DE69209513T2

DE69209513T2 - Äusserliches hautpflegemittel

Info

Publication number: DE69209513T2
Application number: DE69209513T
Authority: DE
Inventors: Taketoshi Fujimori; Tsutomu Fujimura; Kazuhiko Higuchi; Genji Imokawa; Akira Kawamata; Minoru Nagai; Ayumi Ogawa; Yukihiro Ohashi; Yukiko Sakaino; Yoshinori Takema; Yukihiro Yada
Original assignee: Kao Corp
Current assignee: Kao Corp
Priority date: 1991-09-24
Filing date: 1992-09-22
Publication date: 1996-09-12
Anticipated expiration: 2012-09-23
Also published as: US5681864A; DE69209513D1; EP0605543A1; US5552445A; EP0605543B1; WO1993005763A1

Description

BESCHREIBUNG

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Zusammensetzung zur äusserlichen Hautpflege, die es der Haut ermöglicht, ihre normalen Funktionen zu erhalten, und wirkt heilend bei Keratinisierung und Hautfalten.
Die Haut verhindert, dass Wasser und andere verschiedene Komponenten in lebenden Körpern verloren gehen. Sie spielt eine Rolle bei der Vermeidung der Wasserverschwendung und bei der Aufrechterhaltung einer konstanten Körpertemperatur. Haut fungiert ebenso als Barriere zum Schutz des Körpers vor externen physikalischen und chemischen Stimulanzien (beispielsweise Feuchtigkeit, Temperatur, UV-Strahlen, usw.) und vor verschiedenen Bakterien. Ihre physiologischen Funktionen in den Aktivitäten lebender Körper ist daher sehr bedeutsam. Die Aufrechterhaltung gesunder und schöner Haut ist daher auch ein Gegenstand grosser Wichtigkeit, insbesondere für Frauen. Der Zustand der Haut wird jedoch ständig beeinflusst durch verschiedene Faktoren, wie Feuchtigkeit, Temperatur, UV-Strahlen, Kosmetika, Alter, Krankheiten, Stress, Ernährungsgewohnheiten u.ä.. Eine Zahl von Hautproblemen, wie Beeinträchtigung verschiedener Hautfunktionen, Alterung der Haut, u.ä., werden durch diese Faktoren hervorgerufen. Unter diesen werden Probleme, wie trockene Haut, fettige Haut, Schuppen u.ä., hervorgerufen durch Verdickung der Haut, unvollständige Keratinisierung, anormalen Lipidmetabolismus u.ä., die durch den fortschreitenden Austausch der Epidermis hervorgerufen werden, der durch externe und interne, die Haut beeinflussende Faktoren resultiert.
Die meisten üblichen Verfahren zur Verhütung von Hautproblemen und zur Verbesserung der Haut waren der Schutz der Haut vor Austrocknung oder die Unterstützung ihrer Fähigkeit, Feuchtigkeit zurückzuhalten, durch Anwendung synthetischer oder natürlicher Befeuchtungskomponenten, Verbesserung der Blutzirkulation in der Haut durch Anwendung von Blutzirkulationsverbesserern, u.ä..
Diese Verfahren sind jedoch mit verschiedenen Schwierigkeiten verbunden, die ihre Wirkung auf die Verhinderung von Hautproblemen oder die Verbesserung der Haut betreffen, die Dauer, für die die Wirkung anhält, die Stabilität und Sicherheit der Medikamente, u.ä..
Daher war die Entwicklung einer Zusammensetzung zur äusserlichen Hautbehandlung gefragt, die sicher ist und eine überlegene keratinverbessernde Wirkung besitzt.
Andererseits werden Falten hervorgerufen durch Alterung der Haut infolge von Altersabbau, Einwirkung von Sonnenlicht, u.ä.. Die zellbildenden Fibroblastsynthetisierenden Hautfaserkomponenten nehmen ab und werden durch Einwirkung von Sonnenlicht und im Laufe zunehmenden Alters gering. Insbesondere geht eine grosse Menge an Kollagenfasern verloren, was zu einer dermalen Degenerierung und Reduzierung der dermalen Fettorganisation, und letztendlich zur Hautalterung führt.
Dies ist der Hauptgrund für Falten, Atonie und Verlust der Flexibilität.
Es sind eine Reihe von Zusammensetzungen und Verfahren zur Unterdrückung oder Heilung gealterter Haut sowie von Falten u.ä. vorgeschlagen worden (JP-OSen 185005/1987, 502546/1987, 72157/1990, 288822/1990, etc.). Die meisten waren jedoch hinsichtlich ihrer Wirkung auf die Faltenverbesserung nicht zufriedenstellend.
Es wurde bestätigt, dass Vitamin A eine faltenheilende Wirkung zeigt (Journal of the American Academy of Dermatology, Bd. 25, Nr. 2, Teil 1, 231-237, August 1991; ibid Bd. 21, Nr. 3, Teil 2, 638-644, September 1989; ibid, Bd. 19, Nr. 1, Teil 2, 169-175, Juli 1988; ibid Bd. 15, Nr. 4, Teil 2, Oktober 1986). Vitamin A-Säure zeigt jedoch Sicherheitsprobleme, beispielsweise induziert es rote Hautflecken, ist reizend und verursacht Missgeburten.
Daher wurde nach der Entwicklung einer sicheren Zusammensetzung zur äusserlichen Hautpflege verlangt, die eine exzellente faltenheilende Wirkung zeigt.
Einige Verbindungen von Aminderivaten, die durch die folgende Formel (1) repräsentiert werden, sind als geeignete Emulgatoren bekannt (Journal of Colloid and Interface Science, Bd. 64, Nr. 2, 300-310 (1978), JP-OS 117421/1979):
(worin R¹ eine lineare, verzweigte oder cyclische gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 4 bis 40 Kohlenstoffatomen darstellt und R², R³, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; sind jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, die jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren Hydroxygruppen substituiert sind). Es ist ebenso bekannt, dass diese Verbindungen zu kosmetischen Zusammensetzungen in einer Menge von 0,1 bis 30 Gew.% hinzugegeben werden können (JP-Osen 135233/1979 und 147937/1979). Es gibt jedoch keine Kenntnisse über die Wirkung der Verbindungen (1) auf die Haut, insbesondere ihre Wirkungen, die sie auf Dermalzellen in der Haut ausüben, ist in keiner Weise bekannt.
Basierend auf der Annahme, dass Falten und Keratinisierung der Haut erzeugt wurden durch Abnormalitäten in Funktionen der Hautorganisation, die durch verschiedene externe oder interne Faktoren, die lebende Körper beeinflussen, hervorgerufen werden, wie beispielsweise Veränderungen der Umwelt, beispielsweise Klimaveränderung, UV-Strahlen, usw., Veränderungen der physiologischen Funktionen, beispielsweise infolge von Alterung, Krankheiten, usw., haben die hiesigen Erfinder verschiedene Verbindungen untersucht hinsichtlich (1) ihrer Fähigkeit der Unterdrückung des fortschreitenden Epidermalaustauschs, der in Hautverdickung, unvollständiger Keratinisierung, abnormalem Lipidmetabolismus, usw. resultiert, die durch UV-Strahlen, verschiedene Verbindungen, usw. hervorgerufen werden, sowie ihrer Fähigkeit der Normalisierung der keratinisierten Haut; (2) hinsichtlich ihrer faltenverbessernden Fähigkeit; (3) hinsichtlich ihrer Sicherheit, u.ä.. Als Ergebnis haben die hiesigen Erfinder herausgefunden, dass Aminderivate der obigen Formel (1) und ihre Säureadditionssalze diese Fähigkeiten auch in sehr geringen Mengen zeigen und daher als Komponenten für Zusammensetzungen geeignet sind, die äusserlich auf der Haut angewendet werden. Diese Befunde haben zur Vervollständigung der vorliegenden Erfindung geführt.
EP-A-0 282 816 offenbart eine äusserliche Hautpflegezubereitung, die u.ä. eine Verbindung der allgemeinen Formel
umfasst, worin R&sup6; und R&sup7; jeweils eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 10 bis 26 Kohlenstoffatomen kennzeichnen, und R&sup8; kennzeichnet eine Gruppe -CH&sub2;CH&sub2;OH, -CH&sub2;COOH oder -COCH&sub3;. In einer äusserlichen Hautpflegezubereitung vom Emulsionstyp beträgt ihre Menge bemerkenswerte 0,1 bis 20 Gew.% und in einer Zubereitung auf Ölbasis beträgt sie bevorzugterweise 1 bis 50 Gew.%.
Diese Zusammensetzung wird verwendet zur Verbesserung und Verhütung von rauher Haut.
WO 92/06982, gemäss Artikel 54(3) EPÜ Stand der Technik, beschreibt eine kosmetische Zusammensetzung, die ein modifiziertes Pseudoceramid zur Verwendung als ein Mittel zur Reduzierung der Wasserdurchlässigkeit der Haut zur Reduzierung des Feuchtigkeitsverlustes umfasst. Die Zusammensetzung kann ebenso auf Haare und Nägel angewendet werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Zusammensetzung zur äusserlichen Hautpflege, die 0,0001 bis weniger als 0,1 Gew.% eines Aminderivats der obigen Formel (1) oder ihres Säureadditionssalzes umfasst.
Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls ein Verfahren zur Verbesserung von Falten, gekennzeichnet durch Anwendung des besagten Aminderivats oder seines Säureadditionssalzes auf die Haut.
Darüber hinaus betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Verbesserung der Keratinisierung der Haut, gekennzeichnet durch Anwendung des Aminderivats oder dessen Säureadditionssalzes auf die Haut.
Fig. 1 und 2 sind Zeichnungen, die die Änderungen der relativen [³H] Thymidinaufnahmemenge infolge der Zugabe des Aminderivats aus Beispiel 1 zeigen;
Fig. 3 ist eine Zeichnung, die die Änderungen der Transglutaminaseaktivität aufgrund der Zugabe des Aminderivats aus Beispiel 2 zeigt;
Fig. 4 ist eine Zeichnung, die die Änderungen der Hautdicke infolge von UV-B-Bestrahlung und der Zugabe des Aminderivats aus Beispiel 3 zeigt.
In Aminderivaten der Formel (1) repräsentiert R¹ eine lineare, verzweigte oder cyclische gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 4 bis 40 Kohlenstoffatomen. Spezifische Beispiele schliessen folgende Kohlenwasserstoffgruppen ein: Butyl, Hexyl, Octyl, Decyl, Dodecyl, Tetradecyl, Pentadecyl, Hexadecyl, Octadecyl, Docosyl, Dotriacontyl, Methyl-verzweigtes Isostearyl, 2-Ethylhexyl, 2-Heptylundecyl, 5,7,7- Trimethyl-2-(1,3,3-trimethylbutyl)-octyl, 9-Octadecenyl, 9,12-Octadecadienyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl, Cholesteryl, u.ä.. R², R³, R&sup4;, R&sup5;, und R&sup6; repräsentieren jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, die jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren Hydroxygruppen substituiert sein können. Spezifische Beispiele sind ein Wasserstoffatom und Kohlenwasserstoffgruppen, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Butyl, Hexyl, Phenyl, Benzyl, Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, 1,2-Dihydroxyethyl, 1,2,3-Trihydroxypropyl, 1,2,3,4-Tetrahydroxybutyl, 1,2,3,4,5-Pentahydroxypentyl, u.ä..
Unter diesen Aminderivaten (1) sind solche, die eine lineare, verzweigte oder cyclische gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 4 bis 40 Kohlenstoffatomen für R¹ und ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe oder eine niedere Hydroxyalkylgruppe für R², und Wasserstoffatome für R³, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; aufweisen, bevorzugt.
Als bevorzugte Beispiele für R¹ seien lineare, verzweigte oder cyclische Alkyl- oder Alkenylgruppen mit 4 bis 40 Kohlenstoffatomen angegeben, und unter diesen sind besonders bevorzugt Methyl-verzweigte Alkylgruppen der folgenden Formel
worin m + n 11 bis 17 ist, m ist 4 bis 10 und n ist 5 bis 11. Besonders bevorzugt sind Mischungen von Verbindungen (beschrieben im Herstellungsbeispiel 3) der Formel (1), die die obigen Methyl-verzweigten Alkylgruppen für R¹ aufweisen, worin m + n 11 bis 17 ist, m ist 4 bis 10 und n ist 5 bis 11, mit einem Verteilungsmaximum bei m = 7 und n = 8.
Erfindungsgemässe Aminderivate (1) können durch verschiedene Verfahren, die im Stand der Technik bekannt sind, hergestellt werden. Beispielsweise können sie hergestellt werden durch Addition eines Aminderivats (3) an ein Glycidyletherderivat (2) nach dem folgenden Reaktionsschema.
worin R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; dieselben Bedeutungen haben wie oben definiert.
Falls erforderlich, können die so erhaltenen Aminderivate (1) in ein Salz einer organischen Säure umgewandelt werden, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, usw., oder in ein Salz einer organischen Säure, beispielsweise Bernsteinsäure, Fumarsäure, Hexadecanonsäure, Octadecanonsäure, Milchsäure, Glykolsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Benzoesäure, usw., gemass einem herkömmlichen Verfahren.
Die Aminderivate (1) und ihre Säureadditionssalze zeigen Wirkungen bezüglich der Unterdrückung der Erzeugung von Falten und bezüglich der Beseitigung von Falten, wie in den nachfolgenden Beispielen gezeigt wird.
Wie in den nachfolgenden Beispielen weiterhin gezeigt wird, zeigen die Aminderivate (1) und ihre Säureadditionssalze exzellente Wirkung hinsichtlich der Steuerung der Synthese von Epidermiszellen-DNA, zeigen sowohl in in vivo- als auch in in vitro-Experimenten ihre differenzierungsindizierende Aktivität und ihre Wirkung auf die Kontrolle der epidermalen Verdickung. Daher besitzen sie eine Wirkung auf die Normalisierung abnormaler Keratinisierung von Epidermiszellen in der Haut.
Obwohl die Aminderivate (1) und ihre Säureadditionssalze ihre Wirkung durch orale Verabreichung zeigen können, ist ein wünschenswerteres Verfahren zur Heilung von Falten und Keratinisierung ihrer Anwendung von wirksamen Mengen auf die Haut.
In dem Fall, dass das Aminderivat (1) oder sein Säureadditionssalz durch Anwendung auf die Haut verwendet wird, ist es wünschenswert, dass die Verbindung in eine Zusammensetzung zur äusserlichen Hautpflege in einer Menge von 0,0001 bis weniger als 0,1 Gew.% formuliert und die Zusammensetzung auf die Haut aufgebracht wird. Die Zusammensetzung zur äusserlichen Hautpflege kann in verschiedenen Anwendungsformen vorliegen, beispielsweise in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen zur äusserlichen Hautpflege, Kosmetika, u.ä.. Als Beispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen zur äusserlichen Hautpflege seien verschiedene Salbenzusammensetzungen genannt, die das Aminderivat (1) oder sein Säureadditionssalz und andere pharmazeutische Komponenten umfassen. Als Salben können sowohl solche, die eine ölige Basis als Grundlage enthalten, als auch solche, die eine Öl-in-Wasser- oder Wasser-in-Öl-Emulsionstypbasis als Grundlage enthalten, verwendet werden. Hinsichtlich der Typen öliger Grundlagen bestehen keine Einschränkungen. Beispiele schliessen pflanzliche Öle, tierische Öle, synthetische Öle, Fettsäuren, natürliche oder synthetische Glyceride u.ä. ein. Die anderen pharmazeutischen Komponenten unterliegen keinen speziellen Einschränkungen. Beispielsweise können schmerzlindernde und entzündungshemmende Mittel, juckreizlindernde Mittel, Des infektionsmittel, Astringentien, aufweichende Mittel, Hormone, Vitamine u.ä. bei Bedarf in geeigneter Weise verwendet werden.
Bei Verwendung als kosmetische Zusammensetzung ist es möglich, alle üblicherweise verwendeten kosmetischen Komponenten beizugeben, beispielsweise Öle, Befeuchtungsmittel, UV-Absorber, Alkohole, Chelatbildner, pH-Modif ikatoren, Konservierungsstoffe, Verdickungsmittel, Färbemittel, Parfüms, u.ä., in allen wahlweisen Kombinationen.
Kosmetische Zusammensetzungen können in Abhängigkeit von ihrer Verwendung in verschiedenen Formen hergestellt werden; dieses können Wasser-in-Öl- oder Öl-in-Wasserartige emulgierte Kosmetika, Cremes, kosmetische Milchlotionen, Lotionen, ölige Kosmetika, Gesichtspackungen, Grundierungen o.ä. sein. Diese Zusammensetzungen zur äusserlichen Hautpflege können mittels herkömmlicher Verfahren in den verschiedenen Formen hergestellt werden.

BEISPIELE

Die vorliegende Erfindung wird im folgenden detailliert anhand von Beispielen beschrieben, die nicht als die Erfindung limitierend angesehen werden sollen.

SYNTHESEBEISPIEL 1

Synthese von 1-(2-Hydroxyethylamino)-3-tetradecyloxy-2- propanol (in Formel (1): R¹=C&sub1;&sub4;H&sub2;&sub9;-, R²=R³=R&sup4;=R&sup5;=R&sup6;=H):

In einen 3 l-Fünfhalskolben, der mit einem Rührer, einem Tropftrichter, einem Thermometer, einem Stickstoffeinlass und einem Rückflusskühler ausgerüstet war, wurden 916,2 g (15 Mol) Ethanolamin und 183 g Ethanol eingebracht. 270,5 g (1 Mol) Tetradecylglycidylether wurden innerhalb von 3 Stunden zu der Mischung hinzugetropft, wobei unter Stickstoffatmosphäre auf 80ºC erhitzt und gerührt wurde. Nach der Zugabe wurde das Ethanol und überschüssiges Ethanolamin durch Verdampfung unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde aus Methanol unter Erhalt von 295,7 g eines farblosen Pulvers der Titelverbindung (1a) (Ausbeute: 89,2 %) umkristallisiert.

SYNTHESEBEISPIEL 2

Aminderivate (1b) bis (1f) wurden in der gleichen Weise wie in Synthesebeispiel 1 hergestellt.

SYNTHESEBEISPIEL 3

Synthese von 1-(2-Hydroxyethylamino)-3-(methyl-verzweigtes Isostearyl)-2-propanol (In Formel (1): R¹= Methylverzweigtes Isostearyl, R²=R³=R&sup4;=R&sup5;=R&sup6;=H):

In einen 3 l-Fünfhalskolben&sub1; der mit einem Rührer, einem Tropftrichter, einem Thermometer, einem Stickstoffeinlass und einem Rückflusskühler ausgestattet war, wurden 916,2 g (15 Mol) Ethanolamin und 183 g Ethanol eingebracht. 326,6 g (1 Mol) Methyl-verzweigter Isostearylglycidylether wurden innerhalb von 3 Stunden zu der Mischung hinzugetropft, wobei unter einer Stickstoffatmosphäre auf 80ºC erhitzt und gerührt wurde. Nach der Zugabe wurde das Ethanol und das überschüssige Ethanolamin durch Verdampfung unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mittels Siliciumoxidgel- Flashchromatografie unter Erhalt von 320,5 g einer hellgelben Paste der Titelverbindung (1g) (Ausbeute: 82,7 %) gereinigt.
worin m + n 11 bis 17 ist, m ist 4 bis 10 und n ist 5 bis 11, wobei das Verteilungsmaximum bei m = 7 und n = 8 liegt.

SYNTHESEBEISPIEL 4

Synthese von 1-(2-Hydroxyethylamino)-3-(methyl-verzweigtes Isostearyl)-2-propanol-hydrochlorid:

2,83 ml (34 mmol) 12 N HCl wurden zu einer Lösung von 13,2 g (34 mmol) des Aminderivats (1g), das in dem Synthesebeispiel 3 hergestellt wurde, in 100 ml Ethanol hinzugegeben, gefolgt von der Eindampfung des Lösungsmittels, wodurch 14,4 g eines hellgelben Gels des angestrebten Hydrochlorids (1g') des Aminderivats (1g) erhalten wurden.

SYNTHESEBEISPIEL 5

1-(2-Hydroxyethylamino-3-(9-octadecenyloxy)-2-propanol (1h) wurde in der gleichen Weise wie im Synthesebeispiel 3 hergestellt.

SYNTHESEBEISPIEL 6

Synthese von 1-(2-Hydroxyethylamino)-3-phenyloxy-2- propanol (In Formel (1): R¹=Phenyl, R²=R³=R&sup4;=R&sup5;=R&sup6;=H):
In einen 500 ml-Vierhalskolben, der mit einem Rührer, einem Tropftrichter, einem Thermometer, einem Stickstoffeinlass und einem Rückflusskühler ausgestattet war, wurden 91,6 g (1,5 Mol) Ethanolamin und 20 g Ethanol eingebracht. 15,0 g Phenylglycidylether wurden unter Erhitzen auf 80ºC in einer Stickstoffatmosphäre und unter Rühren innerhalb eines Zeitraums von 2 Stunden hinzugetropft. Nach der Zugabe wurden das Ethanol und das überschüssige Ethanolamin unter reduziertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde im Vakuum destilliert (175 bis 180ºC, 0,5 Torr), wodurch 18,5 g eines farblosen Feststoffs der Titelverbindung (1i) (Ausbeute: 86,7 %) erhalten wurden.

SYNTHESEBEISPIEL 7

Synthese von 1-[Bis(Hydroxyethylamino)]-3-tetradecyloxy-2- propanol (In Formel (1): R¹=C&sub1;&sub4;H&sub2;&sub9;-, R²= -CH&sub2;CH&sub2;OH, R³=R&sup4;=R&sup5;=R&sup6;=H) :

In einen 1 l-Fünfhalskolben, der mit einem Rührer, einem Tropftrichter, einem Thermometer und einem Stickstoffeinlass ausgerüstet war, wurden 105,1 g (1 Mol) Diethanolamin und 100 g Ethanol eingebracht. 270,5 g Tetradecylglycidylether wurden unter Rühren und Erhitzen auf 80ºC in einer Stickstoffatmosphäre innerhalb eines Zeitraums von 30 Minuten zu dieser Mischung hinzugetropft. Nach der Zugabe wurde die Mischung für weitere 6 Stunden gerührt. Die so hergestellte Mischung wurde durch Siliciumoxidgel-Flashchromatografie unter Erhalt von 232 g eines hellgelben Öls der Titelverbindung (1j) (Ausbeute: 61,8 %) gereinigt.

SYNTHESEBEISPIEL 8

Die Aminderivate (1k) bis (1o) wurden in der gleichen Weise wie im Synthesebeispiel 7 hergestellt. SYNTHESEBEISPIEL 9 Synthese von 1-(2,3-Dihydroxypropylamino)-3-tetradecyloxy- 2-propanol (1p) (In Formel (1): R¹=C&sub1;&sub4;H&sub2;&sub9;-, R²=R³-R&sup4;=R&sup5;=H, R&sup6;= -CH&sub2;OH):
In einen 2 l-Vierhalskolben, der mit einem Rührer, einem Tropftrichter, einem Thermometer und einem Stickstoffeinlass ausgerüstet war, wurden 25 g (0,27 Mol) 3-Amino-1,2-propandiol und 100 g Ethanol eingebracht. 9,9 g (0,037 Mol) Tetradecylglycidylether wurden unter Rühren und Erhitzen auf 80ºC in einer Stickstoffatmosphäre über einen Zeitraum von 3 Stunden zu der Mischung hinzugetropft. Nach der Zugabe wurde die Mischung für eine weitere Stunde gerührt. Zu der so hergestellten Mischung wurde 1 l Wasser hinzugegeben, wodurch mittels Filtration ein Feststoff erhalten wurde. Der Feststoff wurde aus Methanol unter Erhalt von 10,3 g eines farblosen Pulvers der Titelverbindung (1p) (Ausbeute: 77,8 %) umkristallisiert.

SYNTHESEBEISPIEL 10

Die Aminderivate (1q) bis (1s) wurden in der gleichen Weise wie im Synthesebeispiel 9 hergestellt.

SYNTHESEBEISPIEL 11

Die Aminderivate (1t) bis (1x) wurden in der gleichen Weise wie im Synthesebeispiel 1 hergestellt.

SYNTHESEBEISPIEL 12

Die Aminderivate (1y) bis (1z) wurden in der gleichen Weise wie im Synthesebeispiel 3 hergestellt.

SYNTHESEBEISPIEL 13

Die Aminderivate (1aa) bis (1ac) wurden in der gleichen Weise wie im Synthesebeispiel 7 hergestellt.
In den obigen Formeln (1aa) bis (1ac) ist m + n = 11 bis 17, m ist 4 bis 10 und n ist 5 bis 11, wobei das Verteilungsinaximum bei m = 7 und n = 8 liegt.

SYNTHESEBEISPIEL 14

Die Aminderivate (1ad) bis (1af) wurden in der gleichen Weise wie im Synthesebeispiel 9 hergestellt.
Die Substituenten R¹ bis R&sup6; der Aminderivate der Formeln (1a) bis (1af) sind in den Tabellen 1 bis 3 aufgeführt. TABELLE 1 Substituent Verbindung Cholesteryl Methyl-verzweigtes Isostearyl Oleyl TABELLE 2 Substituent Verbindung TABELLE 3 Substituent Verbindung Methyl-verzweigtes Isostearyl
Eigenschaften, Schmelzpunkte und IR- und NMR-Daten der erhaltenen Aminderivate (1a) bis (1af) sind wie folgt.

(1a) Farbloses Pulver:

Schmelzpunkt: 69,1 bis 69,5ºC
IR (KBr, cm&supmin;¹): 3448, 2920, 2852, 1464, 1374, 1330, 1120, 1090, 1054
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,67-1,87 (m, 27H), 2,53-2,90 (m, 4H), 2,93-3,20 (br, 3H), 3,30-4,07 (m, 7H)

(1b) Farbloses Pulver:

Schmelzpunkt: 52,7 bis 53,8ºC
IR (KBr, cm&supmin;¹) : 3452, 2920, 2852, 1466, 1432, 1380, 1358, 1332, 1120, 1050, 870
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,63-1,97 (m, 19H), 2,52-3,22 (m, 7H), 3,25-4,10 (m, 7H)

(1c) Farbloses Pulver:

Schmelzpunkt: 60,2 bis 61,5ºC
IR(KBr, cm&supmin;¹) : 3452, 2920, 2852, 1464, 1356, 1382, 1120, 1050, 958, 872
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,63-1,80 (m, 23H), 2,54-2,96 (m, 7H), 3,26-4,13 (m, 7H)

(1d) Farbloses Pulver:

Schmelzpunkt: 70,6 bis 71,2ºC
IR(KBr, cm&supmin;¹) : 3448, 2920, 2852, 1462, 1124, 1050
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,67-1,67 (m, 31H), 2,60-2,80 (m, 4H), 3,10-3,90 (m, 10H)

(1e) Farbloses Pulver:

Schmelzpunkt: 77,8 bis 78,3ºC
IR(KBr, cm&supmin;¹) : 3452, 2920, 2852, 1464, 1376, 1360, 1330, 1120, 1052, 868
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,67-1,90 (m, 35H), 2,13-3,11 (m, 7H), 3,30-4,13 (m, 7H)

(1f) Farbloses Pulver:

Schmelzpunkt: 177,6 bis 178,9ºC
IR(KBr, cm&supmin;¹): 3456, 3376, 2936, 2912, 1458, 1368, 1096, 1052, 948, 860
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,68 (s, 3H), 0,84-1,72 (m, 32H), 1,72- 2,48 (m, 7H), 2,66-2,96 (m, 7H), 3,06- 3,26 (m, 1H), 3,36-3,58 (m, 2H), 3,67 (bt, J=5,0Hz, 2H), 3,80-3,96 (m, 1H), 5,32-5,38 (m, 1H)

(1g) Hellgelbe Paste:

IR(NaCl, cm&supmin;¹) : 3440, 2924, 2856, 1462, 1380, 1118, 1054
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,65-1,80 (m, 35H), 2,38-2,92 (m, 4H), 3,18-4,22 (m, 10H)

(1g') Hellgelbes Gel:

IR (NaCl, cm&supmin;¹) : 3344, 2920, 2856, 1588, 1460, 1376, 1092
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,62-1,93 (m, 35H), 2,90-3,83 (m, 10H), 3,83-4,67 (m, 5H)

(1h) Hellgelber Feststoff

Schmelzpunkt: 36,0 bis 37,2ºC
IR (NaCl, cm&supmin;¹) : 3344, 2928, 2856, 1462, 1352, 1326, 1112, 1058
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,76-2,33 (m, 33H), 2,60-2,93 (m, 4H), 3,13-4,20 (m, 10H), 5,23-5,67 (m, 2H)

(1i) Farbloser Feststoff

Schmelzpunkt: 77,0 bis 78,4ºC
IR(KBr, cm&supmin;¹) : 3308, 2872, 1596, 1496, 1440, 1244, 1062, 1044, 956, 856, 754, 698
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ): 2,70-2,90 (m, 4H), 3,44 (bs, 3H), 3,70 (bt, J=5,0Hz, 2H), 3,94 (d, J=5,3hz, 2H), 4,06-4,20 (m, 1H), 6,85-7,00 (m, 3H), 7,22-7,34 (m, 2H)

(1j) Hellgelbes Öl:

IR (NaCl, cm&supmin;¹) : 3364, 2924, 2856, 1460, 1376, 1118, 1076, 1040
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,89 (t, J=6,5hz, 3H), 1,10-1,75 (m, 24H), 2,34-2,95 (m, 6H), 3,24-4,06 (m, 9H), 4,61 (br, 3H)

(1k) Hellgelbes Öl:

IR (NaCl, cm&supmin;¹): 3404, 2928, 2856, 1462, 1118, 1080, 1036, 752
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,88 (t, J=6,5hz, 3H), 1,12-1,72 (m, 24H), 2,30-2,77 (m, 7H), 3,09 (br, 2H), 3,33-3,54 (m, 4H), 3,60-3,70 (m, 2H), 3,85-4,00 (m, 1H)

(1l) Hellgelbes Öl:

IR (NaCl, cm&supmin;¹) : 3404, 2928, 2856, 1456, 1378, 1114, 1068, 736, 698
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,89 (t, J=6,5hz, 3H), 1,09-1,70 (m, 27H), 2,55-3,08 (m, 6H), 3,25-4,04 (m, 9H), 7,18-7,40 (m, 5H)

(1m) Farbloser Feststoff

Schmelzpunkt: 88,9 bis 90,2ºC
IR(KBr, cm&supmin;¹) : 3360, 2924, 2852, 1468, 1348, 1244, 1126, 1100, 1084, 1042
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,88 (t, J=6,5hz, 3H), 1,20-1,80 (m, 27H), 2,27-2,86 (m, 7H), 3,30-4,02 (m, 11H), 4,57 (br, 5H)

(1n) Hellgelbes Öl:

IR (NaCl, cm&supmin;¹) : 3388, 2920, 2856, 1470, 1110, 1074, 1036, 1026, 744, 702
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,88 (t, J=6,5hz, 3H), 1,16-1,72 (m, 28H), 2,46-2,82 (m, 4H), 3,22-4,00 (m, 13H)

(1o) Hellgelbes Öl:

IR (NaCl, cm&supmin;¹) : 3352, 2928, 2856, 1458, 1118, 1088, 1054, 1042, 756, 702
¹H-NMR (CDCl&sub3;, D&sub2;O,δ): 0,86 (t, J=6,5hz, 3H), 1,08-1,80 (m, 28H), 2,38-2,90 (m, 4H), 3,13-4,13 (m, 13H), 7,14 (br, 5H)

(1p) Farbloses Pulver:

Schmelzpunkt: 100,5 bis 102,2ºC
IR(KBr, cm&supmin;¹) : 3388, 2920, 2852, 1470, 1352, 1124, 1076
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,88 (t, J=6,5hz, 3H), 1,05-1,67 (m, 24H), 1,68-2,20 (m, 4H), 2,58-2,94 (m, 4H), 3,31-3,96 (m, 8H)

(1g) Farbloses Pulver:

Schmelzpunkt: 98,4 bis 99,5ºC
IR(KBr, cm&supmin;¹) : 3440, 2920, 2852, 1468, 1344, 1124, 1096, 1064
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,88 (t, J=6,5hz, 3H), 1,13-1,67 (m, 28H), 2,30-2,97 (m, 8H), 3,30-4,00 (m, 8H)

(1r) Farbloses Pulver:

Schmelzpunkt: nicht messbar, zersetzt sich vor dem Schmelzen
IR (NaCl, cm&supmin;¹): 3352, 2928, 2856, 1470, 1458, 1118, 1088, 1054, 1042, 756, 702
¹H-NMR (CDCl&sub3;, D&sub2;O, δ): 0,86 (t, J=6,5Hz, 3H), 1,08-1,80 (m, 28H), 2,38-2,90 (m, 4H), 3,13-4,13 (m, 13H), 7,14 (br, 5H)

(1s) Farbloses Pulver:

Schmelzpunkt: 85,7 bis 87,1ºC
IR(KBr, cm&supmin;¹): 3488, 2924, 2852, 1470, 1334, 1120, 1036
¹H-NMR (MeOH-d&sub4;, δ): 0,67-1,93 (m, 31H), 2,50-2,94 (m, 2H), 3,17-3,98 (m, 13H)

(1t) Farbloses Pulver:

Schmelzpunkt: 50,3 bis 51,2ºC
IR(KBr, cm&supmin;¹): 3448, 2920, 2848, 1464, 1425, 1359, 1116, 1047, 957, 912, 867
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ): 1,18-1,75 (m, 14H), 1,95-2,12 (m, 2H), 2,55-2,84 (m, 4H), 3,02 (brs, 3H), 3,32-3,52 (m, 4H), 3,60-3,74 (m, 2H), 3,82-3,98 (m, 1H), 4,85-5,07 (m, 2H), 5,68-5,94 (m, 1H)

(1u) Farbloses Pulver:

Schmelzpunkt: 61,2 bis 62,100
IR(KBr, cm&supmin;¹): 3448, 2920, 2852, 1466, 1120, 1052
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,80-0,98 (m, 3H), 1,18-1,70 (m, 18H), 2,54-2,85 (m, 4H), 3,05-4,00 (m, 10H)

(1v) Farbloses Pulver:

Schmelzpunkt: 67,4 bis 68,4ºC
IR(KBr, cm&supmin;¹): 3444, 2920, 2848, 1464, 1358, 1332, 1120, 1090, 1050, 952, 868, 722
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,88 (t, J=6,24hz, 3H), 1,10-1,70 (m, 22H), 2,54-3,20 (m, 7H), 3,30-3,52 (m, 4H), 3,58-3,74 (m, 2H), 3,80-3,98 (m, 1H)

(1w) Farbloses Pulver:

Schmelzpunkt: 72,2 bis 73,4ºC
IR(KBr, cm&supmin;¹) : 3448, 2920, 2852, 1464, 1378, 1328, 1122, 1052, 956, 866, 720
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,88 (t, J=6,19Hz, 3H), 1,08-1,70 (m, 26H), 2,50-3,20 (m, 7H), 3,28-3,50 (m, 4H), 3,58-3,72 (m, 2H), 3,80-3,98 (m, 1H)

(1x) Farbloses Pulver:

Schmelzpunkt: 77,4 bis 78,0ºC
IR(KBr, cm&supmin;¹): 3440, 3312, 2916, 2852, 1464, 1378, 1356, 1330, 1120, 1052, 954, 868, 720
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,88 (t, J=6,24hz, 3H), 1,10-1,70 (m, 30H), 2,50-3,25 (m, 7H), 3,32-3,52 (m, 4H), 3,62-3,72 (m, 2H), 3,82-3,98 (m, 1H)

(1y) Hellgelbes Öl:

IR (NaCl, cm&supmin;¹) : 3388, 2926, 2856, 1461, 1377, 1110
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,70-0,97 (m, 15H), 0,98-1,76 (m, 20H), 2,56-2,73 (m, 4H), 3,29-3,59 (m, 4H), 3,62-4,10 (m, 6H)

(1z) Hellgelbes Öl:

IR (NaCl, cm&supmin;¹) : 3296, 2924, 2856, 1458, 1374, 1118, 1052, 940, 884
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,70-0,98 (m, 15H), 0,98-1,78 (m, 20H), 2,56-2,92 (m, 4H), 3,30-3,60 (m, 4H), 3,62-4,10 (m, 6H)

(1aa) Hellgelbes Öl:

IR (NaCl, cm&supmin;¹): 3356, 2924, 2856, 1464, 1376, 1122,
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,78-1,00 (m, 6H), 1,00-1,75 (m, 29H), 2,32-2,88 (m, 6H), 3,30-4,00 (m, 9H), 4,90 (brs, 3H)

(1ab) Hellgelbes Öl:

IR (NaCl, cm&supmin;¹): 3424, 2928, 2856, 1460, 1378, 1116, 1040
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,72-0,96 (m, 6H), 1,00-1,76 (m, 29H), 2,33 (s, 3H), 2,36-2,72 (m, 4H), 3,30- 3,52 (m, 6H), 3,57-3,68 (m, 2H), 3,82- 3,96 (m, 1H)

(1ac) Hellgelbes Öl:

IR (NaCl, cm&supmin;¹): 3388, 2924, 2856, 1454, 1370, 1118
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,63-1,92 (m, 35H), 2,40-4,06 (m, 15H), 7,18 (brs, 5H)

(1ad) Farbloses Pulver:

Schmelzpunkt: 93,6 bis 94,5ºC
IR(KBr, cm&supmin;¹): 3404, 2924, 2852, 1470, 1350, 1120, 1102, 1050
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,80-1,00 (m, 6H), 1,10-1,68 (m, 24H), 2,45-2,74 (m, 2H), 3,20-3,64 (m, 12H), 3,78-3,98 (m, 1H)

(1ae) Farbloses Pulver:

Schmelzpunkt: 84,4 bis 85,4ºC
IR(KBr, cm&supmin;¹) : 3308, 2924, 2856, 1466, 1378, 1114
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,80-1,00 (m, 3H), 1,10-1,70 (m, 24H), 2,56-2,74 (m, 2H), 3,24-3,74 (m, 15H), 3,88-4,06 (m, 1H)

(1af) Farbloses Pulver:

Schmelzpunkt: 79,5 bis 81,2ºC
IR(KBr, cm&supmin;¹) : 3424, 3148, 2914, 2848, 1467, 1347, 1110, 1029, 969, 870
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,88 (t, J=6,4hz, 3H), 1,15 (d, J=6,1hz, 3H), 1,21-1,73 (m, 24H), 2,38- 2,90 (m, 7H), 3,30-3,60 (m, 4H), 3,72- 4,01 (m, 2H)

BEISPIEL 1

Wirkung des Aminderivats auf Falten einer haarlosen Maus, die durch UV-B-Strahlung hervorgerufen wurden:

(1) Eine haarlose Maus (HR/ICR, 9 Wochen alt zum Zeitpunkt des Beginns des Experiments) wurde dreimal wöchentlich dem UV-B-Licht von 6 Toshiba- Gesundheitslichtlampen 20SE ausgesetzt. Die Energiemenge wurde mittels eines UV-Radiometers UVR-305/365D, hergestellt von Tokyo Optical Co., gemessen. Eine Bestrahlung betrug weniger als 1 MED; 65 mj mit einer Energiemenge von 0,28 mW/cm². Nach der Bestätigung der Faltenbildung auf dem Rücken der haarlosen Mäuse durch Bestrahlung über 20 Wochen wurden die Mäuse in 8 Gruppen aufgeteilt. 80 µl einer 0,005 %-igen Ethanollösung des Aminderivats (1g) wurde 5 mal wöchentlich über einen Zeitraum von 6 Wochen angewendet. Bei einer Kontrollgruppe wurden in der gleichen Weise 80 µl Ethanol angewendet.
Nach Beendigung der Anwendung wurde das Ausmass der Falten anhand der folgenden Kriterien beurteilt (Faltenindex). Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 gezeigt.

Faltengrad:

1. keine groben Falten
2. wenige flache, grobe Falten über den Rücken
3. einige grobe Falten über den Rücken
4. zahlreiche tiefe, grobe Falten über den Rücken TABELLE 4 Gruppe Faltenindex Kontrolle Aminderivat
Wie aus Tabelle 4 deutlich wird, konnten durch Anwendung des Aminderivats (1g) Falten, die auf dem Rücken von haarlosen Mäusen entwickelt wurden, entfernt werden.
(2) Zur Analyse der Details der Falten wurden bei jeder Maus an drei Stellen Hautkopien mit einem Durchmesser von 1 cm² unter Verwendung eines hydrophilen Exaflex-Vinylsilicon-Bildverdopplers abgenommen. Die Kopien wurden horizontal plaziert und einer Beleuchtung in einem Winkel von 300 ausgesetzt. Der Prozentsatz der in der gesamten Fläche der Kopie auftretenden Schatten, die durch Falten hervorgerufen wurden, wurden mittels eines Bildanalysators bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 gezeigt. TABELLE 5 Gruppe Flächenprozentsatz durch Bildanalyse (%) Kontrolle Aminderivat
Wie aus Tabelle 5 ersehen werden kann, konnten Falten, die auf dem Rücken haarloser Mäuse erzeugt wurden, durch Anwendung des Aminderivats (1g) beseitigt werden.

BEISPIEL 2

Wirkung des Aminderivats (1) auf die Unterdrückung der epidermalen keratinisierten Zell-DNA-Synthese:

(1) Verfahren:

(a) Kultivierung von Human-epidermalen Keratinocyten:

Es wurden Human-epidermale Keratinocyten (Handelsname: Epipack, vertrieben von Kurabo Co.) verwendet. Ein von derselben Firma vertriebenes Medium für humane normale Keratinocyten (Handelsname: K-GM) wurde für die Erhaltung und Kultivierung der Zellen verwendet.

(b) Messung der DNA-Synthese (Messung der Thymidin Inkorporierung):

Es wurden Keratinocyten, die unter Proliferationsbedingungen in einer 24-Quellen-Platten kultiviert wurden, verwendet. Zuerst wurde das Medium in jeder Quelle mittels Absaugung entfernt und durch Zugabe von 450 µl K-GM, zu dem kein Hypophyseextrakt hinzugegeben wurde, ersetzt, gefolgt durch Zugabe des Aminderivats (1a) bis (1f), wie sie in den obigen Synthesebeispielen erhalten wurden. Dann wurde nach Zugabe von 0,2 µCi/ml [³H] Thymidin über die Zeit die Mischung für 4 Stunden inkubiert. Der Überstand wurde abgesaugt und der Rückstand dreimal mit PBS(-) gewaschen, gefolgt von der Zugabe von 500 µl 2 N NaOH Nach 10-minutiger Inkubierung bei 37ºC wurde die Mischung mit einer äquivalenten Menge an 2 N HCl neutralisiert. Nach der Zugabe von 4 ml eisgekühlter 10 %-iger Trichloressigsäure wurde die Mischung für 30 Minuten stehen gelassen.
Der Niederschlag wurde mittels Filtration durch einen Glasfilter aufgesammelt und dreimal mit 3 ml eisgekühlter 10 %-iger Trichloressigsäure gewaschen. Der Glasfilter wurde ein weiteres mal mit 3 ml eisgekühltem Ethanol gewaschen, an der Luft getrocknet und einer Radioaktivitätsmessung mittels eines Flüssigkeits- Szintillationszählers unterzogen, wodurch das in die Zellen aufgenommene Thymidin bestimmt wurde.

(2) Ergebnisse:

Die Fig. 1 und 2 zeigen die relative Menge der [³H] Thymidinaufnahme (%) bei den Aminderivaten (1a) bis (1af) bei 10 µM (obere Reihe) und 100 µM (untere Reihe).
Dieses Figuren zeigen deutlich, dass die Thymidinaufnahme durch die Zugabe des obigen Aminderivats merklich reduziert wird, also die Synthese von epidermaler Keratinocyten-DNA inhibiert wird.

BEISPIEL 3

Wirkung der Aminderivate auf die Transglutaminaseaktivität epidermaler Keratinocyten:

(1) Messung der Transglutaminaseaktivität:

Es wurden Keratinocyten verwendet, die unter Proliferationsbedingungen in einer 6-Quellen-Platte kultiviert wurden. Das Medium jeder Quelle wurde abgesaugt und durch Zugabe von 2 ml K-GM, zu dem kein Hypophysenextrakt hinzugegeben wurde, ersetzt, gefolgt von der Zugabe der Aminderivate (1a) und (1g). Nach 24 Stunden wurde jede Quelle dreimal mit PBS(-) gewaschen. Die Zellen wurden gesammelt, indem sie mittels eines Gummiwischers (rubber policeman) aus den Quellen freigesetzt wurden. Die so erhaltene Zellsuspension wurde bei 2500 Upm 10 Minuten lang zentrifugiert und der Niederschlag aufgesammelt. Nach Zugabe von 200 µl einer Pufferlösung (a) (10 mM Tris-HCl- Puffer, 10 mM DTT, 0,5 mM EDTA, pH 7,4) wurde die Mischung zweimal für jeweils 1 Minute ultraschallbehandelt. Die so erhaltene Suspension wurde einer 30-minütigen Ultrazentrifugierung bei 25.000 Upm unterzogen, wodurch ein Überstand erhalten wurde. Der Überstand wurde in zwei Portionen mit bestimmten Mengenanteilen aufgeteilt. Zu jeder Portion wurde eine Reaktionslösung hinzugegeben (eine gemischte Lösung aus 300 mM Tris-HCl-Puffer, pH 8,1; 60 mM CaCl&sub2;, 100 µl; 30 mM DTT, 100 µl; destilliertes Wasser, das 540 µg Dimethylcasein enthielt, 100 µl; 12 mM Putrescin, 50 µl; 2,5 µCl[¹&sup4;C]-Putrescin, 50 µl; und destilliertes Wasser, 100 µl) und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei 37ºC inkubiert. Anschliessend wurde die Mischung nach Zugabe von 600 µl 10 %-iger Trichloressigsäure für 30 Minuten stehen gelassen. Der Niederschlag wurde unter Verwendung einer 0,45 µm Nitrozellulosemembran aufgesammelt. Die Membran wurde mit 15 ml eisgekühlter 5 %-iger Trichloressigsäure (die 1 % Putrescin enthielt) gewaschen. Die Radioaktivität der Substanz auf der Membran wurde mittels eins Flüssigkeits- Szintillationszählers gemessen.

(2) Ergebnisse:

Fig. 3 zeigt die Transglutaminaseaktivitäten (cpm), wenn 1 µM, 10 µM und 100 µM der Aminderivate hinzugegeben wurden. Die Aktivitätswerte steigen mit zunehmender Menge der zugegebenen Aminderivate auf den 3-fachen Wert der Kontrollgruppe an. Dies ist ein Anzeichen dafür, dass die besagten Aminderivate eine differenzierungsinduzierende Aktivität auf Keratinocyten besitzen.

BEISPIEL 4

Wirkung der Aminderivate auf die Steuerung der dermalen Verdickung:

(1) Verfahren

UV-B (2 bis 3 Med) wurde auf die von Haaren befreiten Ohren von 25 weissen Meerschweinchen, die ein Alter von 4 bis 6 Wochen hatten, eingestrahlt, und direkt nach der Bestrahlung wurden Squalanlösungen, die 0,05 % der Aminderivate (1a) oder (1g) enthielten, einmal täglich über 1 Woche angewendet.
Nach einer Woche wurden die Meerschweinchenohren zur Herstellung von Hautorganisationsproben geschnitten. Von jeder Organisationsprobe wurde eine mikroskopische Fotografie zur Messung der epidermalen Dicke hergestellt, wodurch die Wirkungen der Probeverbindungen auf die Steuerung der Verdickung durch UV-B-Strahlung ermittelt wurden.

(2) Ergebnisse:

Fig. 4 zeigt die Ergebnisse der dermalen Dickemessungen einer Probe, die mit UV-B bestrahlt wurde, einer Probe, zu der das Aminderivat (1a) nach der UV-B-Bestrahlung hinzugegeben wurde, und einer Probe, zu der nach der UV-B- Bestrahlung das Aminderivat (1g) zugegeben wurde. Die Konzentration jeder Probe betrug 0,05 %. Die Ergebnisse demonstrieren, dass diese Aminderivate eine Wirkung auf die Steuerung der epidermalen Verdickung aufweisen.

BEISPIEL 5

Herstellung von W/O-Creme:

Gew.%
(1) Aminderivat (1a) 0,01
(2) Cholesterol 0,5
(3) Cholesterolisostearat 1,0
(4) Polyether-modifiziertes Silicon 1,5
(5) cyclisches Silicon 20,0
(6) Methylphenylpolysiloxan 2,0
(7) Methylpolysiloxan 2,0
(8) Magnesiumsulfat 0,5
(9) 55 %-iges Ethanol 5,0
(10) Carboxymethylchitin (Chitinflüssigkeit HV, hergestellt von Ichimaru Farcos Co.) 0,5
(11) gereinigtes Wasser Rest
(1) bis (7) wurden unter Erhitzung auf 80ºC aufgelöst. (8) bis (11) wurden zu der Mischung hinzugegeben und unter Herstellung einer W/O-Creme homogen vermischt.

BEISPIEL 6

Herstellung einer O/W-Creme:

Gew.%
(1) Polyoxyethylen (10) hydrogenisiertes Castoröl 1,0
(2) Sorbitanmonostearat 0,5
(3) Natriumstearylmethyltaurin 0,5
(4) Cetostearylalkohol 2,0
(5) Stearinsäure 1,8
(6) Aminderivat (1g) 0,001
(7) Cholesterol 1,5
(8) Cholesterylisostearat 1,0
(9) Dicapronsäureneopentylglykol 8,0
(10) Methylpolysiloxan 5,0
(11) Glycerin 5,0
(12) gereinigtes Wasser Rest
(1) bis (10) wurden zur Auflösung auf 80ºC erhitzt. (11) bis (12) wurden zu der Mischung hinzugegeben und unter Herstellung einer O/W-Creme homogen vermischt.

BEISPIEL 7

Herstellung einer befeuchtenden Sonnenschutzcreme:

Gew.%
(1) Aminderivat (1 g) 0,005
(2) Silicon-beschichtetes Zinkoxid 7,0
(3) 2-Ethylhexyl-p-methoxyzimtsäureester 3,0
(4) Cholesterylisostearat 1,0
(5) Polyether-modifiziertes Silicon 2,0
(6) Methylpolysiloxan 5,0
(7) cyclisches Silicon 15,0
(8) Magnesiumsulfat 1,0
(9) Glycerin 5,0
(10) gereinigtes Wasser Rest
(1) bis (7) wurden unter Auflösung auf 80ºC erhitzt. (8) bis (10) wurden zu der Mischung hinzugegeben und unter Herstellung einer befeuchtenden Sonnenschutzcreme homogen vermischt.

BEISPIEL 8

Herstellung einer Salbe:

Gew.%
(1) Aminderivat (1a) 0,005
(2) weisses Petrolatum Rest
(3) Cholesterylisostearat 3,0
(4) flüssiges Paraffin 10,0
(5) Glycerylether 1,0
(6) Glycerin 10,0
(1) bis (6) wurden unter Auflösung auf 80ºC erhitzt und unter Herstellung einer Salbe abgekühlt.

BEISPIEL 9

Herstellung einer Gesichtspackung:

Gew.%
(1) Aminderivat-hydrochlorid (1g') 0,05
(2) Polyvinylalkohol 15,0
(3) Natriumcarboxymethylzellulose 5,0
(4) Propylenglykol 3,0
(5) Ethanol 8,0
(6) gereinigtes Wasser 67,5
(7) Parfüm 0,5
(8) Konservierungsmittel, Antioxidans q.s.
(1) bis (8) wurden unter Auflösung auf 70ºC erhitzt und unter Herstellung einer Gesichtspackung abgekühlt.
Die in den Beispielen 5 bis 9 hergestellten Zusammensetzungen zur äusserlichen Hautpflege zeigten alle eine exzellente Wirkung hinsichtlich der Unterdrückung, der Entstehung und der Entfernung von Falten. Sie waren wirksam in der Steuerung von unvollständiger Keratinisierung, Hautverdickung und abnormalein Lipidmetabolismus, und darüber hinaus in der Wiederherstellung und konstanten Aufrechterhaltung normaler Hautfunktionen. Ferner riefen diese Zusammensetzungen keine roten Flecken auf der Haut hervor, noch zeigten sie einen hautreizenden Effekt.

INDUSTRIELLE ANWENDBARKEIT:

Die erfindungsgemässe Zusammensetzung zur äusserlichen Hautpflege zeigt eine exzellente Wirkung in der Unterdrückung der Erzeugung oder in der Entfernung von Falten, und zeigt eine Einwirkung auf die Steuerung von unvollständiger Keratinisierung, Hautverdickung und abnormalem Lipidmetabolismus. Zusätzlich ist die Zusammensetzung ein sehr sicheres Material.

Claims

1. Zusammensetzung zur äusserlichen Hautpflege, umfassend ein Aminderivat der folgenden Formel (1):

worin R¹ eine lineare, verzweigte oder cyclische gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 4 bis 40 Kohlenstoffatomen darstellt, und R², R³, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; sind jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, die unsubstituiert oder mit einer oder mehreren Hydroxygruppen substituiert sein kann; oder ein Säureadditionssalz davon, in einer Menge von 0,0001 bis weniger als 0,1 Gew.%.

2. Zusammensetzung zur äusserlichen Hautpflege gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet dass R¹ in Formel (1) eine lineare, verzweigte oder cyclische, gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 4 bis 40 Kohlenstoffatomen darstellt, R² ist ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkyl- oder Hydroxyalkylgruppe, und R³, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; sind jeweils ein Wasserstoffatom.

3. Zusammensetzung zur äusserlichen Hautpflege gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet dass R¹ in Formel (1) eine Gruppe der folgenden Formel repräsentiert:

worin m + n 11 bis 17 ist, m ist 4 bis 10 und n ist 5 bis 11, und R², R³, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; sind jeweils ein Wasserstoffatom.

4. Verwendung eines Aminderivats der folgenden Formel (1):

worin R¹ eine lineare, verzweigte oder cyclische, gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 4 bis 40 Kohlenstoffatomen darstellt, und R², R³, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; sind jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, die unsubstituiert oder mit einer oder mehreren Hydroxygruppen substituiert sein kann, oder ein Säureadditionssalz davon, zur Herstellung einer Zusammensetzung, die wirksam ist in der Verbesserung von Falten oder der Keratinisierung der Haut.

5. Verwendung eines Aminderivats der folgenden Formel (1):

worin R¹ eine lineare, verzweigte oder cyclische, gesättigte oder ungesattigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 4 bis 40 Kohlenstoffatomen darstellt, und R², R³, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; sind jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, die unsubstituiert oder mit einer oder mehreren Hydroxygruppen substituiert sein kann, oder ein Säureadditionssalz davon, für eine Zusammensetzung, die wirksam ist in der Verbesserung von Falten oder der Keratinisierung der Haut.

6. Verwendung gemäss Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass R¹ in Formel (1) eine lineare, verzweigte oder cyclische, gesättigte oder ungesattigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 4 bis 40 Kohlenstoffatomen darstellt, R² ist ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkyl- oder eine niedere Hydroxyalkylgruppe, und R³, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; sind jeweils ein Wasserstoffatom.

7. Verwendung gemäss Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass R¹ in Formel (1) eine Gruppe der folgenden Formel repräsentiert: