzáadunk 200 ml 6 mol/l-es sósavat, és az elegyet körülbelül 18 órán át 90 °C hőmérsékleten melegítjük. Utána hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, majd vizet adunk hozzá, és az elegy pH-ját körülbelül 5-re állítjuk. Ezt követően az elegyet csökkentett nyomáson betöményítjük, ennek során fehér színű csapadékot tartalmazó oldatot kapunk. A szilárd részeket kiszűrjük, vízzel és acetonnal mossuk. Ily módon 13,42 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont; 220 °C.
Analízis a C13H21N5O2.0,5 H2O képlet alapján: számított; C: 54,15, H; 7,69, N: 24,29;;
talált: C: 53,81, H: 7,25, N: 24,26.
23. példa (3SR,4aRS,6SR,8aRS)-6-/2-(1(2)H-Tetrazol-5-il)etil/-dekahidroizokinolin-3-karbonsav [(2) képletű vegyület]
a) lépés
6-Formil-2-metoxi-karbonil-dekahidroizokinolin-3karbonsav-etil-észter
28,85 g, a 6. példa a) lépésében leírt módon előállított vegyület és 52 ml 1 mol/l-es sósav 155 ml acetonitrillel készült oldatát 4,5 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Utána 1,5 I dietil-éterrel hígítjuk, és hozzáadunk 500 ml telített nátrium-hidrogén-karbonátoldatot. A vizes részt elválasztjuk, és dietil-éterrel kétszer kirázzuk. A szerves részeket egyesítjük, magnézium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert ki39
HU 224 015 Β1 szűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott anyagot további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben.
b) lépés
6-(2-Ciano-etenil)-2-metoxi-karbonil-dekahidroizokinolin-3-karbonsav-etil-észter
5,91 g 60%-os, hexánnal kimosott nátrium-hidrid
114 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához hozzáadunk 22,98 g dietil-ciano-metil-foszfonátot. 20 perc múlva az elegyet 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és a lehűtött oldathoz hozzáadjuk 27,56 g, a 23. példa a) lépésében leírt módon előállított vegyület 143 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd hagyjuk az elegyet szobahőmérsékletre melegedni. 1 óra múlva az elegyhez 200 ml vizet adunk, és dietil-éterrel kirázzuk. A dietil-éteres részeket egyesítjük, telített nátrium-kloridoldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 33,7 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a következő reakciólépésben.
c) lépés (3SR,4aRS,6SR,8aRS)-6-/2-(1(2)H-Tetrazol-5-il)-etil/-2-metoxi-karbonil-dekahidroizokinolin-3-karbonsav-etil-észter
9,17 g, a 22. példa b) lépésében leírt módon előállított vegyület és 3,0 g 5%-os csontszenes palládium 285 ml etanollal készült elegyét 4,2-105 Pa hidrogénnyomáson, szobahőmérsékleten hidrogénezzük. 6 órás reakcióidő után az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk etil-acetátban, az oldatot celiten átszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot kloroformmal hígítjuk, a kapott elegyet leszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot egy Waters Prep 500 LC készülékben, szilikagélen kromatografáljuk, e célból lineáris gradienselúciót végzünk, amelyet hexánnal kezdünk, és etil-acetát és hexán 50;50 arányú elegyével fejezünk be. Ily módon a két diasztereomert, vagyis a 3SR,4aRS,6SR,8aRS- és a 3SR,4aRS,6RS,8aRS-izomert, valamint ezek keverékét kapjuk. A cím szerinti vegyület hozama 0,74 g.
d) lépés (3SR,4aRS,6SR,8aRS)-6-/2-(1(2)H-Tetrazol-5-il)-etil/-dekahidroizokinolin-3-karbonsav 0,74 g, a 23. példa c) lépésében leírt módon előállított 3SR,4aRS,6SR,8aRS racém keverék és 1,52 g tributil-ón-azid keverékét 66 órán át 80 °C hőmérsékleten keverjük. Utána hozzáadunk 11 ml 6 mol/l-es sósavat, és az elegyet körülbelül 18 órán át 100 °C hőmérsékleten melegítjük. Ezután hagyjuk az elegyet szobahőmérsékletre hűlni, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz 20 ml vizet adunk, és az oldatlan részeket körülbelül 80 °C hőmérsékletre melegítve beoldjuk. Ezután hagyjuk az elegyet szobahőmérsékletre hűlni, celiten átszűrjük, és a kiszűrt anyagot vízzel mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot Dowex 50X8 jelzésű ioncserélő gyantán kromatografálva tisztítjuk, eluensként piridin és víz 10:90 arányú elegyét használjuk. A cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot acetonban szuszpendáljuk, az elegyet órán át forraljuk, majd hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni. A kivált csapadékot kiszűrjük, acetonnal és dietil-éterrel mossuk, majd csökkentett nyomáson, 80 °C hőmérsékleten megszárítjuk. Ily módon 0,36 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 254-255 °C. Analízis a C13H21N5O2.0,5 H2O.0,2 C3H6O képlet alapján:
számított: C: 54,45, H: 7,79, N: 23,34;
talált: C: 54,36, H:7,41, N: 23,33.
24. példa (3S,4aR,6R,8aR)-(-)-6-2-[1(2)H-Tetrazol-5-il]-etil-dekahidroizokinolin-3-karbonsav [(21) képletű vegyület]
a) lépés
5-(2-Hidroxi-etil)-1(2)H-tetrazol
34,4 g nátrium-azid és 150 ml toluol elegyéhez hozzáadunk 153 ml tributil-ón-kloridot. Az elegyet 15 percig szobahőmérsékleten tartjuk, majd hozzáadunk 48 ml 3-hidroxi-propionitrilt. A kapott elegyet 20 órán át körülbelül 90 °C hőmérsékleten melegítjük. Ezután 2 mólegyenértéknyi 6 mólos sósavat adunk hozzá, és a kapott elegyet 12 órán át forraljuk. Utána hagyjuk az elegyet szobahőmérsékletre hűlni, és áttöltjük egy választótölcsérbe. A vizes részt elválasztjuk, és először négyszer 50 ml 1,2-diklór-etánnal, majd ezután 100 ml etilacetáttal mossuk. Ezt követően a vizes részről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, így sűrű szuszpenziót kapunk. A kapott anyaghoz 180 ml etanolt adunk, és a szilárd részeket (nátrium-klorid) kiszűrjük. A szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, ily módon 29,4 g cím szerinti vegyületet kapunk.
b) lépés /2-(1(2)H-Tetrazol-5-il)-etil/-trifenil-foszfónium-bromid
12,80 g, a 24. példa a) lépésében leírt módon előállított vegyület és 76 ml xilol elegyéhez hozzáadunk 38,48 g trifenil-foszfin-hidrobromidot. A kapott sűrű szuszpenziót körülbelül 150 °C hőmérsékletre melegítjük, és a vizet azeotrop desztilláció útján eltávolítjuk.
óra múlva a reakcióelegyet körülbelül 100 °C hőmérsékletre hűtjük, és hozzáadunk 100 ml 1,2-diklór-etánt. A kapott elegyet 30 percig körülbelül 100 °C hőmérsékleten melegítjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni. A kivált anyagot kiszűrjük, így 18,1 g cím szerinti vegyületet kapunk. A szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot etilacetátból átkristályosítva további 22,3 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont; 222,2 °C.
1 H-NMR-spektrum (DMSO-d6), delta: 7,82 (m, 15H),
4,26 (m, 2H), 3,30 (m, 2H).
13C-NMR-spektrum (DMSO-d6), delta: 135,08,135,05,
133,73, 133,59, 130,34,130,17, 118,11, 116,97. Nagy felbontású tömegspektrum (gyorsatom-ütköztetéses módszer) a C2iH20N4P+ képlet alapján;
számított: 359,14256, talált: 359,14320.
HU 224 015 Β1
c) lépés (3S,4aR,8aR)-6-/2-(1(2)H-Tetrazol-5-il)-etenil/-2-metoxi-karbonil-dekahidroizokinolin-3karbonsav
0,65 g, a 4. példa c) lépésében leírt módon előállított vegyület és 1,19 g, a 24. példa b) lépésében leírt módon előállított vegyület 10 ml dimetil-formamiddal készült elegyét 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és a lehűtött szuszpenzióhoz hozzáadunk 6,0 ml 1 mólos, tetrahidrofurános nátrium-bisz(trimetil-szilil)-amid-oldatot. Az elegyet 2 órán át 0 °C hőmérsékleten tartjuk, majd a kapott szuszpenzióhoz 30 ml vizet adunk. Az elegyet négyszer 25 ml etil-acetáttal kirázzuk, majd a vizes részt 1 mólos sósavval pH=2-re savanyítjuk. A megsavanyított elegyet négyszer 25 ml etil-acetáttal ismét kirázzuk. Ez utóbbi etil-acetátos részeket egyesítjük, nátrium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon a cím szerinti vegyülethez jutunk.
d) lépés (3S,4aR,6R,8aR)-(-)-6-/2-(1(2)H-Tetrazol-5-il)etil/-dekahidroizokinolin-3-karbonsav
0,220 g, a 24. példa c) lépésében leírt módon előállított vegyület és 0,20 g 10%-os csontszenes palládium 5 ml etanollal készült elegyét körülbelül 3 napon át 3,5-105 Pa hidrogénnyomáson, szobahőmérsékleten hidrogénezzük. Utána a reakcióelegyet celiten átszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz 6 ml 6 mólos sósavat adunk, és az elegyet körülbelül 3 órán át forraljuk. Ezután hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, etil-acetáttal kirázzuk, és a vizes részről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 0,179 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont.: 250-257 °C. [alfa]D=-30,0° (c=1,1 normál HCl).
Analízis a C13H2iN5O2.0,6 H2O.0,1 C3H6O képlet alapján:
számított: C: 53,98, H: 7,77, N: 23,66;
talált: C: 53,62, H: 7,38, N: 23,32.
25. példa (3S,4aR,6S,8aR)-6-/2-(1(2)H-Tetrazol-5-il)-etil/-dekahidroizokinolin-3-karbonsav [(22) képletű vegyület]
a) lépés (3S,4aS,8aR)-2-Metoxi-karbonil-6-(metoxi-metilén)-dekahidroizokinolin-3-karbonsav-etil-észter 11,9 g, tetrahidrofürán és pentán elegyével kimosott, majd csökkentett nyomáson, szobahőmérsékleten megszárított (metoxi-metil)-trifenil-foszfónium-klorid 35 ml tetrahidrofúránnal készült szuszpenziójához 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk 34,6 ml 1 mólos, tetrahidrofurános nátrium-bisz(trimetil-szilil)-amid-oldatot. 30 perc múlva a kapott oldatot hozzáadjuk 7,00 g, a 4. példa c) lépésében leírt módon előállított vegyület 50 ml tetrahidrofúránnal készült, és 0 °C hőmérsékleten tartott oldatához. A reakciót ezután víz hozzáadásával befagyasztjuk. A kapott oldatot dietil-éterrel hígítjuk, a szerves részt elválasztjuk, és vízzel mossuk. Az egyesített szerves részeket telített nátrium-kloridoldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszáritjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyében szuszpendáljuk, a szuszpenziót 10 percig szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd az oldatlan részeket kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A szilárd anyagot etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyében szuszpendáljuk, a szuszpenziót szobahőmérsékleten keverjük, és az oldatlan részeket kiszűrjük. Az etil-acetát és hexán elegyét tartalmazó szűrleteket egyesítjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A terméket szilikagélen, flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 35:65 arányú elegyét használjuk. Ily módon 6,72 g cím szerinti vegyületet kapunk.
b) lépés (3S,4aR,6R,8aR)-6-Formil-2-metoxi-karbonildekahidroizokinolin-3-karbonsav-etil-észter
6,72 g, a 25. példa a) lépésében leírt módon előállított vegyület 200 ml acetonitrillel készült oldatához hozzáadunk 50,5 ml 1 mol/l-es sósavat, és az elegyet körülbelül 18 órán át 60 °C hőmérsékleten melegítjük. Utána hagyjuk az oldatot szobahőmérsékletre hűlni, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá, majd dietil-éterrel háromszor kirázzuk. Az egyesített dietil-éteres részeket magnézium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 5,66 g cím szerinti vegyületet kapunk.
c) lépés (3S,4aR,6S,8aR)-6-(2-Ciano-etenil)-2-metoxi-karbonil-dekahidroizokinolin-3-karbonsav-etil-észter 0,38 g 60%-os, hexánnal kimosott nátrium-hidrid ml tetrahidrofúránnal készült szuszpenzióját 0 °C hőmérsékletre hűtjük. A lehűtött szuszpenzióhoz ugyanezen a hőmérsékleten hozzáadunk 1,67 g dietilciano-metil-foszfonátot. 30 perc múlva hagyjuk az elegyet szobahőmérsékletre melegedni, és hozzáadjuk 2,0 g, a 25. példa b) lépésében leírt módon előállított vegyület 5 ml tetrahidrofúránnal készült oldatát. 15 perc múlva az elegyhez 30 ml vizet adunk, és dietil-éterrel háromszor kirázzuk. A szerves részeket egyesítjük, magnézium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 2,11 g cím szerinti vegyületet kapunk.
d) lépés (3S,4aR,6S,8aR)-6-(2-Ciano-etil)-2-metoxikarbonil-dekahidroizokinolin-3-karbonsav-etil-észter 62,6 g, a 25. példa c) lépésében leírt módon előállított vegyület és 15,5 g 10%-os csontszenes palládium 125 ml etil-acetáttal készült elegyét 6 órán át normálnyomáson, szobahőmérsékleten hidrogénezzük. Utána a katalizátort egy Hyflow szűrőrétegen átszűrjük, majd a szűrőréteget etil-acetáttal kimossuk. Az egyesített szűrletről és mosófolyadékról az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 58,13 g cím szerinti vegyületet kapunk. Ezt a terméket további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben.
HU 224 015 Β1
e) lépés (3S,4aR,6S,8aR)-6-/2-(1(2)H-Tetrazol-5-il)-etil/-dekahidroizokinolin-3-karbonsav
1,48 g, a 25. példa d) lépésében leírt módon előállított vegyület és 2,96 g tributil-ón-azid elegyét 3 napon át 80 °C hőmérsékleten melegítjük. Utána az elegyhez hozzáadunk 15 ml toluolt és további 2 g tributil-ónazidot, és a reakcióelegyet további 6 napon át melegítjük. Ezt követően 50 ml 6 mol/l-es sósavat adunk hozzá, és az elegyet körülbelül 18 órán át forraljuk. Utána hagyjuk a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűlni, majd dietil-éterrel hatszor kirázzuk. A vizes részről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot Dowex 50X8 jelzésű ioncserélő gyantán kromatografálva tisztítjuk, eluensként piridin és víz 10:90 arányú elegyét használjuk. A cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot vízzel hígítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ismét ledesztilláljuk. Ezt a műveletet még egyszer megismételjük. A maradékot acetonnal hígítjuk, és az elegyet 1 órán át forraljuk. Ezután a szilárd részeket kiszűrjük, dietil-éterrel mossuk, és csökkentett nyomáson, 60 °C hőmérsékleten, körülbelül 18 órán át szárítjuk. Ily módon 1,13 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 201-209 °C.
[alfa]D=+20,4° (c=1,1 normál HCI).
Analízis a C13H2iN5O2.0,75 H2O képlet alapján: számított: C: 53,32, H: 7,74, N: 23,91;
talált: C: 53,29, H: 7,80, N: 24,09.
26. példa (3S,4aR,6S,8aR)-6-/(1(2)H-Tetrazol-5-il)-tio-metil/-dekahidroizokinolin-3-karbonsav [(23) képletű vegyület]
a) lépés (3S,4aR,8aR)-6-Metilenil-2-metoxi-karbonildekahidroizokinolin-3-karbonsav-etil-észter A 10. példa a) lépésében leírt módon eljárva, és
6,66 g metil-trifenil-foszfónium-bromidot, 18 ml 1 mólos, tetrahidrofurános nátrium-bisz(trimetil-szilil)-amidoldatot és 3,1 g, a 4. példa c) lépésében leírt módon előállított vegyületet használva nyers formában kapjuk a cím szerinti vegyületet. Ezt az anyagot szilikagélen, flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 30:70 arányú elegyét használjuk. Ily módon 2,88 g cím szerinti vegyületet kapunk.
b) lépés (3S,4aR,6R,8aR)-6-Hidroxi-metil-2-metoxikarbonil-dekahidroizokinolin-3-karbonsav-etil-észter 2,82 g, a 26. példa a) lépésében leírt módon előállított vegyület 40 ml tetrahidrofuránnal készült, és 0 °C hőmérsékletre lehűtött oldatához hozzáadunk 7,5 ml 2,0 mólos, tetrahidrofurános borán/metil-szulfid oldatot. 3 óra múlva a reakcióelegyhez dietil-étert, majd 15 ml 3 mol/l-es nátrium-hidroxid és 15 ml 30%-os hidrogénperoxid-oldat elegyét adjuk. A reakcióelegyet 15 percig 0 °C hőmérsékleten tartjuk, majd 40 ml 10%-os nátrium-hidrogén-szulfát-oldatot adunk hozzá. A vizes részt elválasztjuk, és dietil-éterrel kirázzuk. A szerves részeket egyesítjük, magnézium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen, flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 65:35 arányú elegyét használjuk. Ily módon 1,34 g cím szerinti vegyületet kapunk.
c) lépés (3S,4aR,6S,8aR)-6-Bróm-metil-2-metoxi-karbonildekahidroizokinolin-3-karbonsav-etil-észter
2,23 g trifenil-foszfin 18 ml diklór-metánnal készült oldatához a sárga szín megmaradásáig hozzáadunk 1,14 g elemi brómot. Utána mindaddig további trifenilfoszfint adunk az oldathoz, míg el nem színtelenedik. A kapott oldathoz hozzáadjuk 1,33 g, a 26. példa b) lépésében leírt módon előállított vegyület és 0,88 g piridin 5 ml diklór-metánnal készült oldatát, majd a reakcióelegyet 25 percig 0 °C hőmérsékleten tartjuk. Ezután hagyjuk az elegyet szobahőmérsékletre melegedni, 25 percig ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd hozzáadunk 50 ml 10%-os nátrium-hidrogén-szulfátoldatot. A vizes részt elválasztjuk, és dietil-éterrel kirázzuk. A szerves részeket egyesítjük, megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen, flashkromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etilacetát és hexán 35:65 arányú elegyét használjuk. Ily módon 1,40 g cím szerinti vegyületet kapunk.
d) lépés (3S,4aR,6S,8aR)-6-/(1(2)H-Tetrazol-5-il)-tio-metil/-2-metoxi-karbonil-dekahidroizokinolin-3karbonsav-etil-észter
1,31 g, a 26. példa c) lépésében leírt módon előállított vegyület, 0,41 g tetrazolil-tiol és 0,73 g trietil-amin 12 ml vízmentes acetonitrillel készült oldatát 18 órán át 80 °C hőmérsékleten melegítjük. Utána a kapott oldatot etil-acetáttal hígítjuk, majd 10%-os nátrium-hidrogénszulfát-oldattal kirázzuk. A vizes részt etil-acetáttal kétszer visszarázzuk, a szerves részeket egyesítjük, megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen, flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként ecetsav, etil-acetát és hexán 4:36:60 arányú elegyét használjuk. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz toluolt adunk, és az oldószert csökkentett nyomáson ismét ledesztilláljuk. A kapott maradékhoz metanolt adunk, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékhoz etil-acetátot adunk, és az oldószert csökkentett nyomáson ismét ledesztilláljuk. A kapott maradékhoz kloroformot adunk, az oldatlan részeket kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 1,37 g cím szerinti vegyületet kapunk.
e) lépés (3S,4aR,6S,8aR)-6-/(1(2)H-Tetrazol-5-il)-tio-metil/-dekahidroizokinolin-3-karbonsav
1,30 g, a 26. példa d) lépésében leírt módon előállított vegyület 20 ml 6 normál sósavval készült oldatát 4 órán át forraljuk. Utána hagyjuk az elegyet szobahőmérsékletre hűlni, és az oldószert csökkentett nyomá42
HU 224 015 Β1 són ledesztilláljuk. A maradékot Dowex 50X8-100 jelzésű ioncserélő gyantán kromatografálva tisztítjuk, eluensként piridin és víz 10:90 arányú elegyét használjuk. A cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókról az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz acetont adunk, és az elegyet fél órán át forraljuk. Lehűtés után a szilárd részeket kiszűrjük, acetonnal és dietil-éterrel mossuk, majd körülbelül 18 órán át csökkentett nyomáson, 60 °C hőmérsékleten szárítjuk. Ily módon 0,73 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 199-207 °C.
[alfa]D=-53,2° (c=1, 1 normál HCI).
Analízis a C12H19N5O2S képlet alapján:
számított: C: 48,47, H: 6,44, N: 23,55;
talált: C: 48,37, H: 6,74, N: 23,80.
27. példa (3R,4aS,6R,8aS)-6-/(1(2)H-Tetrazol-5-il)-tio-metil/dekahidroizokinolin-3-karbonsav [(24) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet a 26. példában leírt módon eljárva, a 4. példa a) lépésében leírt módon előállított vegyületből kiindulva állítjuk elő, hozam: 0,81 g, olvadáspont: 165-172 ’C.
[alfa]D=+49,3° (c=1, 1 normál HCI).
Analízis a C12Hi9N5O2S.0,5 H2O.0,1 C5H5 képlet alapján:
számított: C: 47,77, H: 6,57, N: 22,72;
talált: C: 47,97, H: 6,75, N: 22,75.
28. példa (3S,4aR,6R,8aR)-6-/(1(2)H-Tetrazol-5-il)-tio-metil/dekahidroizokinolin-3-karbonsav [(25) képletű vegyület]
a) lépés (3S,4aR,6R,8aR)-6-Hidroxi-metil-2-metoxi-karbonildekahidroizokinolin-3-karbonsav-etil-észter
1,92 g, a 25. példa b) lépésében leírt módon előállított vegyület 19,5 ml etanollal készült oldatát 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és hozzáadunk 0,24 g nátriumbór-hidridet. 20 perc múlva az oldathoz óvatosan hozzáadunk 15 ml 10%-os nátrium-hidrogén-szulfátoldatot. A kapott elegyet diklór-metánnal kétszer, majd dietil-éterrel kétszer kirázzuk. A szerves részeket egyesítjük, magnézium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 1,94 g cím szerinti vegyületet kapunk. Ezt a terméket további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben.
b) lépés (3S,4aR,6R,8aR)-6-Bróm-metil-2-metoxi-karbonildekahidroizokinolin-3-karbonsav-etil-észter
4,72 g trifenil-foszfin 10,5 ml diklór-metánnal készült oldatához maradandó sárga színig 2,58 g elemi brómot adunk. Utána mindaddig további trifenil-foszfint adunk az oldathoz, míg el nem színtelenedik. A kapott oldathoz hozzáadjuk 1,93 g, a 28. példa a) lépésében leírt módon előállított vegyület és 1,53 g piridin 10,5 ml diklór-metánnal készült oldatát. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd 10%-os nátriumhidrogén-szulfit-oldattal kirázzuk. A vizes részt dietil-éterrel háromszor visszarázzuk. A dietil-éteres részeket egyesítjük a szerves résszel, magnéziumszulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot dietil-éterrel kezeljük, és a kivált trifenil-foszfinoxidot kiszűrjük. A szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot a trifenilfoszfin-oxid maradék nyomainak kicsapása céljából ismét felvesszük dietil-éterben. A maradékot szilikagélen, flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 35:65 arányú elegyét használjuk. Ily módon 1,56 g cím szerinti vegyületet kapunk.
c) lépés (3S,4aR,6R,8aR)-6-/(1(2)H-Tetrazol-5-il)-tio-metil/-2-metoxi-karbonil-dekahidroizokinolin-3karbonsav-etil-észter
1,56 g, a 28. példa b) lépésében leírt módon előállított vegyület, 0,53 g tetrazolil-tiol és 0,96 g trietil-amin 13 ml vízmentes acetonitrillel készült oldatát 4 órán át 80 °C hőmérsékleten melegítjük. Utána a reakcióelegyet megosztjuk etil-acetát és 10%-os nátriumhidrogén-szulfát-oldat között. A vizes részt elválasztjuk, és etil-acetáttal még háromszor kirázzuk. Az etilacetátos részeket egyesítjük, magnézium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot két részre osztjuk, és mindkét részt szilikagélen, radiális (sugárirányú) vékonyréteg-kromatográfiával, egy Chromatotron készülékben, 4 mm rétegvastagságú lemezeken kromatografálva tisztítjuk. A lemezeket etil-acetát és hexán 35:65 arányú elegyével hozzuk egyensúlyba, majd eluensként ecetsav, etil-acetát és hexán 4:36:60 arányú elegyét használjuk. Ily módon 1,14 g cím szerinti vegyületet kapunk.
d) lépés (3S,4aR,6R,8aR)-6-/(1(2)H-Tetrazol-5-il)-tio-metil/-dekahidroizokinolin-3-karbonsav
1,14 g, a 28. példa c) lépésében leírt módon előállított vegyület 50 ml 6 normál sósavval készült oldatát körülbelül 18 órán át 100 °C hőmérsékleten melegítjük. Utána hagyjuk az oldatot szobahőmérsékletre hűlni, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot Dowex 50X8 jelzésű ioncserélő gyantán kromatografálva tisztítjuk, eluensként piridin és víz 10:90 arányú elegyét használjuk. A cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókról az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz vizet adunk, és az oldószert csökkentett nyomáson ismét ledesztilláljuk. Ezt a műveletet még egyszer megismételjük. A maradékhoz acetont adunk, és az elegyet 1 órán át forraljuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, a szilárd részeket kiszűrjük, acetonnal és dietil-éterrel mossuk, majd csökkentett nyomáson, 60 ’C hőmérsékleten megszárítjuk. Ily módon 0,197 g cím szerinti vegyületet kapunk.
[alfa]D=+34,6° (c=1,1 normál HCI).
Analízis a C12H19N5O2SO,3 H2O képlet alapján: számított: C: 47,06, H: 6,52, N: 23,13;
talált: C: 47,35, H: 6,23, N: 23,10.
HU 224 015 Β1
29. példa (3S,4aR,6S,8aR)-6-/(1 (2-4)H-1,2,4-Triazol-5-il)-szulfonil-metil/-dekahidroizokinolin-3-karbonsav [(26) képletű vegyület]
a) lépés (3S,4aR,6S,8aR)-6-/(1(2)H-Triazol-5-il)-tio-metil/-2-metoxi-karbonil-dekahidroizokinolin-3karbonsav-etil-észter
2,80 g, a 26. példa c) lépésében leírt módon előállított vegyület 23 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 0,94 g 1H-1,2,4-triazol-3tiolt és 1,88 g trietil-amint. A kapott oldatot 4 órán át nitrogéngáz-atmoszférában, 100 °C hőmérsékleten melegítjük. Utána hagyjuk az oldatot szobahőmérsékletre hűlni, és hozzáadunk 10%-os nátrium-hidrogénszulfát-oldatot. A kapott elegyet kloroform és etil-acetát 1:1 arányú elegyével kirázzuk, a szerves részeket egyesítjük, magnézium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen, flashkromatográfiás módszerrel tisztítjuk, e célból szakaszos gradienselúciót végzünk, amelyhez először etilacetát és hexán 35:65 arányú elegyét (500 ml), majd etil-acetát és hexán 75:25 arányú elegyét (2 I) használjuk. Ily módon 2,72 g cím szerinti vegyületet kapunk.
b) lépés (3S,4aR,6S,8aR)-6-/(1 (2-4)H-1,2,4-Triazol-5-il)szulfonil-metil/-dekahidroizokinolin-3-karbonsav
2,72 g, a 29. példa a) lépésében leírt módon előállított vegyület diklór-metánnal készült oldatához 30 perc alatt, három részletben hozzáadunk 3,84 g 3-klórperoxi-benzoesavat. Az elegyet körülbelül 18 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen, flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, e célból szakaszos gradienselúciót végzünk, amelyhez először etil-acetát és hexán 50:50 arányú elegyét (200 ml), utána tiszta etil-acetátot (200 ml), és végül ecetsav és etil-acetát 2,5:97,5 arányú elegyét (500 ml) használjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz toluol és metanol elegyét adjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ismét ledesztilláljuk. A maradékhoz metanolt adunk, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és végül a maradékhoz kloroformot adunk, és ezt az oldószert is csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 2,50 g terméket kapunk.
Az előző bekezdésben leírt módon előállított terméket 50 ml 6 normál sósavval 3 órán át 110 °C hőmérsékleten melegítjük. Utána hagyjuk a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűlni, és dietil-éterrel kirázzuk. A vizes részről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot Dowex 50X8-100 jelzésű ioncserélő gyantán kromatografálva tisztítjuk, eluensként piridin és víz 10:90 arányú elegyét használjuk. A cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot vízzel hígítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ezt a műveletet kétszer megismételjük, és a maradékot körülbelül 18 órán át csökkentett nyomáson tartjuk. Az így kapott maradékhoz acetont adunk, és az elegyet 1 órán át forraljuk. A cím szerinti vegyületet kiszűrjük, acetonnal és dietil-éterrel mossuk, majd körülbelül 18 órán át csökkentett nyomáson, 60 °C hőmérsékleten szárítjuk. Ily módon 1,60 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 286-287 °C.
[alfa]D=-39,4° (c=1, 1 normál HCI).
Analízis a C13H2oN404S.O,6 H2O képlet alapján: számított: C: 46,03, H; 6,30, N: 16,52;
talált: C: 46,13, H: 6,37, N: 16,17.
30. példa (3R,4aS,6R,8aS)-6-/(1 (2^f)H-1,2,4-Triazol-5-il)-szulfonil-metil/-dekahidroizokinolin-3-karbonsav [(27) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet a 26. példa a), b) és c) lépésében, valamint a 29. példában leírt módon eljárva, és a 4. példa a) lépésében leírt módon előállított vegyületből kiindulva állítjuk elő, hozam: 1,16 g, olvadáspont: 267-270 °C.
[alfa]D=+33,8° (c=1, 1 normál HCI).
Analízis a Ci3H20N4O4S.H2O képlet alapján: számított: C: 45,08, H: 6,40, N: 16,17;
talált: C: 45,47, H: 6,57, N: 16,16.

Claims (5)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek, ahol R1 jelentése hidrogénatom,
    R2 jelentése hidrogénatom,
    R3 jelentése karboxilcsoport, szulfocsoport,
    -CONHSO2R8 általános képletű csoport, vagy a), b), c), d) vagy j) általános képletű csoport,
    W jelentése kénatom, -SO- vagy -SO2-csoport vagy —(CH2)n— általános képletű csoport,
    Y jelentése oxigén- vagy kénatom vagy -CHR7 általános képletű csoport,
    W és Y együtt -CH=CH- csoportot alkotnak,
    Z jelentése metincsoport, -CHR7 vagy -NR6 általános képletű csoport, vagy
    Y és Z együtt -CH=CH- csoportot alkotnak,
    R5 jelentése hidrogénatom,
    R6 jelentése oxo-(1-4 szénatomos alkil-csoport,
    R7 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport,
    R8 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, és n értéke 0, 1 vagy 2, azzal a megkötéssel, hogy ha
    Y jelentése oxigén- vagy kénatom, akkor
    W jelentése -(CH2)n- általános képletű csoport, és
    Z jelentése metincsoport vagy -CHR7 általános képletű csoport, továbbá ha
    W jelentése kénatom, akkor
    Y jelentése -CHR7 általános képletű csoport, és
    Z jelentése metincsoport vagy -CHR7 általános képletű csoport, vagy
    HU 224 015 Β1
    Y és Z együttes jelentése -CH=CH- csoport, és ha
    W és Y együttes jelentése -CH=CH- csoport, akkor
    Z jelentése -CHR7 általános képletű csoport; valamint ezen vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy egy olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol R1 jelentése alkoxi-karbonil- vagy acilcsoport, és R2 jelentése adott esetben helyettesített 1-6 szénatomos alkil·, cikloalkil- vagy aralkilcsoport, hidrolizálunk, és egy így kapott vegyületet adott esetben sójává alakítunk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, ahol R3 jelentése szulfocsoport vagy (a), (b) vagy (c) általános képletű csoport,
    W jelentése kénatom vagy -(CH2)n- általános képletű csoport,
    Y jelentése kénatom vagy -CHR7 általános képletű csoport,
    Z jelentése -CHR7 általános képletű csoport, a többi szubsztituens jelentése az 1. igénypont szerinti, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás 6{2-[1(2)Htetrazol-5-il]-etil}-dekahidroizokinolin-3-karbonsav és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás (3S,4aR,6R,8aR)6{2-[1(2)H-tetrazol-5-il]-etil}-dekahidroizokinolin-3karbonsav és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
  5. 5. Eljárás gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az előző igénypontok bármelyike szerint előállított (I) általános képletű vegyületet egy vagy több gyógyászatilag elfogadható vivőanyaggal, hígítószerrel és/vagy töltőanyaggal keverve gyógyászati készítménnyé alakítunk.
HU9302453A 1992-09-03 1993-08-30 Eljárás dekahidro-izokinolin-3-karbonsavszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására HU224015B1 (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/939,780 US5284957A (en) 1992-09-03 1992-09-03 Excitatory amino acid receptor antagonists

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9302453D0 HU9302453D0 (en) 1993-11-29
HUT65228A HUT65228A (en) 1994-05-02
HU224015B1 true HU224015B1 (hu) 2005-04-28

Family

ID=25473721

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9302453A HU224015B1 (hu) 1992-09-03 1993-08-30 Eljárás dekahidro-izokinolin-3-karbonsavszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU95P/P00401P HU211992A9 (en) 1992-09-03 1995-06-22 Excitatory aminoacid receptor antagonists

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU95P/P00401P HU211992A9 (en) 1992-09-03 1995-06-22 Excitatory aminoacid receptor antagonists

Country Status (27)

Country Link
US (7) US5284957A (hu)
EP (1) EP0590789B9 (hu)
JP (1) JP3601840B2 (hu)
KR (1) KR100274367B1 (hu)
CN (1) CN1043762C (hu)
AT (1) ATE234287T1 (hu)
AU (1) AU656482B2 (hu)
BR (1) BR9303495A (hu)
CA (2) CA2484248A1 (hu)
CZ (1) CZ285049B6 (hu)
DE (1) DE69332754T2 (hu)
DK (1) DK0590789T3 (hu)
ES (1) ES2194844T3 (hu)
FI (1) FI933810A (hu)
HK (1) HK1013989A1 (hu)
HU (2) HU224015B1 (hu)
IL (1) IL106809A (hu)
MX (1) MX9305294A (hu)
MY (1) MY131442A (hu)
NO (1) NO304072B1 (hu)
NZ (1) NZ248513A (hu)
PH (1) PH31250A (hu)
PL (1) PL173809B1 (hu)
PT (1) PT590789E (hu)
RU (1) RU2117661C1 (hu)
SG (1) SG45319A1 (hu)
ZA (1) ZA936231B (hu)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2087812B1 (es) * 1993-07-02 1997-03-16 Lilly Co Eli Derivados de decahidroisoquinolina utiles como antagonistas de los receptrores de los aminoacidos excitadores.
US5580877A (en) * 1994-04-25 1996-12-03 Merck Sharp & Dohme Ltd. Pyrazolo-quinoline derivatives for treating cerebral ischemia
US5446051A (en) * 1994-05-31 1995-08-29 Eli Lilly And Company Aryl-spaced decahydroisoquinoline-3-carboxylic acids as excitatory amino acid receptor antagonists
US5723414A (en) * 1996-01-24 1998-03-03 Rohm And Haas Company 5-aryl-isoxazolinones and herbicidal use thereof
KR100375155B1 (ko) 1996-05-15 2003-08-19 화이자 인코포레이티드 신규한2,3-이치환된-4(3에이치)-퀴나졸리논
ES2184960T3 (es) * 1996-05-15 2003-04-16 Pfizer Nuevas pirimidin-4-onas-(5,6)-heteroaril condensadas 2,3 disustituidas.
TR199902449T2 (xx) * 1997-04-07 2000-07-21 Eli Lilly And Company Farmakolojik etkin maddeler.
US6627755B1 (en) 1997-06-09 2003-09-30 Pfizer Inc Quinazolin-4-one AMPA antagonists
IL125950A0 (en) * 1997-09-05 1999-04-11 Pfizer Prod Inc Methods of administering ampa receptor antagonists to treat dyskinesias associated with dopamine agonist therapy
US6323208B1 (en) 1997-09-05 2001-11-27 Pfizer Inc Atropisomers of 2,3-disubstituted-(5.6)-heteroaryl fused-pyrimidin-4-ones
JP2002505288A (ja) 1998-03-02 2002-02-19 コセンシス，インコーポレイテッド 置換キナゾリンおよびアナログならびにそれらの使用
DK1200073T3 (da) * 1999-07-06 2007-05-07 Lilly Co Eli Selektive iGluR5-receptorantagonister til behandling af migræne
AU5591900A (en) * 1999-07-06 2001-01-22 Eli Lilly And Company Diester prodrugs of a decahydroisoquinoline-3-carboxylic acid
US6313159B1 (en) 1999-08-20 2001-11-06 Guilford Pharmaceuticals Inc. Metabotropic glutamate receptor ligand derivatives as naaladase inhibitors
EP1257545A1 (en) * 1999-12-22 2002-11-20 Eli Lilly And Company SELECTIVE iGLUR 5? RECEPTOR ANTAGONISTS
MXPA03005982A (es) * 2001-01-05 2003-09-10 Lilly Co Eli Antagonistas de receptores de aminoacidos excitadores.
US6924294B2 (en) 2001-01-05 2005-08-02 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor antagonists
AU2002227020A1 (en) 2001-01-05 2002-07-16 Eli Lilly And Company Pyrrolidinylmethyl- and piperidinyl substituted decahydroisoquinolines as excitatory amino acid receptor antagonists
US7205313B2 (en) 2001-01-05 2007-04-17 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor antagonists
EP1351952A2 (en) 2001-01-05 2003-10-15 Eli Lilly And Company Pyrrolidinylmethyl substituted decahydroisoquinolines as excitatory amino acid receptor antagonists
CN1484642A (zh) * 2001-01-05 2004-03-24 兴奋性氨基酸受体拮抗剂
GB0106858D0 (en) * 2001-03-20 2001-05-09 Perkins Engines Co Ltd An accessory drive for driving an engine accessory
GB0128996D0 (en) 2001-12-04 2002-01-23 Novartis Ag Organic compounds
US7091249B2 (en) * 2001-12-26 2006-08-15 University Of Iowa Research Foundation Drugs for spinal anesthesia
WO2003082856A1 (en) * 2002-03-22 2003-10-09 Eli Lilly And Company Isoquinoline-3-carboxylic acid derivatives as excitatory amino acid receptor antagonists
PT1511741E (pt) 2002-04-26 2013-02-05 Lilly Co Eli Derivados éster de um ácido deca-hidroisoquinolino-3- carboxílico como analgésicos
US20050176068A1 (en) * 2002-04-26 2005-08-11 Emmert-Buck Michael R. Direct cell target analysis
GB0222056D0 (en) * 2002-09-23 2002-10-30 Novartis Ag Process for the manufacture of organic compounds
US20040152694A1 (en) * 2003-02-04 2004-08-05 Istvan Kurucz Methods and compositions for treating inflammatory disorders of the airways
US20060220794A1 (en) * 2005-04-04 2006-10-05 Jeffrey Zhu Phase modulation for backscatter transponders
US20070293573A1 (en) * 2006-02-24 2007-12-20 Eric Gouaux Glu2 receptor modulators
US20080108603A1 (en) * 2006-10-19 2008-05-08 Eisenach James C Combination therapy for the treatment of pain
US20080108622A1 (en) * 2006-10-19 2008-05-08 Eisenach James C Combination therapy for the treatment of pain
US20090270508A1 (en) * 2007-02-23 2009-10-29 James Eric Gouaux GluR2 receptor modulators
EP2338492A1 (en) 2009-12-24 2011-06-29 Universidad del Pais Vasco Methods and compositions for the treatment of alzheimer
CN101812031A (zh) * 2010-04-29 2010-08-25 南通市华峰化工有限责任公司 一种5-羟烷基四氮唑的高压生产方法
EP2822931B1 (en) 2012-03-09 2017-05-03 Inception 2, Inc. Triazolone compounds and uses thereof
MX2015007433A (es) 2012-12-20 2015-12-07 Inception 2 Inc Compuestos de triazolona y usos de los mismos.
TWI593692B (zh) * 2013-03-12 2017-08-01 美國禮來大藥廠 四氫吡咯并噻嗪化合物
EA201690230A1 (ru) 2013-09-06 2016-07-29 Инсепшн 2, Инк. Соединения триазолона и их применения
KR20200035035A (ko) 2017-07-31 2020-04-01 노파르티스 아게 코카인 사용 감소 또는 코카인 사용 재발 예방에 있어서 마보글루란트의 용도
MX2022016223A (es) * 2020-07-02 2023-02-23 Sea Pharmaceuticals Llc Composiciones farmaceuticas de acido 6-(2-(2h-tetrazol-5-il)etil)- 6-fluorodecahidroisoquinolina-3-carboxilico y derivados de ester del mismo.

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK704488D0 (da) * 1988-12-19 1988-12-19 Novo Industri As Nye n-substituerede azaheterocykliske carboxylsyrer
US4897490A (en) * 1987-02-25 1990-01-30 Bristol-Meyers Company Antihypercholesterolemic tetrazole compounds
US4824959A (en) * 1988-02-18 1989-04-25 Bristol-Myers Company Intermediates for antihypercholesterolemic tetrazole compounds
US4902695A (en) * 1989-02-13 1990-02-20 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor antagonists
US5192751A (en) * 1992-07-24 1993-03-09 Eli Lilly And Company Use of competitive NMDA receptor antagonists in the treatment of urinary incontinence

Also Published As

Publication number Publication date
US5637712A (en) 1997-06-10
PH31250A (en) 1998-06-18
MX9305294A (es) 1994-06-30
US5670516A (en) 1997-09-23
US5399696A (en) 1995-03-21
KR100274367B1 (ko) 2000-12-15
SG45319A1 (en) 1998-01-16
NO933100D0 (no) 1993-08-31
PL173809B1 (pl) 1998-05-29
US5284957A (en) 1994-02-08
PT590789E (pt) 2003-07-31
AU4600393A (en) 1994-03-10
ATE234287T1 (de) 2003-03-15
HU211992A9 (en) 1996-01-29
FI933810A (fi) 1994-03-04
EP0590789B9 (en) 2004-02-04
EP0590789B1 (en) 2003-03-12
CN1091129A (zh) 1994-08-24
HUT65228A (en) 1994-05-02
JP3601840B2 (ja) 2004-12-15
CA2104909A1 (en) 1994-03-04
CA2484248A1 (en) 1994-03-04
DE69332754D1 (de) 2003-04-17
HU9302453D0 (en) 1993-11-29
DE69332754T2 (de) 2004-06-17
BR9303495A (pt) 1994-03-22
KR940007021A (ko) 1994-04-26
NO933100L (no) 1994-03-04
EP0590789A1 (en) 1994-04-06
ES2194844T3 (es) 2003-12-01
US5606062A (en) 1997-02-25
MY131442A (en) 2007-08-30
NZ248513A (en) 1996-02-27
US5648492A (en) 1997-07-15
CZ174593A3 (en) 1994-03-16
NO304072B1 (no) 1998-10-19
IL106809A (en) 1999-03-12
CN1043762C (zh) 1999-06-23
DK0590789T3 (da) 2004-03-22
AU656482B2 (en) 1995-02-02
CZ285049B6 (cs) 1999-05-12
RU2117661C1 (ru) 1998-08-20
FI933810A0 (fi) 1993-08-31
ZA936231B (en) 1995-02-27
JPH06199802A (ja) 1994-07-19
US5675008A (en) 1997-10-07
CA2104909C (en) 2005-01-11
HK1013989A1 (en) 1999-09-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU224015B1 (hu) Eljárás dekahidro-izokinolin-3-karbonsavszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
US5356902A (en) Decahydroisoquinoline compounds as excitatory amino acid receptor antagonists
US4902695A (en) Excitatory amino acid receptor antagonists
US5446051A (en) Aryl-spaced decahydroisoquinoline-3-carboxylic acids as excitatory amino acid receptor antagonists
US6358973B1 (en) Benzazine derivatives as phosphodiesterase 4 inhibitors
EP0421436A2 (en) Substituted carboxytetrahydroisoquinolines and derivatives thereof having pharmaceutical activity
US5641798A (en) Bicyclic compounds and their use as excitatory amino acid receptor antagonists
CZ340599A3 (cs) Derivát kyseliny chinolin-2-karboxylové

Legal Events

Date Code Title Description
HFG4 Patent granted, date of granting

Effective date: 20050301