DE69230644T2 - Verwendung von protease nexin-i als mittel gegen entzündungen - Google Patents
Verwendung von protease nexin-i als mittel gegen entzündungenInfo
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Description
- Die Erfindung betrifft das Gebiet der Behandlung von Beschwerden, die durch eine Entzündung oder Entzündungsreaktionen charakterisiert sind. Spezieller betrifft sie die Verwendung von Protease Nexin-I bei der Behandlung einer Entzündung und entzündlicher Erkrankungen.
- Die Struktur und rekombinante Erzeugung von Protease Nexin-I sind in der Europäischen Patentanmeldung 251505, veröffentlicht am 7. Januar 1988, beschrieben und hier durch Bezugnahme eingeschlossen. Der Inhalt dieser Veröffentlichung ist im wesentlichen derselbe wie der der vorstehend erwähnten Serien-Nr. 071025 450, die erteilt wurde und Gegenstand eines Interference-Verfahrens ist. Wie in diesen Dokumenten offenbart, kommt Protease Nexin-I in der Natur in zwei nah verwandten Formen, PN-Iα und PN-Iβ, vor, die aus alternierenden Spleißvorgängen in der das Protein kodierenden mRNA-Botschaft resultieren. PN-Iα und PN-Iβ bestehen aus 378 bzw. 379 Aminosäuren und unterscheiden sich nur darin, daß der Arginylrest in Position 310 von PN-Iα durch eine Thr-Gly-Sequenz in PN-Iβ ersetzt ist. PN-Iα und PN-Iβ können individuell unter Verwendung rekombinanter Mittel hergestellt werden oder das natürlich erzeugte Protein kann aus verschiedenen Gewebequellen, wie Humanfibroblasten oder Gliazellen, isoliert werden. Verfahren zum Reinigen von Protease Nexin-I bis zur offensichtlichen Homogenität aus Fibroblasten sind von R. W. Scott et al., J. Biol. Chem. (1985) 260: 7029-7034, beschrieben worden.
- Die Fähigkeit von Protease Nexin-I, verschiedene Antigerinnungsfaktoren, wie Urokinase und Gewebsplasminogenaktivator zu hemmen, ist einwandfrei festgestellt. Es ist auch bekannt, daß Protease Nexin-I das Wachstum von Neuriten stimuliert. Es ist jetzt gezeigt worden, daß Protease Nexin-I zum Vorbeugen eines Bindegewebsabbaus und bei der Behandlung entzündlicher Erkrankungen, wie Arthritis, wirksam ist.
- Die Erfindung betrifft Arzneimittel und die Verwendung von Protease-Nexin-I zur Herstellung einer Zusammensetzung zur Verwendung bei der Behandlung einer Entzündung und Arthritis. Die Zusammensetzungen können entweder PN-Iα oder PN-Iβ oder beide enthalten und können zusätzliche Wirkstoffe sowie Standardexcipienten enthalten. Die Behandlung einer Entzündung und Arthritis umfaßt die Verabreichung der vorstehenden Zusammen setzungen in geeigneten Protokollen zur Kontrolle dieser Beschwerden. Die lokale Verabreichung am Entzündungsort ist besonders bevorzugt.
- Die Beschwerden, für die eine Behandlung mit Protease-Nexin-I angezeigt ist, umfassen Entzündung und Arthritis, insbesondere akute oder chronische Entzündung, akute oder chronische Arthritis. Besondere Beschwerden, bei denen die Verabreichung der Verbindungen der Erfindung helfen kann, umfassen Osteoarthritis, rheumatoide Arthritis, degenerative Arthritis, Arthritis Psoriatica (Psoriasis), Pemphigus, Gelenkentzündung, Beschwerden, die durch eine Kollagentherapie behandelt werden, juvenile Arthritis, Morbus Bechterew, entzündliche Darmerkrankung, Sepsis, Emphysem, Schocklunge (ARDS) und septische Gelenke.
- Eine Entzündung kann aus den verschiedensten Gründen auftreten und wird durch eine Schwellung und Rötung an der entzündeten Stelle sichtbar oder kann eine physiologische Gesamtreaktion umfassen, die durch Schmerzen und Fieber gekennzeichnet ist. In Abhängigkeit von der Beschaffenheit der Beschwerden wird entweder die systemische oder lokale Verabreichung von Protease Nexin-I-Zusammensetzungen angewandt. Eine bevorzugte Verabreichungsmöglichkeit ist durch Injektion; geeignete Dosierungsbereiche liegen in der Größenordnung von 0,1-1000 mg pro Injektion täglich, vorzugsweise 1-10 mg pro Injektion täglich. Zur Injektion wird das Protease Nexin-I in eine flüssige Formulierung oder einen Feststoff formuliert, der als Suspension oder Lösung rekonstituiert werden kann. Geeignete Excipienten zur Verwendung in einer Injektion umfassen physiologische Kochsalzlösung, Hanksche Lösung, Ringer-Lösung und dergleichen.
- Zusätzliche Excipienten, wie Stabilisatoren, Puffer, Lösungsvermittler und dergleichen, können auch eingeschlossen sein. Geeignete Injektionsarten umfassen intravenös, intramuskulär, subkutan, peritoneal und die örtlich begrenzte Behandlung, wie hier beschrieben. Das Protokoll kann eine einzelne Injektion oder Mehrfachdosen in zeitlichen Abständen umfassen. Mehrfachdosen können identisch im Gehalt sein oder können sich gemäß Ausführungsoptimierungsparametern unterscheiden, die routinemäßig bestimmt werden können. Ähnliche Protokolle sind beim Behandeln arthritischer Patienten verwendbar, obgleich die Behandlung in diesen Fällen wahrscheinlicher aufgrund der chronischen Beschaffenheit dieser Beschwerden über verlängerte Zeiträume auszudehnen ist.
- Für eine auf besondere Stellen konzentrierte Entzündung ist eine auf die Stelle begrenzte Verabreichung bevorzugt. Es ist wünschenswert, an der Entzündungsstelle PN-I- Spiegel von 10-100 ug/ml zu erhalten.
- Geeignete Wege einer systemischen Verabreichung außer einer Injektion umfassen auch eine transdermale, transmukosale oder orale Verabreichung.
- Die transmukosale Verabreichung nutzt die Fähigkeit bestimmter Excipienten aus, den Wirkstoff Protease Nexin-I zu veranlassen, Schleimhautbarrieren zu durchqueren. Die transmukosale Verabreichung erfordert im allgemeinen eine geringere Gewebszerstörung als die transdermale Verabreichung, von der bekannt ist, daß sie spezialisierte Effektoren benötigt. Geeignete Materialien zum Bewirken des transmukosalen Durchtritts von Protease-Nexin-I umfassen bestimmte Steroide, wie Gallensalze und Fusidinsäurederivate, sowie zusätzliche Detergentien, wie Laurate oder aromatische Sulfonate. Die transmukosale Verabreichung kann zum Beispiel durch Aerosolverabreichung an die Nasengänge, durch Zäpfchen oder transbukkale Dosierungen erfolgen. Die transdermale Verabreichung ist schwieriger und erfolgt im allgemeinen durch Hautpflaster, wie diejenigen, die hinter dem Ohr oder in anderen Hautbereichen angebracht sind, die verhältnismäßig unresistent gegen den Durchtritt von Materialien sind.
- Die orale Verabreichung ist auch schwierig, aber nicht unmöglich, wenn die Verbindungen passend formuliert werden, um ihren Abbau im Verdauungstrakt zu verhindern. Verschiedene magensaftresistente Zusammensetzungen sind bekannt, die den Durchtritt des Protease-Nexin-I in den Blutstrom ohne Abbau im Magen gewährleisten können.
- Alles vorstehende kann angepaßt werden, um PN-I am Entzündungsort lokalisiert im Fall von zum Beispiel entzündeten Gelenken, einem lokalen Trauma oder einer Verdauungstraktentzündung bereitzustellen.
- Vorzugsweise wird das Protease Nexin-I in Einheitsdosierungsform zur einfachen Verabreichung in dem geplanten Protokoll bereitgestellt.
- Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung veranschaulichen, aber nicht beschränken.
- Ein Modell für Arthritis bei Kaninchen wird folgendermaßen konstruiert: in das rechte Knie betäubter Pasteurella-freier weißer Neuseeland-Kaninchen wurde eine einzelne Dosis von entweder rekombinantem Human-IL-1 (Amgen, spezifische Aktivität 5 · 108 U/mg) und rekombinantem Humanserin analogem bFGF (G. M. Fox et al., J. Biol. Chem. (1988) 263: 18452 - 18458) allein oder in Kombination injiziert. In das linke Knie wurde ein gleiches Volumen Vehikel als kontralaterale Kontrolle injiziert. Zu verschiedenen Zeiten nach der Injektion wurden die Kaninchen schmerzlos getötet und jedes Kniegelenk wurde mit 1 ml Kochsalzlösung gespült. Die Flüssigkeit wurde durch mikroskopische Untersuchung auf Zellinfiltration und durch den Test von R. W. Farndale et al., Biochem. Biophys. Acta (1986) 883: 173-177, auf den Glycosaminoglycan (GAG)-Gehalt geprüft. Die Knie wurden entfernt, der Knorpel von dem Schienbeinplateau abgekratzt, und der Knorpel über Nacht bei 65ºC mit Papain aufgeschlossen. Das GAG wird als ug/mg Knorpelgewicht angegeben.
- Bei dieser Untersuchung wurden verschiedene Dosen PN-I oder Vehikel vier Tage, einen Tag vor Auslösung der arthritischen Beschwerden durch IL-1/FGF und dann drei weitere Tage täglich intraartikulär in die rechten Knie gegeben. Die auslösenden Dosierungen von bFGF und IL-1 waren 10 ug bzw. 10000 Einheiten.
- In einer Reihe kontrollierter Versuche zeigte die Behandlung mit PN-I konsistent eine Verhinderung des GAG-Verlustes im Vergleich zur Kontrolle.
- In einer Versuchsreihe führte die PN-I-Behandlung mit 2,5 mg/Tag nur zu einem 19%igen GAG-Verlust im Vergleich zum 31%igen GAG-Verlust bei der Kontrolle (p = 0,05).
- In einer zweiten Versuchsreihe führte die PN-I-Behandlung mit 2 mg/ Tag nur zu einem 23%igen GAG-Verlust im Vergleich zum 45%igen bei der Kontrolle (p < 0,001). Bei einem dritten Protokoll führten Dosierungen von 0,5 mg/Tag und 1 mg/Tag zu 37%igen bzw. 38%igen Verlusten im Vergleich zum 41%igen GAG-Verlust bei der Kontrolle. So kehrte PN-I konsistent die arthritische Wirkung der bFGF/IL-1-Stimulierung um. Die Verabreichung von 2,5 mg Cytochrom c hatte keine Wirkung.
Claims (6)
1. Verwendung der Protease Nexin-I zur Herstellung eines Arzneimittels zur
Verwendung beim Vermindern einer Entzündung.
2. Verwendung der Protease Nexin-I zur Herstellung eines Arzneimittels zur
Verwendung beim Behandeln einer Arthritis, die durch Entzündungsstellen gekennzeichnet ist.
3. Verwendung nach Anspruch 2, wobei die Arthritis Osteoarthritis ist.
4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die Zusammensetzung
zum Verabreichen von 10 bis 100 ug/ml der Protease Nexin-I an der Entzündungsstelle
geeignet ist.
5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Zusammensetzung
eine injizierbare Zusammensetzung ist.
6. Entzündungsverminderndes Arzneimittel in einer Einheitsdosierung, wobei das
Mittel 10 bis 100 ug/ml der Protease Nexin-I im Gemisch mit mindestens einem
pharmazeutischen Excipienten umfaßt.
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