DE69305135T2

DE69305135T2 - Kosmetische oder pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend eine Kombination einer Peroxydase mit einem Mittel gegen Singulett-Sauerstoff

Info

Publication number: DE69305135T2
Application number: DE69305135T
Authority: DE
Inventors: Christian Colin; Guyen Quang Lan N
Original assignee: LOreal SA
Current assignee: LOreal SA
Priority date: 1992-09-01
Filing date: 1993-09-01
Publication date: 1997-04-03
Anticipated expiration: 2013-09-02
Also published as: FR2695034B1; ATE143589T1; ES2095017T3; EP0586303B1; AU4485093A; CA2105230C; JP2731705B2; US6316012B1; EP0586303A1; CA2105230A1; AU671134B2; FR2695034A1; DE69305135D1; JPH06227961A

Description

Die Erfindung betrifft eine kosmetische oder pharmazeutische Zubereitung mit synergistischer Wirkung, die eine Peroxidase und ein Antioxidans in Kombination miteinander enthält.
Die Fachleute sind derzeit der Ansicht, daß eine der Ursachen der Zellalterung in der Verminderung der Fähigkeit besteht, sich vor freien Radikalen und Oxidationsphänomenen (insbesondere gegen die Bildung von Peroxiden), welche diese verursachen, zu schützen.
Es ist darüber hinaus bekannt, daß die Toxizität der atmosphärischen Verunreinigungen, insbesondere von gasförmigen Verunreinigungen, wie zum Beispiel Schwefeldioxid, Ozon und Stickoxiden, insbesondere damit in Zusammenhang steht, daß diese die Auslöser freier Radikale sind, was den Ausgangspunkt für Oxidationserscheinungen darstellt, die bei Lebewesen Zellschädigungen herbeiführen.
Die lebenden Zellen, die in direktem und beständigem Kontakt mit dem Außenmilieu stehen (insbesondere der Haut, der Kopfhaut oder bestimmten Schleimhäuten) sind gegenüber diesen Einflüssen der gasförmigen Verunreinigungen besonders empfindlich, die sich insbesondere durch eine beschleunigte Hautalterung bemerkbar machen, wobei der Teint die jugendliche Frische vermissen läßt, was zu einer vorzeitigen Falten- und Runzelbildung führt, wobei sich dies auch durch eine Verringerung der Spannkraft und ein glanzioses Aussehen der Haare bemerkbar macht.
Es ist in gleicher Weise bekannt, daß Reizerscheinungen, die durch die Exposition gegenüber Ultraviolettstrahlung ebenfalls zu dem Phänomen der beschleunigten Zellalterung führen, wobei diese gegenwärtig auch als Auslösefaktor von Hauttumoren betrachtet werden. Die durch die UV-Strahlung hervorgerufene Reizung gibt hier auch noch Anlaß für eine Bildung von speziellen Radikalverbindungen, die insbesondere zur Oxidation von lipiden führen, wobei daran gedacht wird, daß diese Lipidperoxide einer der Auslösefaktoren der lichtbedingten Karzinomentstehung darstellt. Insbesondere ist auch bekannt, daß die Induktion der Ornithindecarboxylase (abgekürzt: ODC) einen vorzeitigen Marker für Hauttumoren darstellt, wobei auch noch bekannt ist, daß die organischen Peroxide zur Bildung von ODC in der Epidermis befähigt sind; siehe R. L. Binder et al., Carcinogenesis, Bd. 10, Nr. 12, (1989) Seiten 2351-2357.
Die lebenden Zellen besitzen verschiedene natürliche Verteidigungsmittel gegen die Lipidperoxide, insbesondere die epidermale Glutathionperoxidase. Die Wirksamkeit der entgiftenden Aktivität der letztgenannten Verbindung ist jedoch unter dem Einfluß einer Exposition gegenüber Ultraviolettstrahlen äußerst vermindert.
Es ist daher von Bedeutung, aktive Systeme zur Verfügung zu stellen, die die Bekämpfung der Peroxidschadstoffe, insbesondere der unter dem Einfluß von atmosphärischen Verunreinigungen und UV-Strahlen gebildeten organischen Peroxide ermöglichen.
Es ist bekannt, daß bestimmte Antioxidantien dazu in der Lage sind, einen Schutz gegenüber strahlungsbedingten oder durch Peroxide verursachten Hautschäden zu verleihen, wobei darin auch die Möglichkeit eingeschlossen ist, diese Antioxidantien auf topischem Wege zu applizieren; siehe beispielsweise Bissett et al., Photoderm. Photoimmunol. Photomed., 7, (1990), Seiten 56-62 und 63-67.
Anhand der Untersuchung bestimmter Antioxidationssysteme und der Verwendung der Induktion von ODC als Marker hat die Anmelden in überraschender Weise herausgefunden, daß bestimmte Kombinationen die Hemmeigenschaften der Bildung von ODC aufweisen, obwohl die Bestandteile der Kombination bei alleiniger Verwendung keinen Effekt besaßen oder sogar eine Erhöhung der Induktion von ODC bewirkten.
Präziser ausgedrückt, hat sich herausgestellt, daß die Peroxidasen zur Verminderung der organischen Peroxide befähigt sind, die eine Erhöhung der Induktion von ODC durch die Ultraviolettstrahlen bewirken und daß bestimmte Antioxidantien ohne signifikanten Einfluß auf die Induktion von ODC sind. Das ist insbesondere der Fall bei Antioxidantien, die zur Neutralisierung von Singulettsauerstoff in der Lage sind und welche deshalb Antisingulettsauerstoffverbindungen darstellen. Jedenfalls hat sich herausgestellt, daß die Kombination von Peroxidasen, die zur Verminderung der organischen Peroxide in der Lage sind, zusammen mit Antioxidantien, die zur Neutralisierung von Singulettsauerstoff befähigt sind, in signifikanter Weise die Induzierung von ODC ermöglicht. Eine derartige Kombination ist daher von synergistischen Eigenschaften ausgestattet.
Von diesen interessanten Eigenschaften läßt sich durch die Einarbeitung derartiger synergistischer Kombinationen in kosmetische oder pharmazeutische Zubereitungen in profitabler Weise Gebrauch machen, und zwar in einer Zubereitungsform, die die Applikation auf der Haut, den Hautanhangsgebilden und Schleimhäuten ermöglicht.
Die Erfindung betrifft daher eine kosmetische oder pharmazeutische Zubereitung, die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie mindestens ein Produkt mit einer Peroxidaseaktivität, das zur Verminderung der organischen Peroxide in der Lage ist und mindestens ein Antioxidans, das in der Lage ist, Singulettsauerstoff zu neutralisieren, in Kombination miteinander enthält.
Die erfindungsgemäße Zubereitung stellt eine Antioxidans-Zusammensetzung dar, die somit kein Peroxid enthält. Insbesondere enthält sie kein Wasserstoffperoxid.
Als Produkt mit einer Peroxidaseaktivität läßt sich jede Substanz verwenden, die dazu befähigt ist, die organischen Peroxide in Anwesenheit eines Elektronendonators zu verringern.
Diese Peroxidasen können insbesondere Peroxidasen natürlichen (pflanzlichen oder tierischen) Ursprungs, oder auch chemisch oder durch Pfropfung modifizierte Peroxidasen, auf Träger adsorbierte oder durch Verkapselung modifizierte Peroxidasen sein (siehe beispielsweise die Anmeldungen PCT W087/07838 und EP-A-0 397 227).
Es lassen sich auch Lactoperoxidasen, Pilzmikroperoxidasen, die Myeloperoxidase, usw. verwenden.
Es ist auch bekannt, daß die Lactoperoxidase (abgekürzt: LPO) ein Enzym darstellt, das insbesondere in zahlreichen Geweben und Ausscheidungen von Säugetieren vorkommt und welches von einem der zahlreichen Zellelektronendonatoren Gebrauch macht, um die organischen Peroxide vom Typ ROOH (wobei R eine organische Gruppe darstellt), zu reduzieren. Die Lactoperoxidase stellt ein Handelsprodukt dar, das insbesondere von den Firmen Sigma und Sederma vertrieben wird.
Es lassen sich auch rekombinante Peroxidasen zum Einsatz bringen, beispielsweise die rekombinante LPO (Patentanmeldung W091/06639).
Das zur Neutralisierung von Singulettsauerstoff befähigte Antioxidans wird insbesondere aus Chinolin und dessen Derivaten, Polyphenolen, Carotenoidderivaten und Nudeosiden sowie dessen Derivaten ausgewählt.
Unter den einsetzbaren Chinolinderivaten wäre insbesondere das 6-Ethoxy-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin oder das Ethoxyquin in Form des Monomeren, Dimeren oder in Form von Oligomeren bzw. Gemischen aus diesen verschiedenen Formen sowie die Derivate des Ethoxyquins anzuführen.
Insbesondere lassen sich die Derivate des Ethoxyquins gemäß der Formel (I)
verwenden, worin
A den Rest -CO-B, und
B insbesondere den Rest (CHOR')nR bedeuten,
worin
R' ein Wasserstoffatom, einen Acyl-, Alkyl- oder Aralkylrest darstellt,
R eine Hydroxymethyl-, Carboxyl-, Carboxyalkyl- Carboxyaryl-, Carboxyarylalkyl-, Carboxamid-, oder -COR"' bedeutet,
wobei
R"' die Ethoxyquingruppe (Formel (I) minus Substituent A) oder
R"' den Rest -CH&sub2;OR" darstellt, und wobei
R" einen Acyl-, Aralkyl- oder Alkylrest bedeutet und n eine ganze Zahl von 2 bis 6 darstellt;
oder
B die Gruppierung -(CHR"")mN&spplus;R&sub1;R&sub2;R&sub3;X&supmin; bedeutet,
worin
R"" ein Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest oder einen Aralkyl-, Aryl- oder Alkylrest bedeutet, oder
R"" die Gruppierung -(CH&sub2;)qCOOH bedeutet, worin
q eine Zahl ist, die von 1 bis 3 variieren kann, und
R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; unabhängig voneinander ein Sauerstoffatom, einen Arylrest, einen heterocyclischen Arylrest, einen Cycloalkyl- oder Alkylrest mit oder ohne Substitution der jeweiligen Reste bedeuten können, und wobei
X&supmin; ein Anion darstellt und m eine ganze Zahl von 1 bis 6 bedeutet;
oder
B eine Gruppierung -(CHR"") NR R darstellt, worin R"",
R&sub1;, R&sub2; und m die vorstehenden Bedeutungen aufweisen;
oder
B eine Gruppierung NR'&sub1; R'&sub1; darstellt, worin R'&sub1; und R'&sub2; unabhängig voneinander einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, heterocyclischen Aryl-, Cycloalkyl- oder Alkylrest bedeutet, oder R'&sub1; und R'&sub2; auch unabhängig voneinander -H bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom, mit dem sie verknüpft sind, eine heterocyclische Gruppe bilden;
oder
B einen Rest -OR&sub4; bedeutet, worin R&sub4; einen Aryl-, Alkyl-, Polyhydroxyalkyl- oder Cycloalkylrest oder auch eine Gruppierung der folgenden Formel darstellt:
worin
E den folgenden Rest darstellt:
worin
R&sub5;, R&sub6; und R&sub7; unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder die Gruppe -CH&sub2;OH, -CH&sub2;OH, -CH&sub2;O-Acyl-, -OH, -O-Acyl, -NH- Acyl, -NH&sub2;, N&spplus;H&sub3;X&supmin; bedeuten, wobei X die vorstehende Bedeutung aufweist, oder worin R&sub5;, R&sub6; und R&sub7; auch die Gruppierung -COOR&sub8; bedeuten, wobei R&sub8; ein Wasserstoffatom, einen Aralkyl-, Aryl-, Cycloalkyl- oder Alkylrest mit oder ohne Substitution der jeweiligen Reste bedeutet, wobei p eine Zahl= 1 oder 2 darstellt, und q= 0 oder 1 bedeuten;
oder
B ein Halogenatom darstellt,
oder
A auch die folgende Gruppierung bedeutet:
worin E die vorstehende Bedeutung aufweist.
Derartige Ethoxyquinderivate sind insbesondere in der Patentanmeldung FR-2 378 796 beschrieben.
Unter den zur Neutralisierung des Singulettsauerstoffs befähigten Substanzen wären auch noch die Polyphenole zu nennen, d. h. Verbindungen, die mindestens einen diphenolischen aromatischen Ring tragen, wobei die Phenolgruppen gegebenenfalls verethert oder verestert sein können.
Unter den verwendbaren Polyphenolen wären insbesondere die Flavonoide zu nennen, die der folgenden allgemeinen Formel (II) entsprechen:
oder auch (III):
worin A", B", C" und D" unabhängig voneinander Wasserstoff oder OH bedeuten;
E" Wasserstoff, OH oder OX' bedeutet,
worin X'
bedeutet, und
F", G" und J" unabhängig voneinander Wasserstoff oder OH bedeuten, und X&sub1; die Gruppierung -CH&sub2;-, -CO- oder -CHOHdarstellt,
und zwar unter der Voraussetzung, daß mindestens zwei der Gruppen A", B", C" und D" oder mindestens zwei der Reste F", G" und J" eine Hydroxygruppe bedeuten,
A', C' und D' unabhängig voneinander Wasserstoff, OH oder OCH&sub3; bedeuten;
E' Wasserstoff oder OR' bedeutet,
worin R' einen Zuckerrest der Formel R'OH darstellt;
B', F', G' und J' unabhängig voneinander Wasserstoff, OH, OCH&sub3; oder -CH&sub2;-CH&sub2;-OH bedeuten, und zwar unter der Voraussetzung, daß mindestens zwei der Gruppierungen A', B', C' und D' keinen Wasserstoff bedeuten und daß mindestens eine der Gruppierungen F', G' und J' keinen Wasserstoff darstellt.
Unter den Zuckern R'OH wäre die Rutinose zu nennen.
Die Verbindungen gemäß den Formeln (II) und (III) sind bekannt. Sie lassen sich insbesondere anhand der in "The Flavonoids", Harborne J.B., Mabry T. J., Helga Mabry, (1975), Seiten 1-45, synthetisieren.
Unter den erfindungsgemäß einsetzbaren Flavonoiden wären insbesondere das Taxifolin, Catechin, Epicatechin, Eriodictyol, Naringenin, Rutin, Troxerutin, Chrysin, Tangeretin, Luteolin, Epigallocatechin und Epigallocatechingallat, Quercetin, Fisetin, Kaempferol, Galangin, Gallocatechin und Epicatechingallat zu nennen.
Derartige Verbindungen befinden sich insbesondere in den Extrakten des grünen Tees, die unter der Bezeichnung Sunphenon von der Firma Nikko vertrieben werden.
Unter den verwendbaren Polyphenolen wären als Polyphenole auch beispielsweise die Carnosinsäure und das Carnosol zu nennen, die beispielsweise aus Rosmarin entweder im Anschluß an die Destillation (Chang et al., JOSC, Bd. 61, Nr. 6, (Juni 1984), oder durch eine Extraktion mittels eines polaren Lösungsmittels wie zum Beispiel Ethanol mit vorgeschalteter Extraktion mittels eines nichtpolaren Lösungsmittels, wie zum Beispiel Hexan zur Entfernung riechender Substanzen gemäß Beschreibung in der europäischen Patentanmeldung EP-307 626, extrahiert werden können.
Die verwendbaren Polyphenole können auch unter (2,5-Dihydroxyphenyl)-alkylcarbonsäuren der Formel (IV) und deren Denvaten (insbesondere den Estern und Amiden) ausgewählt werden:
worin
R"&sub1; die Reste -O-Alk, OH oder -N(r')(r") bedeutet, wobei Alk einen linearen oder verzweigten C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Alkylrest darstellt, der gegebenenfalls durch eine oder mehrere Hydroxyoder Alkoxygruppen substituiert sein kann, oder wobei Alk ein C&sub2;C&sub2;&sub0;-Alkenyl darstellt,
r' und r" unabhängig voneinander Wasserstoff, C&sub1;-C&sub2;&sub0;- Alkyl, C&sub2;-C&sub6;-Hydroxyalkyl oder C&sub3;-C&sub6;-Polyhydroxyalkyl bedeuten,
oder r und r" auch zusammen mit dem Stickstoffatom, mit dem sie verknüpft sind, einen Heterocyclus bilden,
r eine Zahl einschließlich 0 bedeutet, wie zum Beispiel in der Kette -(CH&sub2;)r-COR&sub1;, die höchstens 21 Kohlenstoffatome trägt,
R"&sub2; und R"&sub3; unabhängig voneinander Wasserstoff oder C&sub1;- C&sub4;-Alkyl darstellen, wobei
R" darüber hinaus noch C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy bedeuten kann.
Die Verbindungen gemäß der Formel (IV) sind bekannt und lassen sich anhand bekannter Verfahren synthetisieren, beispielsweise mittels der in den Patenten FR-2 400 358 und FR-2 400 359 beschriebenen Analogverfahren.
Unter den erfindungsgemäß einsetzbaren Polyphenolen wären auch noch Ester oder Amide der Kaffeesäure anzuführen. Unter den Kaffeesäureestern wären insbesondere die Verbindungen gemäß der Formel (V) zu erwähnen:
worin Z ein C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, beispielsweise die Methyl- oder Phytolgruppe bedeutet.
Unter den Kaffeesäureamiden wären insbesondere Verbindungen gemäß der Formel (VI) zu nennen:
worin Z' ein C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, insbesondere ein C&sub6;-C&sub8;- Alkyl bedeutet.
Die Verbindungen der Formeln (V) oder (VI) sind bekannt oder lassen sich anhand bekannter Verfahren synthetisieren.
Unter den zur Neutralisierung des Singulettsauerstoffs befähigten Antioxidantien wären auch noch Carotenoidderivate, insbesondere die folgenden Verbindungen zu nennen:
-All-trans-betacarotin,
- α-Carotin,
- γ-Carotin,
- δ-Carotin,
- Decapren-β-carotin,
- Dodecapren-β-carotin,
- Lycopin,
- Zeaxanthin,
- Astaxanthin,
- Violaxanthin,
- Lutein,
- Bixin
- Canthaxanthin, und
- Cryptoxanthin.
Unter den Antioxidantien, die zur Neutralisierung des Singulettsauerstoffs befähigt sind, wären auch noch Nudeoside und deren Derivate zu nennen.
Die Nudeoside (beispielsweise Adenosin, Guanosin, Cytidin, Thymidin und Uridin sowie die entsprechenden Desoxyribosedenvate) repräsentieren insbesondere solche Derivate, die als Purin- oder Pyrimidinbasen, die unter Adenin, Guanin, Cytosin, Thymin und Uracil (abgekürzt A, G, C, T, U) ausgewählt sind, aus der Kombination mit einer Pentose (insbesondere Ribose und Desoxyribose) hervorgegangen sind. Die Nudeosidderivate sind beispielsweise Mono-, Di- oder Triphosphate, insbesondere 3'- und/oder 5'-Phosphate wie auch Oligonudeotide mit beispielsweise bis zu 20 Nudeotideinheiten.
In der erfindungsgemäßen Zubereitung kann das Gewichtsverhältnis des Produkts mit einer Peroxydasewirksamkeit, die zur Verminderung der organischen Peroxide befähigt ist, zwischen 0,005 Gew.-% und 5 Gew.-%, insbesondere zwischen 0,01 Gew.-% und 3 Gew.-% variieren.
Das Gewichtsverhältnis des Antioxidans, das zur Neutralisierung des Singulettsauerstoffs befähigt ist, kann beispielsweise zwischen 0,005 % und 3 %, insbesondere zwischen 0,01 Gew.-% und 1 % variieren.
Die relativen Anteile der Peroxidase und des Antisingulettoxidans können in jedem Falle anhand einfacher Routinetests durch die Auswahl der relativen Verhältnisse bestimmt werden, die günstige Ergebnisse (Synergismus), beispielsweise in dem Test zum Induzieren von ODC ausgewählt werden, der von R.L. Binder et al. in dem vorstehend zitierten Artikel beschrieben ist.
Im allgemeinen kann das Gewichtsverhältnis von Peroxidase zu Antisingulettsauerstoff beispielsweise von 0,001 bis 0,3 variieren. Dieses Verhältnis ist hier willkürlich in bezug auf ein Produkt mit einer Peroxidasewirksamkeit festgelegt, die eine Aktivität entsprechend 80 Enzymeinheiten pro Milligramm ausmacht. Es ist daher einfach, dieses Gewichtsverhältnis in dem Fall zu übernehmen, daß ein Produkt mit einer Peroxidaseaktivität einen Titer aufweist, der von enzymatischen Einheiten verschieden ist. Die Peroxidaseeinheit ist nachstehend im experimentellen Teil definiert.
Bei der Herstellung der pharmazeutischen oder kosmetischen Formen anhand bekannter Techniken wird man offensichtlich die Löslichkeitsmerkmale der Bestandteile im Zusammenhang mit dem jeweils gewünschten Zubereitungstyp in Rechnung stellen.
Die Produkte mit einer Peroxidaseaktivität als Reduktionsmittel für organische Peroxide, wie zum Beispiel die Nucleoside und deren Derivate, sind im allgemeinen in hydrophilen Medien, insbesondere wäßrigen Medien, löslich.
Die Chinolinderivate, Polyphenole und Carotinoide sind im allgemeinen in lipophilen Medien löslich.
Die erfindungsgemäßen zubereitungen können auch insbesondere in Form von Lösungen (Zusammensetzungen vom Typ Lotio), verdickten Lösungen, Gelen, Salben, Emulsionen (Cremes und Milch), in Form von vesikulären Dispersionen, Pudern, Kompaktpudern, Pasten oder auch festen stiftförmigen Zubereitungen vorliegen. Sie können auch je nach gegebenem Anlaß in Druckfläschchen mit einem Gehalt an einem Treibmittel konfektioniert sein, die die Applikation in Form von Schäumen oder Sprays ermöglichen.
Die erfindungsgemäßen kosmetischen oder pharmazeutischen Zubereitungen können auch neben der vorstehend beschriebenen Wirkstoffkombination noch Bestandteile oder Hilfsstoffe enthalten, wie sie bei der Schaffung derartiger Zubereitungen im allgemeinen verwendet werden, insbesondere Lösungsmittel wie zum Beispiel Wasser, organische Lösungsmittel (beispielsweise Alkohole oder Öle), oder Silikone, Verdickungsmittel, Tenside, Polymere, feste Fettkörper (beispielsweise Wachse oder Lanolin), Feuchthaltemittel, Konservierungsmittel, Mittel zur Modifizierung des pH-Werts, Komplexiermittel, Farbstoffe, Duftstoffe, feste Trägerstoffe (Puder und Pigmente), UV-Strahlen absorbierende Substanzen, Selbstbräunungsmittel (wie Dihydroxyaceton), usw.
Die Zubereltungen in Form von vesikulären Dispersionen enthalten beispielsweise mindestens einen Wirkstoff, der in die Mizellen oder Lipiddoppelschichten eingearbeitet wird, wobei eine wäßrige Phase eingekapselt und in einem wäßrigen Lösungsmittel dispergiert werden kann.
Die vesikulären Lipiddispersionen, insbesondere ionische oder nichtionische amphiphile Lipide, werden mittels bekannter Verfahren hergestellt, beispielsweise indem die Lipide in einer wäßrigen Lösung zur Bildung von im wäßrigen Medium dispergierten Kügelchen aufgetrieben werden, wie dies in der Publikation von Banghan&sub5; Standish und Watkins, J. Mol. Biol. 13, (1965), Seite, 238 oder in den Patenten FR-2 315 001 und FR-2 416 008 der Anmelderin beschrieben wurde. Die Beschreibung verschiedener Zubereitungsweisen wäre auch in "Les liposomes en biologie cellulaire et pharmacologie", Edition Inserm/John Libbery Eurotext, (1987), Seiten 6-18, zu finden.
Die erfindungsgemäße Zubereitung kann zusätzlich zu der vorstehend beschriebenen Kombination auch noch andere Antioxidantien, wie zum Beispiel Ascorbinsäure, Magnesiumascorylphosphat, α-, β-, γ- und/oder δ-Tocopherole, Bilirubin, Biliverdin, oder C&sub1; -C&sub1;&sub0;-Alkylester des Glutathions, usw. enthalten.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen stellen insbesondere kosmetische oder pharmazeutische Zusammensetzungen zum Schutz der menschlichen Epidermis, der Haare und Schleimhäute, Schminkzubereitungen für die Haut und deren Anhangsgebilde, sowie Zubereitungen zum Gebrauch für die Mund- und Zahnpflege, wie zum Beispiel Zahnpasten oder auch Zubereitungen für die Ophthalmologie, wie zum Beispiel Augentropfen dar.
Für den Fall, daß die erfindungsgemäße Zubereitung zum Schutz der Haare verwendet wird, kann diese in Form von Schampoos, Lotionen, Gelen oder Spülzusammensetzungen zur Anwendung vor oder nach dem Schamponieren, vor oder nach dem Färben oder Entfärben oder auch vor, während oder nach der Dauerwellenbehandlung oder der jeweiligen Behandlung zum Entkräuselns angewendet werden. Sie kann auch noch in Form von Frisierlotionen oder Frisiergelen oder Behandlungsmitteln, Lotionen oder Gelen zum Ausbürsten, Frisieren oder in Form von Haarlacken, Dauerwellenzubereitungen oder Zusammensetzungen zum Entkräuseln oder auch in Form von Zubereitungen zum Färben oder Entfärben der Haare vorliegen.
In dem Falle, daß die erfindungsgemäße Zubereitung als Schminkprodukt für Wimpern, Augenbrauen oder die Haut verwendet wird, liegt sie beispielsweise in Form von Cremes zur Behandlung der Epidermis, in Form von Teintgrundlagen, Lippen (Rouge)-Stiften, Lidschminke, Wangenschminke (Make-up), Zubereitungen zum Linienziehen (auch "eye-liners" genannt) oder Wimpertuschzubereitungen vor.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen, insbesondere die Schminkzubereitungen und Sonnenschutzzubereitungen können Metalloxidpigmente, wie zum Beispiel Titan-, Zink-, Cer- oder Zirkoniumoxide im allgemeinen in einer Konzentration enthalten, die zwischen 0,1 und 15 Gew.-%, insbesondere zwischen 0,5 und 10 Gew.-%, in bezug auf das Gesamtgewicht der Zubereitung beträgt. Diese Pigmente werden vorzugsweise in Form von Nanopigmenten mit einem Durchmesser von durchschnittlich weniger als 100 nm, im allgemeinen in einem durchschnittlichen Durchmesser zwischen 5 und 50 nm, verwendet. Diese Nanopigmente können gegebenenfalls überzogen sein. Die überzogenen Pigmente stellen Pigmente dar, die einer oder mehreren Oberflächenbehandlungen chemischen, elektronischen und/oder mechanischen Charakters unterworfen waren und zwar mit Verbindungen, wie zum Beispiel Aminosäuren, Bienenwachs, Fettsäuren, Fettalkoholen, anionischen Tensiden, Lecithinen, Fettsäuresalzen (Natrium-, Kalium-, Zink-, Eisen- oder Aluminiumsalzen), Metallalkoxiden (insbesondere Titan oder Aluminium), Polyethylen, Silikonen, Proteinen (beispielsweise Collagen oder Elastin), Alkanolaminen, Siliziumoxiden, Metalloxiden oder Natriumhexametaphosphat; siehe zu diesem Thema "Cosmetics and Toiletries", Februar 1990, Bd. 105, Seiten 53-64.
In dem Falle, daß es sich bei der erfindungsgemäßen Zubereitung um eine pharmazeutische Zusammensetzung handelt, kann diese insbesondere in Form einer Emulsion (Milch oder Creme), eines Gels, einer Lotio, einer Salbe oder einer vesikulären Dispersion vorliegen, wobei diese zusätzlich zu der vorstehend beschriebenen Kombination ein weiteres pharmakologisches Wirkstoffprinzip enthalten kann.
Aufgrund der synergistischen Kombination Peroxidase + Antisingulettsauerstoff, bilden die erfindungsgemäßen Zubereitungen kosmetische oder pharmazeutische Zusammensetzungen, die zur Applikation insbesondere auf der Haut, den Hautanhangsgebilden und Schleimhäuten bestimmt sind, und die insbesondere die Vorbeugung und Behandlung von Schäden ermöglichen, die durch freie Radikale hervorgerufen werden, insbesondere durch atmosphärische Verunreinigungen oder UV-Strahlung. Insbesondere ermöglichen es die erfindungsgemäßen kosmetischen Zubereitungen, dem Phänomen der beschleunigten Hautalterung vorzubeugen oder letztere zu behandeln. Die erfindungsgemäßen Zubereitungen ermöglichen darüber hinaus noch die Verhütung oder Begrenzung von Hautkrebsrisiken, die durch UV-Strahlung induziert werden.
Einer der zusätzlichen Vorteile der erfindungsgemäßen Antioxidans-Kombination besteht darin, daß letztere die lichtinduzierte Reaktion hemmt oder vermindert, die dann in Erscheinung tritt, wenn Metalloxidpigmente dem Licht ausgesetzt werden, und die bezüglich der Stabilität der Zubereitungen, insbesondere im Falle des Gehalts an Lipiden, von Nachteil ist.
Die Erfindung betrifft auch noch die Verwendung mindestens eines Produkts mit einer Peroxidaseaktivität, das zur Verminderung der organischen Peroxide in der Lage ist, in Kombination mit mindestens einem Antioxidans, das zur Neutralisierung des Singulettsauerstoffs befähigt ist und zwar als aktiv synergistische Kombination zur Herstellung einer kosmetischen oder pharmazeutischen Zubereitung, die zur Verhütung oder Behandlung von Zellschäden bestimmt ist, die durch freie Radikale hervorgerufen werden, welch letztere insbesondere durch atmosphärische Verunreinigungen und/oder durch UV-Strahlung induziert sind, und/oder wobei diese Zubereitung dazu bestimmt ist, das Phänomen der beschleunigten Hautalterung zu bekämpfen oder dieser vorzubeugen bzw. die Risiken lichtinduzierter Hauttumoren zu begrenzen.
Die Erfindung betrifft auch noch ein kosmetisches Behandlungsverfahren, das es ermöglicht, die insbesondere durch atmosphärische Verunreinigungen und UV-Strahlung induzierte freie Radikale verursachten ästhetischen Hautschäden zu bekämpfen, und welches dadurch gekennzeichnet ist, daß eine Zubereitung mit einem Gehalt an einer synergistischen vorstehend beschriebenen Kombination auf der Haut oder den Haaren appliziert wird.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
In diesen Beispielen ist die Herkunft oder der Charakter der Bestandteile wie folgt:
- Lactoperoxydase (abgekürzt: LPO): in Form von Puder, von der Firma Sederma, Frankreich, bezogen;
- Ethoxyquin: Gemisch aus dem Monomeren, Dimeren und den Polymeren von 6-Ethoxy-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin, das unter der Bezeichnung Santoquin von der Firma Monsanto vertrieben wird;
- Guanosin: bezogen von der Firma Waldhol;
- Verbindung A: amphiphile, nichtionische Verbindung der Formel
worin
R eine Hexadecylgruppe und
n einen durchschnittlichen statistischen Wert von gleich 3 bedeuten.
- Hydroviton: Gemisch aus Aminosäuren, Feuchthalteprinzipien der Haut und Natriumlactat, Allantoin (Puffer), das von Dragoco vertrieben wird;
- Sipolwachs: teilweise oxyethylierter Cetylstearylalkohol, der von der Firma Sinnova, Frankreich, vertrieben wird;
- Carbopole: vernetzte Carboxyvinylidenpolymere, die von Goodrich vertrieben werden.

Beispiel 1

Ö/W-Emulsion

- Lactoperoxydase (LPO) 0,05 %
- Ethoxyquin 0,26 %
- Polyethylenglykolmonostearat mit 50 EO (ICI) 1,5 %
- Gemisch aus Diglycerinmono- und -distearat ("stearineries" Dubois, Frankreich) 1,5 %
- Vaselinöl 24
- Cetylalkohol 2,5 %
- Wasser q.s. ad 100
Diese Emulsion bildet eine Creme. Zur Herstellung wird die wäßrige Phase bei 80 ºC unter Rühren in die Fettphase gegeben.
Diese Zubereitung wird im Gesicht aufgetragen.

Beispiel 2

Körperpflegefluid

Es wird zuvor in bekannter Weise ein Träger in Form aus einer Fettkügelchendispersion der folgenden Zusammensetzung (in % bezogen auf die endgültige Zusammensetzung) hergestellt:
- Verbindung A 4,5 %
- Cholesterin 4,5 %
- Dicetylphosphat 1,0 %
- Methyl-p-hydroxybenzoat 0,3 %
- steriles entmineralisiertes Wasser 30 %
Zu diesem Zweck werden die drei erstgenannten Bestandteile unter Schmelzen bei 100 ºC unter einer Stickstoffatmosphäre vermischt und dann auf 80 ºC abgekühlt, wonach mittels eines Ultradispergiergeräts vom Typ Virtis das Homogenisieren erfolgt. Im Anschluß daran wird das Wasser und Konservierungsmittel hinzugefügt. Die Dispersion wird auf Raumtemperatur gebracht, wonach 0,1 % Lactoperoxydase und anschließend die nachstehend definierte Phase A hinzugefügt werden:

Phase A:

- Duftstoff 0,4 %
- Sonnenblumenöl 10 %
- Paraffinöl 4 %
- Vitamin F 2 %
- Sojalecithin 1 %
- Ascorbylpalmitat 1 %
- Hexadecylaminsalicylat 0,2 %
- Ethoxyquin 0,8 %
Es wird mit Hilfe eines ultradispergiergeräts homogenisiert; anschließend wird die Phase B, die aus den folgenden Bestandteilen besteht, dispergiert:
- "Carbopol 940" 0,4 %
- entmineralisiertes Wasser 79,7 %
Das Ganze wird schließlich mit 0,4 % Triethanolamin neutralisiert.

Beispiel 3

Körperschönheitsmilch

Es wurde eine Öl-in-Wasser-Emulsion (Ö/W) der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
- Purcellinöl (Dragoco) 2 g
- Vaselinöl 6 g
- Oleylalkohol 1 g
- Isopropylmyristat 1,5 g
- Glycerinmonostearat 2 g
- Stearin 1,4 g
- Cetylalkohol 0,1 g
- Duftstoff 0,9 g
- Carbopol 941 0,35 g
- reines Triethanolamin 1,05 g
- Butyl-p-hydroxybenzoat 0,04 g
- Konservierungsmittel 0,3 g
- Propylenglykol 5 g
- Hydroviton 1,5 g
- Guanosin 0,5 g
- Farbstoff F.D.C. Blau 1 (Kohnstamm), 1 % in Wasser 0,03 g
- Lactoperoxydase 0,1 g
- entmineralisiertes Wasser 71,55 g

Beispiel 4

Körpercreme

Es wurde eine Ö/W-Emulsion der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
- Cetylalkohol 0,5 g
- Sipolwachse 5 g
- Glycerinmonostearat 1,5 g
- Vaselinöl 6 g
- Isopropylmyristat 3 g
- Glycerin 10 g
- Duftstoff 0,2 g
- Guanosin 1,5 g
- Lactoperoxydase 0,2 g
- Wasser q.s. ad 100 g

Beispiel 5

Körpercreme

Es wurde eine Ö/W-Emulsion der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
- Sipolwachse 6 g
- Glycerinmonostearat 1,5 g
- Natriumstearat 0,8 g
- Vaselinöl 6 g
- Isopropylpalmitat 2 g
- Ethoxyquin 1 g
- Glycerin 15 g
- Duftstoff 0,3 g
- Lactoperoxydase 2 g
- Wasser q.s. ad 100 g

Beispiel 6

Dermatopharmazeutische Creme

Phase A:

- Polyethylenglykolstearat, das unter der Bezeichnung "Myrj 49" von der Firma ICI vertrieben wird 1,75 gg
- Glycerinstearat- und Polyethylenglykolstearat, das unter der Bezeichnung "Arlacel 165" von der Firma ICI vertrieben wird 1,75 g
- Cetylalkohol 0,6 g
- Stearylalkohol 0,6 g
- Vaselinöl 17 g
- Stearinsäure 2,5 g

Phase B:

- vernetzte Polyacrylsäure, die von der Firma Goodrich unter der Bezeichnung "Carbopol 941" vertrieben wird 0,4 g
- Lactoperoxydase 0,1 g
- Glycerin 3 g
- Methyl-p-hydroxybenzoat 0,1 g
- Tetranatriumethylendiamintetraacetat 0,1 g
- Triethanolamin (20 %ige wäßrige Lösung) 0,5 g
- Wasser 66,53 g

Phase C:

- Ethoxyquin 0,05 g
- Retinsäure 0,02 g
- Isopropylmyristat 5 g
Die Bestandteile der Fettphase A werden bei 70 ºC vermischt.
Die Bestandteile der wäßrigen Phase B werden unter Rühren solubilisiert und auf 70 ºC erwärmt.
Die wäßrige Phase B wird in der Fettphase A unter Rühren hinzugefügt. Zu der so erhaltenen Emulsion werden das Ethoxyquin und die Retinsäure, die in dem Isopropylmyristat (Phase C) solubilisiert wurde, hinzugegeben.
Es wird eine Pflegecreme gegen Alterung erzielt, die sich im Gesicht auftragen läßt.

Beispiel 7

Dermatopharmazeutisches Antifaltengel

Es wrden die folgenden Stoffe bei Raumtemperatur und unter Rühren miteinander vermischt:
- Synperonic PE/L62* 0,2 g
- Propylenglykol 4 g
- Ethoxyquin 0,1 g
- Milchsäure 1 g
- Tetranatriumethylendiamintetraacetat 0,1 g
- Lactoperoxydase 0,4 g
- Phenoxyethanol 0,25 g
- Wasser q.a. ad 100 g
* von der Firma ICI vertrieben: sequenziertes Polymer aus Polyoxyethylen/Polyoxypropylen/Polyoxyethylen: Poloxamer 182 (CTFA).
Es wird zu der so erhaltenen Dispersion 1 g vernetzte Polyacrylsäure hinzugegeben, die unter der Bezeichnung Carbopol 940 von der Firma Goodrich vertrieben wird; im Anschluß daran wird Natriumcarbonat zum Einstellen des pH-Wertes auf 5 zugegeben.
Das so erhaltene Gel wird im Gesicht und am Hals und Nacken zur Anwendung gebracht.

Beispiel 8

Schützende Pflegecreme

- "Sinnowax AO" 5 g
- Glycerinstearat 1 g
- Cetylalkohol 1 g
- Jojobaöl 6 g
- Linolensäure 6 g
- "MT 100 T" (TiO&sub2;) 5 g
- Ethoxyquin 1 g
- Lactoperoxydase 0,04 g
- Konservierungsmittel q.s. ad 100 g
Die Fettphase wird auf 80 ºC erwärmt. Dann wird das Titanoxid hinzugefügt.
Die wäßrige Phase wurde unter Rühren bei 80 ºC zur Fettphase gegeben.
Diese Zubereitung in Form einer Creme wird im Gesicht aufgetragen.
Das Sinnowax AO, das von der Firma Henkel vertrieben wird, stellt ein Gemisch aus Cetylstearylalkohol und mit 33 Mol Ethylenoxid oxyethyliertem Cetylstearylalkohol dar.
MT 100 T ist die Handelsbezeichnung eines von der Firma Tayca vertriebenen Titanoxids.

Pharmakologische Studie

Der verwendete Test besteht in der Bewertung der Induzierung der ODC-Bildung durch Bestrahlung mittels einer Technik, die der in dem vorstehenden Artikel von R. L. Binder et al. beschriebenen Methodik entspricht.
Die zu bewertenden Produkte werden in Form einer Creme mit einem Gehalt an 30 IE/g Lactoperoxydase und 1 % Ethoxyquin untersucht.
Es ist dabei anzumerken, daß eine Lactoperoxydaseeinheit 1 mg Purpurogallin ausgehend von Pyrogallol in 20 Sekunden (20 ºC) bei einem pH-Wert von 6,0 bildet. Die Formulierung mit 30 IE/g enthält 0,039 Gew.-% Lactoperoxydase.
Diese Creme wird mit einer Creme mit einem Gehalt an Ethoxyquin verglichen, wobei letztere lediglich Lactoperoxydase in der gleicher Konzentration enthält.

Ergebnisse

Das Ethoxyquin alleine übt keinen signifikanten Effekt auf die Bildung von ODC im Vergleich zu einem Placebo aus. Die Lactoperoxydase alleine führt zu einer bedeutend erhöhten Bildung von ODC (72 % im vorliegenden Fall) im Vergleich zu einem Placebo.
Im Gegensatz dazu führt die Kombination dieser beiden Bestandteile zu einer bedeutsamen Verminderung der ODC-Bildung (-54 % im vorliegenden Fall) im Vergleich zum Placebo.

Claims

1. Kosmetische oder pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Kombination mit mindestens einem Produkt mit Peroxidaseaktivität, das organische Peroxide reduzieren kann, mindestens ein Antioxidans enthält, das Singulett-Sauerstoff neutralisieren kann, wobei die Zubereitung frei von Peroxid ist.

2. Zubereitung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Produkt mit Peroxidaseaktivität aus Lactoperoxidase, den Mikroperoxidasen aus Pilzen und der Myeloperoxidase ausgewählt ist.

3. Zubereitung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Gewichtanteil des Produkts mit Peroxidaseaktivität, das organische Peroxide reduzieren kann, im Bereich von 0,005 und 5 %, insbesondere von 0,01 % bis 3 % liegt.

4. Zubereitung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Antioxidans, das Singulett-Sauerstoff neutralisieren kann, aus Chinolin und dessen Derivaten, den Polyphenolen, den Carotinoiden sowie den Nukleosiden und deren Derivaten ausgewählt ist.

5. Zubereitung gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Chinolinderivat aus Ethoxychinolin in Form des Monomeren, Dimeren oder der Oligomeren bzw. aus Gemischen dieser verschiedenen Formen sowie den Ethyoxychinolinderivaten ausgewählt ist.

6. Zubereitung gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die genannten Polyphenole die Flavonoide, Polyphenolextrakte aus Rosmarin, (2,5-Dihydroxyphenyl)alkylcarbonsäuren und deren Derivate, insbesondere Ester und Amide sowie die Kaffeesäureester und -amine umfassen.

7. Zubereitung gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die genannten Nukleoside und deren Derivate aus den von Purin- und Pyrimidinbasen abgeleiteten Glykosiden, den entsprechenden Mono-, Di- und Triphosphaten sowie Oligonukleotiden mit bis zu 20 Nukleotideinheiten ausgewählt sind.

8. Zubereitung gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Antioxidans um Guanosin handelt.

9. Zubereitung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Gewichtsanteil des Antioxidans, das den Singulett-Sauerstoff neutralisieren kann, im Bereich von 0,005 % und 3 %, insbesondere von 0,01 % bis 1 % liegt.

10. Zubereitung gemaß einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Gewichtsverhältuis des Produktes mit Peroxidaseaktivität zum Antioxidans, das den Singulett-Sauerstoff neutralisieren kann, zwischen 0,001 und 0,3 liegt, wobei dieses Verhältnis wilikurlich für ein Produkt mit einer Peroxidaseaktivität, entsprechend 80 Enzymeinheiten pro mg, definiert ist.

11. Zubereitung gemaß einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das es in Form einer verdickten Lösung, eines Gels, einer Salbe, einer Emulsion, einer vesikulären Dispersion, eines Kompaktpuders, einer Paste oder eines festen Sticks (in Stäbchenform) vorliegt.

12. Zubereitung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um eine die menschliche Haut, die Haare oder die Schleimhäute schützende Zubereitung, eine Zubereitung zum Schminken von Haut und Nägeln oder anderer Epidermisbildungen, eine Zubereitung zur Verwendung bei der Mundoder Zahnhygiene oder eine ophthalmologische Zubereitung wie Augentropfen handelt.

13. Zubereitung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie Metalloxidpigmente enthält.

14. Verwendung mindestens eines Produkts mit Peroxidaseaktivität, das organische Peroxide reduzieren kann, in Kombination mit mindestens einem Antioxidans, das Singulett-Sauerstoff neutralisieren kann, als synergistische Kombination zur Herstellung einer kosmetischen oder pharmazeutischen Zubereitung zur Vorbeugung oder zur Behandlung von durch freie Radikale hervorgerufenen Zellschäden, die insbesondere durch Luftverschmutzung und/oder ultraviolette Bestrahlung induziert werden, und/oder zur Bekämpfüng des Phänomens der beschleunigten Hautalterung oder zur Vorbeugung gegen das Risiko oder Begrenzung des Risikos von photoinduziertem Hautkrebs.

15. Kosmetisches Behandlungsverfahren, das die Bekämpfung von auf der Haut oder den Haaren durch freie Radikale hervorgerufenen ästhetischen Beeinträchtigungen, insbesondere durch Luftverschmutzung und Uv-Bestrahlung hervorgerufener Beeinträchtigungen ermöglicht, dadurch gekennzeichnet, daß man auf die Haut oder die Haare eine Zubereitung gemaß einem der Ansprüche 1 bis 13 aufträgt.