DE69208842T2

DE69208842T2 - Tabletten mit verzögerter Freisetzung

Info

Publication number: DE69208842T2
Application number: DE69208842T
Authority: DE
Inventors: George Colegrove
Original assignee: Monsanto Co
Current assignee: Monsanto Co
Priority date: 1991-12-18
Filing date: 1992-12-10
Publication date: 1996-09-05
Anticipated expiration: 2012-12-11
Also published as: CA2084919A1; JPH05255123A; HK1007107A1; CA2084919C; DE69208842D1; EP0547688B1; US5368862A; EP0547688A1; JPH0672109B2

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Die Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen mit gesteuerter, langanhaltender Freisetzung, die einen therapeutischen Wirkstoff und ein Trägergrundlagenmaterial enthalten. Die Erfindung betrifft insbesondere Tabletten einer pharmazeutischen Zusammensetzung mit gesteuerter, langanhaltender Wirkung, die einen therapeutischen Wirkstoff und ein Trägergrundlagenmaterial enthalten.
Produkte mit langer Wirkungsdauer werden in großem Umfang auf dem pharmazeutischen Sektor vertrieben und stellen derzeit einen signifikanten Faktor bei der Verabreichung einer Vielzahl von aktiven pharmazeutischen Wirkstoffen dar. Die Vorteile solcher Produkte mit langanhaltender oder verzögerter Wirkstofffreisetzung sind gut bekannt und um diese Produkte herum hat sich eine bedeutende Industrie entwickelt. Produkte mit verzögerter Freisetzung ermöglichen die Verabreichung verschiedenartiger medizinischer Präparate mit einer gleichmäßigen und kontinuierlichen Freisetzung während einer längeren Zeitdauer, wodurch ein bestimmter Blutspiegel des Wirkstoffs für eine Zeitdauer erreicht werden kann, von der angenommen wird, daß sie für den Patienten von Vorteil ist. Eine solche Verabreichung vermeidet die Notwendigkeit der häufigen Verabreichung des Wirkstoffs und vermeidet Probleme des Patienten damit, die zeitgerechte und wiederholte Aufnahme des pharmazeutischen Produkts sicherzustellen. Es ist möglich, stabile Blutspiegel einer Vielzahl von therapeutischen Wirkstoffen zu erreichen und in dieser Weise eine Vielzahl von physiologischen Zuständen zu steuern. Es verringert weiterhin oder möglicherweise eliminiert toxische oder Nebenwirkungen, welche durch die häufige Verabreichung von Wirkstoffen über Maxima und Minima von Blutspiegeln als Folge einer mehrfachen Aufnahme des Arzneimittelprodukts verursacht werden können.
Bei der Herstellung von Tabletten mit gesteuerter oder verzögerter Freisetzung durch direktes Verpressen von trockenen Pulvern wird üblicherweise bei der Bildung einer Matrix für die Tablette ein wasserlöslicher Verdicker verwendet. Der Verdicker hydratisiert schnell auf der Oberfläche der Tablette und quillt zur einer gelatineartigen Konsistenz, durch welche der Wirkstoff diffundieren muß, wodurch die Diffusionsgeschwindigkeit des Wirkstoffs vermindert wird.
Aus natürlichen Quellen, wie Kelp, abgeleitete Alginate, d. h. "Algen-alginate" werden in Tabletten für die gesteuerte Freisetzung verwendet. Einer der Nachteile der Verwendung von Algen-alginaten zur Steuerung der Freisetzung ist darin zu sehen, daß sie in starkem Maße von dem pH-Zustand des Lösungsmediums abhängen. In Magenflüssigkeiten mit niedrigem pH-Wert bilden sie auf der Oberfläche der Tabletten eine gelartige Schicht, welche die Diffusion des Wirkstoffs verzögert. Mit ansteigenden pH-Bedingungen (beispielsweise im Darm) lösen sich die Algen-alginate jedoch schnell und verlieren daher die Fähigkeit, die Wirkstoffdiffusion zu beeinflussen.
Die folgenden Patente beschreiben verschiedenartige Systeme zur gesteuerten Freisetzung unter Einsatz von Algen-alginaten.
Wheatley et al., US-Patent 4 933 185, offenbaren ein System für die gesteuerte Freisetzung von biologisch aktiven Substanzen, wie Proteinen. Das System enthält den Wirkstoff und ein innerhalb einer Mikrokapsel eingekapseltes Enzym zum Abbau von Polysacchariden. Die Mikrokapsel besitzt einen inneren Polysaccharid-Polymerkern und eine äußere Haut, die in ionische Wechselwirkung treten kann. Ein Beispiel der Polysaccharide ist Alginat.
Horder et al., US-Patent 4842 866, beschreiben ein System zur gesteuerten Freisetzung, welches einen Wirkstoff, Natriumalginat und einen Calcium-Natriumalginat-Komplex enthält. Die Menge des in dem Calcium-Natriumalginat-Komplex enthaltenen Calciums ist genau gesteuert und der Komplex ist selbst-gelierend.
Connick, US 4 401 456, beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von ein Herbizidmaterial enthaltenden Alginat-Gelkügelchen.
Gyarmati et al., US 4 199 560, beschreiben feste oral zu verabreichende pharmazeutische Produkte mit verzögerter Wirkstofffreisetzung. Die Innenphase der Tablette besteht aus einer hydrophoben Komponente und einer hydrophilen Komponente.
Mitra, US 4 163777, beschreibt die gesteuerte Freisetzung von antiaziden Mitteln unter Verwendung von Polysaccharid, einschließlich Natriumalginat.
Scher, US 4053627, offenbart ein Verfahren zur Steuerung der Freisetzung eines Insekten-Juvenilhormons durch chemischen Abbau durch Einarbeiten des Hormons in Gelscheiben, welche wasserlösliches Natriumalginat, ein Calciumsalz für die Gelatinierung, ein löslichmachendes Mittel und ein Biozid enthalten.
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Tablette mit gesteuerter oder verzögerter Freisetzung umfassend einen Wirkstoff und ein mikrobiell gebildetes Polysaccharid des Alginat-Typs ("Bioalgin"), welches für die gesteuerte Freisetzung des Wirkstoffs im Magen oder im Darm wirksam ist.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Die Erfindung betrifft pharmazeutische Tablettenzusammensetzungen, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge eines im Magen oder Darm freizusetzendenwirkstoffs und eine zwischen 5 und 50 Gew.-% der Tablette liegende Menge eines mikrobiell gebildeten Polysaccharids des Alginat-Typs. Vorzugsweise liegt die Menge des mikrobiell gebildeten Polysaccharids des Alginat-Typs zwischen 10 und 30 Gew.-% der Tablette. Die Menge des Wirkstoffs liegt vorzugsweise zwischen 1 und 40 Gew.-% der Tablette.
Die Erfindung umfaßt weiterhin pharmazeutische Tablettenzusammensetzungen der oben beschriebenen Art mit dem Unterschied, daß ein Teil des mikrobiell gebildeten Polysaccharids des Alginat-Typs oder des Derivats davon durch Algenalginat ersetzt ist. Zusammensetzungen, die sowohl Bioalgin als auch Algen-alginat enthalten, umfassen mindestens 10 % Bioalgin und nicht mehr als 20 % Algen-alginat.
Das Verfahren zur Verabreichung eines pharmazeutischen Wirkstoffs an einen Patienten umfaßt die Herstellung einer Tablette, die eine therapeutisch wirksame Menge des im Magen oder Darm freizusetzenden Wirkstoffs und eine Menge eines mikrobiell gebildeten Polysaccharids des Alginat-Typs zwischen 5 und 50 Gew.-% der Tablette umfaßt, und das orale Verabreichen der Tablette an den Patienten, um die Tablette dem Magen oder dem Darm zuzuführen. Vorzugsweise liegt die Menge des mikrobiell gebildeten Polysaccharids des Alginat-Typs zwischen 10 und 30 Gew.-% der Tablette. Die Menge des Wirkstoffs liegt vorzugsweise zwischen 1 und 40 Gew.-% der Tablette.
Die Fig. 2 verdeutlicht den dramatischen Effekt des Ersatzes von Algen-alginat durch mikrobiell gebildetes Polysaccharid des Alginat-Typs in einer Tablette zur gesteuerten Freisetzung. Nach 2 Stunden setzen Tabletten mit 20 % Algen-alginat mehr als 80 % des Wirkstoffs der Tablettenformulierung frei, während Tabletten mit einem Gehalt von 20 % mikrobiell gebildetem Polysaccharid des Alginat-Typs weniger als 30 % freisetzen. Selbst Tabletten mit einem Gehalt von 10 % mikrobiell gebildetem Polysaccharid des Alginat-Typs zeigen eine verbesserte verzögerte Freisetzung (lediglich etwa 40 % des Wirkstoffs sind nach 2 Stunden freigesetzt) im Vergleich zu Tabletten mit einem Gehalt von 20 % Algen-alginat.

KURZE BESCHREIBUNG DER FIGUREN

Fig. 1 verdeutlicht die Freisetzung von Theophyllin aus entweder Algen-alginat oder Bloalgin enthaltenden Tabletten in eine simulierte Magenflüssigkeit.
Fig. 2 zeigt die Freisetzung von Theophyllin aus entweder Algen-alginat oder Bioalgin enthaltenden Tabletten in eine simulierte Darmflüssigkeit.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Der Begriff "Bioalgin" steht für mikrobiell gebildete Polysaccharide und Derivate davon, die sowohl durch Pseudomonas- als auch Azotobacter-Stämme gebildet worden sind, wie es beispielsweise von Jarman et al. In der US-Patentschrift 4 235 966 beschrieben ist. Diese Polysaccharide sind Alginate, die aus einem teilweise acetylierten variablen Blockcopolymer aus D-Mannuronsäure- und L-Guluronsäure-Resten gebildet sind. Jarman et al. geben an, daß das gebildete Polysaccharid ähnlich dem aus Seetang gebildeten ist, mit dein Unterschied, daß es teilweise acetyliert ist.
Bioalgin-Derivate schließen deacylierte mikrobiell gebildete Polysaccharide ein, die alkalischen Bedingungen, gefolgt von einer Ausfällung, unterworfen werden, beispielsweise einem hohen pH-Wert unter Verwendung von Natriumcarbonat oder Natriumhydroxid bei erhöhten Temperaturen.
Der Begriff "Algen"-Alginat steht für von Naturprodukten abgeleitete Alginsäure und Salze davon. Von Naturprodukten abgeleitete Alginsäure, die überwiegend von Kelp abgeleitet ist, ist ein im Handel erhältliches Produkt, beispielsweise KELACID (Kelco Div., Merck & Co., Inc.). Die Salze schließen geeignete Metallsalze, beispielsweise Alkalimetallsalze, Erdalkalimetallsalze und Ammoniumsalze, ein und organische Derivate, beispielsweise Alkylenglykol-, Propylenglykol- Derivate und dergleichen. Die Salze sind vorzugsweise wasserlöslich. Die bevorzugten Salze sind Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Ammonium- und Propylenglykol-Algenalginat. KELTONE HV ist ein hochviskoses Natrium-Algenalginat, das von der Firma Kelco Div., Merck & Co., Inc. erhältlich ist.
Unter den erfindungsgemäß geeigneten therapeutischen Wirkstoffen finden sich Sedativa, Vitamine, antiinflammatorische Mittel, Vasodilatatoren, Stimulantien, Relaxantien, Suppressantien und viele andere Arten von therapeutischen Wirkstoffen. Weitere Wirkstoffe sind beispielsweise Isosorbit-dinitrat oder -mononitrat (das zur Behandlung von Angina pectoris verwendet wird), Theophyllin (das bei der Behandlung von Asthma eingesetzt wird), Nitroglycerin, Ibuprofen und Acetaminophen.
Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen werden der Wirkstoff und ein tablettenbildendes Material in dem angestrebten Verhältnis in ein Mischgefäß eingebracht. Bestandteile, die in das Mischgefäß eingebracht werden können, sind beispielsweise Füllstoffe, beispielsweise Lactose, Trockenmittel, Gleitmittel, beispielsweise Magnesiumstearat, Farbstoffe, Stärke und andere gut bekannte Materialien. Anschließend wird die Grundmischung typischerweise während 20 bis 40 Minuten und übllcherweise während 30 bis 40 Minuten bewegt und durchgemischt zur Erzielung einer gleichförmigen Vermischung der Wlrkstoffe mit der Grundmischung. Die Mischvorrichtung kann beispielsweise ein Day-Mischer oder ein Pony-Mischer sein.
Nachdem eine einheitliche Mischung erhalten worden ist, wird sie einer Form- und Preßstufe zugeführt, die in an sich bekannter Weise durchgeführt wird. Die Vorrichtungen zur Durchführung solcher Maßnahmen können beispielsweise Stokes- oder Colton-Rotationsmaschinen oder andere Tablettenpreßvorrichtungen sein.
Ein typisches Verfahren zur Vereinigung der verschiedenen Bestandteile und zur Herstellung der verschiedenen Tabletten der folgenden Beispiele ist das folgende:
Die Grundbestandtelle werden während etwa 20 Minuten in einem Day-Pulvermischer oder einem Pony-Mischer durchgemischt. Dann wird der Wirkstoff zu der Grundmischung zugegeben und die Mischung wird erneut während etwa 30 Minuten unter Zugabe von Gleitmitteln durchgemischt. Die Bestandteile werden in üblicher Weise zu Tabletten unterschiedlicher Form, einschließlich Kapselform und runder Form, verpreßt. Beispielsweise werden runde Tabletten mit einer Stanzgröße von 9,525 mm (3/8") und einer Härte von 15 bis 20 kg hergestellt. In den folgenden Beispielen beträgt der Wirkstoffgehalt der Tablette 100 mg Wirkstoff pro 400 mg Tablette.

BEISPIEL 1

Unter Anwendung der oben beschriebenen allgemeinen Verfahrensmaßnahmen werden Tabletten zur gesteuerten Freisetzung, die die folgenden Bestandteile enthalten, hergestellt: Formulierung (Gew.-%) Bestandteile KELTONE HV Theophyllin Lactose Magnesiumstearat Bioalgin
Die angegebenen Mengen der Bestandteile sind auf das Trockengewicht bezogen.
Die beigefügten Figuren zeigen einen Vergleich von Bioalgin und Algen-alginat (KELTONE HV , erhältlich von der Firma Kelco, eine Untergruppe der Merck & Co., Inc.) in einer Tablettenzubereitung für die gesteuerte Freisetzung. Die Tabletten besitzen ein Gesamtgewicht von 400 mg und enthalten 100 mg des Wirkstoffs Theophyllin. Die Tabletten enthalten weiterhin Lactose als Füllstoff und 1 % Magnesiumstearat als Gleitmittel. Die Pulver wurden trocken vermischt und die Tabletten wurden durch direktes Verpressen auf einer Stokes-Laboratoriums-Tablettenpresse verpreßt. Die Auflösungsgeschwindigkeiten wurden mit Hilfe eines Milton RoyTablet Dissolution-Systems bestimmt, gemäß dem die Konzentration des Wirkstoffs spektrophotometrlsch gemessen wird.
Die Fig. 1 zeigt einen Vergleich von Tabletten, die 20 % eines jeden Typs von Alginat enthalten, in einer simulierten Magenflüssigkeit mit einem pH-Wert von 1,2. Die simulierte Magenflüssigkeit umfaßt 0, 1N HCl und 0,2 % NaCl. Man beobachtet einen sehr geringen Unterschied zwischen den beiden Materialien.
In der Fig. 2 ist die Auflösungsgeschwindigkeit in einer simulierten Darmflüssigkelt (pH 7,5, Phosphatpuffer ohne Enzym hergestellt gemäß USP XXI, S. 124 als "Testlösung") dargestellt. Die Auflösungsgeschwindigkeit ist selbst bei der halben Konzentration des Algen-alginats langsamer und bei gleichen Konzentrationen deutlich langsamer. Nach drei Stunden haben sich die KELTONE HV fast vollständig aufgelöst, während jene, die Bioalgin enthalten, ihre Integrität selbst noch nach 6 Stunden zeigten.

Claims

1. Pharmazeutische Tablettenzusammensetzung umfassend eine therapeutisch wirksame Menge eines im Magen oder Darm freizusetzenden Wirkstoffs und eine zwischen 5 und 50 Gew.-% der Tablette liegende Menge eines mikrobiell gebildeten Polysaccharids des Alginat-Typs oder eines Derivats davon.

2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die Menge des mikrobiell gebildeten Polysaccharids des Alginat-Typs zwischen 10 und 30 Gew.-% der Tablette beträgt.

3. Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die Menge des Wirkstoffs zwischen 1 bis 40 Gew.-% der Tablette beträgt.

4. Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die Menge des mikrobiell gebildeten Polysaccharids des Alginat-Typs oder des Derivats davon mindestens 10 % beträgt und die Zusammensetzung nicht mehr als 20 % Algen-alginat enthält.

5. Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung, wie sie in einem der vorhergehenden Ansprüche beansprucht ist, welches Verfahren darin besteht, den Wirkstoff und das mikrobiell gebildete Polysaccharid des Alginat-Typs innig zu vermischen und die so erhaltene Mischung zu einer Tablette zu formen.