DE69124390T2 - Polycyclisches etherantibiotikum mit anticoccidose- und wachstumsförderungsaktivität - Google Patents
Polycyclisches etherantibiotikum mit anticoccidose- und wachstumsförderungsaktivitätInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft neue saure polycyclische Etherantibiotika der Formel:
- mit der dargestellten relativen Stereochemie, pharmazeutisch akzeptable kationische Salze hiervon, diese Antibiotika umfassende Nährfutterzusammensetzungen für Geflügel, Rinder oder Schweine, die Verwendung dieses Antibiotikums als Anticoccidiosemittel bei Geflügel bei der Behandlung oder Verhinderung von Schweinedysentene oder als Wachstumsförderer bei Rindern oder Schweinen, ein Fermentationsverfahren zu seiner Herstellung und die Streptomyces-sp. -Mikroorganismen, die dieses Antibiotikum in dem genannten Fermentationsverfahren produzieren.
- Die Verbindung (I) ist ein neues Mitglied der Gruppe der Antibiotika darstellenden, sauren, polycyclischen Etherverbin dungen. Diese Familie umfaßt so gut bekannte Verbindungen wie Monensin (The Merck Index, 11. Ausgabe, Merck und Co., Inc., Rahway, N.J., 1989, Monographie Nr. 6157), Nigericin (loc. cit., Monographie Nr. 6457), Narasin (loc. cit., Monographie Nr. 6339) und die Lasalocide A-E (Westley und Mitarbeiter, J. Antibiotics, Band 27, 5. 744, 1974), wobei Lasalocid B eine Struktur besitzt, die besonders nahe mit der der Verbindung I verwandt ist.
- Eine Kultur von Streptomyces sp. mit der Hinterlegungs-Nr. ATCC 55027 liefert bei Vergären unter aeroben Bedingungen in wäßrigen Medien ein neues saures polycyclisches Etherantibiotikum, d.h. eine Verbindung der oben angegebenen Formel (I).
- Die vorliegende Erfindung betrifft diese Verbindungen der Formel (I), einschließlich der pharmazeutisch akzeptablen kationischen Salze hiervon sowie ein Verfahren zur Herstellung derselben durch Fermentieren der genannten Streptomyces sp.- Mikroorganismen mit der Hinterlegungs-Nr. ATCC 55027 in einem wäßrigen Nährmedium, das eine assimilierbare Kohlenstoff- und Stickstoffquelle umfaßt, bis eine gewinnbare Menge der Verbindung der Formel (I) vorzugsweise unter aeroben Tauchbedingungen gebildet worden ist. Zur Verwendung als Anticoccidiosemittel bei der Verhinderung oder Behandlung von Schweinedysentene und/oder als Wachstumsförderer kann die Verbindung (I) aus dem Fermentationsmedium abgetrennt und in im wesentlichen reiner Form isoliert werden. Sie kann jedoch alternativ in roher Form entweder in gefällter Form im Gemisch mit Myzehum (gewonnen durch Filtrieren des Fermentationsmediums) oder in Form von durch Spruh- oder Gefriertrocknen des gesamten Fermentationsmediums erhaltenen Feststoffen verwendet werden.
- Die pharmazeutisch akzeptablen kationischen Salze umfassen - ohne darauf begrenzt zu sein - diejenigen von Natrium, Kahum, Calcium, Ammoniak, N,N'-Dibenzylethylendiamin, N-Methylglucamin (Meglumin) und Diethanolamin. Die bevorzugten kationischen Salze sind diejenigen von Kalium und Natrium.
- Die vorliegende Erfindung betrifft ferner Nährfutterzusammensetzungen, davon eine für Rinder oder Schweine, die die Verbindung der Formel (I) in einer zur Förderung und/oder Verbesserung der Futterausnutzung durch Rinder oder Schweine oder zur Verhinderung oder Behandlung von Dysentene bei Schweinen wirksamen Menge umfaßt, und die andere für Geflügel, die die Verbindung der Formel (I) in einer zur Bekämpfung einer Coccidioseinfektion bei dem genannten Geflügel wirksamen Menge umfaßt.
- Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Förderung des Wachstums und/oder zur Erhöhung der Wirksamkeit der Futterausnutzung bei Schweinen oder Rindern durch Verabreichen einer das Wachstum fördernden oder die Futterausnutzungseffizienz steigernden Menge der Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen kationi schen Salzes hiervon, insbesondere in Form einer Nährfutterzusammensetzung an die Schweine oder Rinder. Ferner betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung der Verbindung (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen kationischen Salzes hiervon bei der Herstellung eines Medikaments zur Verhinde rung oder Behandlung von Dysentene bei Schweinen oder zur Bekämpfung einer Coccidioseinfektion bei Geflügel.
- Schließlich betrifft die vorliegende Erfindung eine biologisch reine Kultur von Streptomyces sp. mit der Hinterlegungs-Nr. ATCC 55027, wobei die Kultur die Verbindung der Formel (I) bei Fermentieren in einem assimilierbare Kohlenstoff- und Stickstoffquellen umfassenden wäßrigen Medium in einer gewinnbaren Menge zu produzieren vermag, einschließlich der genannten Kultur in gefriergetrockneter Form.
- Die Kultur mit der Fähigkeit zur Produktion des vorliegenden polycyclischen Etherantibiotikums der Formel (I) wird als Stredtomyces sp. bezeichnet und wurde unter dem Budapester Vertrag beim "American Type Culture Collection", Rockville, Maryland in Form einer Typenkultur unter der Hinterlegungs- Nr. ATCC 55027 hinterlegt.
- Die Dauerhaftigkeit der Hinterlegung dieser Kultur beim "American Type Culture Collection" in Rockville, Maryland und die bereitwillige Zugänglichkeit hierzu durch die Öffentlichkeit sind über die effektive Laufzeit des Patents hinweg gewährleistet.
- Diese neue Kultur stammt aus einer Bodenprobe, die in Tsukuba Town, Ibargi Prefecture, Japan gesammelt wurde. Sie wird in den Kulturkollektionen der Pfizer Inc. als N768-28 und als F.D. 28706 bezeichnet. Die Beschreibung und Klassifizierung der Kultur stammten von Dr. L.H. Huang. Es wurde festgestellt, daß diese Kultur enge Dimensionen der für Actinomycetales typischen Hyphen, ein Luftmyzelium, auf dem Sporenketten gebildet werden, und ein nicht fragmentiertes Substratmyzehum bildet. Die Ergebnisse der Gesamtzellanalysen zeigten weiter, daß die Kultur zur Gattung Streptomyces gehört.
- Eine Schrägkultur des Mikroorganismus auf ATCC-172-Medium wurde in ATCC-172-Brühe inokuliert und anschließend 4 Tage bei 28ºC auf einem Rüttler gezüchtet. Anschließend wurde sie 20 min zentrifugiert, dreimal mit sterilem destilliertem Wasser gewaschen und in üblicher Weise zur Identifizierung von Actinomyzetalesmitgliedern verwendeten Medien ausplattiert.
- Die Kulturen wurden bei 28ºC inkubiert, wobei die Ergebnisse zu wechselnden Zeiten, jedoch üblicherweise nach 14 Tagen, abgelesen wurden. Die Farben wurden in der üblichen Terminologie beschrieben, exakte Farben wurden jedoch durch Vergleiche mit Farbchips aus dem "The Color Harmony Manual", 4. Ausgabe, bestimmt. Die Verfahren der Gesamtzellaminosäureund -zuckeranalysen waren die bei Backer und Mitarbeitern (Appl. Microbiol., Band 12, S. 421-423 (1964)) bzw. bei Lechevalier (J. Lab. Clin. Med., Band 71, 5. 934-944 (1968)) beschriebenen Verfahren.
- Die Kultur wurde wie folgt identifiziert:
- Hefeextrakt-Malzextrakt-Agar (ISP #2 Medium, Difco): Wachstum gut; cremefarben (2 ca); aufgegangen, runzelig; Luftmyzelium spärlich, weiß; Rückseite schwach gelblich (2 ga, 2 ic); kein lösliches Pigment.
- Hafermehlagar (SP #3 Medium, Difco): Wachstum moderat, weiß bis cremefarben (1 1/2 ca); etwas aufgegangen, glatt, mit weißem Luftmyzelium; Rückseite schwach gelblich (2 ca, 2 ea); lösliches Pigment cremefarben (2 ca).
- Anorganische Salze enthaltender Stärkeagar (SP #4 Medium, Difco) : Wachstum schlecht bis moderat; weiß bis cremefarben (2 ca); etwas aufgegangen, glatt, konfluent oder Auftreten in Form von isolierten Kolonien, mit weißem Luftmyzelium; Rückseite schwach gelblich (2 ea, 2 ca); kein lösliches Pigment.
- Glycerin-Asparagin-Agar (ISP #5 Medium, Difco): Wachstum schlecht bis moderat; weiß bis cremefarben (2 ca); etwas aufgegangen, glatt, konfluent oder Auftreten in Form von isolierten Kolonien; Luftmyzelium weiß; Rückseite farblos bis cremefarben (1 1/2 ca); kein lösliches Pigment.
- Czapek-Saccharose-Agar (Waksman, "The Actinomyzetes", v. 2, Medium #1, S. 328, 1961): Wachstum moderat; weiß; etwas aufgegangen, glatt; Luftmyzelium weiß; Rückseite farblos; kein lösliches Pigment.
- Glucose-Asparagin-Agar (a.a.O., Medium #2): Wachstum moderat bis gut; cremefarben mit einer weißen Kante; schwach bis mäßig aufgegangen, glatt bis leicht runzelig; Luftmyzelium weiß; Rückseite cremefarben bis schwach gelblich (2 ca, 2 ea); kein lösliches Pigment.
- Gordon und Smith Tyrosin-Agar (Gordon und Smith, J. Bacteriol. 69:147-150, 1955): Wachstum moderat; weiß bis cremefarben (2 ca); dünn bis etwas aufgegangen, glatt, mit weißem Luftmyzelium; Rückseite cremefarben bis schwach gelblich (2 ca, 2 ea); kein lösliches Pigment.
- Calciummalatagar (Waksman, Bacteriol. Rev. 21, 1-29, 1957): Wachstum moderat, weiß, dünn bis leicht aufgegangen, glatt, mit weißem Luftmyzelium; Rückseite farblos bis cremefarben (2 ca) ; kein lösliches Pigment.
- Caseinagar (Gordon und Smith, a.a.O): Wachstum moderat; cremefarben (2 ca); etwas aufgegangen, glatt, aber in Richtung auf das Aufstrichende hin runzelig, ohne Luftmyzelium; Rückseite schwach gelblich (2 ea); lösliches Pigment gelblich (2 ia).
- Bennett-Agar (Waksman, l.c., Medium #30, S. 331): Wachstum gut, weiß bis cremefarben (2 ca); moderat aufgegangen, runzelig; Luftmyzelium weiß; Rückseite schwach gelblich (2 ea, 2 ga) ; lösliches Pigment schwach gelblich (2 ea)
- Emerson-Agar (a.a.O., Medium #28, S. 331): Wachstum gut, dunkelcremefarben (2 gc); aufgegangen, runzelig; kein Luftmyzehum; Rückseite gleich wie Oberfläche; lösliches Pigment gelblich (2 lc)
- Nähragar (a.a.O., Medium #14, S. 330): Wachstum moderat; cremefarben (2ca, 2 ea); dünn bis etwas aufgegangen, glatt, Luftmyzelium nicht vorhanden bis spärlich weiß; Rückseite farblos bis cremefarben (2 ca); kein lösliches Pigment.
- Gelatineagar (Gordon und Mihm, J. Bacteriol. 73, 15-27, 1957): Wachstum moderat bis gut; weiß; moderat aufgegangen, glatt, mit weißem Luftmyzelium; Rückseite cremefarben (2 ca); kein lösliches Pigment.
- Stärkeagar (a.a.O.): Wachstum moderat bis gut; weiß; moderat aufgegangen, glatt, mit weißem Luftmyzelium; Rückseite cremefarben bis schwach gelblich (2 ca, 2 ea); kein lösliches Pigment.
- Kartoffelkarottenagar (Lechevalier, Lab. Clin. Med. 71, 934-944, 1968, jedoch Verwendung von lediglich 30 g Kartoffeln, 2,5 Karotten und 20 g Agar): kein Wachstum.
- Leitungswasseragar (2%): Wachstum moderat; weiß; moderat aufgegangen, glatt; Luftmyzelium weiß; Rückseite farblos; kein lösliches Pigment.
- Morphologische Eigenschaften: Die morphologischen Eigenschaften wurden nach 16tägiger Inkubation auf Hafermehlagar beobachtet: Sporenmasse in weißer Farbserie; Sporenketten im Rectiflexibiles-Bereich gerade, gekrümmt oder unregelmäßig gewunden; 10-50 oder mehr als 50 Sporen pro Sporenkette; Sporophore monopodial verzweigt; Sporen stäbchenförmig, manchmal oval bis elliptisch, 1-2 x 0,6-1,0 µm oder länger; glatt (gemäß Bestimmung durch Abtastelektronenmikroskopie).
- Biochemische Eigenschaften: Keine Melaninproduktion; keine Schwefelwasserstoffproduktion; Verflüssigung von Gelatine; Hydrolyse von Stärke; keine Reduktion von Nitrat zu Nitrit; kein Wachstum und keine Zersetzung auf Jensen's Cellulosebrühe oder Levine's und Schoelein's Cellulosebrühe; Peptonisierung und Koagulieren von Milch, Caseinverdauung positiv; Tyrosinverdauung negativ; Calciummalatverdauung negativ. Kohlenhydratausnutzung: Ausnutzung von Glucose, Saccharose, Fructose, Mannit, Raffinose, Saccharose und Xylose; keine Ausnutzung von Arabinose, Inositol und Rhamnose. Temderaturbeziehungen:
- Die Ganzzellhydrolysate enthielten LL-Diaminopimelinsäure und keine diagnostischen Zucker.
- Die vorliegende Kultur ist durch weiße Sporen in Masse, die negative Melaninreaktion, die geraden bis gewundenen Sporenketten und die glatten Sporen gekennzeichnet. Die Gesamtzellhydrolysate weisen auf die Anwesenheit von LL-Diaminopimelinsäure und die Abwesenheit von diaguostischen Zuckern hin. Glucose, Fructose, Mannit, Raffinose, Saccharose und Xylose wurden genutzt. Somit gehört die Kultur der Gattung Streptomyces.
- Bei Vergleich mit bekannten Streptomyces-Spezies ähnelt die vorliegende Kultur S. albosdoreus (Krainsky) Waksman und Henrici subsp. labilomyceticus Okami, Suzuki und Umezawa (J. Antibiotic Series A 16:152-154, 1963) bezüglich der Kultureigenschaften, der morphologischen Eigenschaften und der biochemischen Eigenschaften. Sie unterscheidet sich jedoch von der letzteren bezüglich des cremefarbigen anstatt eines schwach bräunlichen bis schwach rosanen vegetativen Wachstums auf einigen Medien und bezüglich der positiven Ausnut zung von Fructose.
- Auf der Basis der oben dargestellten Daten wird die vorliegende Kultur N768-28 als neuer Stamm der Gattung Stredtomyces angesehen und als Stredtomyces sp. bezeichnet. Er wurde beim "The American Type Culture Collection" unter der Hinterlegungs-Nr. ATCC 55027 hinterlegt.
- Die erfindungsgemäße Antibiotikumverbindung (I) läßt sich durch die vorliegenden Streptomyces-sp. -Mikroorganismen durch Züchten bei etwa 20º bis etwa 35ºC unter Tauchbedingungen und Rühren und Belüften in Medien, die aus Kohlenhydratguellen, wie Zuckern, Stärken, Glycerin, organischen Stickstoffsubstanzen, wie Sojabohnenmehl, Casaminosäuren, Hefeextrakten, Wachstumssubstanzen, wie löslichen Getreidekomponenten, Fischmehl, Baumwollsamenmehl, Mineralsalzen, die Spurenelemente, wie Eisen, Cobalt, Kupfer, Zink usw. enthalten, sowie Calciumcarbonaten oder -phosphaten als Puffermitteln bestehen,. ohne Schwierigkeiten herstellen. Nach Beendigung des Züchtens läßt sich das Antibiotikum ohne Schwierigkeiten durch Extrahieren der gesamten Brühe mit einem organischen Lösungsmittel, wie n-Butanol, Methylisobutylketon oder Chloroform, in einem pH-Wertbereich von 4,0 bis 8,0, durch Abfiltrieren des Myzeliums, das das gefällte Antibiotikum enthält, Verwerfen des Filtrats oder durch einfaches Sprühtrocknen oder Gefriertrocknen der gesamten Brühe gewinnen. Andererseits kann das Myzehum oder die gesamte getrocknete Brühe mit einem der genannten organischen Lösungsmittel extrahiert werden. Die gereinigte Antibiotikumverbindung wird - wenn dies gewünscht wird - aus dem organischen Extrakt durch Standardaufkonzentrierungsverfahren, die Bildung von Salzen oder freier Säuren, Chromatographie, Fällung und/oder Kristallisation, wie im folgenden in den Beispielen veranschaulicht werden wird, isoliert.
- In üblicher Weise, wie die Fermentation durchgeführt wird, wird durch Abkratzen von vegetativen Zellen und Züchten in Schrägkulturen oder Roux-Gefäßen, die mit Streptomyces sp. mit der Hinterlegungs-Nr. ATCC 55027 angeimpft worden sind, auf einem geeignetem Medium ein Inokulum hergestellt. Die erhaltenen vegetativen Zellen werden ihrerseits zum Animpfen von Schüttelkolben oder Inokulumbehältern, die auch geeignete Wachstumsmedien enthalten, verwendet. Andererseits können die Inokulumbehälter aus den Schüttelkolben angeimpft werden. Nach einer geeigneten Züchtungsphase (im allgemeinen 120-144 h im Schüttelkolben und 168-196 h in Inokulumbehältern) wird ein auch ein geeiguetes Wachstumsmedium enthaltender Gärbottich unter aseptischen Bedingungen mit der vegetativen Brühe aus den Schüttelkolben oder Inokulumbehältern angeimpft. Nach Beendigung des Wachstums (im allgemeinen nach etwa 120-196 h) wird die Antibiotikumverbindung in roher oder reiner Form - wie gewünscht - nach dem einen oder anderen im allgemeinen oben beschriebenen Verfahren oder nach einem im folgenden als Beispiel veranschaulichten speziellen Verfahren gewonnen.
- Die Verbindung der Formel (I) wird nach Standardverfahren, in denen die minimalen Hemmkonzentrationen (MIC's) in mcg/ml gegenüber einem oder mehreren Mikroorganismen gemessen werden, bezüglich ihrer antibakteriellen in-vitro-Aktivität getestet. Ein derartiges Vorgehen ist das durch die "International Collaborative Study on Antibiotic Sensitivity Testing" (Ericcson and Sherris, Acta. Pathologica et Microbiologia Scanidnav, Ergänzungsband 217, Abschnitt B: 64-68 (1971)) empfohlene Vorgehen, wobei ein Hirn-Herz-Dextrose- Medium (BHI-Agar) und eine Inokulumreplikationsvorrichtung verwendet werden. Röhrchen, in denen ein über-Nacht-Wachstum stattgefunden hat, werden bofach zur Verwendung als Standardinokulum (20.000-100.000 Zellen in etwa 0,002 ml werden auf die Agaroberfläche aufgebracht; 20 ml BHI-Agar/Schale) verdünnt. Es werden 12 Zweifachverdünnungen der Testverbindung bei einer anfänglichen Konzentration des Testarzneimit tels von 200 mcg/ml verwendet. Einzelne Kolonien werden nicht beachtet, wenn die Platten nach 18 h bei 37ºC gelesen werden. Die Empfänglichkeit (MIC) des Testorganismus wird als die niedrigste Konzentration der Verbindung mit der Fähigkeit, ein vollständiges Hemmen des Wachstums gemäß Beur teilung mit dem bloßen Auge zu liefern, angenommen. Wie andere polycyclische Etherantibiotika zeigt die vorliegende Verbindung der Formel (I) typischerweise eine grampositive antibakterielle Aktivität sowie eine Aktivität gegenüber Treponema hyodysenteriae (der Verursacher der Schweinedysenterie).
- Die Wirksamkeitsdaten der Verbindung der Formel (I) und ihrer Salze gegenüber Coccidieninfektionen bei Hühnern werden nach dem folgenden Verfahren erhalten. Gruppen von 3-5 10 Tage alten pathogenfreien männlichen weißen Leghornhühnern wurden mit Mengenfutter, das die Verbindung (I) oder das Natrium- und/oder Kaliumsalz hiervon in gleichmäßiger Dispersion in dem Futter enthielt, gefüttert. Nachdem die Hühner 24 h dieses Futter erhalten hatten, wurde jedes Huhn per os mit Oozysten der speziellen zu testenden Eimeria-Spezies geimpft. Weitere Gruppen von 3-5 10 Tage alten Hühnern erhielten ein ähnliches Mengenfutter, das die Verbindung (I) oder die Salze hiervon nicht enthielt. Sie wurden auch nach 24 h infiziert und dienten als infizierte Vergleichstiere. Eine weitere Gruppe von 3-5 10 Tage alten Hühnern wurde mit demselben Mengenfutter ohne Antibiotikum gefüttert und nicht mit Coccidien infiziert. Diese dienten als normale Vergleichstiere. Die Ergebnisse der Behandlung wurden nach 5 Tagen im Falle von E. acervulina und nach 6 Tagen bei allen anderen Herausforderungen bestimmt.
- Die zur Messung einer Anticoccidienaktivität verwendeten Kriterien bestanden aus Läsionsbewertungen von 0 bis 4 für E. tenella gemäß J.E. Lynch ("A New Method of the Primary Evaluation of Anticoccidial Activity", Am. J. Vet. Res. 22 324-326, 1961) und Läsionsbewertungen von 0-3 für die anderen Spezies basierend auf einer Modifikation des von J. Johnson und W.H. Reid ("Anticoccidial Drugs. Lesion Scoring Techniques in Battery and Floor Pen Experiments in Chicks", Exp. Parasit. 28, 30-36, 1970) empfohlenen Bewertungssysterns. Die Aktivität wird durch Dividieren des Läsionsbewertungsergebnisses einer jeden behandelten Gruppe durch das Läsionsbewertungsergebnis des infizierten Vergleichstiers bestimmt. Bei diesem Test zeigen beispielsweise die Verbindung (I) und ihre kationische Salze eine Aktivität gegenüber Eimeria-tenella-Infektionen bei Geflügel nach Einarbeiten in das Mengenfutter der Hühner in Mengen von etwa 30-60 ppm. Die vorliegende Verbindung der Formel (I) eignet sich im allgemeinen auch in Kombination mit bestimmten anderen bekannten Anticoccidienverbindungen, wie Nicarbazin, 4,4'-Dinitrocarbanilid oder einem Naphthalinamin gemäß der Definition von Hamill und Mitarbeitern in der US-A-4 582 822.
- Für die Verhinderung oder Bekämpfung einer Coccidiose bei Geflügel wird die erfindungsgemäße Verbindung den Hühnern zusammen mit einem geeigneten Träger oral verabreicht. Üblicherweise erfolgt die Verabreichung einfach im Trinkwasser oder im Geflügelfutter, so daß eine therapeutische Dosis des Mittels mit dem täglichen Wasser oder der Geflügelfutterration aufgenommen wird. Das Mittel kann direkt in das Trinkwasser, vorzugsweise in Form eines flüssigen Konzentrats, eindosiert werden oder direkt dem Futter als solches oder üblicherweise in Form einer Vormischung oder eines Konzentrats des therapeutischen Mittels in einem festen Träger zugegeben werden. Das therapeutische Mittel kann in im wesentlichen reiner Form (beispielsweise die freie Säure oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon) oder in untersuchter roher Form, beispielsweise als nasses oder trockenes Myzehum oder trockene gesamte Brühe, vorliegen. Geeignete Träger sind entsprechend den Wünschen flüssige oder feste Träger, beispielsweise Wasser, verschiedene Mehle (beispielsweise Sojabohnenölmehl, Leinsamenpreßkuchen, Maiskolbenmehl) und Mineralmischungen, wie sie üblicherweise in Geflügelfuttern verwendet werden. Ein besonders wirksamer Träger ist das Geflügelfutter selbst, d.h. ein kleiner Teil des Geflügelfutters. Der Träger erleichtert eine gleichmäßige Verteilung der Wirkstoffe im Endfutter, mit dem die Vormischung vermischt wird. Dies ist wichtig, da lediglich ein kleiner Teil der vorliegenden wirksamen Stoffe erforderlich ist. Es ist wichtig, daß die Verbindung gründlich mit der Vormischung vermischt und nachfolgend in das Futter eingemischt wird. In dieser Hinsicht kann das Mittel in einem geeigneten öligen Träger, wie Sojabohnenöl, Maisöl, Baumwollsaatöl und dgl., oder in einem flüchtigen organischen Lösungsmittel dispergiert oder gelöst und anschließend mit dem Träger vermischt werden. Es sei darauf hingewiesen, daß die Anteile an Wirkstoff im Konzentrat in einem breiten Be reich schwanken können, da die Menge des Wirkstoffs in dem Endfutter durch Vermischen des geeigneten Anteils an Vormischung mit dem Futter unter Erhalt einer gewünschten Menge des therapeutischen Mittels eingestellt werden können.
- Hochwirksame Konzentrate werden vom Futtermittelhersteller mit proteinhaltigem Träger, wie Sojabohnenölrnehl und anderen Mehlen gemäß der obigen Beschreibung, unter Herstellung konzentrierter Ergänzungen, die sich für ein direktes Verfüttern an das Geflügel eignen, vermischt. In derartigen Fällen kann das Geflügel die übliche Nahrung zu sich nehmen. Andererseits werden derartige konzentrierte Ergänzungen direkt dem Geflügelfutter unter Herstellung eines eine therapeutisch wirksame Menge der erfindungsgemäßen Verbindung enthaltenden, bezüglich der Nährstoffe ausgewogenen Endfut ters zugesetzt. Die Gemische werden nach Standardverfahren, beispielsweise in einem Hosenmischer, um Homogenität zu gewährleisten, gründlich vermischt. Zur Verwendung bei Geflügel schwanken die verwendeten Mengen der hier beschriebenen Verbindung in Abhängigkeit von den verschiedenen Umstän den. Eine kontinuierliche niedrig dosierte Verabreichung während des Wachstumszeitraums, d.h. während der ersten 5 bis 12 Wochen der Hühner, ist eine wirksame prophylaktische Maßnahme. Bei der Behandlung von bereits aufgetretenen Infektionen können höhere Mengen nötig sein, um die Infektion zu überwinden. Die verwendete Menge der Verbindung (I) im Futter liegt im allgemeinen in einem Bereich von etwa 10-100 ppm. Bei Verabreichung im Trinkwasser ist die Menge so, daß dieselbe tägliche Verabreichungsdosis (zerlegt durch das Gewichtsverhältnis des mittleren täglichen Futterverbrauchs zum mittleren täglichen Wasserverbrauch) bereitgestellt wird.
- Die Aktivität der Verbindung der Formel (I) und ihrer Salze bei der Förderung des Wachstums und/oder bei der Erhöhung der Wirksamkeit einer Futterausnutzung bei Schweinen oder Rindern kann direkt durch Füttern von Testgruppen aus Tieren mit verschiedenen Mengen der Verbindung (I) oder eines Salzes hiervon im Futter gemessen werden. Andererseits liefert die Beschreibung der GB-A-1 197 826 ein in-vitro-Pansenverfahren zur Bewertung von Antibiotika in Futtermitteln.
- Zur Verwendung bei der Verhinderung oder Behandlung von Schweinedysentene oder bei der Förderung eines Wachstums und/oder bei der Erhöhung der Wirksamkeit einer Futterausnutzung bei Rindern oder Schweinen wird die Verbindung der Formel (I) oder ein Salz hiervon vorzugsweise als Futteradditiv verabreicht. Die Futtermittel werden nach Verfahren hergestellt, die zu den für die Herstellung von Geflügelfutter oben detailliert beschriebenen Verfahren vollständig analog sind und dasselbe Anliegen haben, nämlich daß Futtermittel hergestellt werden, in denen das therapeutische Mittel gleichmäßig dispergiert ist. Die verwendete Menge der Verbindung (I) in Rinder- oder Schweinefutter liegt im allgemeinen in einem Bereich von etwa 10-100 ppm. Bei Wiederkäuern kann die Verbindung der Formel (I) auch in Form eines Bolus oral verabreicht werden, der im Rumenoreticularsack unter Freisetzung des therapeutischen Mittels in im wesentlichen konstanter Rate über eine verlängerte Zeitdauer, beispielsweise 4-8 Wochen, hinweg aufrechterhalten wird, so daß eine Dosis bereitgestellt wird, die derjenigen der oben beschriebenen täglichen Dosis im Futter entspricht. Mit anderen Worten: mittlere tägliche Dosis in mg 10 bis 100 ppm x mittlerer täglicher Futterverbrauch in kg.
- Die vorliegende Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele veranschaulicht. Es ist jedoch selbstverständlich, daß die vorliegende Erfindung nicht auf spezielle Details dieser Beispiele beschränkt ist.
- Die Streotomyces-Spezies wurde anfänglich auf mit der ATCC- 55027-Kultur angeimpften Schrägkulturen gezüchtet. Ein Teil der Schrägkultur wurde zur Animpfung von 150 ml des folgenden Mediums:
- in einem gerührten, 500 ml fassenden Kolben (Minigefäß) verwendet. Diese Bestandteile wurden 3,5 Tage bei 28ºC und 200/min fermentiert und anschließend ihrerseits zum Ansetzen einer Kultur aus 3 l eines der folgenden Medien in sterilen, 6 l fassenden Fermentationskolben verwendet:
- Diese Hauptfermentationen wurden 4 Tage bei 28ºC und 1700/min durchgeführt, wobei mit 1 Volumen Luft pro Volumen Flüssigkeit pro Minute belüftet wurde. Die beendeten Fermentationen wurden durch Futration über Diatomeenerde geklärt, worauf das Antibiotikum aus dem Filtrat, wie im folgenden detailliert dargestellt ist, isoliert wurde.
- Die nach dem im obigen Absatz beschriebenen Verfahren hergestellte Brühe (80 l) wurde mit Methylisobutylketon beim natürlichen pH-Wert extrahiert. Der organische Extrakt wurde im Vakuum unter Bildung eines öligen Rückstands aufkonzen triert. Der Rückstand wurde unter Verwendung von 300 g eines säulenreinen Silicagels (32-63 µm) chromatographiert, wobei ein Gradient von 80:20 bis 50:50 Hexan:Ethylacetat verwendet wurde. Die Eluate wurden durch Dünnschichtchromatographie (TLC) auf mit Chloroform:Isopropanol (95:5) entwickelten Silicagelplatten untersucht und anschließend mit 3,3% Vanilim, das in Ethanol:Phosphorsäure (2:1) gelöst war, besprüht und auf 80ºC erwärmt. Fraktionen mit üblichen Komponenten wurden vereinigt und bezüglich ihrer antibakteriellen Aktivität gegenüber Stadhylococcus aureus 01A110 getestet. Aktive Fraktionen wurden vereinigt und weiter durch Flashchromatographie unter Verwendung einer Säule aus 100 g Silicagel durch Eluieren mit einem Gradienten von Hexan: Ethylacetat (90:10) bis 100% Ethylacetat weiter gereinigt. Anschließend wurden die Eluate abermals durch TLC untersucht. Durch Besprühen mit dem Vanillinindikator und Erwärmen auf 80ºC erschien die aktive Komponente als gelber Fleck mit einem Rf-Wert von 0,32. Alle diese Komponente enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und mittels Flash-Säulenchromatographie (100 g Silicagel; 80:20 Chloroform:Ethylacetat) chromatographiert, wobei 387 mg des Natriumsalzes der Verbindung der Formel (I) nach Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum erhalten wurden: Fp 160-162ºC, [alpha]²&sup5;D = - 44,3º (c = 1, CH&sub3;OH).
- Die Struktur der Verbindung der Formel (I) wurde, basierend auf ¹³C- und ¹H-NMR (einschließlich ¹³C-DEPT, -HETCOR und long-range ¹³C-¹H-Kupplungsexperimenten) und massenspektroskopischen Daten, bestimmt. Die relative Stereochemie wurde durch Röntgenstrukturanalyse des Cäsiumsalzes von I bestimmt. Die Röntgenstrukturdaten waren jedoch bezüglich der Kohlenstoffkettenlänge in 4-Position des aromatischen Rings (d.h. Methyl oder Ethyl) nicht beweiskräftig, so daß die Festlegung 4-Ethyl auf der Basis von NMR-Daten erfolgte. Die spektroskopischen Daten und die Elementaranalyse stimmten mit C&sub3;&sub6;H&sub5;&sub7;O&sub8;Na für das Natriumsalz von I überein. Beispielsweise wurden in dem positiven FAB-MS diagnostische kationisierte Moleküle mit m/z 641 (M + Na)&spplus; und 663 (M + 2na - H)&spplus; für die Verbindung I in Form des Natriumsalzes nachgewiesen.
- Analyse berechnet für C&sub3;&sub6;H&sub5;&sub7;O&sub8;NAH&sub2;O: C: 65,60; H: 8,99, gefunden: C: 64,92, H: 8,68.
- ¹³C-NMR [chemische Verschiebung (ppm) in CDCl&sub3; mit der Zahl der Wasserstoffe in Klammern] : 216,18 (0), 176,16 (0), 158,73 (0), 149,97 (0), 129,87 (1), 128,26 (0), 118,30 (0), 115,39 (1), 86,77 (0), 82,72 (1), 76,04 (1), 71,01 (0), 69,78 (1), 69,30 (1), 55,83 (1), 48,46 (1), 44,60 (2), 38,00 (2), 34,35 (1), 31,46 (2), 31,02 (1), 30,55 (1), 29,68 (2), 29,56 (2), 23,18 (2), 18,98 (2), 18,66 (3), 15,46 (2), 15,36 (3), 14,01 (3), 13,27 (3), 13,27 (3), 12,41 (3), 12,41 (3), 9,21 (3) und 6,41 (3).
- IR (Film) cm&supmin;¹: 1700 (Keton) und 1585 (Carboxylat). UV (Methanol): Wendepunkt bei 246 nm, Maximum bei 305 nm.
- Die freie Säureform des Antibiotikums der Formel (I) wurde durch kräftiges Schütteln einer Chloroformlösung des Natriumsalzes mit einem gleichen Volumen Chlorwasserstoffsäure bei einem pH-Wert von 3 in einem Scheidetrichter hergestellt. Die Phasen wurden getrennt und anschließend die Chloroformschicht mit Wasser gewaschen und dann unter Vakuum eingedampft. Dabei wurde die freie Säure erhalten.
- IR (Film) cm&supmin;¹: 1700 (Keton und 1645 (Carboxylgruppe mit gebundenem Wasserstoff).
- Zur Herstellung des Cäsiumsalzes der Verbindung der Formel (I) wurde die freie Säure (98 mg) in 70 ml Chloroform gelöst. Nach Zugabe von Cäsiumcarbonat (130 mg in 100 ml Wasser) wurde das erhaltene Gemisch mehrere Minuten geschüttelt und anschließend in einen Scheidetrichter überführt und dort mehrere Minuten kräftig geschüttelt. Die organische Phase wurde abgetrennt und unter Vakuum eingedampft, wobei ein weißer Feststoff erhalten wurde. Das Cäsiumsalz wurde durch langsames Eindampfen aus Methylenchlorid:Heptan (2:1) umkristallisiert. Die Röntgenstrukturdaten wurden aus den erhaltenen Kristallen von Frau G. Schulte erhalten.
Claims (16)
1. Verbindung der Formel:
oder ein pharmazeutisch akzeptables kationisches Salz
hiervon, wobei Me für CH&sub3; steht und Et CH&sub2;CH&sub3; bedeutet.
2. Verbindung nach Anspruch 1 in Form des Natrium- oder
Kahumsalzes.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch
1 durch Fermentieren von Actinomadura sp. mit der
Hinterlegungs-Nr. ATCC 55027 oder einer Mutanten- oder
rekombinanten Form hiervon unter aeroben
Tauchbedingungen in einem wäßrigen Nährmedium, das assimilierbare
Kohlenstoff- und Stickstoffquellen umfaßt, bis eine
gewinnbare Menge der Verbindung gebildet wird.
4. Verfahren nach Anspruch 3, das des weiteren die Stufe
des Abtrennens der Verbindung aus dem
Fermentationsmedium umfaßt.
5. Verfahren nach Anspruch 4, wobei die Trennstufe ein
Filtrieren des Fermentationsmediums und ein Gewinnen
eines Gemisches aus der Verbindung und Myzelium umfaßt.
6. Verfahren nach Anspruch 4, wobei die Trennstufe ein
Sprühtrocknen oder Gefriertrocknen des
Fermentationsmediums und ein Gewinnen der Verbindung in roher Form um-
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 6, das ein
Fermentieren von Actinomadura sp. mit der
Hinterlegungs-Nr. ATCC 55027 umfaßt.
8. Nährfutterzusammensetzung für Rinder, die eine
Verbindung oder ein Salz nach Anspruch 1 oder 2 in einer zur
Förderung des Wachstums oder zur Verbesserung der
Futterausnutzungswirksamkeit bei Rindern wirksamen
Menge umfaßt.
9. Nährfutterzusammensetzung für Schweine, die eine
Verbindung oder ein Salz nach Anspruch 1 oder 2 in einer
zur Verhinderung oder Behandlung von Dysentene, zur
Förderung des Wachstums oder zur Verbesserung der
Futterausnutzungswirksamkeit bei Schweinen wirksamen
Menge umfaßt.
10. Nährfutterzusammensetzung für Geflügel, die eine
Verbindung oder ein Salz nach Anspruch 1 oder 2 in einer
zur Verhinderung oder Bekämpfung von
Coccidieninfektionen bei Geflügel wirksamen Menge umfaßt.
11. Verfahren zur Förderung eines Wachstums oder zur
Erhöhung der Wirksamkeit der Futterausnutzung bei Rindern
oder Schweinen durch Verabreichen einer Verbindung oder
eines Salzes nach Anspruch 1 oder 2 oder einer
Zusammensetzung nach Anspruch 8 oder 9 in einer zur
Förderung
des Wachstums oder zur Erhöhung der
Futterausnutzungswirksamkeit bei Rindern oder Schweinen wirksamen
Menge an Rinder oder Schweine.
12. Verwendung einer Verbindung oder eines Salzes nach
Anspruch 1 oder einer Zusammensetzung nach Anspruch 9 zur
Herstellung eines Medikaments zur Verhinderung oder
Behandlung von Dysentene bei Schweinen.
13. Verwendung einer Verbindung oder eines Salzes nach
Anspruch 1 oder 2 oder einer Zusammensetzung nach
Anspruch 10 zur Herstellung eines Medikaments zur
Verhinderung oder Bekämpfung von Coccidieninfektionen bei
Geflügel.
14. Biologisch reine Kultur eines Stamms der Gattung
Actinomadura mit den identifizierenden Eigenschaften
der Hinterlegungs-Nr. ATCC 55027 oder eine
Mutantenoder rekombinante Form hiervon, wobei die Kultur die
Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2 in einer gewinnbaren
Menge bei Fermentieren in einem wäßrigen Nährmedium,
das assimilierbare Kohlenstoff- und Stickstoffquellen
umfaßt, zu liefern vermag.
15. Kultur nach Anspruch 14 in gefriergetrockneter Form.
16. Kultur nach Anspruch 14, nämlich Actinomadura sp. mit
der Hinterlegungs-Nr. ATCC 55027.
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