DE69327717T2

DE69327717T2 - Verfahren zur herstellung von alpha, beta-ungesättigten ketonen

Info

Publication number: DE69327717T2
Application number: DE69327717T
Authority: DE
Inventors: Tomio Oda; Ryuji Ueno
Original assignee: R Tech Ueno Ltd
Current assignee: R Tech Ueno Ltd
Priority date: 1992-09-30
Filing date: 1993-09-29
Publication date: 2000-06-21
Anticipated expiration: 2013-09-30
Also published as: EP0643051A4; GR3033029T3; US5468880A; EP0643051B1; ES2145060T3; DE69327717D1; ATE189216T1; DK0643051T3; EP0643051A1; WO1994007884A1; JP3207203B2; PT643051E

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung α,β-ungesättigter Ketone, die als synthetische Zwischenprodukte für Prostaglandine nützlich sind.

Stand der Technik

Es ist bekannt, daß es viele Prostaglandine mit einem Prostansäureskelett, dargestellt durch die Formel:
gibt, die charakteristische pharmakologische Aktivitäten aufweisen.
Das Corey-Verfahren ist seit langer Zeit bekannt, und es ist immer noch ein typisches synthetisches Verfahren zur Herstellung von Prostaglandinen.
Das Corey-Verfahren umfaßt die Stufen der Herstellung eines α,β-ungesättigten Ketolactons (III) aus Corey-Lacton (I) über den Corey-Aldehyd (II):
[worin Ar eine aromatische Gruppe bedeutet.]
Das Corey-Lacton (I) wird zu dem Corey-Aldehyd (II) unter Verwendung eines Komplexes aus Pyridin und Chromtrioxid oxidiert (die sogenannte Collins-Oxidation), und anschließend erfolgt die Reaktion zwischen diesem Aldehyd und einem Anion, das durch Umsetzung von Dimethyl-(2-oxoalkyl)phosphonat mit Natriumhydrid gebildet wird, wobei das α,β- ungesättigte Ketolacton (III) erhalten wird.
Man hat Versuche unternommen, die Reaktion in Anwesenheit von Natriumhydrid und einer Kupferverbindung oder einer Thalliumverbindung durchzuführen, um die Ausbeute zu verbessern. Jedoch ergibt Natriumhydrid wahrscheinlich Wasserstoffgas, während die Verwendung der Kupferverbindung nicht eine entsprechende Verbesserung der Ausbeute ergibt. Durch die Thalliumverbindung wird die Ausbeute in gewissem Ausmaß verbessert, aber diese Verbindung ist toxisch und sehr teuer. Es besteht daher ein Bedarf einer weiteren Verbesserung bei dieser Reaktionsstufe.
In der EP-A-0 501 625 wird ein Verfahren zur Herstellung α-β-ungesättigter Ketolactone mit einem oder mehreren Halogensubstituenten in der 16- oder 17-Stellung beschrieben, welches die Umsetzung eines Bicyclolactonaldehyds mit Dimethyl-(2-oxoalkyl)phosphonat, das durch mindestens ein Halogenatom in der 3-Stellung der Alkylgruppe substituiert ist, in Anwesenheit eines Alkalimetallhydrids und einer Zinkverbindung umfaßt.
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung eines α,β-ungesättigten Ketons in beachtlich verbesserter Ausbeute zur Verfügung zu stellen, wobei eine ω-Kette in den Aldehyd während des Verfahrens der Synthese der Prostaglandine eingeführt wird, insbesondere solcher mit mindestens einem Halogenatom in der 16- oder 17- Stellung.
Gemäß einer ersten Ausführungsform betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung α,β-ungesättigter Ketone; das die Umsetzung eines Aldehyds, dargestellt durch die Formel:
[worin A&sub1; und A&sub2; ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylschutzgruppe bedeuten; B eine einfache Bindung oder -CH&sub2;- bedeutet; R&sub1; einen zweiwertigen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit einer Kohlenstoffzahl von 1 bis 10 bedeutet; Q eine -COOH- Gruppe oder ein Derivat davon bedeutet, mit der Maßgabe, daß -OA&sub1; und Q zusammen eine
Gruppe ergeben]
mit einem 2-Oxoalkylphosphonat, dargestellt durch die Formel:
[worin X&sub1; und X&sub2; ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkylgruppe oder ein Halgogenatom bedeuten; R&sub2; eine niedrige Alkylgruppe bedeutet; R&sub3; eine gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit einer Kohlenstoffzahl von 1 bis 10, die eine niedrige Alkoxygruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Cycloalkylgruppe mit einer Kohlenstoffzahl von 3 bis 7, eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe enthalten kann, eine substituierte oder unsubstituierte Cycloalkylgruppe mit einer Kohlenstoffzahl von 3 bis 7; eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe; oder eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe bedeutet], umfaßt, wobei das entstehende α,β-ungesättigte Keton durch die Formel:
dargestellt wird [worin A&sub1;, A&sub2;, R&sub1;, Q, X&sub1;, X&sub2; und R&sub3; die gleichen Bedeutungen wie oben gegeben besitzen; und Z=CH- oder -CH=CH- bedeutet]
und die Reaktion in Anwesenheit einer Base, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Alkoxid, Amid, organischem Alkali, Sulfinylcarbonionverbindungen, tertiären Amin, einer aromatischen heterocyclischen Verbindung und einem Alkalihydroxid und einer Zinkverbindung durchgeführt wird.
Die Erfindung betrifft gemäß einer zweiten Ausführungsform ein Verfahren zur Herstellung eines α,β-ungesättigten Ketons, das die Umsetzung eines Aldehyds, dargestellt durch die Formel:
[worin A&sub1; ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylschutzgruppe bedeutet; B eine Einfachbindung oder -CH&sub2;- bedeutet]
mit einem 2-Oxoalkylphosphonat der Formel:
[worin X&sub1; und X&sub2; ein Wasserstoffatom, eine niedrige Alkylgruppe oder ein Halogenatom bedeuten; R&sub2; eine niedrige Alkylgruppe bedeutet; R&sub3; eine gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit einer Kohlenstoffzahl von 1 bis 10, die eine niedrige Alkoxygruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Cycloalkylgruppe mit einer Kohlenstoffzahl von 3 bis 7, eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe enthalten kann; eine substituierte oder unsubstituierte Cycloalkylgruppe mit einer Kohlenstoffzahl von 3 bis 7; eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe bedeutet], umfaßt, wobei das entstehende α,β- ungesättigte Keton durch die Formel:
dargestellt wird [worin A&sub1;, X&sub1;, X&sub2; und R&sub3; die gleichen Definitionen wie oben gegeben besitzen;
und Z=CH- oder -CH=CH- bedeutet] und die Reaktion in Anwesenheit einer Base, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Alkoxid, Amid, organischem Alkali, Sulfinylcarbonionverbindungen, sekundären Aminen, tertiären Aminen, einer aromatischen heterocyclischen Verbindung und einem Alkalihydroxid und einer Zinkverbidung, durchgeführt wird.
In den zuvor erwähnten Formeln umfaßt A alle Gruppen, die eine Schutzgruppe bilden, beispielsweise solche, die durch die Formeln:
dargestellt werden [worin X&sub3; ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom bedeutet; R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; eine niedrige Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe bedeuten; R&sub7; eine niedrige Alkoxygruppe oder eine niedrige Alkylgruppe bedeutet, die eine Silylgruppe enthalten kann; R&sub8; und R&sub9; ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkylgruppe bedeuten und R&sub1;&sub0; eine niedrige Alkylgruppe bedeutet].
Der Ausdruck "aliphatischer Kohlenwasserstoff" bedeutet im Zusammenhang mit R&sub1; und R&sub3; einen Kohlenwasserstoff mit gerader Kette oder verzweigter Kette (vorausgesetzt, daß die verzweigte Kette bevorzugt eine Kohlenstoffzahl von 1 bis 3 besitzt). Der Ausdruck "ungesättigt" bedeutet den Zustand, in dem die Inter-Kohlenstoffatombindungen einer Hauptkette oder Seitenkette mindestens eine oder mehr als eine Doppelbindung und/oder Dreifachbindung in einem isolierten, getrennten oder kontinuierlichen Zustand enthalten. Bevorzugte ungesättigte Bindungen umfassen eine Doppelbindung in der 2-Stellung, eine Doppelbindung oder Dreifachbindung in der 5-Stellung und eine Doppelbindung in der 17-Stellung. Der Ausdruck "Halogen" umfaßt Fluor, Chlor, Brom und Iod.
Der Ausdruck "niedrig" bedeutet, sofern nicht anders angegeben, Gruppen mit einer Kohlenstoffzahl von 1 bis 6.
Der Ausdruck "Niedrigalkyl" umfaßt geradkettige oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffgruppen mit einer Kohlenstoffzahl von 1 bis 6, einschließlich beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl und Hexyl.
Der Ausdruck "Niedrigalkoxy" bedeutet Niedrigalkyl-O-.
Der Ausdruck "Cycloalkyl" bedeutet eine Gruppe, die durch Ringschluß einer Alkylgruppe mit einer Kohlenstoffzahl von mehr als 3 gebildet wird. Beispiele solcher Gruppen umfassen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
Substituentengruppen für Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenoxygruppen mit einer Kohlenstoffzahl von 3 bis 7, bezogen auf R&sub3;, umfassen beispielsweise niedrige Alkylgruppen, Halo genatome und halogenierte niedrige Alkylgruppen. Der Ausdruck "niedrige Alkylgruppen" und "Halogenatom" besitzt die gleiche Bedeutung, wie zuvor gegeben, und der Ausdruck "halogenierte niedrige Alkylgruppe" umfaßt niedrige Alkylgruppen mit mindestens einem Halogen, bevorzugt 1 bis 3 Halogenen. Beispiele solcher halogenierten niedrigen Alkylgruppen umfassen Chlormethyl, Brommethyl, Fluormethyl, Trifluormethyl, 1,2-Dichlorethyl, Chlorpropyl, Chlorbutyl, Chlorpentyl und Chlorhexyl.
Der Ausdruck "Derivat", bezogen auf eine Carboxylgruppe, dargestellt durch Q, umfaßt Salze (bevorzugt pharmazeutisch annehmbare Salze), Ester und Amide.
Geeignete "pharmazeutisch annehmbare Salze" umfassen bekannte, nichttoxische Salze, die Salze umfassen, die bei Reaktionen mit anorganischen Basen gebildet werden, beispielsweise mit Alkalimetallsalzen (wie Natriumsalz und Kaliumsalz), Erdalkalimetallsalze (wie Calciumsalz und Magnesiumsalz) und Ammoniumsalze; und Salze, die durch Umsetzungen mit organischen Basen gebildet werden, beispielsweise Aminsalze (wie Methylamin-, Dimethylamin-, Cyclohexyl-amin-, Benzylamin-, Piperidin-, Ethylendiamin-, Ethanolamin-, Diethanolamin-, Triethanolamin-, Tris(hydroxymethylamin)ethan-, Monoethyl-, Monoethanolamin-, Lysin-, Procain- und Coffeinsalze), basische Aminosäuresalze (wie Argininsalz und Lysinsalz) und Tetraalkylammoniumsalze. Diese Salze können aus den entsprechenden Säuren und Basen, beispielsweise nach bekannten Verfahren oder durch Salzaustausch hergestellt werden.
Beispiele von Estern umfassen solche aliphatische Ester, wie niedrige Alkylester, wie Methylester, Ethylester, Propylester, Isopropylester, Butylester, Isobutylester, t-Butylester, Pentylester und 1-Cyclopropylethylester, niedrige Alkenylester, wie Vinylester und Allylester, niedrige Alkinylester, wie Ethinylester und Propinylester, Hydroxy(niedrig)alkylester, wie Hydroxyethylester, und niedrige Alkoxy(niedrig)alkylester, wie Methoxymethylester und 1- Methoxyethylester; und Aryl(niedrig)alkylester, eingeschlossen, zum Beispiel Arylester, Benzylester, Triethylester und Benzhydrylester, substituiert wie benötigt, wie Phenylester, Tosylester, t-Butylphenylester, Salicylester, 3,4-Dimethoxyphenylester und Benzamidphenylester. Beispiele von Amiden umfassen Mono- oder Di-Niedrigalkylamide, wie Methylamid, Ethylamid und Dimethylamid; Arylamide, wie Anilid und Toluidid; und Alkyl- oder Arylsulfonamide, wie Methylsulfonamid, Ethylsulfonamid und Tolylsulfonamid.
Die vorliegende Erfindung zeichnet sich dadurch aus, daß die Reaktion zwischen dem Aldehyd (1) und dem 2-Oxoalkylphosphonat (2) unter Bildung eines α-β-ungesättigten Ketons (3) in Anwesenheit einer Base und einer Zinkverbindung durchgeführt wird.
Durch Durchführung der Reaktion in Anwesenheit der Base und der Zinkverbindung ist es möglich, eine beachtliche Verbesserung in der Ausbeute des α-β-ungesättigten Ketons gegenüber dem bekannten Verfahren, bei dem die Base allein verwendet wird, oder gemäß irgendeinem anderen bekannten Verfahren, zu erreichen. Dieses Merkmal ist besonders ausgeprägt, wenn das 2-Oxoalkylphosphonat (2) ein 2-Oxoalkylphosphonat ist, das für die Synthese von Prostaglandinen mit mindestens einem Halogenatom in der 16- oder 17-Stellung nützlich ist, wobei mindestens eins von X&sub1; und X&sub2; ein Halogenatom, insbesondere ein Fluoratom, bedeutet.
Bei der vorliegenden Erfindung entfernt die Base ein oder zwei Wasserstoffatome, die an ein Kohlenstoffatom zwischen PO und
in dem 2-Oxoalkylphosphonat (2) gebunden sind, und in der Wirkung anionisiert sie das 2- Oxoalkylphosphonat (2).
Basen, die bei Durchführung der vorliegenden Erfindung nützlich sind, umfassen Alkoxide, Amide, organische Alkali, Sulfinylcarbonionverbindungen, sekundäre Amine, tertiäre Amine, aromatische heterocyclische Verbindungen und Alkylhydroxide.
Beispiele nützlicher Alkoxide sind solche, dargestellt durch die Formel R&sub1;&sub1;-O-M oder R&sub1;&sub1;-O-M-OR&sub1;&sub2; [worin R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; eine niedrige Alkylgruppe, die eine verzweigte Bindung oder eine Doppelbindung aufweisen kann, eine Cycloalkylgruppe mit einer Kohlenstoffzahl von 3 bis 7 oder eine Phenylgruppe bedeuten; und M ein Alkalimetall oder ein Erdalkalimetall bedeutet]. Spezifisch können als solche Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-t-butoxid; Magnesiummethoxid und Magnesiumethoxid erwähnt werden, wovon Kalium-t-butoxid besonders bevorzugt ist.
Beispiele für nützliche Amide sind solche, dargestellt durch die Formel:
[worin R&sub1;&sub3; und R&sub1;&sub4; ein Wasserstoffatom, eine niedrige Alkylgruppe, die eine verzweigte Bindung oder Doppelbindung aufweisen kann, eine Cycloalkylgruppe mit einer Kohlenstoffzahl von 3 bis 7, eine Phenylgruppe oder eine Trimethylsilylgruppe bedeuten; und M ein Alkalimetall bedeutet]. Spezifisch können als solche genannt werden Lithiumamid, Natriumamid, Kaliumamid, Lithiumdiisopropylamid, Natriumdiisopropylamid, Kaliumdiisopropylamid, Lithiumcyclohexylisopropylamid, Natriumcyclohexylisopropylamid, Kaliumcyclohexylisopropylamid, Lithiumdicyclohexylamid, Natriumdicyclohexylamid, Kaliumdicyclohexylamid, Lithiumbis(trimethylsilyl)amid, Natriumbis(trimethylsilyl)amid und Kaliumbis(trimethylsilyl)amid, wovon Natriumamid besonders bevorzugt ist.
Beispiele für nützliche organische Alkali sind solche, dargestellt durch die Formel R&sub1;&sub5;- M oder R&sub1;&sub6;-M-R&sub1;&sub7; [worin R&sub1;&sub5; und R&sub1;&sub6; eine niedrige Alkylgruppe, die eine Doppelbindung oder Dreifachbindung aufweisen kann, eine Cycloalkylgruppe mit einer Kohlenstoffzahl von 3 bis 7, eine Phenylgruppe oder eine Triphenylmethylgruppe bedeuten; R&sub1;&sub7; ein Halogenatom, eine niedrige Alkylgruppe, die eine verzweigte Bindung, eine Doppel- oder Dreifachbindung aufweisen kann, eine Cycloalkylgruppe mit einer Kohlenstoffzahl von 3 bis 7, eine Phenylgruppe oder eine Triphenylmethylgruppe bedeutet; und M ein Alkalimetall oder Erdalkalimetall bedeu tet. Spezifisch können als solche Methyllithium, n-Butyllithium, s-Butyllithium, t-Butyllithium und Phenyllithium genannt werden, wovon t-Butyllithium besonders bevorzugt ist.
Beispiele für nützliche Sulfinylcarbonionen sind solche, dargestellt durch die Formel:
[worin R&sub1;&sub8; eine niedrige Alkylgruppe, die eine verzweigte Bindung oder eine Doppelbindung enthalten kann, eine Cycloalkylgruppe mit einer Kohlenstoffzahl von 3 bis 7 oder eine Phenylgruppe bedeutet; und M ein Alkalimetall bedeutet]. Spezifisch können genannt werden Lithiummethylsulfinylcarbonion, Natriummethylsulfinylcarbonion und Kaliummethylsulfinylcarbonion, wovon Natriummethylsulfinylcarbonion besonders bevorzugt ist.
Beispiele für sekundäre Amine sind solche, dargestellt durch die Formel:
[worin R&sub1;&sub9; und R&sub2;&sub0; eine Alkylgruppe mit einer Kohlenstoffzahl von 1 bis 10, die eine verzweigte oder eine Doppelbindung aufweisen kann, eine Cycloalkylgruppe mit einer Kohlenstoffzahl von 3 bis 7, eine Phenylgruppe oder eine Trimethylsilylgruppe bedeuten. R&sub1;&sub9; und R&sub2;&sub0; können miteinander einen Ring bilden]. Wenn sowohl R&sub1;&sub9; als auch R&sub2;&sub0; Alkylgruppen mit einer Kohlenstoffzahl von 1 bis 10, die eine verzweigte oder Doppelbindung enthalten können, bedeuten, sind sie bevorzugt sekundäre oder tertiäre Alkylgruppen mit einer Kohlenstoffzahl von nicht weniger als 3. Spezifisch können als solche genannt werden Diisopropylamin, Cyclohexylisopropylamin, Dicyclohexylamin, Bis(trimethylsilyl)amin und 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin, wovon Diisopropylamin besonders bevorzugt ist.
Beispiele nützlicher tertiärer Amine sind solche, dargestellt durch die Formel:
[worin R&sub2;&sub1;, R&sub2;&sub2; und R&sub2;&sub3; eine niedrige Alkylgruppe, die eine verzweigte oder eine Doppelbindung aufweisen kann, eine Cycloalkylgruppe mit einer Kohlenstoffzahl von 3 bis 7 oder eine Phenylgruppe bedeuten. R&sub2;&sub1; und R&sub2;&sub2; können miteinander einen Ring bilden. Spezifisch können genannt werden Trimethylamin, Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, Diisopropylethylamin, Phenyldimethylamin, 1-Methylpiperidin, 1-Ethylpiperidin, 1-Methylpyrrolidin und 1- Ethylpyrro-lidin, wovon Triethylamin besonders bevorzugt ist.
Nützlich als aromatische heterocyclische Verbindungen sind Pyridinverbindungen, wie Pyridin, Lutidin, Picolin, Collidin, 4-Dimethylaminopyridin, Chinolin und Isochinolin; Diazinverbindungen, wie Pyrimidin, Pyrazin, Pyridazin, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en und 1,8- Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en; Azolverbindungen, wie Pyrrol, Thiazol und Oxazol; und Dia zolverbindungen, wie Imidazol. Von diesen sind besonders bevorzugt Pyridinverbindungen, die beispielsweise durch die Formel:
dargestellt werden können [worin R&sub2;&sub4;, R&sub2;&sub5;, R&sub2;&sub6; und R&sub2;&sub7; ein Wasserstoffatom, eine niedrige Alkylgruppe, die eine verzweigte oder eine Doppelbindung enthalten kann (obwohl R&sub2;&sub4; und R&sub2;&sub5; oder R&sub2;&sub5; und R&sub2;&sub6; miteinander eine aromatischen Ring bilden können), oder
(worin
R&sub2;&sub8; und
R&sub2;&sub9; ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkylgruppe, die eine verzweigte oder eine Doppelbindung aufweisen kann, bedeuten)].
Beispiele von nützlichen Alkalihydroxiden sind solche, dargestellt durch die Formel HO-M oder (HO)&sub2;-M [worin M ein Alkalimetall oder Erdalkalimetall bedeutet]. Spezifisch können Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, Strontiumhydroxid und Bariumhydroxid genannt werden, wovon Natriumhydroxid besonders bevorzugt ist.
Bei der vorliegenden Erfindung kann die "Zinkverbindung" irgendeine Verbindung sein, die ein Zinkatom enthält. Beispielsweise können Zinkhalogenide, wie Zinkchlorid und Zinkbromid, und organische Zinkverbindungen, wie Zinkacetat, als solche verwendet werden, und insbesondere sind Zinkhalogenide bevorzugt.
Die Menge an Base, die verwendet wird, beträgt bevorzugt 1 Äquivalent, bezogen auf die Menge an 2-Oxoalkylphosphonat (2), und die Menge an Zinkverbindung beträgt bevorzugt 0,5 bis 1 Äquivalent, bezogen auf die Menge an 2-Oxoalkylphosphonat (2).
Reaktionslösungsmittel werden nicht besonders spezifiziert, beispielsweise können Ether, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Ethylether, Dimethoxyethan und t-Butylmethylether, aromatische Verbindungen, wie Benzol und Toluol, und Kohlenwasserstoffhalogenide, wie Dichlorethan, bevorzugt als solche verwendet werden.
Die Menge an Reaktionslösungsmittel liegt im Bereich von 1 bis 100 ml, bezogen auf 1 g Aldehyd (1), bevorzugt im Bereich von 3 bis 80 ml.
Die Reaktionstemperatur kann im Bereich von 0 bis 100ºC, bevorzugt 20 bis 80ºC, liegen.
Die Reaktionszeit kann im Bereich von 4 bis 150 Stunden, bevorzugt im Bereich von 4 bis 100 Stunden, liegen. Beispiel 1 Synthese von (1S,5R,6R,7R)-6-[(E)-4,4-Difluor-3-oxo-5-phenylpento-1-enyl]-7-(tetrahydropyranyloxy)-2-oxybicyclo[3.3.0]octan-3-on:
Eine Dichlormethanlösung aus Oxalylchlorid (2-M, 9,38 ml) wird zu Dichlormethananhydrid (9,4 ml), welches auf -78ºC gekühlt war, gegeben. DMSO (2,66 ml) wird tropfenweise zugegeben, und es wird während 10 Minuten gerührt. Eine Dichlormethanlösung (10 ml) von Corey-Lacton (A) (3,204 g) wird dann tropfenweise unter Rühren im Verlauf von 1 Stunde zugegeben. Triethylamin (6,97 ml) wird unter Rühren bei -40ºC während 1 Stunde zugegeben. Nach der üblichen Aufarbeitung wird der Corey-Aldehyd (B) erhalten.
Ausbeute: 3,292 g
Zu einer THF-Lösung (5 ml) aus Dimethyl-(3,3-difluor-4-phenyl-2-oxybutylphosphonat (4,383 g), gehalten bei 0ºC, wird tropfenweise t-Butoxykalium (1,0 M THF-Lösung, 15 ml) gegeben. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur während 30 Minuten wird das Gemisch auf 0ºC gekühlt, gefolgt von der Addition von Zinkchlorid (2,04 g). Es wird erneut bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. Zu der Lösung wird eine THF-Lösung (5 ml) von Corey-Aldehyd (B) unter Rühren bei Raumtemperatur während 15 Stunden und bei 40ºC während 20 Stunden gegeben. Das nach der üblichen Aufarbeitung erhaltene Rohprodukt wird chromatographiert (Silicagel 400 g, Ethylacetat : n-Hexan 45 : 55), und so wird (1S,5R,6R,7R)-6-[(E)-4,4-Difluor-3- oxo-5-phenylpento-1-enyl]-7-(tetrahydropyranyloxy)-2-oxabicyclo [3.3.0] octan-3-on.
Ausbeute: 2,632 g (50%, 2 Stufen). Beispiel 2 Synthese von (1S,5R,6R,7R)-6-[(E)-4,4-Difluor-3-oxoocto-1-enyl]-7-(tetrahydropyranyloxy)-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-on:
Zu einer t-Butoxykaliumlösung (1,0 M THF-Lösung, 174 ml) wird tropfenweise eine THF-Lösung (10 ml) von Dimethyl-(3,3-difluor-2-oxoheptyl)phosphonat (45,1 g) gegeben, und dann wird bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt, und anschließend wird Zinkchlorid (23,8 g) zugegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde und 50 Minuten gerührt, und dann wird der Corey- Aldehyd (B) (46,0 g), der auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 erhalten wurde, zugegeben. Das entstehende Gemisch wird in einem Temperaturbereich von 40-45ºC während 20 Stunden gehalten. Das nach der üblichen Aufarbeitung erhaltene Rohprodukt wird chromatographiert (Silicagel 1,8 kg, Ethylacetat : n-Hexan 1 : 2), und somit wird (1S,5R,6R,7R)-6-[(E)-4,4-Difluor- 3-oxoocto-1-enyl]-7-(tetrahydropyranyloxy)-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-on erhalten.
Ausbeute: 48,4 g (69%) Beispiel 3 Synthese von (1S,5R,6R,7R)-6-[(E)-5,5-Difluor-8-methoxy-4-oxoocto-2-enyl]-7-(tetrahydropyranyloxy)-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-on:
Dimethyl-(3,3-difluor-6-methoxy-2-oxoheptyl)phosphonat (0,0971 g) wird in THF (0,25 ml) in einer Argonatmosphäre gelöst, und die Lösung wird bei 0ºC gehalten. Eine THF-Lösung (1,0 M, 0,354 ml) von t-Butoxykalium wird tropfenweise zu der Lösung gegeben und es wird bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt, und anschließend wird Zinkchloranhydrid (0,0443 g) zugegeben und es wird 1 weitere Stunde gerührt. Dann wird eine THF-Lösung (0,25 ml) aus (1S,5R,6R,7R)-6-formylmethyl-7-(tetrahydropyranyloxy)-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-on (0,0972 g) tropfenweise zugegeben, und es wird bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. Es folgt ein 20stündiges Rühren bei 45ºC. Essigsäure (0,02 ml) wird bei 0ºC zugegeben, und dann wird das Gemisch in eine gekühlte wäßrige Lösung aus gesättigtem Ammoniumchlorid gegeben. Die Extraktion erfolgt mit Ethylacetat drei Mal. Die vereinigten Ethylacetatschichten werden mit wäßrigem gesättigten Natriumbicarbonat und ebenfalls mit gesättigtem Salzwasser gewaschen und dann getrocknet. Das Filtrat wird bei verringertem Druck konzentriert, und das entstehende Rohprodukt wird an einer Säule an Silicagel (Ethylacetat/Hexan = 4/6) chromatographiert, wobei (1S,5R,6R,7R)-6-[(E)-5,5-Difluor-8-methoxy-4-oxoocto-2-enyl]-7- (tetrahydropyranyloxy)-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-on als farbloses und öliges Material erhalten wird.
Ausbeute: 0,0939 g (76,4%)
NMR. (CDCl&sub3;) δ: 1,4-1,9 (8 H, m), 1,95-3,0 (10 H, m), 3,32 (3 H, s), 3,41 (2 H, t, J = 6,1 Hz), 3,35-3,6 (1 H, m), 3,84 (11/2 H, m), 4,09 (1/2 H, m), 4,63 (1 H, m), 5,00 (1H, td, J = 12,7 Hz, J = 7,6 Hz, J = 3,5 Hz), 6,56 (1 H, m), 7,07-7,23 (1 H, m)
Masse m/z: 416 (M) Beispiel 4 Synthese von (1S,5R,6R,7R)-6-[(E)-4,4-Difluor-3-oxoocto-1-enyl]-7-(benzoyloxy)-2- oxabicyclo[3.3.0]octan-3-on:
Natriumamid (0,0342 g) wird in ein Reaktionsgefäß gegeben, das bei 0ºC gehalten wird. Eine THF-Lösung (2 ml) aus Dimethyl-(3,3-difluor-2-oxoheptyl)phosphonat (0,2259 g) wird zugegeben, und dann wird bei Raumtemperatur 45 Minuten gerührt. Das Gemisch wird bei 0ºC gehalten und Zinkchlorid (0,1133 g) wird unter Rühren bei Raumtemperatur während 1 Stunde zugegeben. Dann wird (1S,5R,6R,7R)-6-Formyl-7-(benzoyloxy)-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-on (0,200 g) in festem Zustand zugegeben, und es wird bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt. Eine THF-Lösung (2 ml) aus Phosphonatanionen, die aus Phosphonat (0,2300 g), Natriumamid (0,0348 g) und Zinkchlorid (0,1094 g) hergestellt wurde, wird zugegeben, und die Reaktion wird bei Raumtemperatur während 4 Stunden durchgeführt. Das nach der üblichen Aufarbeitung erhaltene Rohprodukt wird an einer Säule aus Silicagel (Hexan/Ethylacetat = 3/2) gereinigt, wobei die gewünschte Verbindung als farbloses festes Material erhalten wird.
Ausbeute: 0,2181 g (73,6%)
NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,90 (3 H, t, J = 7,5 Hz), 1,15-1,55 (4 H, m), 1,85-2,15 (2 H, m), 2,25-2,75 (3 H, m), 2,80-3,10 (3 H, m), 5,14 (1 H, t, J = 5 Hz), 5,36 (1 H, m), 6,66 (1 H, d, J = 15 Hz), 7,03 (1 H, dd, J = 15 Hz, J = 7,5 Hz), 7,40-8,00 (5 H, m) Beispiel 5 Synthese von (1S,5R,6R,7R)-6-[(E)-4,4-Difluor-3-oxoocto-1-enyl]-7-(benzoyloxy)-2- oxabicyclo[3.3.0]octan-3-on:
Zu einer THF-Lösung (2,0 ml) aus Dimethyl-(3,3-difluor-2-oxoheptyl)phosphonat (0,5648 g), die bei -100ºC gehalten wurde, wurde tropfenweise t-Butyllithium (1,7 M- Pentanlösung, 1,16 ml) gegeben. Die Temperatur wurde auf 0ºC erhöht, und dann wurde Zinkchlorid (0,2685 g) zugegeben, und anschließend wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Zu dem Gemisch wurde (1S,5R,6R,7R)-6-Formyl-7-(benzoyloxy)-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3- on (0,2000 g) zugegeben, und dann wurde bei Raumtemperatur 41 Stunden gerührt. Das nach der üblichen Aufarbeitung erhaltene Rohprodukt wurde an einer Säule aus Silicagel (Hexan/Ethylacetat = 3/1) gereinigt, wobei die gewünschte Verbindung als farbloses festes Material erhalten wurde.
Ausbeute: 0,1655 g (55,8%) Beispiel 6 Synthese von (1S,5R,6R,7R)-6-[(E)-4,4-Difluor-3-oxoocto-1-enyl]-7-(benzoyloxy)-2- oxabicyclo[3.3.0]octan-3-on:
Natriumhydrid (60%, 0,0788 g) wurde mit Pentan gewaschen, und zu diesem Natriumhydrid wurde DHSO (0,3419 g) gegeben. Das Gemisch wurde bei 70ºC 1 Stunde gerührt, wobei Natriummethylsulfinylcarbonion erhalten wurde, welches seinerseits mit THF (1 ml) bei Raumtemperatur verdünnt wurde. Eine THF-Lösung (2 ml) aus Dimethyl-(3,3-difluor-2- oxoheptyl)phosphonat (0,5648 g) wurde tropfenweise zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Dann wurde Zinkchlorid (0,2685 g) zugegeben, und es wurde weiter eine Stunde gerührt. Zu dem Gemisch wurde (1S,5R,6R,7R)-6-Formyl-7- (benzoyloxy)-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-on (0,2000 g) gegeben, und dann wurde bei Raumtemperatur 17 Stunden gerührt. Das nach der üblichen Aufarbeitung erhaltene Rohprodukt wurde an einer Säule aus Silicagel (Hexan/Ethylacetat = 3/l) gereinigt, wobei die gewünschte Verbindung als farbloses festes Material erhalten wurde.
Ausbeute: 0,2720 g (91,8%) Beispiel 7 Synthese von (1S,5R,6R,7R)-6-[(E)-4,4-Difluor-3-oxoocto-1-enyl]-7-(benzoyloxy)-2- oxabicyclo[3.3.0]octan-3-on:
Eine THF-Lösung (0,5 ml) von Diisopropylamin (0,1989 g) wurde zu einer THF- Lösung (1,5 ml) aus Dimethyl-(3,3-difluor-2-oxoheptyl)phosphonat (0,5650 g) gegeben, und es wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. Zinkchlorid (0,2668 g) wurde zu dem Gemisch unter Rühren während 45 Minuten gegeben. Dann wurde eine THF-Lösung (1,9 ml) aus (1S,5R,6R,7R)-6-Formyl-7-(benzoyloxy)-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-on (0,2000 g) zugegeben, und es wurde 45 Stunden gerührt. Das nach der üblichen Aufarbeitung erhaltene Rohprodukt wurde an einer Säule aus Silicagel (Hexan/Ethylacetat 3/1) gereinigt, wobei die gewünschte Verbindung als farbloses festes Material erhalten wurde.
Ausbeute: 0,1848 g (62,4%) Beispiel 8 Synthese von (1S,5R,6R,7R)-6-[(E)-4,4-Difluor-3-oxoocto-1-enyl]-7-(benzoyloxy)-2- oxabicyclo[3.3.0]octan-3-on:
Triethylamin (0,1990 g) wurde zu einer THF-Lösung (2 ml) aus Dimethyl-(3,3-difluor- 2-oxoheptyl)phosphonat (0,5653 g) gegeben, und das Gemisch wurde bei 65ºC während 30 Minuten gehalten. Die Temperatur des Gemisches wurde auf Raumtemperatur erniedrigt, und Zinkchlorid (0,2657 g) wurde unter Rühren während 30 Minuten zugegeben. Eine THF-Lösung (1,7 ml) aus (1S,5R,6R,7R)-6-Formyl-7-(benzoyloxy)-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-on (0,2003 g) wurde zugegeben, und es wurde bei Raumtemperatur 15,5 Stunden gerührt. Das nach der üblichen Aufarbeitung erhaltene Rohprodukt wurde an einer Säule aus Silicagel (Hexan/Ethylacetat = 2,5/1) gereinigt, wobei die gewünschte Verbindung als farbloses festes Material erhalten wurde.
Ausbeute: 0,2228 g (75,2%) Beispiel 9 Synthese von (1S,5R,6R,7R)-6-[(E)-4,4-Difluor-3-oxoocto-1-enyl]-7-(benzoyloxy)-2- oxabicyclo[3.3.0]octan-3-on:
Dimethylaminopyridin (0,2399 g) wurde zu einer THF-Lösung (2 ml) aus Dimethyl- (3,3-difluor-2-oxoheptyl)phosphonat (0,5654 g) gegeben, und es wurde bei Raumtemperatur 45 Minuten gerührt. Zinkchlorid (0,2688 g) wurde unter Rühren bei Raumtemperatur während 1 Stunde zugegeben. Eine THF-Lösung (1,9 ml) aus (1S,5R,6R,7R)-6-Formyl-7-(benzoyloxy)-2- oxabicyclo[3.3.0]octan-3-on (0,2029 g) wurde zugegeben, und es wurde weiter bei Raumtemperatur 22 Stunden gerührt. Das nach der üblichen Aufarbeitung erhaltene Rohprodukt wurde an einer Säule aus Silicagel gereinigt, wobei die gewünschte Verbindung erhalten wurde.
Ausbeute: 0,2406 g (81,2%) Beispiel 10 Synthese von (1S,5R,6R,7R)-6-[(E)-4,4-Difluor-3-oxoocto-1-enyl]-7-(benzoyloxy)-2- oxabicyclo[3.3.0]octan-3-on:
Zu einer THF-Lösung (2 ml) aus Dimethyl-(3,3-difluor-2-oxoheptyl)phosphonat (0,5648 g), die bei 0ºC gehalten wurde, wurde eine 1N-Natriumhydroxidlösung (1,97 ml) gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 10 Minuten gerührt, es wurde dann bei verringertem Druck konzentriert. Zu dem erhaltenen Rückstand wurde Toluol (5 ml) gegeben, und das Gemisch wurde bei verringertem Druck konzentriert, so daß das Wasser azeotrop abgetrennt wurde. Die entstehenden farblosen Kristalle wurden bei verringertem Druck getrocknet. Die getrockneten Kristalle wurden in THF (2 ml) gelöst, und anschließend wurde Zinkchlorid (0,2685 g) zugegeben, und es wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Dann wurde (1S,5R,6R,7R)- 6-Formyl-7-(benzoyloxy)-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-on (0,2000 g) zugegeben, und es wurde weiter bei Raumtemperatur 22 Stunden gerührt. Das nach der üblichen Aufarbeitung erhaltene Rohprodukt wurde an einer Säule aus Silicagel (Hexan/Ethylacetat = 3/1) gereinigt, wobei die gewünschte Verbindung als farbloses festes Material erhalten wurde.
Ausbeute: 0,2749 g (92,8%) Beispiel 11 Synthese von 7-{(1R,2R,3R,5S)-5-Acetoxy-2-[(E)-4-cyclohexyl-4,4-difluor-3-oxobuto- 1-enyl]-3-(tetrahydropyranyloxy)cyclopentyl}isopropylheptanoat:
Zu einer THF-Lösung (1M, 12,89 ml) von t-Butoxykalium, gehalten bei 0ºC, wurde tropfenweise eine THF-Lösung (18,3 ml) aus Dimethyl-(3-cyclohexyl-3,3-difluor-2- oxopropyl)-phosphonat (3,664 g) gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt, anschließend wurde Zinkchlorid (1,597 g) zugegeben, und es wurde weitere 30 Minuten gerührt. Eine THF-Lösung (12,5 ml) aus 7-[(1R,2R,3R,5S)-5-Acetoxy-2-formyl-3- (tetrahydropyranyloxy)cyclopentyl]isopropylheptanoat (2,500 g) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde am Rückfluß 62 Stunden erhitzt. Das nach der üblichen Aufarbeitung erhaltene Rohprodukt wurde an einer Säule aus Silicagel (Ethylacetat/Hexan = 4/1) gereinigt, wobei die gewünschte Verbindung als farbloses öliges Material erhalten wurde.
Ausbeute: 2,831 g (82,6%)
NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,22 (6 H, d, J = 6,1 Hz); 1,2-1,93 (30 H, m), 2,07 (3 H, s), 2,23 (2 H, t, J = 7,1 Hz), 2,35-2,85 (2 H, m), 3,35-3,50 (1 H, m), 3,60-3,90 (1 H, m), 3,95-4,20 (1 H, m) , 3,50 (1/2 H, m), 3,57 (1/2 H, m), 5,00 (1 H, Sept, J = 6,1 Hz), 5,13 (1 H, t, J = 5 Hz), 6,62 (1/2 H, d, J = 15 Hz), 6,68 (1/2 H, d, J = 15 Hz), 7,00 (1/2 H, dd, J = 10 Hz), 7,08 (1/2 H, dd, J = 10 Hz, J = 7,5 Hz) Beispiel 12 Synthese von 7-{(1R,2R,3R,5S)-5-Acetoxy-2-[(E)-5,5-difluor-7-methyl-oxoocto-2- enyl]-3-(tetrahydropyranyloxy)cyclopentyl)methylheptanoat:
Zu einer THF-Lösung (15 ml) aus Dimethyl-(3,3-difluor-5-methyl-2-oxohexyl)phosphonat (2,15 g), gehalten bei 0ºC, wurde eine THF-Lösung aus t-Butoxykalium (1,0 M, 8,3 ml) gegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Die Lösung wurde bei 0ºC gehalten, und es wurde Zinkchlorid (1,02 g) unter Rühren bei Raumtemperatur während 1 Stunde zugegeben. Dann wurde eine THF-Lösung (5 ml) aus 7-[(1R,2R,3R,5S)-5-Acetoxy-2- (formylmethyl-3-(tetrahydropyranyloxy)cyclopentyl]methylheptanoat (1,05 g) zugegeben, und das Gemisch wurde am Rückfluß 2 Tage erhitzt. Das nach der üblichen Aufarbeitung erhaltene Rohprodukt wurde an einer Silicagelsäule (Hexan/Ethylacetat = 4/1) gereinigt, wobei die gewünschte Verbindung als öliges Material mit hellgelber Farbe erhalten wurde.
Ausbeute: 1,11 g (80,2%)
NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,99 (6 H, d, J = 6,5 Hz), 1,1-2,7 (26 H, m), 2,03 (1,1/2 H, s), 2,05 (1, 1/2 H, s), 2,30 (2 H, t, J = 7,5 Hz), 3,45 (1 H, m), 3,66 (3 H, s), 3,60-4,50 (2 H, m), 4,45 (1/2 H, m), 4,55 (1/2 H, m), 5,08 (1 H, m), 6,58 (1/2 H, d, J = 15 Hz), 6,63 (1/2 H, d, J = 15 Hz), 7,25 (1/2 H, dt, J = 15 Hz, J = 7,5 Hz), 7,30 (1/2 H, dt, J = 15 Hz, J = 7,5 Hz) Beispiel 13 Synthese von (Z)-7-{(1R,2R,3R,5S)-5-Acetoxy-2-[(E)-4,4-difluor-3-oxo-4-phenylbuto- 1-enyl]-3-(tetrahydropyranyloxy)cyclopentyl} hepto-5-methylhydrochlorid:
Zu einer THF-Lösung (7 ml) aus Dimethyl-(3,3-difluor-3-phenyl-2-oxopropyl)phosphonat (1,947 g), die bei 0ºC gehalten wurde, wurde eine THF-Lösung aus t-Butoxykalium (1,0 M, 6,99 ml) gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt, und anschließend wurde Zinkchlorid (0,858 g) unter Rühren während 1 Stunde zugegeben. Zu dem entstehenden Gemisch wurde eine THF-Lösung (7 ml) aus (Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-5-Acetoxy-2- formyl-3-(tetrahydropyranyloxy)cyclopentyl]hepto-5-methylhydrochlorid (1,366 g) zugegeben, und es wurde bei 60ºC 64 Stunden gerührt. Das nach der üblichen Aufarbeitung erhaltene Rohprodukt wurde an einer Silicagelsäule (Hexan/Ethylacetat = 3/2) gereinigt, wobei die gewünschte Verbindung als farbloses öliges Material erhalten wurde.
Ausbeute: 1,701 g (90%)
NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,22-2,85 (15 H, m), 2,05 (3 H, s), 2,27 (2 H, t, J = 7,5 Hz), 3,18- 3,60 (1, 1/2, m), 3,67 (3 H, s), 3,60-3,90 (1/2 H, m), 3,90-4,15 (1 H, m), 4,36 (1/2 H, m), 4,53 (1/2 H, m), 5,07 (1 H, m), 5,15-5,45 (2 H, m), 6,61 (1/2 H, d, J = 10 Hz), 6,70 (1/2 H, d, J = 10 Hz), 7,04 (1/2 H, dd, J = 10 Hz, J = 10 Hz), 7,12 (1/2 H, dd, J = 10 Hz, J = 10 Hz), 7,40-7,65 (5 H, m) Beispiel 14 Synthese von 7-{(1R,2R,3R,5S)-5-Acetoxy-2-[(E)-4-[(1RS)-3-methylencyclopentyl]- 4,4-difluor-3-oxobuto-1-enyl]-3-(tetrahydropyranyloxy)cyclopentyl)methylheptanoat:
Zu einer THF-Lösung (1,0 M, 3,37 ml) von t-Butoxykalium, gehalten bei 0ºC, wurde eine THF-Lösung (3 ml) aus Dimethyl-[3,3-difluor-3-[(1RS)-3-methylencyclopentyl]-2-oxopropyl]phosphonat (0,950 g) gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt, und dann wurde Zinkchlorid (0,417 g) zugegeben, und anschließend wurde 1 weitere Stunde gerührt. Zu dem entstehenden Reaktionsgemisch wurde eine THF-Lösung (3 ml) aus 7- [(1R,2R,3R,5S)-5-Acetoxyformyl-3-(tetrahydropyranyloxy)cyclopentyl]methylheptanoat (1,22 g) zugegeben, und das Gemisch wurde am Rückfluß 2 Tage erhitzt. Ein Phosphonatanion, hergestellt aus Phosphonat 6 (0,864 g), eine THF-Lösung aus t-Butoxykalium (1,0 M, 3,06 ml) und Zinkchlorid (0,379 g) wurden zugegeben, und das Gemisch wurde erneut am Rückfluß 3 Tage erhitzt. Das nach der üblichen Aufarbeitung erhaltene Rohprodukt wurde an einer Silicagelsäule (Ethylacetat/Hexan = 1/3) gereinigt, wobei die gewünschte Verbindung als farbloses öliges Material erhalten wurde.
Ausbeute: 1,60 g (94,1%)
NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,1-1,4 (7 H, m), 1,4-2,0 (13 H, m), 2,07 (3 H, s), 2,2-2,9 (7 H, m), 2,29 (2 H, t, J = 7,5 Hz), 3,35-3,52 (1 H, m), 3,6-3,9 (1 H, m), 3,67 (3 H, s), 3,97-4,2 (1 H, m), 4,52 (1/2 H, m), 4,58 (1/2 H, m), 4,88 (2 H, brs), 5,15 (1 H, t, J = 5 Hz), 6,63 (1/2 H, d, J = 10 Hz), 6,70 (1/2 H, d, J = 10 Hz), 7,04 (1/2, dd, J = 10 Hz, J = 10 Hz), 7,13 (1/2 H, dd, J = 10 Hz, J = 10 Hz) Beispiel 15 Synthese von 7-[(1R,2R,3R,5S)-2-(5,5,-difluor)-8-methoxy-4-oxoocto-2-enyl)-5- hydroxy-3-(tetrahydropyranyloxy)cyclopentyl]methylheptanoat:
Zu einer THF-Lösung aus t-Butoxykalium (1,0 M, 10,9 ml), gehalten bei 0ºC, wurde tropfenweise eine trockene THF-Lösung (12 ml) aus Dimethyl-(3,3-difluor-6-methoxy-2- oxohexyl)phosphonat (3,00 g) gegeben. Nach dem Rühren des Gemisches bei Raumtemperatur während 30 Minuten wurde Zinkanhydrid (1,49 g) zugegeben, und anschließend wurde 1 Stunde gerührt. Dann wurde eine THF-Lösung (12 ml) aus 7-[(1R,2R,3R,5S)-2-(Formylmethyl)-5- hydroxy-3-(tetrahydropyranyloxy)cyclopentyl]methylheptanoat (1,35 g) zugegeben, und das Gemisch wurde am Rückfluß 50 Stunden erhitzt, und anschließend wurde Essigsäure (0,856 ml) bei 0ºC zugegeben. Das nach der üblichen Aufarbeitung erhaltene Rohprodukt wurde an einer Silicagelsäule (Ethylacetat/Hexan = 4/6) chromatographiert, wobei die gewünschte Verbindung als öliges Material mit hellgelber Farbe erhalten wurde.
Ausbeute: 1,58 g (84%) Beispiel 16 Synthese von (Z)-7-{(1R,2R,3R,5S)-5-Acetoxy-2-[(E)-4,4-difluor-3-oxoocto-1-enyl]-3- (tetrahydropyranyloxy)cyclopentyl}hepto-5-methylhydrochlorid:
Eine t-Butyllithiumlösung (1,7 M Pentanlösung, 0,92 ml) wurde mit THF (1 ml) bei -78ºC verdünnt, dazu wurde tropfenweise eine THF-Lösung (2 ml) aus Dimethyl-(3,3-difluor- 2-oxoheptyl)phosphonat (0,4046 g) zugegeben. Es wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt, und dann wurde Zinkchlorid (0,1922 g) zugegeben, und anschließend wurde 1 weitere Stunde gerührt. Zu dem entstehenden Material wurde eine THF-Lösung (2 ml) aus (Z)-7- [(1R,2R,3R,5S)-5-Acetoxy-2-formyl-3-(tetrahydropyranyloxy)cyclopentyl]hepto-5- methylhydrochlorid (0,2071 g) gegeben, und das Gemisch wurde am Rückfluß 3 Tage erhitzt. Das nach der üblichen Aufarbeitung erhaltene Rohprodukt wurde an einer Silicagelsäule gereinigt, wobei die gewünschte Verbindung als ein öliges Material mit hellgelber Farbe erhalten wurde.
Ausbeute: 0,2302 g (83,3%)
NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,92 (3 H, t, J = 7,5 Hz), 1,2-3,9 (22 H, m), 2,06 (3 H, s.), 2,29 (2 H, t, J = 7,5 Hz), 3,35-3,50 (1 H, m), 3,66 (3 H, s), 3,60-3,90 (1 H, m), 3,95-4,20 (1 H, m), 4,51 (1/2 H, t, J = 2,5 Hz), 4,57 (1/2 H, t, J = 2,5 Hz), 5,10 (1 H, t, J = 5,0 Hz), 5,23 (2 H, m), 6,63 (1/2H, d, J = 15 Hz), 6,69 (1/2H, d, J = 15 Hz), 7,06 (1/2H, dd, J = 15Hz, J = 7,5 Hz),7,14 (1/2 H, dd, J = 15 Hz, J = 7,5 Hz) Beispiel 17 Synthese von (Z)-7-{(1R,2R,3R,5S)-5-Acetoxy-2-[(E)-4,4-difluor-3-oxoocto-1-enyl]-3- (tetrahydropyranyloxy)cyclopentyl}hepto-5-methylhydrochlorid:
Natriumamid (0,0750 g) wurde in THF (2 ml) suspendiert, dazu wurde eine Lösung aus Dimethyl-(3,3-difluor-2-oxoheptyl)phosphonat (0,4965 g) in THF (2 ml) zugegeben, und anschließend wurde bei 50ºC 30 Minuten gerührt. Zu dem entstehenden Reaktionsgemisch wurde Zinkchlorid (0,2359 g) unter Rühren während 1 Stunde bei Raumtemperatur gegeben. Eine THF-Lösung (2 ml) aus (Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-5-Acetoxy-2-formyl-3-(tetrahydropyranyloxy)- cyclopentyl]hepto-5-methylhydrochlorid (0,2540 g) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde am Rückfluß 24 Stunden erhitzt. Das nach der üblichen Aufarbeitung erhaltene Rohprodukt wurde an einer Silicagelsäule (Hexan/Ethylacetat = 3,5/1) gereinigt, wobei die gewünschte Verbindung, ein öliges Material mit hellgelber Farbe, erhalten wurde.
Ausbeute: 0,1900 g (56%) Beispiel 18 Synthese von (Z)-7-{(1R,2R,3R,5S)-5-Acetoxy-2-[(E)-4,4-difluor-3-oxoocto-1-enyl]-3- (tetrahydropyranyloxy)cyclopentyl} hepto-5-methylhydrochlorid:
Zu einer THF-Lösung (3 ml) aus 4-Dimethylaminopyridin (0,1320 g) wurde Dimethyl- (3,3-difluor-2-oxoheptyl)phosphonat (0,2789 g) in THF (1,4 ml) gegeben, und es wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Anschließend wurde Zinkchlorid (0,1325 g) zugegeben, und es wurde 1 weitere Stunde gerührt. Zu dem entstehenden Reaktionsgemisch wurde eine THF- Lösung (1,5 ml) aus (Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-5-Acetoxy-2-formyl-3-(tetrahydropyranyloxy)- cyclopentyl]hepto-5-methylhydrochlorid (0,1428 g) zugegeben, das Gemisch wurde am Rückfluß 3 Tage erhitzt. Das nach der üblichen Aufarbeitung erhaltene Rohprodukt wurde an einer Silicagelsäule (Hexan/Ethylacetat = 3,5/1) gereinigt, wobei die gewünschte Verbindung, ein öliges Material mit hellgelber Farbe, erhalten wurde.
Ausbeute: 0,1172 g (61,7%) Beispiel 19 Synthese von (Z)-7-{(1R,2R,3R,5)-5-Acetoxy-2-[(E)-4,4-difluor-3-oxoocto-1-enyl]-3- (tetrahydropyranyloxy)cyclopentyl}hepto-5-methylhydrochlorid:
Zu Triethylamin (0,21 ml) in THF (1 ml) wurde Dimethyl-(3,3-difluor-2-oxoheptyl)- phosphonat (0,3865 g) in THF (2 ml) gegeben, und das Gemisch wurde am Rückfluß 1 Stunde erhitzt. Zinkchlorid (0,1836 g) wurde bei Raumtemperatur unter Rühren während 1 Stunde zugegeben. Dann wurde eine THF-Lösung (2 ml) aus (Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-5-Acetoxy-2-formyl- 3-(tetrahydropyranyloxy)cyclopentyl]hepto-5-methylhydrochlorid (0,1978 g) zugegeben, und das Gemisch wurde am Rückfluß 3 Tage erhitzt. Das nach der üblichen Aufarbeitung erhaltene Rohprodukt wurde an einer Silicagelsäule (Hexan/Ethylacetat = 3,5/1) gereinigt, wobei die gewünschte Verbindung, ein öliges Material mit hellgelber Farbe, erhalten wurde.
Ausbeute: 0,1634 g (61,9%) Beispiel 20 Synthese von (Z)-7-{(1R,2R,3R,5S)-5-Acetoxy-2-[(E)-4,4-difluor-3-oxoocto-1-enyl]-3- (tetrahydropyranyloxy)cyclopentyl) hepto-5-methylhydrochlorid:
Zu einer THF-Lösung (2 ml) aus Dimethyl-(3,3-difluor-2-oxoheptyl)phosphonat (0,3656 g), gehalten bei 0ºC, wurde eine wäßrige Lösung aus 1N caustischem Soda (1,40 ml) gegeben, und anschließend wurde bei Raumtemperatur 20 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde als solches bei verringertem Druck konzentriert, und anschließend wurde Toluol zugegeben, und es wurde bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde bei verringertem Druck unter Verwendung einer Vakuumpumpe während 1 Stunde getrocknet, und anschließend wurde THF (2 ml) zugegeben. Weiterhin wurde Zinkchlorid (0,1713 g) unter Rühren während 1 Stunde zugegeben. Dann wurde eine THF-Lösung (2 ml) aus (Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-5-Acetoxy-2- formyl-3-(tetrahydropyranyloxy)cyclopentyl]hepto-5-methylhydrochlorid (0,1870 g) zugegeben, und das Gemisch wurde am Rückfluß 3 Tage erhitzt. Das nach der üblichen Aufarbeitung erhaltene Rohprodukt wurde an einer Silicagelsäule (Hexan/Ethylacetat = 7/2) gereinigt, wobei die gewünschte Verbindung als ein öliges Material mit hellgelber Farbe erhalten wurde.
Ausbeute: 0,2143 g (85,8%)

Wirkung der Erfindung

Gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren wird eine ω-Kette in den Aldehyd bei dem Verfahren der Synthese von Prostaglandinen, insbesondere Prostaglandinen mit mindestens einem Halogenatom in der 16-Stellung oder 17-Stellung, eingeführt, und es wird eine wesentliche Ausbeuteverbesserung bei der Herstellung von α,β-ungesättigten Ketonen erhalten.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung eines α,β-ungesättigten Ketons durch Umsetzung eines Aldehyds, dargestellt durch die Formel:

worin

A&sub1; und A&sub2; ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylschutzgruppe bedeuten, B eine Einfachbindung oder -CH&sub2;- bedeutet, R&sub1; einen zweiwertigen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit einer Kohlenstoffzahl von 1 bis 10 bedeutet, Q eine -COOH-Gruppe oder ein Derivat davon bedeutet, mit der Maßgabe, daß -OA&sub1; und Q zusammen eine

Gruppe ergeben,

mit einem 2-Oxoalkylphosphonat, dargestellt durch die Formel:

worin X&sub1; und X&sub2; ein Wasserstoffatom, eine niedrige Alkylgruppe oder ein Halogenatom bedeuten, R&sub2; eine niedrige Alkylgruppe bedeutet, R&sub3; eine gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit einer Kohlenstoffzahl von 1 bis 10, die eine niedrige Alkoxygruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Cycloalkylgruppe mit einer Kohlenstoffzahl von 3 bis 7, eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe enthalten, eine substituierte oder unsubstituierte Cycloalkylgruppe mit einer Kohlenstoffzahl von 3 bis 7, eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe bedeutet, das entstehende α,β-ungesättigte Keton durch die Formel

dargestellt wird, worin A&sub1;, A&sub2;, R&sub1;, Q, X&sub1;, X&sub2; und R&sub3; die gleichen Bedeutungen wie oben gegeben besitzen und Z =CH- oder -CH=CH- bedeutet,

die Reaktion in Anwesenheit von einer Base, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkoxid, Amid, organischem Alkali, Sulfinylcarbonionverbindungen, tertiärem Amin, aromatischer heterocyclischer Verbindung und Alkalihydroxid, und einer Zinkverbindung durchgeführt wird.

2. Verfahren zur Herstellung eines α,β-ungesättigten Ketons durch Umsetzung eines Aldehyds, dargestellt durch die Formel

worin A&sub1; ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylschutzgruppe bedeutet, B eine Einfachbindung oder -CH&sub2;- bedeutet, mit einem 2-Oxoalkylphosphonat, dargestellt durch die Formel:

worin X&sub1; und X&sub2; ein Wasserstoffatom, eine niedrige Alkylgruppe oder ein Halogenatom bedeuten, R&sub2; eine niedrige Alkylgruppe bedeutet, R&sub3; eine gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit einer Kohlenstoffzahl von 1 bis 10, die eine niedrige Alkoxygruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Cycloalkylgruppe mit einer Kohlenstoffzahl von 3 bis 7, eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe enthalten kann, eine substituierte oder unsubstituierte Cycloalkylgruppe mit einer Kohlenstoffzahl von 3 bis 7, eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe bedeutet, das entstehende α,β-ungesättigte Keton durch die Formel:

dargestellt wird,

worin A&sub1;, X&sub1;, X&sub2; und R&sub3; die oben gegebenen Definitionen besitzen und Z =CH- oder -CH=CH- bedeutet, die Reaktion in Anwesenheit einer Base, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkoxid, Amid, organischem Alkali, Sulfinylcarbonionverbindungen, sekundärem knin, tertiärem Amin, aromatischer heterocyclischer Verbindung und Alkalihydroxid, und einer Zinkverbindung durchgeführt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens einer von X&sub1; und X&sub2; ein Halogenatom bedeutet.