DE69316200T2

DE69316200T2 - Feuchtigkeitsspender

Info

Publication number: DE69316200T2
Application number: DE69316200T
Authority: DE
Inventors: Balgopal Gangadharan; Marshall A Hayward; Denise Lynne Ward
Original assignee: GlaxoSmithKline LLC; SmithKline Beecham Corp
Current assignee: GlaxoSmithKline LLC; SmithKline Beecham Corp
Priority date: 1992-03-30
Filing date: 1993-03-25
Publication date: 1998-07-16
Anticipated expiration: 2013-03-26
Also published as: HK1008138A1; DE69316200D1; EP0633766B1; DK0633766T3; EP0633766A1; EP0633766A4; WO1993019733A1; CA2133109A1; ZA932164B; US5643582A; ATE161713T1; JPH07505869A

Description

Befeuchtungsmittel

Gebiet der Erfindung

Diese Erfindung ist ein Befeuchtungsmittel, um zu rehydratisieren oder die Hydratation in Haut und Schleimhäuten aufrecht zu erhalten, wobei Bioklebstoffe in Kombination mit Feuchthaltemitteln und Wasserkomplexiermitteln verwendet werden. Außerdem besitzt dieses Befeuchtungsmittel schmierende Eigenschaften, die von den befeuchtenden Eigenschaften herrühren, und ölige Komponenten, die es bei der Verhinderung von Abschürfungen oder Wundsein und Rötung, die vom Kontakt mit anderen Materialien herrühren, nützlich machen.
Befeuchtungsmittel sind weit verbreitet erhältlich, um lokale Hautprobleme zu behandeln, wie trockene, schuppende oder rissige Haut, die durch Wasserverlust verursacht werden, oder Abschürfungen und Rötung, die durch Bloßlegen und Reiben verursacht werden. Der Verbraucher hat viele Wahlmöglichkeiten. Allgemein gesprochen, fallen Hautlotionen und Hautconditioner jedoch in eine begrenzte Gruppe von Formulierungsarten, die in zwei Hauptkategorien unterteilt werden können, die Öl-in-Wasser-Emulsionen und die hydrophoben Sperren, die durch Petrolatum und dergleichen veranschaulicht werden. Viele dieser Formulierungen können auf entweder dermalem oder mucosalem Gewebe angewendet werden und wirken gut auf beiden Gewebetypen, zumindest in der kurzen oder sehr kurzen Dauer von wenigen Stunden oder so.
Nahezu alle diese Produkte wirken, indem sie Feuchtigkeitsverlust verhindern oder vermindern, und nicht, indem sie der Haut Feuchtigkeit zurückgeben. Petrolatum und ähnliche Produkte sind unter den Besten beim Verhindern oder Vermindern von Wasserverlust, und da Petrolatum gut an der Haut haftet, ist seine Verweildauer und seine Wirkung verlängert. Der Hauptnachteil bei seiner Verwendung ist, daß die Anwenderakzeptanz gering ist, da es als unsauber und unansehnlich angesehen wird; es absorbiert nicht gut in die Haut, und die Haut hat etwas, das als ein seltsames Gefühl angesehen wird. Öl-in-Wasser-Emulsionen sind im allgemeinen stärker vom Anwender akzeptiert, da sie in die Haut absorbiert werden, aber sie haben oft keine ausdauernde Wirkung; einmal auf die Haut aufgebracht ist die Wasserverdampfung aus der Formel hoch, die Sperreigenschaften sind verhältnismäßig gering, und die Formulierung verbleibt in nützlicher Form nicht lange auf der Haut.
Es sind Versuche unternommen worden, Formulierungen zu entwickeln, die das durch normale Verdampfung verlorene Wasser wieder ergänzen können. Einige Verbindungen, wie Glycerin, und einige Aminosäuren, wie Arginin, haben in diesen Versuchen einigen Anklang gefunden und werden als Feuchthaltemittel bezeichnet. Zusammen mit der Arbeit an Feuchthaltemitteln sind in einem Versuch, die Verweildauer des Wassers in Befeuchtungsmitteln auf der Haut zu erhöhen, Xerogele verwendet worden. Einige dieser Formulierungen können auch schmierende Eigenschaften haben, auch wenn dies nicht gut dokumentiert ist. Zwei Beispiele von Interesse im Zusammenhang mit einer Verwendung dieser Erfindung sind Lubrin, das von Upsher-Smith Labs Inc. verkauft wird, ein Suppositorium zur Behandlung von vaginaler Trokkenheit, und Replens, das von Columbia Labs, Miami, Florida, auf den Markt gebracht wurde.
EP-A-0 431 719 offenbart befeuchtende Zusammensetzungen in Form von Emulsionen, umfassend Wasser, ein Bioklebstoff-Polymer als Befeuchtungsmittel, einen Konsistenzverbesserer, Glycerin, Mineralöl und Glycerid. Der Bioklebstoff ist ein wasser-quellbares, aber wasserunlösliches Polymer, und der Konsistenzverbesserer ist ein wasser-lösliches oder -dispergierbares Polymer.
Im Gegensatz zu anderen Befeuchtungsmitteln hat das hier beschriebene sowohl eine kurzfristig wirkende als auch eine langfristig wirkende Komponente und die Fähigkeit, bis zu mehreren Tagen an Ort und Stelle zu haften und angehaftet zu bleiben. Dies ist auf die Verwendung von zwei Klebstoffen zurückzuführen. Der eine steht unmittelbar zur Verfügung, wenn das Befeuchtungsmittel aufgetragen wird. Der andere wird später verfügbar, sobald der erste gelöst oder abgenutzt ist. Ein Verbundteilchen wird verwendet, um beide Klebstoffe bereitzustellen.

Zusammenfassung der Erfindung

Diese Erfindung weist wenigstens drei Gesichtspunkte auf. Einer ist eine Befeuchtungscreme an sich. Eine zweite Ausführungsform ist ein Verfahren zur Herstellung dieser Creme, in dem ungefähr zur Zeit der Anwendung des Befeuchtungsmittels zwei Zusammensetzungen vereinigt werden. Und der dritte ist ein Produkt, in dem die beiden Komponenten in getrennten Gefäßen dargereicht werden, um sie in Erwartung der unmittelbaren Anwendung zu vereinigen.
Insbesondere betrifft diese Erfindung in einem ersten Gesichtspunkt ein Befeuchtungsmittel für Epithelzellen, umfassend ein Gemisch aus gereinigtem Wasser, einem wasserlöslichen Polymer mit Bioklebstoffeigenschaften, einem oder mehr Konservierungsmitteln, einem Feuchthaltemittel, einem pharmazeutisch verträglichen Öl, Glyceriden und polymeren Doppelschichtteilchen, umfassend einen hydrophoben Klebstoffpolymerkern, der mit einem wasserlöslichen, hydrophilen Bioklebstoffpolymer beschichtet ist.
In einem zweiten Gesichtspunkt betrifft diese Erfindung ein befeuchtendes Produkt, vorzugsweise eine Creme, zum Auftragen auf Epithelzellen, das hergestellt wird, indem ungefähr zur Zeit des Auftragens des Produkts zwei Zusammensetzungen aus getrennten Quellen gemischt werden, wobei die erste Zusammensetzung eine Öl-in-Wasser-Emulsion ist, umfassend gereinigtes Wasser, ein wasser-lösliches und -quellbares Polymer mit Bioklebstoffeigenschaften, ein Konservierungsmittel, ein Feuchthaltemittel und ein pharmazeutisch verträgliches Öl, und wobei die zweite eine Dispersion von polymeren Doppelschichtteilchen in einem Glycerid ist, wobei die Teilchen einen Kern aus hydrophobem nicht-permanentem Klebstoff aufweisen, der von einer Schicht aus wasser-löslichem, hydrophilem Bioklebstoffmaterial umgeben ist.
In einem dritten Gesichtspunkt betrifft diese Erfindung ein Produkt, umfassend ein erstes und zweites Gefäß, wobei ein Gefäß eine Öl-in-Wasser-Emulsion enthält, umfassend gereinigtes Wasser, ein wasser-lösliches Polymer mit Bioklebstoffeigenschaften, ein Konservierungsmittel, ein Feuchthaltemittel und ein pharmazeutisch verträgliches Öl, und das zweite eine Dispersion von polymeren Doppelschichtteilchen in einem Glycerid ist, wobei die Teilchen einen Kern aus hydrophobem nicht-permanentem Klebstoff aufweisen, der von einer Schicht aus wasser-löslichem, hydrophilem Bioklebstoffmaterial umgeben ist.

Ausführliche Beschreibung der Erfindung

Ein Gesichtspunkt dieser Erfindung ist das Befeuchtungsmittel an sich. Die nachstehend beschriebene Formulierung besitzt die Fähigkeit, Epithelzellen, wie sie die Haut- und Schleimhautmembranen umfassen, zu hydratisieren. Es kann auf beliebige Epithelzellmassen aufgebracht werden, wo Hydratation aufrecht erhalten werden soll oder wo erneute Hydratation erforderlich ist. Beispiele für Situationen, wo dieses Produkt nützlich sein kann, sind aufgesprungene und verletzte Haut, insbesondere Haut, die Sonne, Wind, Salzwasser oder kalter Witterung ausgesetzt wurde, Augengewebe, die Schleimhautmembranen der Nasenhöhle, Mundhöhle, der Vagina und des Kolons. Wenn es als vaginales Befeuchtungsmittel verwendet wird, kann es auch als sexuelles Gleitmittel wirken. Außer der Wirkung als Befeuchtungsmittel kann diese Formulierung als ein Überträger für Therapeutika dienen, als pH-Wert-Modifikator (oder Pufferungsmittel) dienen, als Träger für Geruchsmaskierungsmittel, Kontrazeptiva oder weitere solche lösliche oder suspendierbare Mittel wirken, die man an Epithelzellmassen abliefern möchte.
Diese Zusammensetzungen sind im wesentlichen ungiftig für die Lebewesen, in oder an denen sie angebracht werden.
Dieses Befeuchtungsmittel ist dahingehend einzigartig, daß es die Fähigkeit besitzt, für eine ausgedehnte Zeitdauer, 2 bis 4 Tage, an Ort und Stelle zu verbleiben, wobei es die ganze Zeit weiterhin als Befeuchtungsmittel wirkt. Diese einzigartigen Eigenschaften werden erreicht, indem das Öl-in-Wasser-Emulsionssystem in Verbindung mit ausgewählten wasser-löslichen, wasser-quellbaren Bioklebstoffen und bestimmten Glyceriden verwendet wird, wovon jedes an sich inherente hydratisierende Eigenschaften aufweist. Allgemein gesprochen stellt diese Mischung von Materialien unmittelbar Mittel für erneute Hydratation bereit über eine Öl-in-Wasser-Emulsion, ausgewählte Feuchthaltemittel und wasserabsorbierende Glyceride mit Bioklebstoffen, die unmittelbar an Gewebe haften und es befeuchten. Der Bioklebstoff wird über einen ausgedehnten Zeitraum verfügbar gemacht, indem Doppelschichtteilchen verwendet werden, in denen die äußere Beschichtung aus wasser-löslichem Polymer schnell wirkend ist; in dem Maß, wie sie abgelöst wird, legt sie einen zweiten, weniger wasser-löslichen Bioklebstoff frei, der eine zweite Klebstoffwirkung bereitstellt. Da die Bioklebstoffteilchen abgestuft beschichtet werden können, um das Kernmaterial zu verschiedenen Zeiten freizusetzen, kann dem befeuchtenden System eine verlängerte, konstante Zufuhr von Klebstoff verliehen werden. Eine oder mehr Komponenten, insbesondere das Glycerin und Glyceride, absorbieren Wasser aus dem Öl-in-Wasser-Emulsionssystem und Wasser, das aus umliegendem Gewebe abgegeben wird, halten dieses Wasser und geben es im Verlauf der Zeit wieder an das Gewebe ab, wobei sie ähnlich wie ein Reservoir wirken. Dieses Reservoir wird durch die Bioklebstoffe auf Grund der Tatsache, daß sie mit den Glyceriden wechselwirken, an Ort und Stelle gehalten, wobei sie eine Schicht aus wasserhaltigem Material erzeugen, die über die Klebstoffeigenschaften des Bioklebstoffpolymers an Ort und Stelle gehalten wird.
Dieses Befeuchtungsmittel kann man sich zweikomponentig vorstellen, wobei eine erste Komponente die Öl-in-Wasser-Komponente ist und die zweite die in ausgewählten Glyceriden dispergierten Doppelschichtteilchen sind. Die Zusammensetzung beider Komponenten wird in der folgenden Tabelle veranschaulicht. Tabelle 1
Falls gewünscht, kann Komponente A allein als ein Befeuchtungsmittel verwendet werden.
Wasser macht den größten Teil der Komponente A, einer Öl-in-Wasser-Emulsion, aus.
Da dieses Befeuchtungsmittel ffir Anwendung am Menschen gedacht ist, auch wenn es an beliebigen Tieren verwendet werden könnte, muß das Wasser frei von Pathogenen, Toxinen, Chemikalien, wie Chlor, die die Haut reizen, gelösten oder suspendierten Feststoffen sowie weiteren schädlichen oder ungünstigen Materialien sein. Wasserreinigungssysteme sind bekannt und können von vielen Herstellern gekauft werden. Beispiele für solche Systeme sind Umkehrosmose, Aktivkohlefilter, Deionisiersysteme, bakterielle Filter und Filtervorrichtungen, um suspendierte Feststoffe zu entfernen. Ebenso können Destillationsverfahren ausreichend reines Wasser liefern.
Vorzugsweise ist etwa 10% bis 95% von Komponente A Wasser. Eine Menge von 50 bis 90% wird stärker bevorzugt.
Ein wasser-lösliches, wasser-quellbares Polymer mit Bioklebstoffeigenschaften kann zu Komponente A gegeben werden, um für kurzzeitige Biohaftung in der Zeit zu sorgen, bevor die Bioklebstoffteilchen quellen und wirksam werden. Im Zusammenhang mit Komponente A ist die grundlegende Eigenschaft eines solchen Bioklebstoffs die, daß er eine nicht-permanente (lösbare) Bindung zwischen zwei Epithel-Oberflächen erzeugen kann.
Ein Bioklebstoff kann allgemein gesagt als ein Material definiert werden, das an einer lebenden oder gerade getöteten biologischen Oberfläche, wie einer Schleimhautmembran oder Hautgewebe, haftet. Insbesondere kann ein "Bioklebstoff" durch verschiedene in vitro und ex vivo Tests definiert werden. Ein Verfahren zur Bestimmung, ob eine Verbindung ein Bioklebstoff innerhalb der Bedingungen und des Gebrauchs dieser Erfindung ist, ist die Kraft zu bestimmen, die notwendig ist, um die beiden Platten eines Chatillon-Meßgeräts auseinander zu bewegen. In diesem Test wird eine 5%ige Polymersuspension/-dispersion auf die untere Platte des Chatillon-Meßgeräts gegeben. Mit einer Geschwindigkeit von 5,08 cm/min wird die untere Platte mechanisch gegen die obere Platte herangebracht. 1 Minute lang wird eine Kompressionskraft von 50 kg angelegt. Dann wird die untere Platte mit einer Geschwindigkeit von 5,08 cm/min weggezogen. Die Kraft, die im Moment des Zusammenbruchs wirkt, um die Platten zu trennen, wird als Maß für die Zugfestigkeit des flüssigen Polymers genommen. Proben werden innerhalb von 24 Stunden nach ihrer Herstellung geprüft. Vorzugsweise werden die Tests dreifach durchgeführt. "Bioklebstoff"polymere sind diejenigen mit einer Zugfestigkeit von etwa 0,1 bis 15,0 kg irgendwo im normalen physiologischen pH-Bereich, z. B. 1,5 - 8,0.
Ein weiterer Test, der verwendet werden kann, um ein ,,Bioklebstoff"polymer innerhalb des Umfangs dieser Erfindung zu identifizieren, ist der in US Patent Nr.4,615,697 beschriebene. Dieser Test misst die Kraft, die erforderlich ist, um 2 Schichten von gerade exzidiertem Kaninchenmagengewebe zu trennen, die durch einen Klebstoff aneinandergeklebt sind. Gemäß 4,615,697 kann ein Bioklebstoff als ein Polymer definiert werden, das eine Kraft von wenigstens etwa 5 Pa (50 dyn/cm²) erfordert, um die 2 geklebten, gerade exzidierten Stücke von Kaninchenmagengewebe zu trennen. Stärker bevorzugt beträgt die Kraft wenigstens etwa 38 Pa (380 dyn/cm²). Obere Grenzwerte für die erforderlichen Kräfte, um das gerade exzidierte Kaninchengewebe zu trennen, sind derzeit unbekannt, sollen jedoch wenigstens 200 Pa (2000 dyn/cm²) betragen.
Eine Vielzahl von Polymeren passen auf die 2 vorstehenden Erfordernisse. Sie werden durch die folgende Liste beispielhaft veranschaulicht: Guargumrni, Gummiarabikum, Karayagummi, Gelatine, Tragantgummi, Akaziengummi, Pektin, Cellulosen (z. B. Carboxymethylcellulosederivate), Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Polymethacrylate, Acrylsäurepolymere, kationisches Polyacrylamid, Niederalkylvinylether und deren Copolymere (z.B. Methylvinylether/Maleinsäureanhydrid-Copolymere), Polyalkylenoxide (z. B. Ethylenoxid), Polyvinylpyrrolidone (PVP). Dies ist keine erschöpfende Liste, sie soll jedoch die Natur des Polymers veanschaulichen, das in dieser Ö/W-Komponente verwendet werden kann.
Solche Polymere sind in Mengen im Bereich von 0,1 bis 15 Gew.% der Komponente A vorhanden. Eine stärker bevorzugte Menge ist 1,0 bis 6,0%. Reine Formen sollen verwendet werden. Die Teilchengröße spielt keine Rolle, da diese in Wasser solubilisierte Polymere sind.
Alle erwähnten Polymere sind im Handel erhältlich oder können aus natürlichen Quellen durch veröffentlichte Verfahren extrahiert werden. Gummis, Cellulosen und andere Polymere aus natürlichen Quellen sind von einer Vielzahl von biologischen und chemischen Lieferfirmen weltweit erhältlich.
Ein oder mehr Feuchthaltemittel kann zu Komponente A zugegeben werden. Dies ist keine absolute Anforderung, jedoch wird die Leistungsfähigkeit des Befeuchtungsmittels bei der anfänglichen erneuten Hydratation verbessert, wenn eines verwendet wird. In diesem Zusammenhang soll das Wort Feuchthaltemittel die übliche und normale Bedeutung haben, die es im Fachgebiet der Kosmetika besitzt. Beispiele sind Glycerin, Polyethylenglykole, Polypropylenglykole, Harnstoff, Natriumpyroglutamat, 2-Pyrrolidinon-5-Carbonsäuresalze, Aminosäuren und dergleichen. Glycerin wird bevorzugt. Feuchthaltemittel können in Mengen im Bereich von 2,0 bis 40,0 Gew.% der Komponente A vorhanden sein. Eine bevorzugte Menge ist 5,0 bis 25,0%. Diese Feuchthaltemittel sind weitverbreitet erhältlich von handelsüblichen Quellen.
Das in der Emulsion der Komponente A verwendete Öl kann ein beliebiges kosmetisch verträgliches Öl aus pflanzlicher, tierischer oder synthetischer Quelle sein. Keine speziellen Standards sind erforderlich, außer daß das Öl keine nachteilige Wirkung auf die Haut hat oder keine schädlichen Materialien enthält oder nicht mit den anderen Komponenten im Befeuchtungsmittel wechselwirkt, um ein Produkt zu erzeugen, das eine unerwünschte Wirkung hat. Pflanzliche Öle, d.h. Rizinusöl, Baumwollsamenöl, Maisöl, Erdnußöl, Sesamöl, Olivenöl und Rapsöl, können verwendet werden. Mineralöl oder andere synthetische Öle können verwendet werden. Mineralöl wird bevorzugt. Etwa 2,0 bis 20,0% der Zusammensetzung von Komponente A umfaßt Öl. Eine bevorzugte Menge beträgt 0,5 bis 15%.
Bestimmte 14- bis 24-Kohlenstoff-Glyceride können in Komponente A eingeschlossen sein; sie sind auch in Komponente B als Suspendiermittel für die Bioklebstoffe vorhanden. In Komponente A dienen diese Glyceride wenigstens 3 Zwecken. Sie werden als Teil des "Öls" verwendet wegen ihrer Fähigkeit, Wasser aus der unmittelbaren Umgebung anzuziehen und im Verlauf der Zeit wieder abzugeben, und als Emulgator. Diese Glyceride können auch verstopfende Eigenschaften haben. Sie können Mono-, Di- oder Triglyceride sein, wobei die Säure 14 bis 24 Kohlenstoffe hat und teilweise oder vollständig gesättigt ist. Gemische können auch verwendet werden. Wenn sie in Komponente A verwendet werden, umfassen sie etwa 0,10 bis 10,0% dieser Formulierung. Bevorzugte Glyceride sind diejenigen, die von Eastman Kodak Co. unter dem Handelsnamen Myverol verkauft werden. Insbesondere Myverol 18-99 ist in Komponente A nützlich.
Ein oder mehr antimikrobielle Mittel oder Antioxidantien können verwendet werden, um diese Formulierungen wänrend Herstellung und Lagerung zu konservieren und/oder zu stabilisieren. Die Mittel sollten ausgewählt werden, um diese 2 Funktionen in beiden Komponenten dieser Emulsion, den wässerigen und den Ölkomponenten, anzusprechen. Dies kann in einigen Fällen die Verwendung von 2 Mitteln erforderlich machen. Eines oder mehr der großen Zahl kosmetisch und pharmazeutisch verträglicher Konservierungsmittel kann in Komponente A verwendet werden, oder, was diesen Fall angeht, in einem vereinigtem Präparat. Diese Liste umfaßt beispielsweise Ethanol, Ascorbylpalmitat, Ethyl- und Methylparaben, butyliertes Anisol, butyliertes Hydroxytoluol, Chiorbutanol, Ethylendiamin, Ethylvanillin, Monothioglycerin, Phenethylalkohol, Phenylquecksilbernitrat, Propylparaben, Sassafrasöl, Benzoesäure und ihre Salze, Natriumformaldehydsulfoxylat, Natriummetabisulfit, Sorbinsäure, Schwefeldioxid, Maleinsäure und Propylgallat. Bevorzugte Mittel umfassen Parabene, insbesondere Methylparaben, Sorbinsäure sowie Benzoesäure und deren Salze. Die letzteren können auch als Säuerungsmittel verwendet werden.
Diese Befeuchtungsmittel können als Träger für Medikamente und dergleichen wirken. So kann man außer der befeuchtenden Wirkung, die erzielt wird, wenn diese Zusammensetzungen angewendet werden, auch eine therapeutische Einheit bereitstellen. Lokal wirkende Mittel oder systemische Mittel können über diese Formulierungen übertragen werden. Sie können verwendet werden, um Arzneistoffe zur Behandlung von Hautinfektionen, die von Mikroben oder Parasiten verursacht werden, von Krankheiten mit abnormaler Hautvermehrung, von Alterserscheinungen, Schutzmittel, wie Sonnenschutzmittel oder sperrenbildende Materialien zu übertragen. Augenarzneistoffe können in Formulierungen eingeschlossen sein, die am Auge angewendet werden. Zusammensetzungen, die dazu bestimmt sind, in eine Körperöffnung, wie die Vagina, die Mundhöhle oder die Analöffnung, eingeführt zu werden, können Mittel zur Behand- lung lokaler Erscheinungen enthalten oder können verwendet werden, um einen Arzneistoff zu übertragen, der eine systemische Wirkung haben soll. Beispielsweise kann ein vaginales Befeuchtungsmittel ein antimikrobielles Mittel, wie zur Behandlung von bakteriellen und Pilzinfektionen, Antivirusmittel und kontrazeptive Präparate enthalten. Eine ausführliche Übersicht über vaginale Therapeutika und Empfängnisverhütungsmittel kann im Artikel von A. K. Bhattacharyya und L. J. D. Zaneveld, The Human Vagina, Hrsg. E. S. E. Havez und T. N. Evans, Elsevierinorth-Holland Biomedical Press (1978), gefunden werden. Gleichermaßen können Präparate für Mund- und Analöffnung Infektionsschutzmittel enthalten oder können einen systemisch wirkenden Arzneistoff, wie ein Analgetikum, ein Peptid oder dergleichen, enthalten.
Für eine bestimmte Anwendung dieser Erfindung wird am besten der pH-Wert der Zusammensetzung abgesenkt, um sie an die lokale Umgebung anzupassen, z. B. wenn ein vaginales Befeuchtungsmittel hergestellt wird. Zum zweiten können diese Zusammensetzungen verwendet werden, um den lokalen pH-Wert wirksam abzusenken. Gewöhnliche Hefen, Pilze und weitere Mikroben, die vaginale Infektionen verursachen, wachsen bei einem pH-Wert von 5 oder darunter nicht gut. Als Folge daraus stellt das vorstehend beschriebene Befeuchtungsverfahren auch ein Verfahren zur Hemmung vaginaler Hefe- und Pilzinfektionen bereit, indem der pH-Wert auf etwa 3 - 5 eingestellt wird. Gegebenenfalls kann ein Säuerungsmittel zu Komponente A gegeben werden, falls sie nicht inherent den gewünschten pH-Wert aufweist entweder als Komponente A oder als Befeuchtungsmittel an sich, wenn sie mit Komponente B gemischt ist. Ein beliebiges Säuerungsmittel kann verwendet werden, solange es mit den weiteren Zutaten verträglich ist und dem Befeuchtungsmittel keine schädliche oder ungünstige Wirkung verleiht.
Komponente A wird hergestellt, indem die einzelnen Zutaten vereinigt werden und durch Standardverfahren eine Emulsion erzeugt wird.
Komponente B ist ein in Glyceriden dispergiertes polymeres Bioklebstoffdoppelschichtteilchen. Der Zweck dieser Komponente ist es, einen Bioklebstoff bereitzustellen, der über einen ausgedehnten Zeitraum aktiv ist und die anderen befeuchtenden Zutaten in Kontakt mit dem behandelten Gebiet hält. Es wurde gefunden, daß ein Teilchen, umfassend ein hydrophobes Polymer, das von einem stärker wasser-löslichen Bioklebstoffpolymer umgeben ist, nützliche ausgedehnte Eigenschaften im fertiggestellten Befeuchtungsmittel ergibt.
Nützliche kernbildende Polymere sind diejenigen hydrophoben Polymere mit nicht-permanenten Klebstoffeigenschaften in Form von Teilchen, die von einer wasser-löslichen Beschichtung irgendeiner Art, die selbst und an sich ein Klebstoff sein kann, wenn sie hydratisiert ist, umgeben sind. Da die Polymerklebrigkeit und -freisetzung feuchtigkeitsabhängig ist, werden diese Teilchen im wesentlichen wasserfrei hergestellt und gelagert. Man nimmt an, daß weniger als 5% Wasser für die nützlichsten fertiggestellten Teilchen sorgen, und eine ähnliche Beschränkung ist am nützlichsten, wenn sie in einen Träger oder dergleichen eingebracht werden.
Für den Zweck dieser Erfindung wird "hydrophob" als ein Polymer definiert, das sich nach 3 Tagen bei Zimmertemperatur in deionisiertem Wasser nicht bedeutend löst. Bedeutend bezieht sich hier auf ein paar Prozentpunkte. Hydrophil bedeutet etwas, das sich bei Zimmertemperatur unter Rühren unmittelbar in deionisiertem Wasser auflöst.
Nützliches Kernmaterial kann ein beliebiges hydrophobes Polymer mit Klebstoffeigenschaften sein, die ausreichen, um eine nicht-permanente (lösbare) Bindung zwischen 2 Oberflächen zu erzeugen. Viele natürlich vorkommende Gummis und synthetische Polymere können für diesen Zweck verwendet werden. Eine nicht erschöpfende Liste umfaßt: Guargummi, Gummiarabikum, Karayagummi, Gelatine, Tragantgummi, Akaziengummi, Pektin, Cellulosen (z. B. Carboxymethylcellulosederivate), Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Polymethacrylate, Acrylsäurepolymere, kationisches Polyacrylamid, Niederalkylvinylether und deren Copolymere (z. B. Methylvinylether/Maleinsäureanhydrid-Copolymere), Polyalkylenoxide (z. B. Ethylenoxid), Polyvinylpyrrolidone (PVP).
Alle diese Polymere sind im Handel erhältlich oder können aus natürlichen Quellen durch veröffentlichte Verfahren extrahiert werden. Beispielsweise können Niederalkylvinylethercopolymere (Maleinsäureanhydrid oder Maleinsäure und die Salze) und die PVP's von International Speciality Polymers aus Wayne, New Jersey, USA, gekauft werden. Gantrez und Plasdone sind die beiden Handelsnamen, unter denen ISP diese speziellen Polymere verkauft. Die Gantrez-Reihe, die als Kernklebstoffe nützlichen, werden als 5 (MG ca. 18000 und 70000), MS (MG ca. 60000-75000) und AN (MG ca. 18000- 80000) bezeichnet. Gummis, Cellulosen und andere Polymere aus natürlichen Quellen sind von einer Vielzahl von biologischen und chemischen Lieferfirmen weltweit erhältlich.
Der Klebstoffkern kann eine kugelförmige oder unregelmäßige Gestalt haben oder aus einer Vielzahl von Teilchen bestehen. Einzelne Teilchen können beschichtet werden, oder es kann nützlich sein, mehrere Teilchen zu aggregieren, wenn sie klein sind, und sie als Haufen zu beschichten. Beispielsweise kann Wirbelschichtbeschichtungstechnologie angewendet werden, um einzelne Teilchen zu beschichten, wenn die Teilchengröße ausreichend groß ist, um mit dem Beschichtungsapparat verträglich zu sein. In einer anderen Ausführungsform, wo die Teilchen klein sind, kann ein Granulierverfahren das nützlichste Mittel zur Beschichtung des Klebstoffs sein.
Die Polymergröße (Molekulargewicht) ist nicht entscheidend, solange die erforderliche Haftkraft (Klebrigkeit) vorhanden ist.
Bei der Auswahl eines Kernpolymers sollte bedacht werden, daß ein oder mehr Polymere verwendet werden können, einschließlich Polymere unterschiedlicher Zusammensetzung. Weiterhin können die Kernteilchen nicht-klebende Exzipienten enthalten, die Füllstoffe sind, oder die eine gewisse inherente Aktivität besitzen, wie daß sie das Ausbreiten des Klebstoffs unterstützen oder dessen Klebstoffeigenschaften durch physikalische oder chemische Mittel vergrößern.
Bevorzugte Kernpolymere schließen die Alkylvinylether und ihre Copolymere ein, insbesondere Methylvinyletherimaleinsäureanhydrid-Polymere (MVE/MA). Ein bevorzugtes Polymer dieses Typs ist unter dem Namen Gantrez AN 169 erhältlich; es ist ein Methylvinylethen Maleinsäureanhydrid-Copolymer mit einem Molekulargewicht von etwa 67000. Weitere nützliche Gantrez-Polymere sind Gantrez 5 97 und Gantrez MS 955. Eine weitere bevorzugte Klebstoffgruppe sind die Polyvinylpyrrolidone (PVP) mit verschiedenem Molekulargewicht im Bereich von 12000 bis zu um die 2 Millionen. Diese sind im Handel erhältlich oder können nach veröffentlichten Verfahren hergestellt werden. Bezugsquellen schließen ISP aus Wayne, New Jersey, ein, die diese PVP's unter dem Namen Plasdone verkaufen. Weiter gibt es Cellulosegummis, die von Firmen wie Aqualon Corp. aus Wilmington, Delaware, USA, hergestellt werden. Ein bevorzugter Cellulosegummi ist Cellulose Gum 7H4XF und 7H3SXF, die von Aqualon verkauft werden.
Die äußere Schicht ist ein hydrophiles Polymer. Ein beliebiges der vielen wasser-löslichen Polymere, die derzeit erhältlich sind oder die entwickelt werden können, kann verwendet werden, einschließlich wasser-löslicher Formen der vorstehend angeführten hydrophoben Klebstoffe. Ein beliebiges natürlich vorkommendes oder synthetisches Polymer kann verwendet werden. 2 bevorzugte Beschichtungen sind die Niederalkylvinylether/Maleinsäure-Copolymere, insbesondere die Alkalimetallsalze dieser Copolymere, und Polyvinylpyrrolidone. Die am stärksten bevorzugten Beschichtungen sind Methylvinyletherimaleinsäure (oder dessen Ca- und Na-Salze) sowie ein PVP-Material, das von ISP unter dem Handelsnamen Plasdone K 120 oder K 90 verkauft wird.
Beschichtungen können aus einem einzigen Polymer oder aus Gemischen von mehreren verschiedenen Polymeren bestehen. Die Auswahl wird durch eine beliebige Zahl von Faktoren gelenkt, die die gewünschte Freisetzungsgeschwindigkeit sowie die vorhandene Feuchtigkeitsmenge in der Umgebung, in der das Produkt eingesetzt wird, einschließen. Verfahren zur Auswahl einer Beschichtung oder von Beschichtungen werden nachstehend angegeben. Diese Information in Kombination mit dem allgemeinen Stand des Wissens über Polymerbeschichtungen dieses Typs machen es zu einer einfachen Aufgabe, die Beschichtungsauswahl zu optimieren.
Beschichtungen umfassen etwa 0,01 bis 50 Gew.% des Kerns. Vorzugsweise umfaßt die Beschichtung 1 bis 25% des Kerns.
Ein länger haftendes Produkt kann über diese beschichteten Teilchen erreicht werden, indem die Beschichtungsdicke variiert wird oder die Abbaueigenschaften verschiedener Bestände in einem fertiggestellten Produkt, wie einer Gebißhaftcreme, variiert werden. Als drittes Mittel, um die Lebensdauer des Klebstotfprodukts zu erhöhen, können beide Eigenschaften kombiniert werden. Beispielsweise können mehrere Ansätze von Teilchen hergestellt werden, bei denen der Beschichtungsprozentsatz schrittweise variiert, z. B. 0,1%, 1%, 2%, 5%. Das Vermischen von Teilchen aus jedem dieser Ansätze ergibt eine Zusammensetzung, die eine bestimmte Kiebstoffkonzentration bereitstellt, wenn die 0,1%-Beschichtung gelöst (oder mechanisch entfernt) wird, und dann wird zu einem späteren Zeitpunkt mehr Klebstoff freigesetzt, sowie die 1%-Beschichtung entfernt wird, und so weiter, bis die am stärksten beschichteten Kerne freigelegt werden. Auf diese Weise kann die Haltekraft der Formulierung über einen vari ablen Zeitraum wieder ergänzt werden. In einer anderen Ausführungsform kann die Zusammensetzung des Beschichtungspolymers beeinflußt werden, um eine unterschiedliche Freisetzungsgeschwindigkeit zu bewirken. Ein Beispiel dafür ist, wasser-lösliches Polymer X, das Freisetzungsgeschwindigkeit Y hat, mit verschiedenen Konzentrationen von Polymer A, das Freisetzungsgeschwindigkeit B hat, zu kombinieren. Diese Kombination kann dann mit der gleichen Beladungsquote auf Kernpolymer aufgebracht werden oder kann in einer Reihe von verschiedenen Konzentrationen, d.h. von zunehmenden Dicken, auf verschiedene Ansätze der Kernteilchen aufgebracht werden. Dann können durch Vermischen von beschichteten Teilchen aus mehreren Ansätzen Formulierungen mit verlängerter Klebstoffreisetzung hergestellt werden.
Für die Erfindung selbst spielt die Kernteilchengröße nur eine sekundäre Rolle, aber sie beeinflußt, wie leicht sich diese Formulierungen handhaben lassen. Beispielsweise wird das hydrophobe Polymer zu einer akzeptablen Feinheit vermahlen, vorzugsweise von etwa Submikrongröße bis 250 Mikron, und dann auf irgendeine Art mit dem wasser-löslichen Polymer beschichtet. Das Beschichten kann durch eine beliebige Zahl der Verfahren, die für das Beschichten mit wasser-löslichen Polymeren verfügbar sind, durchgeführt werden. Ein Verfahren umfaßt Auflösen der Beschichtung in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Wasser, und Versprühen auf die verwirbelten Kernteilchen (Flüssigbettgranulator) oder Naßgranulieren mit dem Kernmaterial (Planetenmischer). Oder ein Einzelteilchenbeschichtungsverfahren kann verwendet werden. Die Beschichtungslösung wird entweder auf die verwirbelten Kernteilchen in einem Flüssigbettgranulator gesprüht oder mit dem Kern in einem Planetenmischer naßgranuliert, um entweder Kügelchen oder Körnchen zu erzeugen. Auf beide Arten können verschiedene Beschichtungsgrade auf den selben Kern aufgebracht werden. Diese sind veranschaulichende Verfahren, und ein beliebiges Verfahren kann verwendet werden, solange das Verfahren die gewünschten Doppelschichtteilchen ergibt.
Wenn die Methode der zweiteiligen Verpackung verwendet wird, wird der Feuchtigkeitsgehalt, sobald die Beschichtung beendet ist, auf irgendeine Weise auf weniger als 5% reduziert, bevor es im Glycerid dispergiert wird. Es wird erwartet, daß ein beliebiges Trockenverfahren verwendet werden kann, solange es den Feuchtigkeitsgehalt auf unter 5% reduziert und den wesentlichen Charakter der Zusammensetzung nicht nachteilig beeinflußt. Wenn sie einmal getrocknet sind, sollten die Teilchen so gehandhabt werden, daß vermieden wird, sie übermäßiger Feuchtigkeit auszusetzen, es sei denn, es ist geplant, sie unmittelbar mit Komponente A zu vermischen, um eine fertiggestellte Creme zur Endverpackung bereitzustellen.
Die getrockneten Teilchen werden dann in einem Glycerid dispergiert, das dasjenige sein kann, das bei Komponente A verwendet wurde (falls eines verwendet wurde), oder eines mit ähnlicher chemischer Zusammensetzung und Eigenschaften bezüglich Wasserabsorption. In dieser Komponente dienen diese Glyceride 2 scheinbar divergierenden Zwecken. Als Dispergiermittel für die Teilchen dienen diese Glyceride dazu, Wasser auszuschließen und so die Klebstoffpolymere intakt zu halten. Wenn diese Glyceride jedoch Wasser ausgesetzt werden, wie wenn sie mit Komponente A gemischt werden, so hydratisieren sie, wobei sie bis zu 60% ihres Gewichts an Wasser aufnehmen, geben es dann langsam wieder an die Umgebung ab, mit der sie in Kontakt sind, während sie gleichzeitig als Sperrmittel wirken, um Verdampfen zu verhindern. Diese Glycerinester können Mono-, Di- oder Triester sein, bei denen die Säure(n) 14 bis 24 Kohlenstoffe hat und teilweise oder vollständig gesättigt ist. Gemischte Glycerinester und Gemische von Mono-, Di- und Triestern können als Dispergiermittel verwendet werden. Wenn sie in Komponente A verwendet werden, umfassen sie etwa 0,10 bis 10,0% dieser Formulierung; stärker bevorzugt 0,5 bis 8,0%. Eastman Kodak Co. aus Tennessee, USA, verkauft eine Reihe von Monoesterglyceriden unter dem Handelsnamen Myverol. Ein beliebiger dieser Myverolester sollte in diesen Befeuchtungsmitteln nützlich sein. Myverol 18-99 oder 18-50 sind Beispiele für 2 bevorzugte Monoester.
Die Polymerteilchen sind in diesen Dispersionen in Konzentrationen im Bereich von etwa 0,1 bis 25,0%, vorzugsweise 0,5 bis 20,0% vorhanden. Dies ist bezogen auf das Verhältnis Gewicht/Gewicht und betrifft die vorstehend als Komponente B beschriebene Dispersion, nicht das fertiggestellte Befeuchtungsmittel.
Die Dispersionen, umfassend die Polymerteilchen und das Glycerid, können mit beliebigen herkömmlichen, im Fachgebiet bekannten Mitteln hergestellt werden. Beispielsweise wird ein Glycerid oder Glyceridgemisch geschmolzen und die Teilchen werden unter Rühren zugegeben, während gleichzeitig die Suspension gekühlt wird.
Die vorstehend aufgeführten Konzentrationsangaben beziehen sich auf Konzentrationen in den getrennten Komponenten; diese Bereiche werden proportional reduziert, wenn Aliquote von jedem vereinigt werden, um die Creme herzustellen. Demgemäß werden für fertiggestellte Cremes, was bedeutet, so wie sie auf die Haut aufgetragen wird und herrührend aus der Vereinigung von Komponente A und B im Verhältnis 1:1, die folgenden Konzentrationsbereiche erhalten: gereinigtes Wasser, 5-48%; Konservierungsmittel, 0,035 -0,35%; Feuchthaltemittel, 1,0-20,0%; wasser-lösliches Polymer, 0,05-7,5%; Öl, 0,25-10,0%; Glyceride, 3,0-80%; und Doppelschichtpolymerteilchen, 0,05-12,5%. Ein bevorzugter Bereich ist: gereinigtes Wasser, 25 - 45%; Konservierungsmittel, 0,075-0,15%; wasser-lösliches Polymer, 0,5 - 3%; Feuchthaltemittel, 2,5 - 12,5%; Öl, 0,25-7,5%; Glyceride, 15 -67%; und Doppelschichtpolymerteilchen, 0,25-10,0%. Während diese Zahlen im Hinblick auf ein 1:1-Verhältnis von A und B angegeben sind, können die Konzentrationen der Komponenten in A und B innerhalb der in Tabelle 1 angegebenen Bereiche modifiziert werden, um so ein breiteres Verhältnis von Mischungen möglich zu machen, d.h. Verhältnisse im Bereich von 1:3 bis 3:1.
In der Praxis ist ein Zwei-Gefäße-System das bevorzugte Produkt; das eine Gefäß enthält Komponente A und das andere die zweite Komponente B. Etwa zur Zeit der Verwendung wird ein Teil der Komponente A mit einem Teil der Komponente B gemischt und auf die zu behandelnde Stelle aufgetragen. Ein Zweikomponentensystem dient dem Zweck der Isolierung der wasser-löslichen Klebstoffteilchen von den Komponenten, aus denen die Öl-in-Wasser- Emulsion besteht, wodurch demzufolge das Hydratisieren der Klebstoffteilchen verzögert wird, bis das Produkt tatsächlich verwendet wird.
Die Verpackung kann jede beliebige gewünschte Form annehmen, wobei die Zutatenliste und welche inherenten Begrenzungen sie auch immer beinhalten mag, vorgegeben sind. Viele Befeuchtungsmittel werden in Mehrfachspenderflaschen abgepackt. Das kann mit diesem Befeuchtungsmittel getan werden, jedoch können die gelartigen Eigenschaften, die es annimmt, die Verwendung von speziell entworfenen Flaschen und Flaschenöffnungen vorschreiben, um das Austeilen einfacher zu machen. Eine bevorzugte Verpackung ist ein Zweikomponentensystem, bei dem das als Komponente A aufgeführte Gemisch von Zutaten getrennt von denen für Komponente B gelagert wird, und einzelne Anteile von jedem entnommen und an dem oder um den Zeitpunkt gemischt werden, wenn man das Produkt anzuwenden wünscht.
Falls der Formulierende sich entschließt, alle Zutaten auf einmal zu vereinigen und sie als fertiggestelltes Produkt zu verpacken, kann es nützlich sein, den Behälter mit einer vergrößerten Öffnung zu versehen, um das Austeilen der entstandenen gelartigen Creme zu unterstüt zen. Ein Glas mit einer beträchtlichen Öffnung könnte verwendet werden, um Platz für den Zugang zur Creme zu haben. Ausdrückbare Tuben, wie Zahnpasta- und Haargeltuben, können verwendet werden. In einer anderen Ausführungsform können Einzelanwendungs-Aufreiß-Päckchen bereitgestellt werden, so daß der Verbraucher ein versiegeltes Päckchen wählen kann, das eine Einzeldosis der Creme enthält, ein Ende abreißt und die Creme herausdrückt. Eine Variante dieser Methode, die insbesondere für vaginale Anwendung geeignet ist, könnte ein schmaler röhrenförmiger Spender mit etwa 2 oder 3 cm Durchmesser sein, der in die Vagina eingeführt wird und wobei die Creme mittels Ausstoßen in situ ausgeteilt wird, beispielsweise mittels eines Kolbens.
Die Herstellung dieses Typs von Ein-Behälter-Produkt kann bewerkstelligt werden, indem die beiden Komponenten hergestellt und dann innig vermischt werden, bevor sie in die Behälter gefüllt werden.
Beim bevorzugten Verpackungsformat beinhaltet das Zwei-Gefäße-System eine verbundene oder getrennte Konfiguration. Mit anderen Worten, es können 2 vollständig getrennte Behälter in einer Packung verwendet werden, wobei man einen Anteil aus jedem zu verschiedenen Zeiten oder gleichzeitig entnimmt. Ein bekanntes Beispiel für diese Methode ist das in einer Schachtel bereitgestellte Zwei-Flaschen-System, bei dem der Anwender ein Aliquot aus der einen Flasche herausdrückt, dann die zweite Flasche nimmt und ein zweites Aliquot auf das erste austeilt, und diese zusammen mischt. Dies kann auf der Haut oder einer nicht-porösen Oberfläche geschehen, und kann dann auf die Haut oder Schleimhautmembran aufgetragen werden. Falls die Aliquote direkt auf die Haut oder Schleimhautmembran ausgeteilt werden, kann das Vermischen beispielsweise mit den Fingern oder der Hand bewirkt werden oder mit einer nicht-reaktiven Vorrichtung, wie einem Holz- oder Kunststoffspatel. Eine spatel-ähnliche Vorrichtung kann in einen der Flaschenverschlüsse eingebracht werden oder als getrennte Beigabe bereitgestellt werden.
In einer Variante für das Vermischen bei einem Zwei-Behälter-System kann das Mischen bewirkt werden, indem eine Auslaßöffnung angefügt wird, die gerade ist oder Mischeigenschaften besitzt. Auf diese Weise können die Komponenten in innigen Kontakt gebracht werden und ohne weiteres Vermischen verwendet werden, sobald die Creme aus der Düse austritt. Da eine der Verwendungen ein vaginales Befeuchtungsmittel ist, kann beispielsweise eine Vorrichtung mit einer verlängerten Düse, die stromaufwärts von den 2 Kammern, die A und B enthalten, liegt, in solcher Art und Weise hergestellt werden, daß für Vermischen und für Abgabe in die Körperöffnung in etwa der ungefähren Entfernung der angestrebten Verwendung gesorgt wird. Eine solche Vorrichtung kann in Einzeldosenform oder als ein Mehrfachdosenbehälter hergestellt werden. Die Varianten bei dieser Verpackungsform sind zahlreich und für den erfahrenen Praktiker einfach ersichtlich.
Wenn ein Komponente A/Komponente B-Verpackungssystem verwendet wird, muß ein bestimmter Bereich beim Verhältnis der beiden Komponenten ausgeteilt werden, damit die entstandene Creme optimiert wird. Ein beliebiges Verhältnis kann verwendet werden, wobei die Begrenzungen, die durch die Zutaten in jeder Komponente auferlegt werden, bedacht werden. Da das Wasser aus Komponente A entscheidend für die Creme ist, sollte Komponente A wenigstens 30% der fertiggestellten Creme ausmachen. Am anderen Ende des Bereichs sollte Komponente B für wenigstens 10% der Creme stehen. Ein beliebiges Verhältnis, das in etwa in diesen Bereich fällt, ergibt ein nützliches Befeuchtungsmittel. Ein einfaches Eins-zu-eins-(1: 1)-Verhältnis läßt sich am einfachsten merken und anwenden; auch die Verpackung wird vereinfacht.
Von den schmierenden Eigenschaften in bestimmten Anwendungen, wie wenn in der Vaginalöffnung angebracht, wird angenommen, daß sie von den langzeitigen hydratisierenden Wirkungen dieses Systems herrühren, zusätzlich zu den inherenten schmierenden Eigenschaften, die von den fettigen Komponenten und den Bioklebstoffpolymeren herrühren.
Eine erfindungsgemaße Zusammensetzung kann auf vielfältige Art und Weise verabreicht werden, solange sie den gewünschten Kontakt zwischen den Epithelzellen und der Zusammensetzung bereitstellt. Beispielsweise kann das Befeuchtungsmittel aufgebracht werden, indem die Zusammensetzung über der Fläche, die befeuchtet werden soll, verrieben wird oder sie kann per Hand, Pinzette, Suppositonum, Kolben, Irrigator oder einem anderen geeigneten Instrument aufgebracht werden. Wo das Bindehautepithel kontaktiert werden soll, können diese Zusammensetzungen (nach dem Vermischen der Komponenten A und B, wenn sie so bereitgestellt wurden) in die vor der Kornea liegenden Taschen der Augen eingetröpfelt werden. Wo das Mund-, Nasen-, Anal- und/oder Vaginalepithel kontaktiert werden soll, kann die Zusammensetzung in Form eines Suppositoriums, per Hand, Pinzette oder dergleichen, oder mit Irrigator oder dergleichen oder einem anderen geeigneten Instrument oder Vorrichtung aufgebracht werden.
Die Zusammensetzung wird für eine Zeitdauer an Ort und Stelle belassen, die ausreicht, daß Befeuchtung der kontaktierten Fläche eintritt. Unter allen bekannten Umständen werden diese Befeuchtungsmittel vom Körper durch einen natürlichen Körpermechanismus, wie Verteilung oder Auswaschen, das mechanisch oder von einer wässerigen Körperflüssigkeit, wie vaginalen Sekretionen, verursacht wird, und durch Waschen entfernt. Die Zusammensetzung, die ein befeuchtendes Bioklebstoffpolymer enthält, kann auch durch mechanische Einwirkung an der Kontaktstelle verloren gehen, wie durch Einwirkung des Augenlids auf den Augapfel oder der Zunge in der Mundhöhle. Im Fall der Schleimhaut haftet das befeuchtende Bioklebstoffpolymer am Mucin, das die Membran bedeckt, oder an der Membran selbst. Mucin wird innerhalb etwa 10 bis etwa 20 Stunden, üblicherweise etwa alle 17 Stunden, ersetzt, und das anhaftende befeuchtende Bioklebstoffpolymer kann mit dem Mucin verloren gehen.
Was die Verpackungsmaterialien betrifft, so kann eine beliebige Zahl handelsüblicher Materialien verwendet werden, einschließlich Kunststoffen, Metallbehältern, metallbeschichteten Kunststoffen und dergleichen. Falls gewährleistet, können wegen der Einfachheit beim Austeilen der Creme oder einer der Komponenten Austeilvorrichtungen am Behälter angebracht werden. Pumpvorrichtungen, wie diejenigen, die bei Hautcremes und Seifenspendern verwendet werden, können verwendet werden. Bei bestimmten Anwendungen können Spritzen nützlich sein. Die Ausdrücktubentechnologie kann bei vorerzeugten Cremes verwendet werden, wo es nicht notwendig ist, Aliquote aus verschiedenen und getrennten Quellen zu vereinigen, um die Creme für die gleichzeitige Verwendung herzustellen.
Hinsichtlich wieviel aufzutragen ist, dies wird zum Teil durch die gewählte Stelle bestimmt. Falls es auf die Haut aufgebracht wird, wird ausreichend Material ausgeteilt und vereinigt, damit das beeinträchtigte Gebiet bedeckt ist und daß kein überschüssiger Rückstand bleibt. Mit anderen Worten, man verwendet dieses Befeuchtungsmittel auf der Haut wie man jedes andere Befeuchtungsmittel verwenden würde. Ein vergleichbares Vorgehen kann ergriffen werden, um vaginale und anale Schleimhaut zu behandeln. Wenn es am Auge aufgebracht wird, kann eine kleine Menge angezeigt werden, um das Fremdkörpergefühl im Auge zu vermeiden.

Bewertungsverfahren

Ein Verfahren zum Testen der Wasser-absorbierenden, -Retentions- und -freisetzenden Eigenschaften dieser Befeuchtungsmittel ist wie folgt:
Eine bekannte Menge der Formulierung wird in Dialyseröhrchen gegeben und versiegelt. Die versiegelten Röhrchen (in dreifacher Ausführung) werden in ein Bad mit destilliertem Wasser bei Zimmertemperatur untergetaucht. Die prozentuale Gewichtszunahme jedes Beutels, die durch Wiegen des Beutels und seiner Zubehörteile bestimmt wird, wird über einen Zeitraum von 24 Stunden oder länger aufgezeichnet. Nach dieser Testperiode werden die Röhrchen aus dem Bad entfernt, und der Wasserverlust im Verlauf von 24 oder 48 Stunden wird aufgezeichnet, indem die verschlossenen Röhrchen gewogen werden.
Eine Reihe von Beispielen wird nachstehend angegeben, um die erfindungsgemäßen Formulierungen und Praxis zu veranschaulichen.

Beispiel 1

Komponente A: Herstellung einer Formulierung

Eine Öl-in-Wasser-Emulsion wurde hergestellt, um sie mit den Doppelschichtpolymerdispersionen, die in den späteren Beispielen aufgeführt werden, zu mischen. Unter Verwendung der folgenden Zutaten wurde eine Emulsion hergestellt.
CMC ist Carboxymethylcellulose. Hier wird sie in Form des Natriumsalzes verwendet, wie von Aqualon Co. bereitgestellt. Myverol ist der Handelsname für ein destilliertes Monoglycerid, das von Eastman Kodak verkauft wird. Mittels Standardverfahren wurde eine Emulsion hergestellt.

Beispiel 2

Komponente B: Herstellung einer Formulierung

Unter Verwendung der in Tabelle IA und IB angegebenen Zutaten wurde ein beschichtetes Teilchen hergestellt, das ein Alkylvinylimaleinsäureanhydrid-Polymer einsetzt. Tabelle IA Beschichtete Klebstoffteilchen
Guargummi, Karayagummi, PVP's und weitere Klebstoffpolymere können das Methylvinyletherimaleinsäureanhydrid oder PVP K 30 in der vorstehenden Zusammensetzung ersetzen. Kombinationen von 2 oder mehr dieser Polymere, einschließlich des MVEIMA-PVP-Gemischs, wirken auch als ein nützlicher Kernklebstoff. Tabelle IB
Die beschichteten Teilchen wurden wie folgt hergestellt: In einem Planetenmischer wurden Gantrez AN 169 und Plasdone K 30 15 Minuten trocken vermischt. Eine zuvor hergestellte Gantrez MS 955 Bindemittellösung (10% Gantrez MS 955 in Wasser) wurde dann über einen Zeitraum von etwa 20 Minuten in den Planetenmischer gegeben. Das Vermischen wurde fortgesetzt, bis eine einheitlich feuchte körnige Masse erhalten wurde. Diese Masse wurde durch ein Sieb mit Maschenzahl 14 (1400 Mikron) gesiebt und in Trockenschalen überführt, um sie 6 bis 8 Stunden bei etwa 45 ºC zu trocknen. Die Schalen wurde aus dem Trockner entfernt, abgekühlt, und das getrocknete Produkt wurde durch ein Sieb mit Maschenzahl 60 (250 Mikron) gesiebt und auf den Feuchtigkeitsgehalt geprüft, um sicherzustellen, daß er kleiner als 5% war. Zur späteren Verwendung wurde das getrocknete Material in einer Masse gelagert.
Unter Verwendung eines Gemischs aus Myverol 18-99 (71,43%), Myverol 18-50 (23,81%) und 4,76 g Teilchen wurde eine Dispersion dieser getrockneten Teilchen hergestellt. Dies wurde erreicht, indem die beiden Myverole zusammen geschmolzen wurden, wobei die Teilchen unter Rühren zugegeben wurden, um eine Dispersion zu erzeugen.

Beispiel 3

Befeuchtende Creme

Gleiche Anteile der in Beispiel 1 hergestellten Öl-in-Wasser-Emulsion und der in Beispiel 2 hergestellten Dispersion wurden ausgeteilt und von Hand gemischt, wodurch sich eine glatte Creme ergab, die auf die Haut aufgetragen werden kann.

Claims

1.Befeuchtungsmittel für das Epithel, umfassend: ein Gemisch aus gereinigtem Wasser in einer Menge von 5 bis 48% Vol./Vol., ein wasserlösliches wasserquellbares Polymer mit Bioklebstoffeigenschaften in einer Menge von 0,05 bis 7,5%, ein oder mehr Konservierungsmittel in einer Menge von 0,035 bis 0,35%, ein Feuchthaltemittel in einer Menge von 1,0 bis 20,0% sowie ein pharmazeutisch verträgliches Öl in einer Menge von 1,0 bis 10,0%,

Doppelschichtteilchen, umfassend eine feuchtigkeits-aktivierte nicht-permanente Klebstoffmasse, umfassend einen Kern aus hydrophobem Klebstoffpolymer umgeben von einer wasserlöslichen, im wesentlichen wasserfreien Beschichtung, in einer Menge von 0,05 bis 12,5%, und

ein Mono-, Di- oder Triglycerid mit 14 bis 24 Kohlenstoffatomen in einer Menge von 3, bis 80,0%.

2. Befeuchtungsmittel nach Anspruch 1, in dem das wasserlösliche Polymer ein Cellulosederivat ist, das Öl ein pflanzliches oder Mineralöl ist und das Glycerid ein Monoglycerid ist.

3. Befeuchtungsmittel nach Anspruch 2, umfassend gereinigtes Wasser, ein Konservierungsmittel, Carboxymethylcellulose, Glycerin, Mineralöl, Myverol 18-99, Myverol 18-50 und Bioklebstoffpolymere, wobei das Kernmaterial ein Alkylvinyletherimaleinsäureanhydrid ist, das mit einem Alkylvinylether/Maleinsäuresalz beschichtet ist.

4. Befeuchtungsmittel nach Anspruch 3, umfassend gereinigtes Wasser in einer Menge von 25 bis 45%, ein Konservierungsmittel in einer Menge von 0,075 bis 0,15%, Carboxymethylcellulose-Natriumsalz in einer Menge von 0,5 bis 3%, Glycerin in einer Menge von 2,5 bis 12,5%, Mineralöl in einer Menge von 0,25 bis 7,5%, die Myverolglyceride in einer Menge von 15 bis 67% und Doppelschichtpolymerteilchen in einer Menge von 0,25 bis 10,0%.

5. Gegenstand zur Herstellung, umfassend ein erstes und zweites Gefäß, wobei ein Gefäß enthält:

eine Öl-in-Wasser-Emulsion, umfassend gereinigtes Wasser in einer Menge von 10 bis 95%; ein wasserlösliches wasserquellbares Polymer mit Bioklebstoffeigenschaften in einer Menge von 0,1 bis 15%, ein Konservierungsmittel, ein Feuchthaltemittel in einer Menge von 2,0 bis 40,0% und ein pharmazeutisch verträgliches Öl in einer Menge von 2,0 bis 40,0%;

und das zweite Gefäß enthält:

eine Dispersion von Doppelschichtpolymerteilchen, umfassend einen Kern aus hydrophobem nicht-permanentem Klebstoff, der von einer Schicht wasserlöslichen hydrophilen Bioklebstoffmaterials umgeben ist, in einer Menge von 0,1 bis 25%, dispergiert in einem Mono-, Di- oder Triglycerid mit 14 bis 24 Kohlenstoffatomen.

6. Gegenstand nach Anspruch 5, wobei das wasserlösliche Polymer in der Öl-in-Wasser- Emulsion ein Cellulosederivat ist, das Öl ein pflanzliches oder Mineralöl ist; und die Glyceride im zweiten Gefäß Monoglyceride sind.

7. Gegenstand nach Anspruch 6, wobei der Öl-in-Wasser-Anteil gereinigtes Wasser, ein Konservierungsmittel, Carboxymethylcellulose, Glycerin, Myverol 18-99 umfaßt und die Dispersion Myverol 18-50 als Dispergiermittel umfaßt und die Bioklebstoffpolymere ein Kernmaterial aufweisen, das ein Alkylvinyletherimaleinsäureanhydrid ist, das mit einem Alkylvinyletherimaleinsäuresalz beschichtet ist.

8. Gegenstand nach Anspruch 7, wobei der Öl-in-Wasser-Anteil gereinigtes Wasser in einer Menge von 50 bis 90%, ein Konservierungsmittel in einer Menge von 0,15 bis 1,5%, Carboxymethylcellulose-Natriumsalz in einer Menge von 1,0 bis 6,0%, Glycerin in einer Menge von 5,0 bis 25,0%, Myverol 18-99 in einer Menge von 0,10 bis 10,0% und Mineralöl in einer Menge von 0,5 bis 15,0% umfaßt; und die Dispersion Myverol 18-99 und/oder Myverol 18-50 und Doppelschichtpolymerteilchen in einer Menge von 0,5 bis 20,0% umfaßt.

9. Produkt zum Auftragen auf das Epithel, hergestellt, indem Aliquote zweier Zusammensetzungen etwa zur Zeit des Auftragens des Produkts aus getrennten Quellen gemischt werden, wobei die erste Zusammensetzung eine Öl-in-Wasser-Emulsion ist, umfassend gereinigtes Wasser in einer Menge von 10 bis 95%, ein wasserlösliches Polymer mit Bioklebstoffeigenschaften in einer Menge von 0,1 bis 15%, ein Konservierungsmittel in einer Menge von 0,070 bis 0,70%, ein Feuchthaltemittel in einer Menge von 2,0 bis 40,0% und ein pharmazeutisch verträgliches Öl in einer Menge von 2,0 bis 20,0%;

und die zweite eine Dispersion ist,

umfassend Doppelschichtpolymerteilchen, umfassend einen Kern aus hydrophobem nicht-permanentem Klebstoff, der von einer Schicht aus wasserlöslichem, hydrophilen Bioklebstoffmaterial umgeben ist, dispergiert in einem Mono-, Di- oder Triglycerid mit 14 bis 24 Kohlenstoffatomen, in einer Menge von 0,1 bis 25%; und wobei das entstandene Produkt wenigstens 30% bis 70% der Öl-in-Wasser-Emulsion enthält.

10. Produkt des Verfahrens nach Anspruch 9, wobei der Öl-in-Wasser-Anteil gereinigtes Wasser, ein Konservierungsmittel, Carboxymethylcellulose, Olycerin, Myverol 18-99 umfaßt und die Dispersion Myverol 18-50 als Dispergiermittel umfaßt und die Bioklebstoffpolymere ein Kemmaterial aufweisen, das ein Alkylvinyletherimaleinsäureanhydrid ist, das mit einem Alkylvinylether/Maleins-:uresalz beschichtet ist.

11. Produkt des Verfahrens nach Anspruch 10, wobei der Öl-in-Wasser-Anteil gereinigtes Wasser in einer Menge von 50 bis 90%, ein Konservierungsmittel in einer Menge von 0,15 bis 1,5%, Carboxymethylcellulose-Natriumsalz in einer Menge von 1,0 bis 6,0%, Glycerin in einer Menge von 5,0 bis 25,0%, Myverol 18-99 in einer Menge von 0,10 bis 10,0% und Mineralöl in einer Menge von 0,5 bis 15,0% umfaßt; und die Dispersion Myverol 18-99 und/oder Myverol 18-50 und Doppelschichtpolymerteilchen in einer Menge von 0,5 bis 20,0% umfaßt; und wobei gleiche Anteile jeder Komponente gemischt werden, um das Produkt herzustellen.

12. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, die ein Therapeutikum enthält.

13. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, die als vaginales Befeuchtungsmittel nützlich ist.