DE69305080T2

DE69305080T2 - Alginatfasern mit verzögerter wirkstofffreigabe und verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number: DE69305080T2
Application number: DE69305080T
Authority: DE
Inventors: Bryan Wales Gwent Np2 6Hh Griffiths; Peter Michael John Nr. Llangollen Clwyd Ll20 7Lh Mahoney
Original assignee: CV LAB Ltd
Current assignee: Convatec Inc
Priority date: 1992-06-29
Filing date: 1993-06-28
Publication date: 1997-03-06
Anticipated expiration: 2013-06-29
Also published as: AU670800B2; GR3021155T3; EP0650373B1; ATE143269T1; CA2134987A1; DK0650373T3; DE69305080D1; JPH07508277A; US5690955A; CA2134987C; AU4351593A; ES2093436T3; GB9213773D0; JP3594306B2; WO1994000164A1; EP0650373A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine arzneimittelgetränkte Alginatfaser. Die Erfindung betrifft insbesondere eine Faser, von der Arzneimittel in kontrollierter Weise freigegeben werden kann, und sie betrifft die Anwendung dieser Faser bei der Herstellung von Alginatgeweben und Wundverbandstoffen.
Eine Anzahl von Verfahren zur Herstellung herköminlicher Alginatfasern werden auf dem Fachgebiet beschrieben. Beispielsweise ist aus den Britischen Patenten Nrn. 567 641, 568 177, 571 657 und 624 987 die Herstellung von Garnen aus Calciumalginatfilamenten durch Extrudieren von Alginatlösungen in eine wäßrige, calciumionenhaltige Lösung bekannt. Derartige Gewebe wurden im allgemeinen hergestellt, indem man Garn aus Calciumalginatfilamenten verstrickt und das Calciumalginat teilweise in die Natriumform umwandelt, um ein Calcium/Natrium-alginat zu erzeugen, das beispielsweise 30 bis 70 Gewichts-% der Carboxylgruppen des Alginats in der Calciumform enthält.
Das US-Patent Nr. 4 421 583 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von Alginatvlies, das als Wundverband nützlich ist, umfassend Verbreiten eines Towgarns aus Calciumalginatfilamenten in strömendem Wasser, Uberdosieren des verteilten Filaments auf einem wasserdurchlässigen Träger, sodaß sich die Filamente untereinander überkreuzen sowie Trocknen des Filaments, damit sich die Filamente an ihren Berührungspunkten, an denen sie sich kreuzen, miteinander verbinden. Alginatvliese mit diesem hohen Calciumgehalt von 70 bis 95 Gewichts-% sollen beispielsweise als Halstupfer nützlich sein, die nach dem Tupfen in einer Natrium-hexametaphosphatlösung aufgelöst werden. Die Alginatvliese können so behandelt werden, daß Calcium teilweise durch Natrium ersetzt wird, beispielsweise durch Behandlung mit alkoholischer Natriumhydroxidlösung und Natriumacetat, sodaß 30 bis 70 Gewichts-% der Carboxylgruppen in der Natriumform vorliegen. Die hergestellten Natrium- Calcium-Alginatgewebe sollen als blutstillende Wundverbandstoffe, die von Körperflüssigkeiten aufgenommen werden können, nützlich sein, beispielsweise zur Verwendung nach einer schweren Operation oder nach einer Zahnextraktion.
WO-A-84/03 705 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von Alginatfasern für Gewebe mit erhöhter Löslichkeit in Wasser oder Kochsalzlösungen zur Anwendung im medizinischen Bereich und insbesondere für blutstillende Wundverbandstoffe.
US-Patent Nr. 4 562 110 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung eines getrockneten Alginatfasermaterials, umfassend Spinnen einer Alginatlösung in ein wäßriges Salzbad. Die naßgesponnenen Endlosfasern aus unlöslichem Alginat, in denen die Fasern getrennt, aber im allgemeinen parallel vorliegen, werden gesammelt und eine Lage Fasern wird auf einem sich bewegenden Förderband verlegt, wobei sich das Förderband mit einer langsameren Geschwindigkeit als die Geschwindigkeit der Faserlagenzuführung bewegt, sodaß die Fasern zu einem Gewebe mit definierter Weite übereinandergelegt werden. Das Fasergewebe wird getrocknet und so verstreckt, daß sich die Bindung zwischen den Fasern verkürzt. Das Gewebe soll als Bestandteil von chemisch desinfizierten und chirurgischen Verbandstoffen nützlich sein.
Auf dem Fachgebiet sind ebenso Wundverbandstoffe, die bestimmte Arzneien einlagern können, bekannt. Zum Beispiel beschreibt EP-A-0 279 118 ein Klebstoffprodukt für die Anwendung auf Wunden, umfassend eine Verstärkungsschicht eines feuchtigkeitsübertragenden Endlospolymerfilms sowie eine Schicht eines Haftklebstoffs, der unter anderen wenigstens 30 Gewichts-% Alginat enthält. Das darin beschriebene Klebstoffprodukt kann ein Arzneimittel wie ein Chlorhexidinderivat üblicherweise in der Klebstoffschicht enthalten. In einer anderen Ausführungsform kann das Arzneimittel einen Teil des für die druckempfindliche Klebstoffschicht verwendeten Alginatpolymers darstellen, wobei als geeignete Beispiele Silber-, Kupfer- und Zink-Derivate des Natriumalginats angegeben werden.
Zudem offenbart US-Patent Nr. 4 753 231 die Einlagerung solcher antibakterieller Mittel wie Silber-sulphadiazin, Povidone-Iod, Chlorhexidinsalze (wie Gluconat, Acetat und Hydrochlorid) und quaternäre Agenzien (wie Benzalkoniumchlorid) in eine Wundverbandauflage.
EP-A-0 439 339 offenbart wasserlösliche Alginatfasern, auf denen Antibiotika immobilisiert werden können, WO-A-91/1206 offenbart ein Alginatmaterial mit Einlagerung ausgewählter Kationen. Diese Offenbarungen nach Stand der Technik behandeln keine Fasen mit einer Konzentration von 0,01 bis 2,0 Gewichts-% von an deren Oberfläche angelagertem Arzneimittel.
Desweiteren offenbart US-Patent Nr. 4 817 594 Wundverbandstoffe als Träger von therapeutischen oder antiseptischen Wirkstoffen einschließlich Iod, Formalin, Ätzkalk, Sauerstoff, stäbchenförmiger Toxine und ähnliche. Die handelsüblichen Produkte Bactigras und Serotulle, erhältlich von Smith and Nephew Ltd., Hull, United Kingdom, bzw. Seton Healthcare Group, Oldham, United Kingdom, bestehen beide aus paraffinhaltigem Mull, der mit dem antibakteriellen Wirkstoff Chlorhexidin getränkt wurde.
Die chemisch desinfizierten Wundverbandstoffe nach dem Stand der Technik umfassen Arzneimittel, die auf der Oberfläche der Fasern absorbiert wurden und den Wundverbandstoff darstellen. Man erwartet von solchen oberflächengebundenen Arzneimitteln, daß sie in der Umgebung ihrer Anwendung zügig freigesetzt werden. In einer Vielzahl von klinischen Anwendungen ist es wünschenswert, eine kontrollierte Freigabe des gleichen oder eines unterschiedlichen Arzneimittels auf eine Wunde über einen Zeitraum hinweg bereitzustellen. Werden die Arzneimittel während einer therapeutischen Behandlung lediglich oberflächlich angewandt, so ware wiederholtes Entfernen und Wechseln des Verbands erforderlich, was mit Unbequemlichkeiten und der Gefahr einer möglichen Infektionen verbunden ist.
Wir haben nun gefunden, daß eine arzneimittelhaltige Alginatfaser hergestellt werden kann, die eine verzögerte Freigabe des Arzneimittels über einen Zeitraum hinweg ermöglicht.
Die vorliegende Erfindung stellt demgemäß eine Alginatfaser, umfassend ein oder mehrere Arzneimittel, die in dem Faserkern eingelagert sind, sowie ein oder mehrere Arzneimittel, die an der Faseroberfläche angelagert sind, bereit, wobei die Konzentration des an der Faseroberfläche angelagerten Arzneimittels 0,01 bis 2,0 Gewichts-% beträgt und wobei das oder jedes an der Faseroberfläche angelagerte Arzneimittel rasch von dieser freigegeben werden kann, und wobei das oder jedes im Faserkern eingelagerte Arzneimittel über einen Zeitraum hinweg verzögert freigegeben werden kann.
Wie hierin verwendet bedeutet "im Faserkern eingelagert" von der Faser umhüllt und soll im Gegensatz zum Zustand stehen, in dem das Arzneimittel an der Faseroberfläche angelagert ist.
Die benötigte Zeit zur Freigabe des/der im wesentlichen gesamten im Faserkern eingelagerten Arzneimittel(s) hängt von solchen Einflußgrößen wie der Art des/der verwendeten Arzneimittel(s), der eingesetzten Menge des/der Arzneimittel(s) sowie von der Durchlässigkeit der Alginatfaser ab. Für unterschiedliche klinische Situationen werden unterschiedliche Freigabezeiträume erforderlich sein. Typischerweise wird das oder jedes Arzneimittel über einen Zeitraum von Stunden, Tagen oder Wochen in die Anwendungsumgebung freigesetzt. Beispielsweise kann, dort, wo die erfindungsgemäßen Fasern in einem Wundverband eingesetzt werden, die benötigte Zeit, für die vollständige Freigabe des Arzneimittels, welches im Kern der Alginatfasern eingelagert ist, in einem Bereich von 1 bis 7 Tagen, beispielsweise 4 bis 5 Tagen liegen.
Bei der Behandlung von Wunden oder im Umgang mit Wunden kann es häufig wünschenswert sein, für eine Möglichkeit zur Verabreichung eines Arzneimittels auf eine Wunde mit anfänglich schneller Freigabe, gefolgt von langsamerer kontrollierter Freigabe des gleichen oder eines anderen Arzneimittels auf die Wunde zu sorgen. Beispielsweise wird ein antibakterieller oder antiseptischer Wirkstoff wie Chlorhexidin im allgemeinen unverzüglich in nenneswerten Mengen auf eine Wunde aufgetragen, um schnelles Abtöten von schädlichen Microorganismen zu erreichen, wünschenswerterweise folgen darauf innerhalb eines anhaltenden Zeitraums weitere Arzneimittelgaben in kleineren Mengen, um neuerlichem bakteriellem Wachstum vorzubeugen oder dieses zu hemmen.
Die Freigabegeschwindigkeit eines Arzneimittels, das an der Faseroberfläche angelagert ist, hängt von einer Vielzahl von Einflußgrößen wie der Art des Arzneimittels und der Art der Anwendungsumgebung ab. Typischerweise werden im wesentlichen alle an der Faseroberfläche angelagerten Arzneimittel über einen Zeitraum von Minuten oder Stunden, normalerweise im Bereich von 5 bis 60 Minuten freigegeben.
Die Einlagerung eines oder mehrerer Arzneimittel in eine Alginatfaser kann mittels Abänderung bekannter Verfähren zur Herstellung von Alginatfasern erreicht werden. Verfahren zur Alginatfaserherstellung werden beispielsweise in den Britischen Patenten Nr. 567 641, 568 177, 571 657 und 624 987 beschrieben. Diese Verfahren umfassen im wesentlichen Extrudieren einer wäßrigen Lösung eines wasserlöslichen Alginats in ein Bad, das ein Salz eines Metalls enthält, welches wasserunlösliche Alginate erzeugt, wie beispielsweise Calciumchlorid, wodurch eine Faser erzeugt wird.
Wir haben nunmehr gefünden, daß, wenn ein oder mehrere Arzneimittel in einer Lösung eines wasserlöslichen Alginats enthalten ist/sind, und die als "Dope" bekannte Lösung in eine Lösung mit Ionen, die ein unlösliches Alginat erzeugen, extrudiert oder gesponnen wird, man eine Faser erzeugt, bei der das/die Arzneimittel im Faserkern eingeschlossen sind.
Es können ein oder mehrere Arzneimittel auf physikalische oder chemische Art auf der erfindungsgemäßen Faseroberfläche angelagert werden. Typische Beispiele für die Anlagerung auf physikalische oder chemische Art schließen Wasserstoffbrücken, Adsorption und van-der- Waals-Wechselwirkung ein. In einer anderen Ausführungsform kann eine Art chemischer Wechselwirkung zwischen Alginatmolekül und Arzneimittelmolekül auftreten, was zu einer Vernetzung zwischen dem Alginat- und dem Arzneimittelteil führt. Ein typisches Beispiel der Anlagerung auf chemische Art besteht in der ionischen Wechselwirkung, wie der Salzbildung. Beispielsweise besitzt Chlorhexidingluconat, das das Gluconatsalz eines kationischen Bisbiguanidderivats darstellt, eine bemerkenswerte, mögliche positive Ladung und es wurde festgestellt, daß es merklich mit dem negativ geladenen Alginatmolekül wechselwirkt.
Die erfindungsgemäße Alginatfaser umfaßt ein oder mehrere in den Faserkern eingelagerte(s) Arzneimittel und ein oder mehrere auf der Faseroberfläche angelagerte(s) Arzneimittel, wobei die einzelnen im Faserkern eingelagerten und die auf der Faseroberfläche angelagerten Arzneimittel gleich oder verschieden sein können. Es wird vorzugsweise ein einzelnes Arzneimittel in den Faserkern eingelagert; und ebenso wird vorzugsweise ein einzelnes Arzneimittel auf der Faseroberfläche angelagert. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird ein einzelnes Arzneimittel sowohl im Faserkern eingelagert als auch auf der Faseroberfläche angelagert, wobei das Arzneimittel an jeder Stelle identisch ist.
Es gibt grundsätzlich keine Einschrähkungen bezüglich der Arzneimittelarten, die in Verbindung mit der erfindungsgemäßen Alginatfaser eingesetzt werden können. Nichtsdestoweniger ist klar, daß das oder jedes in den Faserkern einzulagernde Arzneimittel in dem Sinn verträglich sein muß, daß es das Spinnverfahren, in dem die grundlegende Alginatfaser erzeugt wird, nicht stört. Desgleichen ist klar, daß das oder jedes auf der Faseroberfläche anzulagernde Arzneimittel so vorliegt, daß es in der Lage ist, darauf auf die eine oder andere der vorstehend erwähnten Anlagerungsarten anzulagern. Zur Verwendung in Verbindung mit der erfindungsgemaßen Alginatfaser geeignete Arzneimittel schließen antibakterielle Wirkstoffe wie beispielsweise Bisbiguanidderivate, wie Chlorhexidin, sowohl in Form der freien Base als auch als Acetat-, Gluconat- oder Hydrochloridsalze; Tetracyclinderivate wie Chlortetracyclin, Oxytetracyclin und Tetracyclin selbst; sowie Sulfonamidderivate wie Sulphadiazin; Wirkstoffe gegen Protozoen, beispielsweise Imidazolderivate wie Metronidazol; füngicide Wirkstoffe wie Chlorphenesin; Phenothiazinderivate wie Promethazin und Chlorpromazin; Nucleoside wie Iodouridin; Hormone wie Noradrenalin; sowie Wirkstoffe gegen Entzündungen, beispielsweise Steroidderivate wie Hydrocortison und Prednisolon ein. Zur Verwendung in Verbindung mit der erfindungsgemäßen Alginatfaser bevorzugte Arzneimittel schließen Chlorhexidin, Chlortetracyclin, Promethazin, Noradrenalin und Prednisolon ein. Besonders bevorzugt werden Chlorhexidin und Chlortetracyclin, insbesondere Chlorhexidin, sowohl als freie Base als auch in Salzform, stärker bevorzugt Chlorhexidinacetat.
In Abhängigkeit der in den Kern eingelagerten und der auf der Oberfläche angelagerten Arzneimittelart(en) kann die erfindungsgemäße Faser eine Vielzahl von Vorteilen besitzen. Insbesondere kann, wie vorstehend erwähnt, ein antibakterieller oder antiseptischer Wirkstoff wie Chlorhexidin vorteilhafterweise sowohl in den Faserkern eingelagert als auch auf der Faseroberfläche angelagert werden; eine äußerst rasche Arzneimitelfreigabe von der Faseroberfläche wird zu einem schnellen anfänglichen Abtöten von Bakterien führen, wohingegen sich eine verzögerte "Nachfolge" kleinerer Arzneimittelmengen aus dem Faserkern mit neuerlichem bakteriellen Wachstum beschäftigt. Unter komplizierteren medizinischen Bedingungen können vorteilhafterweise verschiedene Arzneimittel in den Faserkern eingelagert und auf der Faseroberfläche angelagert werden. Beispielsweise kann das im Faserkern eingelagerte Arzneimittel ein fungicider Wirkstoff sein, wohingegen das auf der Faseroberfläche angelagerte Arzneimittel ein antibakterieller Wirkstoff sein kann oder umgekehrt, falls erforderlich. In einer anderen Ausführungsform könnte man sich ein binäres System vorstellen, wobei der von der Faseroberfläche freigegebene Bestandteil zunächst in Form einer nichtaktiven Arzneimittelvorstufe vorliegt und erst dann aktiviert, das heißt in das aktive Arzneimittel umgewandelt wird, wenn nachfolgend die Kernkomponente freigesetzt wird, mit der die Arzneimittelvorstufe wechselwirkt. Zur Veranschaulichung könnte das in den Faserkern eingelagerte Arzneimittel ein antibakterielles Sulfonamidderivat wie Sulphadiazin sein, während der auf der Faseroberfläche angelagerte Wirkstoff Silberionen enthalten könnte, von denen man weiß, daß sie selbst bemerkenswerte antibakterielle Wirksamkeit besitzen. Einer raschen Freigabe der Silberionen in das Medium würde die langsamere Freigabe von Sulphadiazin aus dem Kern folgen, das mit den Silberionen reagiert und ein Produkt hervorruft, das eine synergistisch verbesserte antibakterielle Wirkung aufweist, verglichen mit derjenigen, welche jeder Bestandteil allein aufweist.
Die im Faserkern eingelagerte Arzneimittelmenge hängt im allgemeinen von solchen Einflußgrößen wie der Löslichkeit und Beständigkeit eines gegebenen Arzneimittels im Alginatdope, aus dem die Grundfaser gesponnen werden soll, ab. Sie kann ebenso von der Reaktivität eines gegebenen Arzneimittels mit einem Alginatdope abhängen, da dies zu einem nicht verspinnbaren Gemisch führen kann. So wurde beispielsweise gefünden, daß Chlorhexidinhydrochlorid im Alginatdope relativ unlöslich ist, was zu einer Arzneimittelkonzentration im Kern von höchstens 0,2 Gewichts-% führt. In ähnlicher Weise sind auch unpolare Species wie Steroide im Alginatdope relativ unlöslich, und rufen dadurch Fasern hervor, die eine Arzneimittelkonzentration im Kern von annähernd 0,1 Gewichts-% besitzen. Darüberhinaus ergibt Chlorhexidingluconat, von dem man, wie vorstehend erwähnt, herausfand, daß es umfangreich mit dem Alginatmolekül vernetzt, bei Arzneimittelkonzentrationen von weit unter 1,0 Gewichts-% nichtverspinnbare Gemische. Andererseits fand man bei Chlorhexidinacetat, daß es sich in Gegenwart des Alginatdopes gut verhält, mit dem Ergebnis, daß die Arzneimittelkonzentrationen im Kern im Bereich von 1,0 Gewichts-% leicht zu erreichen sind. Als allgemeine Regel beträgt die Arzneimittelkonzentration innerhalb des Faserkerns geeigneterweise 0,01 bis 2,0 Gewichts-%, vorzugsweise 0,5 bis 1,5 Gewichts- %
Die an der Faseroberfläche angelagerte Arzneimittelmenge hängt ebenfalls von verschiedenen Einflußgrößen ab. Diese schließen beispielsweise die Fähigkeit eines gegebenen Arzneimittels an der Oberfläche der vorgeformten Alginatfaser absorbiert zu werden oder diejenige, mit dem Alginatgerust zu vernetzen ein. Im allgemeinen beträgt die Konzentration des an der erfindungsgemäßen Faseroberfläche angelagerten Arzneimittels geeigneterweise 0,01 bis 2,0 Gewichts-%, vorzugsweise 0,5 bis 1,5 Gewichts-%.
Unter einem weiteren Gesichtspunkt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfähren zur Herstellung einer Alginatfaser, umfassend ein oder mehrere in den Faserkern eingelagerte Arzneimittel sowie ein oder mehrere an der Faseroberfläche angelagerte Arzneimittel bereit, wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfaßt:
(1) Spinnen einer Alginatlösung zusammen mit einem oder mehreren Arzneimittel(n), um eine Faser, in deren Kern das oder jedes Arzneimittel eingelagert ist, herzustellen; und
(2) Modifizieren der entstandenen Faser, indem man ein oder mehrere Arzneimittel an der Faseroberfläche anlagert, wobei die Konzentration des auf der Faseroberfläche angelagerten Arzneimittels 0,01 bis 2,0 Gewichts-% beträgt.
Für die Verwendung in den erfindungsgemäßen Verfahren geeignete Alginate schließen sowohl wasserlösliche als auch wasserunlösliche Alginate ein, es sind jedoch vorzugsweise wasserlösliche Alginate. Ein besonders wasserlösliches Alginat für die Verwendung im Spinnverfähren ist Natriumalginat. Nichtsdestoweniger kann Natriumalginat vorteilhafterweise bis zu 1,5 Gewichts-% Calciumionen enthalten. Beispiele für spezielle Natriumalginatprodukte zur Verwendung im erfindungsgemäßen Verfahren schließen Manucol DM, erhältlich von Kelco International Limited, und Protan LF 10/60, erhältlich von Protan Limited, ein.
Von der Art des verwendeten Alginats und/oder des/der verwendeten Arzneimittel(s) abhängend, kann das Spinnverfahren den Erfordernissen entsprechend gestaltet werden. So kann, falls ein sehr gut wasserlösliches Arzneimittel eingesetzt wird, sogenannte Löslichkeitsdämpfung erforderlich sein, um das Auswaschen des Arzneimittels aus der Faser während der nachfolgenden Verarbeitung zu verhindern. Dies bringt die Zugabe eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels, wie Aceton oder Isopropanol, zum arzneimittelhaltigen Alginatdope mit sich.
Die Anlagerung eines oder mehrerer Arzneimittel(s) an die Oberfläche der vorgeformten Alginatfaser kann günstigerweise mittels des einen oder anderen aus der Vielzahl von Standardverfahren durchgeführt werden. Welches Verfahren eingesetzt wird, hängt beispielsweise von der relativen Fähigkeit eines gegebenen Arzneimittels auf der vorgeformten Alginatfaser absorbiert zu werden oder von dessen Fähigkeit zur chemischen Vernetzung mit der Alginatstruktur ab. Wiederum kann das Spinnverfahren abhängig von der Art des verwendeten Alginats und/oder des/der verwendeten Arzneimittel(s) den Erfordernissen entsprechend gestaltet werden.
Beispielsweise kann die arzneimittelhaltige Alginatfaser, die nach Schritt (1) des vorstehend beschriebenen Verfahrens erhalten wurde, in ein Bad, das eine wäßrige Lösung eines gegebenen Arzneimittels oder Arzneimittel enthält, eingetaucht werden. Dieses Verfahren wird verständlicherweise insbesondere bei sehr gut wasserlöslichen Arzneimitteln wie Chlorhexidin angewandt. Falls erforderlich kann ein mit Wasser mischbares Co- Lösungsmittel wie Aceton im Bad eingesetzt werden. Die Faser kann vorteilhafterweise durch das Bad gezogen werden, um den erforderlichen Grad an Absorption und/oder Vernetzung mit annehmbarer Geschwindigkeit zu fördern. Die Eintauchdauer der Faser in die Arzneimittellösung kann die Arzneimittelmenge, die letztendlich absorbiert und/oder vernetzt wird, bestimmen. Dies legt nahe, daß eine Maßnahme der Qualitätskontrolle während der Herstellung der Endfaser durchgeführt werden kann, wobei eine Reihe von Fasern mit einer Vielzahl an Konzentrationen des an der Oberfläche angelagerten Arzneimittels hergestellt werden kann, und somit eine entsprechende Reihe von Arzneimittelmengen, die schnell von diesen freigegeben werden können.
In einer anderen Ausführungsform kann eine Lösung des oder jedes Arzneimittels in einem flüchtigen Lösungsmittel wie Aceton auf die vorgeformte Alginatfaser, die aus Schritt (1) des vorstehend beschriebenen Verfahrens erhalten wurde, aufgesprüht werden. Durch Verdampfen des flüchtigen Lösungsmittels resultiert eine nachbearbeitete Faser, auf der eine gewisse Arzneimittelmenge haftet, beispielsweise durch Adsorption und/oder chemischer Vernetzung. Es ist klar, daß dieses Verfahren bei relativ schlecht wasserlöslichen Arzneimitteln wie Metronidazol besonderen Anklang findet.
Die Durchlässigkeit der nachbearbeiteten Faser wird durch den molekularen Aufbau der bestimmten, eingesetzten Alginatfaser beeinflußt. Alginate sind Blockcopolymere, die aus Guluronat und Mannuronat, d. h. von Zucker stammenden Resten, bestehen. Eine die Festlegung der Durchlässigkeit beeinflussende Größe ist die besondere Blockstruktur des tatsächlich eingesetzten Polymers, d.h. die genaue Verteilung der Blöcke der Guluronat- und Mannuronatreste innerhalb des Moleküls. Von einem hohen Anteil an Guluronblöcken ist bekannt, daß er eine günstige Neigung zur Chelatisierung von Calciumionen fördert. Das wiederum bedeutet, daß ein großes Verhältnis von Guluronat- zu Mannuronatblöcken zu einer Faser mit niedrigerer Durchlässigkeit führen kann, wohingegen ein niedriges Verhältnis von Guluronat- zu Mannuronatblöcken eine stärker durchlässige Faser liefert.
Alginate, die einen hohen Anteil an Guluronatresten umfassen, sind als Hoch-G-Alginate und Alginate, die einen geringen Anteil an Guluronatresten umfassen, sind als Nieder-G- Alginate bekannt. Sowohl Hoch-G-Alginate als auch Nieder-G-Alginate sind für die Anwendung in der vorliegenden Erfindung geeignet.
Die Steuerung der in den Faserkern eingelagerten Arzneimittelmenge und damit der Freigabegeschwindigkeit des Arzneimittels aus dem Faserkern ist durch Ändern der Konzentration der Lösung im Bad, aus dem die Faser gesponnen wird, zu erreichen.
Eine weitere Größe, die die in den Faserkern eingelagerte Arzneimittelmenge beeinflußt, ist die Löslichkeit des Arzneimittels im Spinbad. Bestimmte Arzneimittel sind stark pH- abhängig und es ist daher empfehlenswert, die Lösung innerhalb des Spinbads bei einem konstanten pH-Optimum zu halten. So wird die Spinbadlösung im Falle von beispielsweise Chlorhexidin idealerweise bei einem pH-Wert unterhalb von 6,0 gehalten.
Herkömmliche Faserspinverfahren beinhalten üblicherweise zum Ende hin oder am Ende des Verfahrens einen Trockenschritt. Die Trocknung kann geeigneterweise in einem Acetonbad oder mittels Hitze durchgeführt werden. In letzterem Fall resultiert daraus eine weniger dichte Faser, gegenüber einer Trocknung mit Aceton. Dieser Unterschied kann wiederum ein wertvolles Mittel zur Steuerung der Durchlässigkeit des Faserkerns und somit der Geschwindigkeit der Arzneimittelfreigabe daraus bereitstellen. Arzneimittelverlusten aus dem Faserkern während des Acetontrockenschritts kann man entgegenwirken. Dieser Effekt kann durch Änderung des pH-Werts des/der Acetonbads/bäder nach Bedarf gesteuert werden.
Unter einem weiteren Gesichtspunkt stellt die vorliegende Erfindung ein Alginatfaserstoff bereit, das als ganzes oder teilweise aus der erfindungsgemaßen Alginatfaser erzeugt wurde.
Das erfindungsgemäße Alginatfasergewebe kann beispielsweise ein Vlies, gewebt oder gewirkt sein. Der Stoff ist vorzugsweise ein Vlies, nicht nur vom Standpunkt der einfachen Verarbeitbarkeit aus, sondern auch aufgrund der allgemeinen Formbeständigkeit von Vliesstoffen, von denen man weiß, daß sie sich nicht so leicht verziehen wie beispielsweise gewirkte Gewebe.
Bei der Herstellung von Vliesstoffen kann Baumwollkrempel eingesetzt werden, um ein Netz zu erzeugen, das anschließend beispielsweise mittels einem Garnet-Bywater- Kreuzverlegungsgeräts überkreuz gelegt und daraufhin mit Nadeln in einem Garnet-Bywater- Nadelwebstuhl durchlöchert werden kann. Bei der Herstellung von gewebten Stoffen können die Alginatfaservorstufen gekrempelt und anschließend zu Garn versponnen werden, welches in einem herkömmlichen Webstuhl gewebt werden kann. In einer anderen Ausführungsform können die Fasern in einem Spinnbehälter, entsprechend dem im Britischen Patent Nr. 568 177 beschriebenen Verfahren, gesammelt und gewebt werden. Bei der Herstellung von gewirktem Gewebe können die Fasern als Endlosfilamentgarn hergestellt werden, wiederum entsprechend dem im Britischen Patent Nr. 568 177 beschriebenen Verfahren, und das Garn wird anschließend in einer herkömmlichen Wirkmaschine gewirkt.
Die vorliegende Erfindung stellt weiterhin einen Wundverband bereit, umfassend ein erfindungsgemäßes Alginatgewebe.
Wie hierin verwendet, schließt der Ausdruck "Wundverband" chirurgische Verbände ein. Der Begriff "Wunde" schließt Verbrennung, Verbrühung, Schnitte, Entzündung, Geschwür, Blasen, Ausschlag oder eine beliebige andere Verletzung oder einen gereizten Hautbereich ein.
Wenn der erfindungsgemäße Wundverband angepaßt für die Behandlung von Verbrennungen oder Verbrühungen eingesetzt wird, kann er vorteilhafterweise einen oder mehrere antimikrobielle(n) Wirkstoff(e), von dem/denen man weiß, daß er/sie besonders wirksam bei der Vorbeugung oder der Hemmung von Infektionen an der Verbrennungs- oder Verbrühungsstelle ist/sind, entweder eingelagert in den Faserkern, aus dem sich der Verbandstoff aufbaut oder an dessen Oberfläche angelagert oder beides, enthalten. Solche antimikrobiellen Wirkstoffe enthalten geeigneterweise Metronidazol und Sulfonamidderivate.
Um den biologischen Abbau der Bestandteile der Alginatfaser zu verhindern oder zu verlangsamen, sind im erfindungsgemäßen Wundverband vorteilhafterweise herkömmliche Konservierungsmittel wie beispielsweise Metasol D3T (Merck), Parasept (Methylparaben) (Kaloma Chemical) oder Bromopol (2-Brom-2-nitro-1,3-propandiol) (Boots Ltd.) eingelagert.
Die im Bereich der Erfindung liegenden Wundverbände können einen oder mehrere der auf dem Fachgebiet bekannten Wundverbandbestandteile umfassen. Der Wundverband kann beispielsweise eine oder mehrere Klebstoffschichten umfassen. Die Klebstoffschichten können unabhängig eine Endlos- oder eine unterbrochene, typischerweise eine thermoplastische Schicht umfassen. Jede dieser Schichten kann feuchtigkeits- oder dampfundurchlässig sein. In einer anderen Ausführungsform kann die Schicht halbdurchlässig sein. Geeignete Materialien haben einen Erweichungspunkt von 70 bis 120 ºC und können Polyamide wie Caprolactam oder andere "Nylons" sein, ebenso wie Polycarbonate oder Polyurethane. Solche Materialien können eine Porengröße von weniger als 20 µm aufweisen. Sie können bei relativer Standardfeuchtigkeit von 100 % und einer Standardtemperatur von 37 ºC wasserdampfdurchlässig (200 bis 2.000 g/m²/24 h) sein. Die wirksame Porengröße kann weniger als 2 µm betragen.
Der Wundverband kann ebenso eine oder mehrere Absorberschicht(en) umfassen. Die Absorberschichten können unabhängig, zusätzlich zu den erfindungsgemäßen Alginatfasern, Karayagummi, Johannisbrotgunnni, Guargummi, Natriumacrylat, Polyvinylalkohol, Pektin, Gelatine, Carboxymethylcellulose, Carbowachse mit hohem Molekulargewicht, Carboxypolymethylcollagen, Baumwolle und Kohle einschließen.
Der Wundverband kann auch eine einzelne und abgetrennte Schicht, die zur Wunde zeigt, umfassen. Diese zur Wunde zeigende Schicht kann gegebenfalls eine nichtklebende, halbdurchlässige, thermoplastische, aus der vorstehend beschriebenen Klasse gewählte Schicht sein.
Die Größe und Gestalt des Wundverbands kann wie gewünscht festgelegt werden. Der Wundverbandstoff ist typischerweise annähernd kreisrund oder rechteckig und kann eine Länge oder Breite oder einen Durchmesser von 1 bis 200 cm besitzen.
Die aus dem erfindungsgemäßen Alginatstoff erzeugten Wundverbände sind vorteilhafterweise herkömmliche, auf dem Fachgebiet bekannte Verbandstoffe. Beispiele geeigneter Verbandstoffe schließen Bandagen, Klebstreifenverbände, Inselverbände, Polster verschiedenster Arten, Wundschwämme und -packen, Schutzverbände von der Art, wie sie unter dem eingetragenen Warenzeichen "Steripad" verkauft werden, sowie solcher Artikel wie Tampons, die beispielsweise mit einem fungiciden Wirkstoff wie Miconazol zur Behandlung von Vaginitis durch Candida (Vaginalschwamm) getränkt sind, ein. Derartige Verbände können mittels auf dem Fachgebiet bekannter Standardverfahren geeignet hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbandstoffe werden passend in hermetisch verschlossenen Umschlägen verpackt und sterilisiert, beispielsweise mit Ethylenoxid oder mittels Gamma- Bestrahlung.
Nun werden die erfindungsgemäßen Ausführungsformen anhand der Beispiele und unter Bezug auf die begleitenden Zeichnungen beschrieben, wobei
Figur 1 eine schematische Darstellung eines geeigneten Geräts zur Herstellung von Alginatfasern, umfassend ein in den Faserkern eingelagertes Arzneimittel, darstellt;
Figur 2 ein Diagramm der prozentualen Chlorhexidinfreigabe als Funktion der Inkubationszeit einer Alginatfaser, umfassend ein in den Faserkern eingelagertes Chlorhexidin, darstellt; und
Figur 3 ein Diagramm der Chlorhexidinkonzentration in mg je Gramm Faser, die an der Alginatfaseroberfläche angelagert ist, als Funktion der Eintauchzeit der unbeladenen Faser in einem Chlorhexidinbad, darstellt.

Verfahren A

Grundverfahren zur Herstellung von chlorhexidinhaltigen Alginatfasern

Chlorhexidinhaltiger Alginatdope wurde hergestellt, indem Natriumalginat (5 g) in demineralisiertem Wasser (95 ml), das die geeignete Menge an Chlorhexidindiacetat (0,05 g) enthielt, gelöst wurde. Das Gemisch wurde mit einem Silverson-Mischgerät gerührt, bis die aus einzelnen, klaren Teilchen bestehende Substanz dispergiert worden war. Daraufhin ließ man das Gemisch 24 Stunden stehen. Unter Verwendung des in Figur 1 schematisch veranschaulichten Geräts wurde das Gemisch mittels einer Pumpe 1 durch eine Spinndüse 2 mit 400 Löchern in ein Bad 3, das eine Lösung aus Calciumchlorid und Natriumchlorid enthält, extrudiert. Die Extrusionsgeschwindigkeit kann mittels der Steuervortichtung 4 für die Pumpengeschwindigkeits zusammen mit dem Manometer 5 gesteuert werden. Die entstandene Faser wurde zwischen zwei Zugwalzen 6 und 7 verstreckt, wobei die Durchführung mittels der Zugwalzensteuerungen 8 beziehungsweise 9 gesteuert wurde. Anschließend wurde die Faser auf eine Aufspulvorrichtung 10, die ihrerseits von einem Steuergerät 11 gesteuert wurde, aufgewickelt. Die Durchgangsrichtung der entstehenden Faser wurde mittels der Faserführungen 12, 13 und 14 gesteuert. Die gesammelte Faser wurde mit Aceton getrocknet und das Aceton in einem warmen Luftstrom entfernt. Ausbeute: 4,5 g Faser; Chlorhexidindiacetatgehalt: 0,5 Gewichts-%.

Verfahren B

Analytisches Verfahren zur Bestimmung des Chlorhexidindiacetatgehalts in Fasern

3,0 mg Chlorhexidindiacetat wurden in 20 ml 2 N Salzsäure gelöst und wie folgt behandelt. In einer Verdünnungsreihe wurden Lösungen, die 2,4 mg, 1,8 mg, 1,2 mg sowie 0,6 mg Chlorhexidindiacetat enthielten, hergestellt und in ähnlicher Weise behandelt. Die Absorptionen bei 475 nm wurden bestimmt und eine Eichkürve erstellt.
400 mg der nach dem vorstehend in A beschriebenen Verfahren hergestellten Faser wurden eingewogen und in ein schmales Becherglas gegeben. Die Faser wurde in kleine Teile geschnitten, um vollständige Extraktion von Chlorhexidin zu gewährleisten. Man gab 20 ml der 2 N Salzsäure zu und rührte das Gemisch. Anschließend wurde es unter Vakuum abfiltriert. Das Filtrat wurde in einen 100 ml-Maßkolben gegeben. Das Volumen wurde auf etwa 80 ml mit demineralisiertem Wasser aufgefüllt. Es wurden 5 ml der Cetyltrimethylammoniumbromidlösung (hergestellt durch Auflösen von 20 g Cetrimid B.P. in 80 ml warmem, demineralisiertem Wasser, Abkühlen und Verdünnen auf 100 ml) zugegeben,gefolgt von 2,0 ml alkalischem Natriumhypobromit, das wie nachfolgend beschrieben hergestellt wurde. Es wurden, soweit erforderlich, kleine Mengen an Natriumhydroxid zugegeben, bis die Lösung alkalisch war; dieser Punkt wurde durch eine Farbänderung der Lösung von gelb nach orange angezeigt. Die Lösung wurde daraufhin mit demineralisiertem Wasser auf 100 ml aufgefüllt. Anschließend wurde die Absorption bei 475 nm bestimmt und der Chlorhexidindiacetatgehalt der Faser konnte damit unter Bezug auf die wie vorstehend beschrieben erhaltene Eichkurve berechnet werden.
Das im vorstehend beschriebenen Verfahren eingesetzte alkalische Natriumhypobromitreagenz kann folgendermaßen hergestellt werden:
Einfüllen von 5 ml Brom in einen Meßzylinder. Zufügen von 400 ml einer Natriumhydroxid-Lösung, die durch Zugabe von 10 g Natriumhydroxid zu 400 ml demineralisiertem Wasser in einem verschlossenen Kolben hergestellt wurde. Rühren bis das gesamte Brom gelöst ist. Auffüllen dieses Volumens mit demineralisiertem Wasser auf 500 ml. Das brauchbare Reagenz wird durch Verdünnen von 100 ml der entstandenen Lösung mit demineralisiertem Wasser auf 150 ml hergestellt. Einfüllen von 132 ml in einen Maßzylinder und Zugeben von 66 ml 3 N Natriumhydroxid. Diese Lösung ist etwa einen Monat lang beständig.

Verfahren C

Freigabe von Chlorhexidin aus Fasern

Die wie vorstehend in Verfahren A beschrieben hergestellte Faser wurde wie folgt in 24 100-mg-Proben geschnitten:
Eine Länge der Faser wurde vom Fasergrundkörper, d.h aus einem bestimmten Bereich, herausgeschnitten. Diese wurde anschließend in drei 100-mg-Proben gleicher Länge geschnitten (mit a, b bzw. c gekennzeichnet), wobei ein weiterer 100-mg-Abschnitt als Kontrollprobe für jede Charge (als Kontrolle gekennzeichnet) verwendet wurde. Daraufhin wurde jede 100-mg-Probe in kleine, einzelne Probenfläschchen gefüllt und entsprechend gekennzeichnet. Zu den Proben a, b und c wurden 2 ml einer reinen Pseudomonas aeruginosa- Kultur gegeben, wobei sichergestellt wurde, daß die gesamte Faser bedeckt wurde. Die Kontrollprobe für jeden Ansatz blieb unverändert. Alle Proben wurden 75 Minuten bei 37 ºC inkubiert, und das vorstehende Verfahren wurde an den entsprechenden Proben mit anderen speziellen Zeitdauern - 150 Minuten, 225 Minuten, 300 Minuten, 375 Minuten und 450 Minuten - wiederholt, was insgesamt vierundzwanzig Proben erforderte.
Die Proben wurden anschließend wie vorstehend im Verfahren B beschrieben auf ihren Chlorhexidingehalt hin untersucht. Es wurde ein Mittelwert der einzelnen Ablesungen an a, b und c für die jeweilige Inkubationsdauer berechnet, und die erhaltenen Ergebnisse werden nachstehend in Tabelle 1 angegeben und auch in Figur 2 veranschaulicht, welche den Prozentsatz an freigegebenem Chlorhexidin gegen die Zeit aufträgt (CX ist hierbei die Abkürzung für Chlorhexidin). Tabelle 1
Aus Tabelle 1 und Figur 2 ist ersichtlich, daß über die Zeit hinweg eine gleichförmig verzögerte Chlorhexidinfreigabe aus dem Faserkern auftritt.

Verfahren D

Verfahren zur Herstellung von Alginatfasern mit Chlorhexidindiacetat auf der Faseroberfläche

Es wurden 3 l einer gesättigten Chlorhexidindiacetatlösung in demineralisiertem Wasser hergestellt. In diese Lösung wurden annähernd 8 cm lange Calciumalginat-Endlosfasern für eine bekannte Zeitdauer eingetaucht. Anschließend wurden die Proben durch kurzes Eintauchen in Aceton getrocknet und das Aceton nachfolgend in einem warmen Luftstrom entfernt. Daraufhin wurden die Faserproben wie vorstehend in Verfahren B beschrieben analysiert. Die erhaltenen Ergebnisse werden nachstehend in Tabelle 3 angegeben und auch in Figur 3 veranschaulicht, welche die Konzentration des an der Faseroberfläche angelagerten Chlorhexidindiacetats als Funktion der Eintauchdauer darstellt. Tabelle 3
Aus Figur 3 ist ersichtlich, daß die Konzentration an Chlorhexidindiacetat, das auf der Faseroberfläche angelagert wird, im wesentlichen proportional zur Eintauchdauer der Faser im Bad der Chlorhexidindiacetatlösung ist.

Verfahren E

Untersuchung zur Bestimmung der Entwicklungsfähigkeit von Chlorhexidin nach der Anlagerung auf der Oberfläche der Alginatfaser

Es wurde eine nichtbestrahlte Faserprobe, die wie vorstehend in Verfahren D an ihrer Oberfläche mit Chlorhexidin behandelt wurde, eingesetzt, um den Bereich der bakteriellen Anfälligkeit zu bestimmen. Die folgenden Bakterienstämme wurden für die Untersuchung ausgewählt:
Candida albicans NCPF 3255
Pseudomonas aeruginosa NCTC 10322
Escherischia coli NCTC 9001
Proteus vulgaris NCTC 4175
Vier 10-ml-Proben einer Tryptonsojakulturlösung wurden mit jedem Stannn geimpft und an jeder eine Flächenzählung durchgeführt. Anschließend wurde jeweils eine 100-mg- Faserprobe zur Hälfte der Kulturlösungen zugegeben und die verbleibenden zur Kontrolle zurückbehalten. Diejenigen Kulturlösungen, zu denen Fasern zugegeben wurden, wurden anschließend erneut geprüft und daraufhin in stündlichen Intervallen, indem man 0,1-ml- Aliquota auf Nähragar auslagerte, wobei man die Kulturlösungen zur Kontrolle nur zu Beginn und am Ende der Untersuchung prüfte. Die erhaltenen Ergebnisse sind nachstehend in Tabelle 4 aufgeführt. Tabelle 4
U/C unzählbare Anzahl an Kolonien
C = zusammenfließendes Wachstum
Can = Candida albicans NCPF 3255
Ps = Pseudomonas aeruginosa NCTC 10322
Esc = Escherischia coli NCTC 9001
Pr = Proteus vulgaris NCTC 4175
(D) = Doppelmessung
Aus den in vorstehender Tabelle 4 aufgeführten Ergebnissen ist ersichtlich, daß Chlorhexidin durch Anlagerung an die Alginatfasern nicht unwirksam wird, da alle untersuchten Bakterienstämme eine hohe Empfindlichkeit gegenüber von der Faseroberfläche freigegebenem Chlorhexidin zeigten. Diese Verbindung war innerhalb der ersten Stunde nach Inkubation nachweislich wirksam und blieb während der sechsstündigen Untersuchung wirksam. Diese Ergebnisse widersprechen offensichtlich verschiedenen Berichten in der Literatur, in denen behauptet wird, daß Chlorhexidin beim Kontakt mit Alginat unwirksam wird.

Claims

1. Alginatfaser, umfassend ein oder mehrere Arzneimittel, die im Faserkern eingelagert sind, sowie ein oder mehrere Arzneimittel, die an der Faseroberfläche angelagert sind, wobei die Konzentration des an der Faseroberfläche angelagerten Arzneimittels 0,01 bis 2,0 Gewichts-% beträgt und wobei das oder jedes an der Faseroberfläche angelagerte Arzneimittel rasch von dieser freigegeben werden kann, und wobei das oder jedes im Faserkern eingelagerte Arzneimittel über einen Zeitraum hinweg verzögert freigegeben werden kann.

2. Alginatfaser nach Anspruch 1, wobei die Konzentration des an der Faseroberfläche angelagerten Arzneimittels 0,5 bis 1,5 Gewichts-% beträgt.

3. Alginatfaser nach Anspruch 1 oder 2, wobei das oder jedes Arzneimittel aus antibakteriellen Wirkstoffen, Wirkstoffen gegen Protozoen, fungiciden Wirkstoffen, Phenthiazin-Derivaten, Nukleosiden, Hormonen sowie Wirkstoffen gegen Entzündungen gewählt wird.

4. Alginatfaser nach Anspruch 3, wobei das oder jedes Arzneimittel aus Chlorhexidin, Chlortetracyclin, Promethazin, Noradrenalin sowie Prednisolon gewählt wird.

5. Alginatfaser nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei ein einzelnes Arzneimittel im Faserkern eingelagert wird.

6. Alginatfaser nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei ein einzelnes Arzneimittel auf der Faseroberfläche angelagert wird.

7. Alginatfaser nach Anspruch 5 oder 6, wobei das Arzneimittel Chlorhexidin oder ein Salz davon ist.

8. Alginatfaser nach Anspruch 7, wobei das Arzneimittel Chlorhexidinacetat ist.

9. Alginatfaser nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei ein einzelnes Arzneimittel im Faserkem eingelagert und ein einzelnes Arzneimittel auf der Faseroberfläche angelagert wird und das Arzneimittel an jeder Stelle identisch ist.

10. Alginatfaser nach Anspruch 9, wobei das Arzneimittel Chlorhexidinacetat ist.

11. Alginatfaser nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die Arzneimittelkonzentration im Faserkern 0,01 bis 2,0 Gewichts-% beträgt.

12. Verfahren zur Herstellung einer Alginatfaser nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfaßt:

(1) Spinnen einer Alginatlösung zusammen mit einem oder mehreren Arzneimittel(n); und

(2) Modifizieren der entstandenen Faser, indem man ein oder mehrere Arzneimittel an der Faseroberfläche anlagert, wobei die Konzentration des auf der Faseroberfläche angelagerten Arzneimittels 0,01 bis 2,0 Gewichts-% beträgt.

13. Verfahren nach Anspruch 12, wobei Schritt (1) Extrudieren einer wäßrigen Natriumalginatlösung und einem oder mehreren Arzneimittel(n) in eine calciumionenhaltige Lösung umfaßt.

14. Verfahren nach Anspruch 12 oder 13, wobei Schritt (2) Eintauchen der in Schritt (1) hergestellten Faser in eine Lösung eines oder mehrerer Arzneimittel(s) umfaßt.

15. Verfahren nach Anspruch 12 oder 13, wobei Schritt (2) Aufsprühen einer Lösung eines oder mehrerer Arzneimittel(s) auf die in Schritt (1) hergestellte Faser umfaßt.

16. Alginatfaser, die mittels eines Verfahrens nach einem der Ansprüche 12 bis 15 erhalten wurde.

17. Alginatgewebe, das als ganzes oder teilweise aus Alginatfasern nach einem der Ansprüche 1 bis 11 und 16 erzeugt wurde.

18. Wundverband, umfassend ein Alginatgewebe nach Anspruch 17.