DE69331207T2

DE69331207T2 - Verfahren zur Behandlung eines resorbierbaren Implantationsmaterials

Info

Publication number: DE69331207T2
Application number: DE69331207T
Authority: DE
Inventors: Michael P. Chesterfield; Robert D. Torgerson
Original assignee: United States Surgical Corp
Current assignee: United States Surgical Corp
Priority date: 1992-06-15
Filing date: 1993-06-15
Publication date: 2002-06-27
Anticipated expiration: 2013-06-16
Also published as: EP0574880A1; US5366756A; CA2097244A1; CA2097244C; DE69331207D1; US5697976A; EP0574880B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein poröses Implantatmaterial zum Induzieren von Knochen- oder anderem harten Gewebewachstum in die Poren des Implantatmaterials, und betrifft ebenfalls ein Verfahren zum Herstellen eines solchen Materials. Die zweiteiligen Ansprüche, wie unten zu sehen ist, basieren auf der Offenbarung der EP-A-398497 des Anmelders.

Beschreibung des Stands der Technik

Bei den Heilkünsten besteht oftmals die Notwendigkeit eines Implantatmaterials, das hartes Gewebe im Körper eines Patienten ersetzen, reparieren oder wiederherstellen soll. Z. B. werden harte Gewebeimplantatmaterialien in der Medizin und der Veterinärmedizin als ein prothetisches Knochenmaterial verwendet, um verletzte oder erkrankte Knochen zu reparieren. Harte Gewebeimplantatmaterialien werden ebenfalls bei der Konstruktion von prothetischen Gelenken und beim Anbringen von prothetischen Gelenken an Knochen verwendet. In der Zahnmedizin werden harte Gewebeimplantatmaterialien bei der Konstruktion von prothetischen Zähnen und Zahnwurzeln oder beim Ersetzen oder Verändern der zahnlosen Leiste verwendet.
Die US-Patente mit den Nr. 4,535,485 und 4,536,158 offenbaren gewisse implantierbare, poröse Prothesen, die als Knochen- oder als anderer harter Gewebeersatz, der aus Polymermaterialien besteht, verwendet werden. Die Prothesen in den obigen Offenbarungen bestehen im Allgemeinen aus Polymerpartikeln. Die Partikel weisen einen inneren Kern, der ein erstes biologisch kompatibles Polymermaterial, wie z. B. Polymethylmethacrylat, und eine äußere Beschichtung, die aus einem zweiten biologisch kompatiblen Polymermaterial, das hydrophil ist, wie z. B. ein polymerisches Hydroxyethylmethacrylat, auf. Die Partikel können ein strahlenundurchlässiges Material beinhalten, um die Partikel in einem Röntgenradiograph sichtbar zu machen. Die Partikel können untereinander verbunden sein, um eine einheitliche Struktur zu bilden, die in den Körper implantiert werden kann. Alternativ kann eine Masse der Partikel in den Körper in ungebundener, granularer Form implantiert werden. In sowohl der gebundenen als auch der ungebundenen Form werden Poren von Zwischenräumen zwischen den implantierten Partikeln gebildet, in die Gewebe wachsen kann. Die bioabsorbierbaren Partikeln dienen so als ein selbsttragendes Bauelement und als eine Führungsmatrix für eindringende Knochenablagerungen, die letztendlich von benachbarten Frischknochen abstammen. Die hydrophile Beschichtung auf den Partikeln vereinfacht die Infusion von Körperflüssigkeiten in die Poren des Implantats, was wiederum das Einwachsen von Gewebe in die Poren des Implantats vereinfacht.
Das US-Patent Nr. 4,728,570 offenbart ein mit Kalziumhydroxid behandeltes polymerisches Implantatmaterial. Das darin offenbarte Polymermaterial ist Polymethylmetacrylat (PMMA) mit einer Beschichtung aus Polyhydroxyethylmetacrylat (PHEMA). Kalziumhydroxid ist in der polymerischen Partikelmasse verteilt, um das Wachstum von hartem Gewebe zu induzieren.

Zusammenfassung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden unabhängigen Ansprüche bestimmt.
Ein Verfahren ist darin zum Herstellen "inter alia" von porösem, bioabsorbierbaren, chirurgischen Implantatmaterial bereitgestellt. Genauer richtet sich das Verfahren der vorliegenden Erfindung auf die Beschichtung von bioabsorbierbaren Partikeln oder Kügelchen, die Promotor(en) für den Gewebeeinwuchs beinhalten.
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind Partikel aus einem bioabsorbierbaren Implantatmaterial, wie z. B. einem beliebigen der herkömmlich bekannten bioabsorbierbaren Polymere, mit Kalziumhydroxid beschichtet, indem die Partikel des Implantatmaterials zu einem Bett aus Kalziumhydroxidpulver in einem Behälter, wie z. B. einer flachen Pfanne, angeordnet werden, das Bett aus Kalziumhydroxid kompaktiert wird und anschließend auf eine Temperatur erwärmt wird, die ausreicht, um die Außenoberfläche der Implantatpartikel klebrig zu machen, wodurch bewirkt wird, dass zumindest ein Teil des Kalziumhydroxidpulvers daran kleben bleibt. Das Kompaktieren des Pulverbetts kann durch Stellen des Behälters in einen elastischen Beutel, Vakuumisierung des Beutels und vorzugsweise anschließendem Abdichten des Beutels erzielt werden. Der Beutel mit Inhalt kann danach zum Erwärmen in einen Ofen gestellt werden.
Die bioabsorbierbaren Partikel werden anschließend mit einem hydrophilen Material beschichtet, das wahlweise ein bioabsorbierbares oder nicht-bioabsorbierbares Material sein kann. In einer Ausführungsform wird das Beschichtungsmaterial zuerst in einer geeigneten Lösung aufgelöst und anschließend wird die Lösung auf die Partikel des Implantatmaterials aufgesprüht, und danach wird das beschichtete Material getrocknet.
Auf diese Weise stellt die vorliegende Erfindung ein chirurgisches Implantatmaterial, wie in Anspruch 11 unten bestimmt, bereit. Die Ansprüche 12 bis 18 bestimmen optionale und bevorzugte Merkmale dieses Implantatmaterials, wie in dieser Beschreibung beschrieben und dargestellt ist.

Kurze Beschreibung der Zeichnungen

Fig. 1 und 2 sind schematische Ansichten, die einen Spraybeschichtungsschritt in dem Verfahren der vorliegenden Erfindung in einem nicht-flüssigen Bett bzw. flüssigen Bett darstellen.

Detaillierte Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen

Die vorliegende Erfindung sieht das Beschichten von bioabsorbierbaren (d. h. resorbierbaren) Kügelchen bzw. Perlen oder Partikeln zur Verwendung als implantierbares Packmaterial vor, um hartes Gewebe im Körper eines Patienten zu ersetzen, zu reparieren oder wiederherzustellen. Die in der vorliegenden Erfindung eingesetzten Partikel sind vorzugsweise im Wesentlichen sphärisch geformt und aus einem bioabsorbierbaren Material hergestellt, wie z. B. Homopolymere und Copolymere aus z. B. Glycolid, Lactid, Caprolacton, Timethylencarbonat und Dioxanon. Polymere dieser Art sind auf dem Gebiet bekannt, im Prinzip als Materialien für die Herstellung von solch chirurgischen Vorrichtungen wie Fäden, Wundclips und dergleichen, wie z. B. offenbart in den US- Patenten mit den Nr. 2,668,162; 2,703,316; 2,758,987; 3,225,766; 3,297,033; 3,422,181; 3,531,561; 3,565,077; 3,565,869; 3,620,218; 3,626,948; 3,636,956; 3,736,646; 3,772,420; 3,773,919; 3,792,010; 3,797,499; 3,839,297; 3,867,190; 3,878,284; 3,982,543; 4,047,533; 4,060,089; 4,137,921; 4,157,437; 4,234,775; 4,237,920; 4,300,565 und 4,523,591, GB-Patent Nr. 779,291, D.K. Gliding et al ("Biodegradable polymer for use in surgery - polyglycolic/poly (lactic acid) homo- and co-polymers: 1", Polymer, Volume 20, pages 1459-1464 (1979) und D.F. Williams (ed.) "Biocompatibility of Clincal Implant Materials", Vol. II, Ch. 9: "Biodegradable Polymers" (1981). Kopolymere aus Glycolid und Lactid mit oder ohne zusätzlichen Monomeren werden bevorzugt, und von diesen werden Glycolid-Lactid Kopolymere am meisten bevorzugt.
Diese Partikel können durch einen Rotationszerstäubungsprozess hergestellt werden. Eine Beschreibung dessen kann in der US-A-5,143,662 gefunden werden. Die Partikel können ebenfalls durch die in den US-A- 5,102,983 und der EP-A-488218 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die Partikel aus bioabsorbierbaren Implantatmaterial werden mit einem Gewebeeinwuchspromotor beschichtet. Wenn sie auf den Körper als eine poröse Partikelmasse aufgetragen werden, so stellt das bioabsorbierbare Implantatmaterial Zwischenräume bereit, in die das Körpergewebe einwachsen kann. Gewebeeinwuchspromotoren fördern das Einwachsen von Körpergewebe in die Zwischenräume, indem sie chemisch und/oder physisch verbesserte Oberflächencharakteristiken im Inneren der porösen Partikelmasse vorsehen. Z. B. vereinfacht eine hydrophile Beschichtung der Partikel ein adäquate Eindringung von Körperflüssigkeit in die Zwischenräume. Eine Beschichtung aus kalziumhaltigen Material stimuliert das Einwachsen von Knochen und/oder hartem Gewebe. Kalziumhydroxidpulver wird als ein Knochenharter Gewebeeinwuchspromotor bevorzugt, obwohl andere kalziumhaltige Verbindungen verwendet werden können, wie z. B. Hydroxilapatid.
Zusätzlich zu den Materialen zum Beschichten der biologisch abbaubaren Polymerpartikel kann jedes beliebige Arzneimittel, Medizin oder Wachstumsfaktor in das Polymer selbst vor dem Bilden der Partikel eingebaut werden, z. B. durch Addition zu dem Polymer in den üblichen Mengen, so dass bei Beendigung des Herstellungsprozesses des Polymerpartikels die Partikel eine vorbestimmte Menge eines oder mehrerer solcher Substanzen enthalten, die allmählich freigesetzt werden, während das Polymer absorbiert wird.
Es ist innerhalb des Bereichs der Erfindung, eine oder mehrere medicochirurgische nützliche Substanzen in die Partikel einzugliedern, wie z. B. diejenigen, die den Heilprozess beschleunigen oder nützlich modifizieren, wenn Partikel auf eine chirurgische Operationsstelle aufgetragen werden. Z. B. können die bioabsorbierbaren Polymerpartikel ein therapeutisches Mittel tragen, welches an der Operationsstelle abgeschieden wird. Das therapeutische Mittel kann für seine antimikrobialen Eigenschaften, die Fähigkeit zum Steigern der Heilung oder Wiederherstellung und/oder neuem Gewebewachstum oder für spezielle Indikationen, wie z. B. Thrombose, ausgewählt sein. Antimikrobiale Mittel, wie z. B. Antibiotika mit einem breiten Spektrum (Gentamicinsulphat, Erythromycin oder derivatisiertes Glycopeptid), die langsam in das Gewebe entlassen werden, können auf diese Weise aufgetragen werden, um das Bekämpfen von klinischen und subklinischen Infektionen an einer Gewebeoperationsstelle zu unterstützen. Ein pharmazeutisch akzeptabler Farbstoff kann ebenfalls in die Partikel eingebaut sein.
Um die Heilung und/oder das Zellwachstum zu steigern, können eine oder mehrere wachstumssteigernde Faktoren in die Partikel eingeführt sein, z. B. Fibroplastwachstumsfaktor, Knochenwachstumsfaktor, epidermischer Wachstumsfaktor, Plättchenwachstumsfaktor, Makrophagenwachstumsfaktor, Alveolarwachstumsfaktor, Monocytwachstumsfaktor, Magainin usw.. Einige therapeutische Indikationen sind: Glycerol mit Gewebe- oder Nierenplasminogenaktivator, um Thrombose zu verursachen, Superoxiddismutase, um gewebezerstörende freie Radikale abzuräumen, Tumornecrosefaktor für die Krebstherapie oder ein Koloniestimulierender Faktor und Interferon, Interleukin-2 oder andere Lymphokine, um das Immunsystem zu stärken.
Die Partikel werden durch Größe für verschiedene Anwendungen in der rekonstruktiven Chirurgie entsprechend dem folgenden bevorzugten Verfahren getrennt:

Größenauswahl

Ein Gewichtsprozent an Kalziumhydroxidpulver, Ca(OH)&sub2;, wird einer Menge an resobierbaren Kügelchen zugeführt. Sechs Standardtestsiebe mit einem Durchmesser von zwanzig Zentimeter werden auf einer Sammelpfanne gestapelt. Die Siebe werden in einer vertikalen Serie mit allmählich kleineren Auswahlgrößen gestapelt, wobei die größte Siebgröße an der Oberseite und die kleinste Siebgröße an dem Boden unmittelbar oberhalb der Sammelpfanne angeordnet ist. Der Siebstapel wird in einen mechanischen Siebschüttler gestellt.
Eine Menge an Kügelchen, die mit Kalziumhydroxid vermischt sind, wird in das oberste Siebtablett gestellt, ein Deckel wird über das Tablett gelegt und der Siebtablettstapel wird agitiert, während ein Strom an Stickstoffspülgas nach oben durch den Stapel von dem Bodentablett gelassen wird, um eine inerte Atmosphäre, welche die Kügelchen umgibt, aufrechtzuerhalten. Die Kügelchen werden für eine Zeitspanne von 3 Minuten bis ungefähr einer Stunde oder mehr agitiert, bis die Kügelchen ausreichend gemäß ihrer Größe getrennt sind. Die auf den entsprechenden Sieben gesammelten Kügelchen werden in Plastikbeutel gegeben.
Nachdem die Kügelchen nach der Größe sortiert worden sind, wird die geeignete Größe ausgewählt und entsprechend mit dem folgenden bevorzugten Reinigungsverfahren gewaschen. Ein geeigneter Größenbereich für chirurgisches Implantatmaterial weist einen Partikeldurchmesser von ungefähr 76 um (0,003 Inches) bis ungefähr 2,03 mm (0,08 Inches) auf.

Lösungswaschen

Die Kügelchen werden mit einer geeigneten Lösung, wie z. B. Isopropanol, gewaschen. Andere Lösungen, wie z. B. Methanol, können verwendet werden, vorausgesetzt dass die Kügelchen selbst nicht durch das Lösungsmittel gelöst werden. Eine Menge der Kügelchen wird in einen Behälter gestellt und Isopropanol wird in dem Verhältnis von vier Teilen Isopropanol zu einem Teil Kügelchen zugegeben. Das Gemisch wird durch Rühren oder durch Ultraschallmittel für 5 bis 15 Minuten agitiert. Nach der Agitation wird das Lösungsmittel dekantiert. Die Kügelchen werden bevorzugt auf ein Sieb mit einer Siebgröße, die kleiner ist als die der Kügelchen, gegeben. Isopropanol wird anschließend auf die Kügelchen versprüht, um zurückbleibende, ungewollte Residuen abzuwaschen.
Der nächste Schritt involviert das Beschichten der Kügelchen mit Kalziumhydroxid, was wiederum hilft, um den Knochen und/oder harten Gewebeeinwuchs zu stimulieren. Die Kügelchen werden mit Kalziumhydroxid vermischt und anschließend auf eine Temperatur erwärmt, um die Oberfläche der Kügelchen ausreichend klebrig zu machen und um so die Kalziumhydroxidpartikel zu halten. Ein bevorzugtes Verfahren der Beschichtung der Kügelchen ist wie folgt:

Beschichtungsverfahren

Die gewaschenen Kügelchen werden in eine Pfanne mit einem dünnen Bett an Kalziumhydroxidpulver gegeben. Die Beads werden verteilt und eine dünne Schicht an zusätzlichem Kalziumhydroxid wird über die Oberseite der Schicht der Kügelchen gegeben, um so sicherzustellen, dass alle Kügelchen ausreichend beschichtet werden. Die Pfanne, welche die Kügelchen enthält, wird anschließend in einen wärmeversiegelbaren, elastischen Beutel, wie z. B. ein Polyehtylenbeutel, gegeben und der Beutel wird anschließend vakuumisiert und abgedichtet. Die Vakuumisierung des Beutels bewirkt, dass die Kalziumhydroxid-Kügelchenmischung zu einer kompakten Masse komprimiert wird. Der abgedichtete Beutel wird anschließend in einen Ofen gestellt und die gesamte Vorrichtung wird einer Temperatur für eine Dauer ausgesetzt, die ausreicht, um die äußere Oberfläche der Kügelchen klebrig zu machen, d. h. für Glycolid/Lactidpolymere (eine Temperatur von ungefähr 60ºC bis ungefähr 80ºC für ungefähr 1 bis ungefähr 3 Stunden). Nach Beendigung des Wärmezyklus wird der Beutel aus dem Ofen herausgenommen und auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Die Pfanne wird anschließend aus dem Beutel entnommen und die Kügelchen werden von dem Kalziumhydroxid mittels eines Siebs getrennt. Die Kügelchen werden anschließend mit sterilem Wasser zwei bis fünfmal spraygewaschen, um überschüssiges Kalziumhydroxid zu entfernen. Die Kügelchen werden anschließend für 24 Stunden oder länger vakuumgetrocknet. Werden Kügelchen aus bioabsorbierbaren Material, das nicht hydrophil ist, hergestellt, ist es höchst erwünschenswert, die Kügelchen mit einem hydrophilen Material zu beschichten, um die Permeation von Körperflüssigkeiten in das Implantat zu erleichtern und so den Gewebeeinwuchs zu ermöglichen. Hydrophile Beschichtungen erleichtern die Gewebeadhäsion an das Implantatmaterial und das Nässen des Implantats durch Körperflüssigkeiten. Die Dicke der Beschichtungen beträgt vorzugsweise ungefähr 2 um (0,0001 Inches) bis ungefähr 0,13 mm (0,005 Inches).
Das hydrophile Beschichtungsmaterial kann absorbierbar oder nicht-absorbierbar sein. Eine bevorzugte bioabsorbierbare, hydrophile Beschichtung weist eine Mischung aus Glycolid/Lactidkopolymer und Polyethylenoxid auf. Ein bevorzugtes nicht-absorbierbares hydrophiles Beschichtungsmaterial weist Polyhydroxyethylmethacrylat (PHEMA) auf.
Die hydrophile Beschichtung kann durch Auflösen eines vorpolymerisierten Beschichtungsmaterials in einer geeigneten Lösung, wie z. B. Aceton, aufgetragen werden und anschließend werden die Kügelchen mit der Lösung spraybeschichtet. Eine Vorrichtung für die Spraybeschichtung der Kügelchen ist in den Fig. 1 und 2 dargestellt. Alternativ kann das Beschichtungsmaterial auf die Kügelchen aufgetragen werden, indem zuerst eine Beschichtung mit dem Monomer und anschließender Polymerisierung des Monomers durchgeführt wird. Z. B. kann eine PHEMA Beschichtung auf die Kügelchen aufgetragen werden, indem zuerst die Kügelchen mit einem Gemisch aus Hydroxehtylmethacrylatmonomer (HEMA) beschichtet werden, das wahlweise mit ungefähr 0,1 bis 5 Gewichtsprozent eines Vernetzungsmittels, wie z. B. ein Methacryldiester aus Ethylenglycol, vermischt ist, und anschließend wird das Gemisch polymerisiert, um eine hydrophile Beschichtung auf den Kügelchen zu bilden. Methacryldiester aus Ethylenglycol, die als Vernetzungsmittel nützlich sind, enthalten Tetraethylenglycoldimethacryylat, Triethylenglycoldimethacrylat, Diethylenglycoldimethacrylat, Monoethylenglycoldimethacrylat, und Gemische derselben. Eine Polymerisierung der monomeren Beschichtungsmaterialen kann durch Anwendung ionisierender Strahlung, Mikrowellenstrahlung oder anderer geeigneter Mittel erzielt werden.
Mit bezug auf die Fig. 1 wird eine Schicht Kügelchen, die vorzugsweise eine Dicke von ein bis drei Kügelchen aufweist, in den Behälter 11 gestellt. Ein trichterförmiges Abdeckteil 12 wird über den Behälter gesetzt, um das Spray zu enthalten. Eine Düse 13 wird durch die Leitung 14 eingeführt, durch welche die Beschichtungslösung fließt. Die Düse 13 ist derart positioniert, um das Spray 15 auf die Kügelchen 10 zu richten. Der Behälter wird vorzugsweise während dem Sprayen agitiert, um das gleichmäßige Auftragen der Beschichtung auf die Kügelchen zu vereinfachen. Die Gewichtsmenge des Beschichtungsmaterials sollte ungefähr 40% der zu beschichteten Kügelchen betragen.
Mit bezug auf Fig. 2 kann eine alternative Ausführungsform der Sprayvorrichtung verwendet werden, die einen Vorgang in einem Flüssigbett einsetzt. Die Kügelchen 10 werden auf eine perforierte Platte 16 innerhalb des Behälters 11 gesetzt. Ein Gasstrom, aus z. B. Luft oder bevorzugt, Stickstoff tritt durch den Einlass 17 in die Kammer 18 unterhalb der perforierten Platte 16 ein. Während das Gas nach oben durch die perforierte Platte und die Kügelchen gelangt, wird das Bett der Kügelchen verflüssigt. Wie in der zuvor beschriebenen Ausführungsform der Fig. 1 wird ein Abdeckteil 12 eingesetzt, welches das Spray 15 enthält, und die Düse 13 ist derart positioniert, um das Spray 15 auf die Kügelchen 10 zu richten.
Eine weitere Alternative der Flüssigbettausführungsform kann das Auswählen eines Beschichtungsmaterials mit einem niedrigeren Schmelzpunkt als der der Kügelchen und das Bereitstellen eines Betts, das ein Gemisch aus Partikeln des Beschichtungsmaterials und der Kügelchen enthält, beinhalten. Das Bett wird anschließend fluidisiert und die Temperatur des 'Betts wird bis oberhalb der Schmelztemperatur der Partikel des Beschichtungsmaterials, aber unterhalb der der Kügelchen, erhöht. Die Partikel des Beschichtungsmaterials schmelzen anschließend und bleiben an den Kügelchen haften. Wenn die Kügelchen beschichtet worden sind, wird die Temperatur des Betts anschließend allmählich auf Umgebungstemperatur gesenkt, worauf mit der Fluidisierung aufgehört werden kann. Eine Erwärmung kann erzielt werden durch Verwendung eines heissen fluidisierenden Gases.
Nachdem die Kügelchen beschichtet worden sind, wird der Behälter 11 mit den Kügelchen 10 in eine nichterwärmte Kammer gestellt, welche anschließend auf zumindest 30 mm Quecksilber evakuiert wird, um überschüssige Lösung zu entfernen.
Die folgende Beschreibung der Experimente stellt das Verfahren der vorliegenden Erfindung dar, worin die folgenden Bezeichnungen verwendet werden:
Komponente A = ein Kopolymer, das 10% Glyocolid/90% Lactid aufweist
Komponente B = ein Kopolymer, das 25% Glyocolid/75% Lactid aufweist
Komponente C = eine Mischung, die aus 50% eines Kopolymers des 80% Glyocolid/82% Lactid und 50% Polyethylenoxid besteht.

Experiment 1

Eine Menge der Komponente A (6000 g) wurde auf eine Temperatur von 215ºC erwärmt und bei einer Rate von 50 g pro Minute aus einem Extruder des Schraubentyps auf einen Rotationszerstäuber mit einer Drehscheibe von 76 cm Durchmesser und einer Umdrehungszahl von 180 rpm aufgetragen, wobei die Scheibe auf eine Temperatur von 250ºC erwärmt ist. Dieses Polymer, das eine Viskosität von 0,41 cp hatte, wurde als ein dünner Film mit ungefähr 1,4 mm Dicke auf die Drehscheibe aufgetragen. Der Polymerfilm wurde in Partikel aufgebrochen, die von der Kante der Drehscheibe fielen, welche bei einer Höhe von 225 cm oberhalb eines Auffangtabletts positioniert war, so dass die Partikel ausreichend auf eine Temperatur von 26ºC nach Aufschlagen auf das Tablett abgekühlt waren.
Das gleiche Verfahren wurde mit einer Menge der Komponente B bei einer Viskosität von 0,39 cp wiederholt, wobei die restlichen numerischen Verfahrensparameter, wie oben beschrieben, beibehalten wurden. Die resultierenden Partikel des bioabsorbierbaren Polymers wurden gesammelt.
Partikel von jeder Komponente wurden zusammengefügt, um ein Gemisch aus 50 Gewichtsprozent an Partikeln der Komponente A und B zu bilden.
Eine Menge des Partikelgemisches wurde in drei 5-Gramm Proben unterteilt, wobei jede Probe in eine getrennte Phiole gestellt wurde. Die Tauglichkeit von mehreren Flüssigkeiten als Waschflüssigkeiten für die Partikel wurde getestet, indem 10 ml einer jeden Lösung in eine entsprechende Phiole, welche die Kügelchen enthält, zugegeben wurde. Wasser wurde der Probe 1 zugefügt. Methanol wurde der Probe 2 zugefügt und Isopropanol wurde der Probe 3 zugefügt. Jede Probe wurde für ungefähr 30 Sekunden gerührt und anschließend unter einer Saugwirkung filtriert. Zusätzliche 5 ml der Waschflüssigkeit wurde den Kügelchen in den Filtern zugegeben. Die Proben wurden anschließend über Nacht unter Vakuum getrocknet. Die Partikel und die Waschflüssigkeiten wurden anschließend einem NMR-Test unterzogen.
Die Ergebnisse zeigen keine signifikante Auflösung der Partikel in den Waschflüssigkeiten, was wiederum anzeigt, dass die vorher erwähnten Flüssigkeiten geeignet sind, die Partikel nach der Herstellung zu waschen.

Experiment 2

Eine Probe der vermischten Partikel (20 Mesh) des Beispiels 1 wurde für 5 Minuten mit Isopropanol (4 Teile Isopropanol zu 1 Teil Partikel) gewaschen und anschließend gesaugt und vakuumgetrocknet.
Eine Menge an Kalziumhydroxid (CA(OH)&sub2;) wurde auf den Boden eines Tabletts gegeben, 30 g der Partikel wurden in das Tablett über das (CA(OH)&sub2;) gegeben und mehr Kalziumhydroxid wurde auf die Oberseite zugegeben. Das Tablett wurde anschließend in einen Plastikbeutel gegeben. Eine Vakuumpumpe wurde verwendet, um ein Vakuum innerhalb des Beutels zu schaffen, und anschließend wurde der Beutel wärmeversiegelt. Der versiegelte Beutel wurde anschließend in einen Ofen gegeben und auf eine Temperatur von 60ºC für 1 Stunde erwärmt. Die Partikel wurden anschließend entfernt und filtriert, wobei eine Siebgröße von 30 Mesh verwendet wurde. Die Partikel wurden anschließend gewaschen, wobei sie in einem Becher mit 10 Teilen sterilem Wasser zu 1 Teil Partikel gerührt wurden, und danach wurden die Partikel vakuumgetrocknet.

Experiment 3

Ein Teil der gewaschenen Partikel des Beispiels 2 wurde mit einem hydrophilen, absorbierbaren Beschichtungsmaterial wie folgt beschichtet:
Fünf Gramm der Partikel wurden in einen 1000 ml Becher gegeben. Zwei Gramm der Komponente C wurden in 6 Gramm Aceton aufgelöst. Ein Trichter wurde über den 1000 ml Becher, wie in Fig. 1 schematisch dargestellt, gestülpt und eine Luftbürste wurde verwendet, um die Komponente C/Acetonlösung über die Kügelchen zu sprühen. Die Partikel wurden anschließend vakuumgetrocknet. Eine Gewichtsmessung der Partikel nach dem Sprayen und Trocknen zeigte, dass ungefähr 0,42 g der Komponente C, d. h. ungefähr 20% auf den Partikeln zurückblieb.

Experiment 4

Ein nicht-bioabsorbierbares Beschichtungsmaterial wurde hergestellt, indem eine Monomermischung des HEMA mit 2,5 Gewichtsprozent Triethylenglycoldimethacrylat (TEGDMA) bereitgestellt wurde. Verfahren zur Herstellung von nichtbioabsorbierbaren Beschichtungen aus HEMA sind in den US- Patenten mit den Nr. 4,728,570; 4,536,158 und 4,535,485 beschrieben.
Sechs Phiole wurden präpariert, von denen vier Phiole (Phiole 1 bis 4 unten) bioabsorbierbare Kügelchen enthalten, die entsprechend mit dem Verfahren der Experimente 1 und 2 oben präpariert wurden, und von denen zwei Phiole (Phiole 5 und 6 unten) Kügelchen, als Kontrolle, enthalten, die von den Southwest Research Institute erhältlich sind. Das HEMA/TEGDMA Monomergemisch wurde anschließend den Phiolen entsprechend den folgenden Proportionen zugegeben:
Die Phiole wurden versiegelt und agitiert und anschließend ungefähr 2,5 Mrad bis ungefähr 3,6 Mrad einer Gammastrahlung von einer Kobalt 60 Quelle ausgesetzt, wodurch das HEMA an das PHEMA polymerisiert wurde.
Die folgenden Ansprüche zeigen Ausführungsformen der Erfindung zusätzlich zu denjenigen an, die hierin dargestellt wurden.

Claims

1. Ein Verfahren zum Präparieren von chirurgischem Implantatmaterial mit den Schritten:

(a) Bereitstellen einer Menge von Partikeln des bioabsorbierbaren Implantatmaterials; und

(b) Beschichten der Partikel des bioabsorbierbaren Implantatmaterials;

gekennzeichnet durch die Schritte:

(c) Anhaften eines Pulvers einer kalziumhaltigen Gewebeeinwuchspromotorverbindung an die äußere Oberfläche der Partikel des Implantatmaterials;

(d) der Schritt des Anhaftens umfasst die Erhöhung der Temperatur der Partikel, die ausreichend ist, um die äußere Oberfläche klebrig zu machen; und

(e) anschließendem Durchführen des Beschichtungsschritts mit einem hydrophilen Beschichtungsmaterial.

2. Ein Verfahren nach Anspruch 1, wobei das bioabsorbierbare Implantatmaterial ein Kopolymer aus Glycolid und Lactid umfasst.

3. Ein Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Partikel des bioabsorbierbaren Implantatmaterials durch einen Rotationszerstäubungsprozess präpariert werden.

4. Ein Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei das hydrophile Material als ein Gewebeeinwuchspromotor wirkt.

5. Ein Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei das Beschichten der Partikel des bioabsorbierbaren Implantatmaterials das Stellen der Partikel innerhalb eines Kalziumhydroxidpulverbetts innerhalb eines Behälters, Kompaktieren des Pulverbetts, Erwärmen der Partikel, wie vorher erwähnt, um die äußeren Oberflächen der Partikel klebrig zu machen, und Abkühlen der Partikel auf Umgebungstemperatur umfasst.

6. Ein Verfahren nach Anspruch 5, wobei der Schritt des Kompaktieren des Betts das Stellen des Behälters innerhalb eines elastischen Beutels und Erzeugen eines Vakuums im Inneren des Beutels umfasst.

7. Ein Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei der Beschichtungsschritt das Vorsehen einer Lösung eines hydrophilen Materials in einer Lösung, das Sprühen der Partikel mit der Lösung und das Verdampfen der Lösung von den Partikeln, wodurch eine Beschichtung des hydrophilen Materials auf den Oberflächen der Partikel des bioabsorbierbaren Implantatmaterials zurückgelassen wird, umfasst.

8. Ein Verfahren nach Anspruch 7, wobei die Partikel des bioabsorbierbaren Implantatmaterials in ein Bett gesetzt werden, und das Verfahren des weiteren das Verflüssigen des Betts und Sprühen der Partikel mit der Lösung während das Bett in dem flüssigen Zustand ist, umfasst.

9. Ein Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei der Schritt des Beschichtens der Partikel des bioabsorbierbaren Implantatmaterials das Stellen der Partikel des bioabsorbierbaren Materials in ein Bett mit Partikeln des bioabsorbierbaren hydrophilen Beschichtungsmaterials umfasst, wobei die bioabsorbierbaren, hydrophilen Beschichtungsmaterialpartikel einen Schmelzpunkt aufweisen, der niedriger ist als der des bioabsorbierbaren Implantatmaterials, und das Verfahren des weiteren das Fluidisieren des Betts der Partikel, das Erwärmen des fluiden Betts der Partikel auf eine Temperatur oberhalb des Schmelzpunkts des bioabsorbierbaren, hydrophilen Beschichtungsmaterials, die aber niedriger als der Schmelzpunkt des bioabsorbierbaren Implantatmaterials ist, und das Abkühlenlassen des flüssigen Betts umfasst.

10. Ein Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei der Beschichtungsschritt das Bereitstellen eines monomeren, hydrophilen Beschichtungsmaterials, das Beschichten der Partikel mit dem monomeren Beschichtungsmaterial, und anschließendem Polymerisieren des monomeren, hydrophilen Materials umfasst, um eine polymere, hydrophile Beschichtung auf den Partikeln zu bilden.

11. Ein chirurgisches Implantatmaterial mit einer porösen Masse aus bioabsorbierbaren Partikel, wobei die Partikel eine äußere Oberfläche aufweisen, an die Pulverpartikel einer kalziumhaltigen Verbindung anhaften, und über die äußere Oberfläche und die Kalziumverbindungspartikel eine Beschichtung mit zumindest einem hydrophilen, Gewebeeinwuchspromotor besteht.

12. Implantatmaterial nach Anspruch 11, wobei das kalziumhaltige Material Kalziumhydroxid umfasst.

13. Implantatmaterial nach Anspruch 11 oder 12, wobei der Gewebeeinwuchspromotor ein hydrophiles Material umfasst.

14. Implantatmaterial nach einem der Ansprüche 11 bis 13, wobei der Gewebeeinwuchspromotor ein nichtbioabsorbierbares Material umfasst.

15. Implantatmaterial nach Anspruch 11, 12 oder 13, wobei das hydrophile Material ein bioabsorbierbares Polymer umfasst.

16. Implantatmaterial nach Anspruch 13, wobei das hydrophile Material ein Polyhydroxyethylmethacrylat umfasst.

17. Implantatmaterial nach einem der Ansprüche 11 bis 16, wobei die poröse Masse aus bioabsorbierbaren Partikeln Partikel aus einem bioabsorbierbaren synthetischen Polymer umfasst.

18. Implantatmaterial nach einem der Ansprüche 11 bis 17, wobei das bioabsorbierbare synthetische Polymer ein Glycolid/Lactid-Kopolymer umfasst.