DE69119642T2

DE69119642T2 - Verwendung von Pyrido-Indol-Derivaten bei der Behandlung ischämischer Störungen

Info

Publication number: DE69119642T2
Application number: DE69119642T
Authority: DE
Inventors: Kiyotaka Ito; Masayuki Kato; Hisashi Takasugi
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1990-03-19
Filing date: 1991-03-15
Publication date: 1996-11-14
Anticipated expiration: 2011-03-16
Also published as: JPH04270280A; US5173493A; EP0451538A2; GR3020020T3; EP0451538A3; DE69119642D1; ES2087173T3; DK0451538T3; CA2038527A1; EP0451538B1; KR100192863B1; TW224973B; JP3074799B2; KR910016331A; ATE138265T1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Pyridoindol-Verbindungen der Formel (I), wie sie im folgenden definiert sind, und deren pharmazeutisch verträgliche Salze zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung ischämischer Erkrankungen und ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
Die Pyridomdol-Derivate der Formel (I) sind bekannte Verbindungen, die in der EP-A-0 361 317 offenbart wurden. Dieses Dokument offenbart auch Verfahren für die Herstellung dieser Verbindungen und deren Verwendung als 5-Hydroxytryptaminantagonisten.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein therapeutisches Mittel zur Behandlung ischämischer Erkrankungen unter Verwendung der Pyridoindol-Verbindungen der folgenden Formel (I) bereitzustellen:
worin R¹ Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkenyl oder N,N-Di(nieder)alkylaminomethyl ist,
R² Wasserstoff, niederes Alkyl oder Halogen ist,
R³ Imidazol oder Pyridyl ist, wovon jedes geeignete Substituent(en) aufweisen kann und
R&sup4; Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkenyl oder Hydroxy(nieder)alkyl und R&sup5; Wasserstoff, Hydroxy oder Acyloxy ist, oder
R&sup4; und R&sup5; miteinander verbunden sind, um eine zusätzliche Bindung zu bilden.
Im Hinblick auf die Verbindung (I) zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung ist darauf hinzuweisen, daß sie ein oder mehrere optische Isomerenpaare aufweisen kann, infolge der Anwesenheit von einem oder mehreren asymmetrischen Kohlenstoffatom(en), und diese Isomere oder eine Mischung davon sind im Umfang der Verbindung (I) enthalten.
Die Verbindung (I) kann durch die folgenden Verfahren hergestellt werden: Verfahren 1 oder ein Salz davon Verfahren 2: oder ein Salz davon oder ein Salz davon Verfahren 3: Entfernung der Imino-Schutz-Gruppe oder ein Salz davon Verfahren 4: Acylierung oder ein Salz davon Verfahren 5: Eliminierung von H-R&sup5;a oder ein Salz davon Verfahren 6: Reduktion oder ein Salz davon Verfahren 7: oder ein Salz davon Verfahren 8: Einführung von R&sup4;a oder ein Salz davon Verfahren 9: Mannich-Reaktion oder ein Salz davon Verfahren 10: Katalytische Reduktion oder ein Salz davon Verfahren 11: oder ein Salz davon
worin R¹, R², R³&sub1; R&sup4; und R&sup5; jeweils wie oben definiert sind,
R¹a N,N-Di(nieder)alkylaminomethyl ist,
R&sup4; niederes Alkyl, niederes Alkenyl oder
Hydroxy(nieder)alkyl ist,
R&sup5;a Acyloxy ist,
R&sup4;b Wasserstoff ist und
R&sup5;b Hydroxy oder Acyloxy ist, oder
R&sup4;b und R&sup5;b miteinander verbunden sind, um eine
zusätzliche Bindung zu bilden,
R&sup4;c niederes Alkenyl ist,
R&sup4;d niederes Alkyl ist,
R&sup6;, R&sup8; und R&sup9; jeweils Wasserstoff oder niederes Alkyl sind,
R&sup7;a eine Iminoschutzgruppe ist,
R&sup7;b niederes Alkyl oder eine Iminoschutzgruppe ist,
X ein Säurerest ist und
Y N,N-Di(nieder)alkylaminomethyl ist, und
Z Wasserstoff ist, oder Y und Z miteinander kombiniert sind, um Methylen zu bilden.
Geeignete Salze der Verbindungen (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (Ik), (Il), (Im), (In), (Io), (Ip), (III), (V) und (VI) sind konventionelle nichttoxische pharmazeutisch verträgliche Salze und können einschließen: ein Salz mit einer Base oder ein Säureadditionssalz, wie ein Salz mit einer anorganischen Base, z. B. ein Alkalimetallsalz (z. B. Natriumsalz, Kaliumsalz, Cäsiumsalz, etc.), ein Erdalkalimetallsalz (z. B. Calciumsalz, Magnesiumsalz, etc.), ein Ammoniumsalz; ein Salz mit einer organischen Base, z. B. ein organisches Aminsalz (z. B. Triethylaminsalz, Pyndinsalz, Picolinsalz, Ethanolaminsalz, Triethanolaminsalz, Dicyclohexylaminsalz, N,N-Dibenzylethylendiaminsalz, etc.), etc.; ein anorganisches Säureadditionssalz (z. B. Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat, etc.); ein organisches Carbonoder Sulfonsäureadditionssalz (z. B. Formiat, Acetat, Trifluoracetat, Maleat, Tartrat, Methansulfonat, Benzolsulfonat, p- Toluolsulfonat, etc.); ein Salz mit einer basischen oder sauren Aminosäure (z. B. Arginin, Asparaginsäure, Glutaminsäure, etc.); und ähnliches und das bevorzugte Beispiel davon ist ein Säureadditionssalz.
In der obigen und nachfolgenden Schilderung der vorliegenden Patentbeschreibung werden geeignete Beispiele und Illustrationen der verschiedenen Definitionen, die die vorliegende Erfindung in ihrem Umfang einschließt, im folgenden detailliert erläutert.
Der Ausdruck "nieder" beabsichtigt 1 bis 6 Kohlenstoffatome, bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatome zu bedeuten, sofern nichts anderes angegeben ist.
Geeignetes "niederes Alkyl" kann einschließen: geradkettiges oder verzweigtes, mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen(en), wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl, Pentyl, Hexyl, bevorzugt eines mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und ähnliches, worunter die am meisten bevorzugten Methyl, Ethyl oder Propyl sind.
Geeignetes "niederes Alkenyl" kann einschließen: Vinyl, 1- Propenyl, Allyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 2-Pentenyl und ähnliches, bevorzugt solche mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, worunter das am meisten bevorzugte Allyl ist.
Geeignetes "Hydroxy(nieder)alkyl" ist niederes Alkyl wie oben erwähnt, das durch Hydroxy substituiert ist, und kann einschließen: Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, Hydroxypropyl und ähnliches, worunter das am meisten bevorzugte Hydroxymethyl ist.
Geeignetes "Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom und Iod, worunter das am meisten bevorzugte Chlor ist.
Geeignetes "Imidazolyl" bedeutet 1H-Imidazolyl-1-yl, 1H- Imidazol-2-yl, 1H-Imidazol-4-yl und 1H-Imidazol-5-yl.
Geeignetes "Pyridyl" bedeutet 2-Pyridyl, 3-Pyridyl und 4- Pyridyl.
Geeigneter Substituent in den Ausdrücken "Imidazolyl oder Pyridyl, wovon jedes geeignete(n) Substituent(en) aufweisen kann" sind konventionelle auf dern pharmazeutischen Gebiet verwendete und können einschließen: niederes Alkyl wie oben erwähnt, Iminoschutzgruppen wie unten erwähnt und ähnliches.
Geeigneter Acyl-Anteil in dern Ausdruck "Acyloxy" kann konventionelle einschließen, die sich z. B. von Carbon-, Kohlen-, Sulfon- und Carbaminsäuren ableiten, und das bevorzugte Beispiel davon ist niederes Alkanoyl (z. B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivabyl, Hexanoyl, etc.), niederes Alkansulfonyl (z. B. Mesyl, Ethansulfonyl, Propansulfonyl, etc.) und ähnliches, worunter das am meisten bevorzugte Acetyl ist.
Diese Acylgruppen können substituiert sein mit geeigneten Substituent(en) wie Halogen (z. B. Chlor, Brom, Iod, Fluor).
Geeignete "Imino-Schutzgruppe" kann konventionelle einschließen und das bevorzugte Beispiel davon ist Ar(nieder)alkyl, wie Mono-(oder di- oder tri-)phenyl(nieder)alkyl (z. B. Benzyl, Benzhydryl, Trityl, etc.), Acyl wie N,N-Di(nieder)alkylsulfamoyl (z. B. N,N-Dimethylsulfamoyl, etc.), niederes Alkansulfonyl (z. B. Mesyl, etc.), Arensulfonyl (z. B. Tosyl, etc.), und ähnliches, worunter das am meiten bevorzugte Trityl, Benzyl oder N,N-Dimethylsulfamoyl ist.
Geeigneter "Säurerest" kann Halogen wie oben erwähnt und ähnliches einschließen.
Geeignetes "N,N-Di(nieder)alkylaminomethyl" kann einschließen N,N-Dimethylaminomethyl und ähnliches.
Insbesondere sind die bevorzugten Ausführungsformen von
R¹, R²&sub1; R³, R&sup4; und R&sup5; wie folgt:
R¹ ist Wasserstoff; niederes Alkyl wie Methyl, Ethyl, Propyl, etc.; niederes Alkenyl wie Allyl, etc.; oder N,N- Di(nieder)alkylaminomethyl wie N,N-Dimethylaminomethyl, etc.;
R² ist Wasserstoff; niederes Alkyl wie Methyl, etc.; oder Halogen wie Chlor;
R³ ist 1H-Imidazolyl; das einen oder mehrere, bevorzugt einen oder drei Substituent(en) aufweisen kann, ausgewählt aus niederem Alkyl und einer Imino-Schutzgruppe wie 2-Niederalkyl-1H-imidazol-1-yl (z. B. 2-Methyl-1H-Imidazol-1-yl, etc.), 1H-Imidazol-2-yl, 1-Ar(nieder)alkyl-1H- imidazol-2-yl (z. B. 1-Trityl-1H-Imidazol-2-yl, etc.), 1- Ar(nieder)alkyl-5-niederalkyl-1H-imidazol-4-yl (z. B. 5- Methyl-1-trityl-1H-imidazol-4-yl, 1-Benzyl-5-methyl-1H- imidazol-4-yl, etc.), 5-Niederalkyl-1H-imidazol-4-yl (z. B. 5-Methyl-1H-imidazol-4-yl, etc.), 1-Ar(nieder)alkyl-1H-imidazol-4-yl (Z. B. 1-Trityl-1H-imidazol-4-yl, etc.), 1H-Imidazol-4-yl, 2-Niederalkyl-5-niederalkyl-1H-imidazol-4-yl (z. B. 2,5-Dimethyl-1H-imidazol-4-yl, etc.), 1- Ar(nieder)alkyl-2-niederalkyl-1H-imidazol-4-yl (z. B. 2- Methyl-1-trityl-imidazol-4-yl, etc.), 2-Niederalkyl-1Himidazol-4-yl (z. B. 2-Methyl-1H-imidazol-4-yl, etc.), 1- Niederalkyl-1H-Imidazol-4-yl (z. B. 1-Methyl-1H-Imidazol-4-yl, etc.), 1-Niederalkyl-5-niederalkyl-1H-imidazol-4-yl (z. B. 1,5-Dimethyl-1H-imidazol-4-yl, etc.) und 1-Di(nieder)alkylaminosulfonyl-5-niederalkyl-1H-imidazol-4-yl (z.B. 1-Dinethylaminosulfonyl-5-methyl-1H-imidazol-4-yl, etc.), 1-Niederalkyl-1H-imidazol-5-yl (z. B. 1-Methyl-1H- imidazol-5-yl, etc.) und 1-Niederalkyl-4-niederalkyl-1H- imidazol-5-yl (z. B. 1,4-Dimethyl-1H-imidazol-5-yl, etc.); Pyridyl, das niederes Alkyl aufweisen kann, wie 3- Pyridyl, das geeignete Substituent(en) aufweisen kann, wie 3-Pyridyl und 2-Niederalkyl-3-pyridyl (z. B. 2- Methyl-3-pyridyl, etc.); und
R&sup4; ist Wasserstoff;
niederes Alkyl wie Methyl, Ethyl, Propyl, etc.;
niederes Alkenyl wie Allyl, etc.; oder
Hydroxy(nieder)alkyl wie Hydroxymethyl, etc.; und
R&sup5; ist Wasserstoff; Hydroxy oder Acyloxy wie Niederalkanoyloxy (z. B. Acetoxy, etc.) und ähnliches; oder
R&sup4; und R&sup5; sind miteinander verbunden, um eine zusätzliche Bindung zu bilden.
Die Verfahren 1 bis 11 zur Herstellung der Zielverbindung (I) der vorliegenden Erfindung werden in folgenden detailliert erläutert.

Verfahren 1:

Die Verbindung (Ia) oder Salze davon kann hergestellt werden durch Reagieren der Verbindung (II) mit einer Verbindung (III) oder einem Salz davon.
Die vorliegende Reaktion wird gewöhnlich in Gegenwart einer Base durchgeführt wie Alkyllithium (z. B. N-Butyllithium, etc.), Alkalimetallhydrid (Z. B. Natriumhydrid, Kaliumhydrid, etc.), und ähnliches.
Die vorliegende Reaktion wird gewöhnlich in einem konventionellen Lösungsmittel durchgeführt wie Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Diethylformamid, Dimethylacetamid, Benzol, Hexan, Tetrahydrofuran oder irgendeinem anderen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt.
Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und die Reaktion wird gewöhnlich unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder Erhitzen durchgeführt.

Verfahren 2:

Die Verbindung (Ib) oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Reagieren der Verbindung (IV) mit einer Verbindung (V) oder einem Salz davon.
Die Reaktion wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel durchgeführt wie Wasser, Alkohol [z. B. Methanol, Ethanol, Propanol, etc.], Essigsäure, Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Chloroform, N, N-Dimethylformanid, Dimethylsulfoxid, oder irgendeinem anderen organischen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, oder eine Mischung davon.
Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und die Reaktion wird gewöhnlich bei Raumtemperatur, unter Erwärmen oder Erhitzen durchgeführt.

Verfahren 3:

Die Verbindung (Id) oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Unterwerfen der Verbindung (Ic) oder einem Salz davon der Entfernungsreaktion der Imino-Schutzgruppe.
Ein geeignetes Verfahren für diese Entfernung kann konventionelle einschließen wie die Hydrolyse, Reduktion oder ähnliches. Die Hydrolyse wird bevorzugt in Gegenwart einer Base oder einer Säure durchgeführt.
Eine geeignete Base kann einschließen z. B. eine anorganische Base wie ein Alkalimetallhydroxid (z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, etc.), Erdalkalimetallhydroxid (z. B. Magnesiumhydroxid, Calciumhydroxid, etc.), Alkalimetallcarbonat (z. B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, etc.), Erdalkalimetall carbonat (z B. Magnesiumcarbonat, Calciumcarbonat, etc.), Alkalimetallbicarbonat (z. B. Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat, etc.), Alkalimetallacetat (z. B. Natriumacetat, Kaliumacetat, etc.), Erdalkalimetallphosphat (z. B. Magnesiumphosphat, Calciumphosphat, etc.), Alkalimetallhydrogenphosphat (z. B. Dinatriumhydrogenphosphat, Dikaliumhydrogenphosphat, etc.), oder ähnliches, und eine organische Base wie Trialkylamin (z.B. Trimethylamin, Triethylamin, etc.), Picolin, N-Methylpyrrolidin, N-Methylmorpholin, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-on, 1,4- Diazabicyclo[2.2.2]octan, 1,5-Diazabicyclo[5.4.0]undecen-5 oder ähnliches.
Die Hydrolyse unter Verwendung einer Base wird oft in Wasser oder einem hydrophilen organischen Lösungsmittel oder einem gemischten Lösungsmittel davon durchgeführt.
Eine geeignete Säure kann eine organische Säure (z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, etc.) und eine anorganische Säure (z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, etc.) einschließen.
Die vorliegende Hydrolyse wird in einem organischen Lösungsmittel, Wasser oder einem gemischten Lösungsmittel davon durchgeführt.
Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und die Reaktion wird gewöhnlich bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen oder Erhitzen durchgeführt.
Die Reduktion kann die katalytische Reduktion und die chemische Reduktion einschließen wie in Verfahren 6 erläutert, und kann durch ein konventionelles Verfahren durchgeführt werden.
Das für diese Entfernungsreaktion anwendbare Verfahren kann abhängig von der Art der Imino-Schutzgruppe ausgewählt werden.
Die vorliegende Entfernungsreaktion schließt in ihrem Umfang auch den Fall ein, daß Hydroxy oder Acyloxy für R&sup5;, oder die zusätzliche Bindung, gebildet durch die Verbindung von R&sup4; und R&sup5; Während der Reaktion oder bei einem Nachbehandlungsschritt des vorliegenden Verfahrens eliminiert werden. In solchen Fällen wird die Reaktion bevorzugt in Gegenwart eines Katalysators (Palladium auf Kohlenstoff, etc.), Ammoniumformiat und Essigsäure unter Erhitzen durchgeführt.

Verfahren 4:

Die Zielverbindung (Ie) oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Reagieren der Verbindung (Ia) oder eines Salzes davon mit einem Acylierungsmittel.
Die Verbindung (Ia) kann in Form ihres konventionellen reaktiven Derivates an der Hydroxygruppe verwendet werden.
Das Acylierungsmittel kann durch die Verbindung der Formel:
R&sup5;a - H
worin R&sup5;a Acyloxy wie oben definiert ist, und seine konventionellen reaktiven Derivate an der Hydroxygruppe dargestellt werden.
Das geeignete Beispiel kann ein Säurehalogenid (z. B. Säurechlorid, etc.), ein Säureanhydrid (z. B. Essigsäure, etc.), ein aktiviertes Amid, ein aktivierter Ester und ähnliches sein.
Die Reaktion wird gewöhnlich in einem konventionellen Lösungsmittel durchgeführt wie Wasser, Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Dichlormethan, Ethylenchlorid, Tetrahydrofuran, Ethylacetat, N, N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Pyridin oder irgendeinem anderen organischen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt. Diese konventionellen Lösungsmittel können auch in einer Mischung mit Wasser verwendet werden.
Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird gewöhnlich unter Kühlen bis Erwärmen durchgeführt.
Die Reaktion kann auch in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base wie einem Alkalimetallbicarbonat, Tri(nieder)alkylamin, Pyridin, N-(nieder)alkylmorpholin, N,N- Di(nieder)alkylbenzylamin und ähnlichem durchgeführt werden.

Verfahren 5:

Die Verbindung (If) oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Unterwerfen der Verbindung (Ie) oder eines Salzes davon der Eliminierungsreaktion der HR&sup5;a-Gruppe.
Die Eliminierungsreaktion kann gewöhnlich durch eine anorganische Base, wie einem Alkalimetallhydrid (z. B. Natriumhydrid, Kaliumhydrid, etc.), oder ähnlichem, und einer organischen Base durchgeführt werden, wie Trialkylamin (z. B. Trimethylamin, Triethylamin, etc.), Picolin, N-Methylpyrrolidin, N-Methylmorpholin, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en, 1,4- Diazabicyclo[2.2.2]octan, 1, 8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en oder ähnlichem.
Die vorliegende Reaktion wird in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt wie Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Diethylformamid, Dimethylacetamid, Benzol, Tetrahydrofuran, Toluol oder irgendeinem anderen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird gewöhnlich unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder unter Erhitzen durchgeführt.

Verfahren 6:

Die Verbindung (Ih) oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Unterwerfen der Verbindung (Ig) oder eines Salzes davon der Reduktionsreaktion.
Die Reaktion kann in konventioneller Weise z. B. durch die chemische Reduktion oder katalytische Reduktion durchgeführt werden.
Geeignete in der chemischen Reduktion zu verwendende Reduktionsmittel sind Metallhydridverbindungen wie Aluminiumhydridverbindung [z. B. Lithiumaluminiumhydrid, Natriumaluminiumhydrid, Aluminiumhydrid, Lithiumtrimethoxyaluminiumhydrid, Lithiumtri-t-butoxyaluminiumhydrid, etc.], Borhydridverbindungen [z. B. Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid, Tetramethylammoniumborhydrid, etc.], Boran, Diboran, Aluminiumhalogenid [z. B. Aluminiumchlorid, etc.], Phosphortrihalogenide [z. B. Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, etc.], Eisen(II)-Oxalat, eine Kombination eines Metalles [z. B. Zinn, Zink, Eisen, etc.] oder metallischen Verbindung [z. B. Chrom(11)-chlorid, Chrom(II)-acetat, etc.] und einer organischen oder anorganischen Säure [z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Trifluoressigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, etc.) oder ähnliches.
Geeignete in der katalytischen Reduktion zu verwendende Katalysatoren sind konventionelle wie Platinkatalysatoren [z. B. Platinblech, schwammiges Platin, Platinmohr, kolbidales Platin, Platinoxid, Platindraht, etc.), Palladiumkatalysatoren [z. B. schwammiges Palladium, Palladiummohr, Palladiumoxid, Palladium auf Kohlenstoff, kolbidales Palladium, Palladium auf Bariumsulfat, Palladium auf Bariumcarbonat, etc.], Nickelkatalysatoren [z. B. reduziertes Nickel, Nickeloxid, Raney- Nickel, etc.], Kobaltkatalysatoren [z. B. reduziertes Kobalt, Raney-Kobalt, etc.], Eisenkatalysatoren [z. B. reduziertes Eisen, Raney-Eisen, etc.], Kupferkatalysatoren [z. B. reduziertes Kupfer, Raney-Kupfer, Ullman-Kupfer, etc.] oder ähnliches.
Die bevorzugte Art ist die katalytische Reduktion.
Die Reaktion wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel durchgeführt wie Wasser, Alkohol (z. B. Methanol, Ethanol, Propanol, etc.], Essigsäure, Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Chloroform, N, N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder irgendeinen anderen organischen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, oder eine Mischung davon.
Die Reaktion wird bevorzugt in Gegenwart von Ammoniumformiat durchgeführt.
Die Reaktion wird bevorzugt unter etwas milderen Bedingungen wie unter Kühlen bis Erwärmen durchgeführt.
Die vorliegende Reaktion schließt in ihrem Umfang den Fall ein, daß die Imino-Schutzgruppe an R³ während der Reaktion oder beim Nachbehandlungsschritt des vorliegenden Verfahrens eliminiert wird.

Verfahren 7:

Die Verbindung (Ii) oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Reagieren der Verbindung (Id) oder einem Salz davon mit der Verbindung (VI).
Die vorliegende Reaktion wird gewöhnlich in Gegenwart einer Base durchgeführt wie Alkyllithium (z. B. N-Butyllithium, etc.), Alkalimetallhydrid (Z. B. Natriumhydrid, Kaliumhydrid, etc.), Di(nieder)alkylamin (z. B. Diisopropylamin, etc.), Tri(nieder)alkylamin (Z B. Trimethylamin, Triethylamin, etc.), Pyridin oder seine Derivate (z. B. Picolin, Lutidin, 4-Dimethylaminopyridin, etc.) oder ähnlichem.
Die vorliegende Reaktion wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel durchgeführt wie Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Diethylformamid, Dimethylacetamid, Benzol, Tetrahydrofuran oder einem anderen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt. Wenn die zu verwendende Base eine Flüssigkeit ist, kann auch sie als Lösungsmittel verwendet werden.
Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird gewöhnlich unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder unter Erhitzen durchgeführt.

Verfahren 8:

Die Verbindung (Ik) oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Unterwerfen der Verbindung (Ij) oder eines Salzes davon der Einführungsreaktion an R&sup4;a.
Im Falle, daß das einzuführende R&sup4;a niederes Alkyl oder niederes Alkenyl ist, kann das Einführungsmittel von R&sup4;a durch die Verbindung der Formel:
R&sup4;ax¹
dargestellt werden, worin R&sup4;a niederes Alkyl oder niederes Alkenyl ist und X¹ ein wie oben definierter Säurerest ist.
Im Falle, daß das einzuführende R&sup4;a Hydroxy(nieder)alkyl ist, kann das Einführungsmittel von R&sup4;a durch die Verbindung der Formel:
(R¹&sup0;CHO)n
dargestellt werden, worin R¹&sup0; Wasserstoff oder niederes Alkyl ist und n eine ganze Zahl ist.
Diese Reaktion kann in im wesentlichen gleicher Weise durchgeführt wie Verfahren 7 und daher sei bezüglich der Reaktionsart und der Reaktionsbedingungen [z. B. Lösungsmittel, Basen, Reaktionstemperatur, etc.] dieser Reaktion zu denjenigen verwiesen, die für das Verfahren 7 verwiesen wurden.

Verfahren 9:

Die Verbindung (Im) oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Unterwerfen der Verbindung (11) oder eines Salzes davon der Mannich-Reaktion.
Die Reaktion wird in Gegenwart von Formaldehyd und N&sub1;N- Di(nieder)alkylamin durchgeführt, das in der Mannich-Reaktion verwendet wird.
Die Reaktion wird gewöhnlich in Gegenwart einer organischen Säure (z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, etc.) und einer anorganischen Säure (z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, etc.) durchgeführt.
Die vorliegende Reaktion wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel durchgeführt wie Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Diethylformamid, Dimethylacetamid, Benzol, Tetrahydrofuran, oder irgendeinem anderen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt. Wenn die zu verwendende Säure eine Flüssigkeit ist, kann auch sie als Lösungsmittel verwendet werden.
Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und die Reaktion wird gewöhnlich unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder unter Erhitzen durchgeführt.

Verfahren 10:

Die Verbindung (In) oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Unterwerfen der Verbindung (Im) oder eines Salzes davon der katalytischen Reduktions-Reaktion.
Die Reaktion kann die katalytische Reduktion sein, wie sie für das Verfahren (VI) erklärt wurde, und daher sei hinsichtlich der Reaktionsart und der Reaktionsbedingungen [z. B. Lösungsmittel, Basen, Reaktionstemperatur, etc.] dieser Reaktion zu denjenigen, die für das Verfahren 6 erläutert wurden, verwiesen.
Die vorliegende Reaktion schließt in ihrem Umfang den Fall ein, daß die Imino-Schutzgruppe an R³ während der Reaktion oder bei einem Nachbehandlungsschritt des vorliegenden Verfahrens eliminiert wird.

Verfahren 11:

Die Verbindung (Ip) oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Unterwerfen der Verbindung (Io) oder eines Salzes davon der Reduktionsreaktion.
Die Reaktion kann in im wesentlichen gleicher Weise durchgeführt werden wie Verfahren 6, und daher sei bezüglich der Reaktionsart und der Reaktionsbedingungen [z. B. Lösungsmittel, Basen, Reaktionstemperatur, etc.] dieser Reaktion zu denjenigen verwiesen, die für das Verfahren 6 erläutert wurden.
Unter den Ausgangsverbindungen (II), (III), (IV), (V) und (VI) sind einige neu, und diese Verbindungen können durch die Verfahren der unten erwähnten Präparate hergestellt werden.
Die Zielverbindung (I) zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung kann in konventioneller Weise isoliert und gereinigt werden z. B. durch Extraktion, Ausfällen, fraktionierte Kristallisation, Umkristallisation, Chromatographie und ähnliches.
Die so erhaltene Verbindung (I) kann in ihr Salz durch ein konventionelles Verfahren überführt werden.
Die optisch aktiven Isomere der Zielverbindung (I) können durch ein konventionelles Verfahren aufgelöst werden wie die Auflösung durch Reagieren einer Mischung der Isomere mit einem optisch aktiven Reagenz. Solche Reagenzien schließen optisch aktive Säuren (z. B. Benzyloxycarbonyl-L-phenylalanin, Di-p- toluylweinsäure, etc.) oder Säurederivate wie Säurechloride (z. B. 1-Menthoxyacetylchlorid, etc.) oder Säureanhydride, 2-Pyrrolidinmethanol und ähniches ein.
Um die Nützlichkeit der Verbindung (I) als therapeutisches Mittel für ischämische Erkrankungen zu demonstrieren, ist unten die pharmazeutischen Aktivität einer repräsentativen Verbindung der vorliegenden Erfindung gezeigt.
Testverbindung:
(+) -8,9-Dihydro-10-methyl-7-[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onhydrochlorid
Testverfahren:
Männliche Wistar-Ratten, die 305 bis 330 wogen, wurden mit Natriumpentobarbital anästhesiert. Die Beatmung wurde künstlich fortgesetzt. Der Brustkorb wurde geöffnet, um das Herz freizulegen. Die Testverbindung wurde intravenös verabreicht. Nach 10 Minuten wurde die linke aufsteigende Koronarartene (LAD) in der Nähe ihres Ursprungs für 5 Minuten durch Ansaugen der Oberfläche der LAD verschlossen. Dann wurde die Reperfusion durch Beenden des Ansaugens erreicht.
Die Elektrokardiogramme wurden aufgezeichnet und zur Untersuchung der inhibitorischen Rate des Auftretens der Ventrikel-Tachykardie (VT), des Kammerflimmerns (VF) und der Sterblichkeit im Vergleich mit der Kontrollgruppe analysiert.
Testergebnisse: Inhibierung (%) des Auftretens verglichen mit der Kontrollgruppe Dosis (mg/kg) Sterblichkeit
Wie aus den obigen Testergebnissen ersichtlich wird, reduzieren die Verbindung (I) die Reperfusions-Verletzungen. Daher sind sie nützlich als therapeutisches Mittel gegen ischämische Erkrankungen wie Arrhytmie, Myocardinfarkt, Herzversagen, Angina pectoris und ähnliches.
Aus der EP-A-0 361 317 ist es bekannt, daß die Verbindung (I) pharmakologische Wirkungen wie 5-HT-Antagonismus, speziell 5-HT&sub3;-Antagonismus und ähnliches aufweist und daher nützlich ist als 5-HT-Antagonist zur Behandlung oder Prävention von Störungen des zentralen Nervensystems (ZNS) wie Psychose (z. B. Schizophrenie, Manie, etc.), Angstzuständen und Depressionen; Qualen oder Schmerzen wie Kopfschmerzen (z. B. Migräne, Clusterkopfschmerzen, vaskulären Kopfschmerzen, etc.) und Neuralgien (Trigeminusneuralgie etc.), gastromtestinalen Störungen wie Symptome der gastromtestinalen Dysfunktion, die auftreten z. B. mit Dyspepsie, peptischem Ulcus, Refluxösophagitis und Flatulenz und Syndrom des irritablen Darmes; Nausea oder Erbrechen, die jeweils mit einer Krebstherapie verbunden sein können; Kinetose und ähnliches. Entsprechend der EP-A-0 361 317 wird weiterhin erwartet, daß die Verbindung (I) nützlich ist als therapeutisches und/oder präventives Mittel gegen Fettsucht; Lungenembolie; Enzugssyndrom resultierend aus der Anlagerung einer Droge oder einer Mißbrauchssubstanz; in Zusammenhang mit Streß stehende psychatrische Störungen; Rhinitis; Serotonin-induzierte nasale Störungen; Demenz und andere kognitive Störungen, und ähnliches.
Für die therapeutische oder präventive Verabreichung wird die Zielverbindung (I) der vorliegenden Erfindung in Form konventioneller pharmazeutischer Präparate verwendet, die die genannte Verbindung als aktiven Bestandteil in Zusammenmischung mit pharmazeutisch verträglichen Trägern enthalten, wie einem organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Exzipienten, der für die orale, parenterale und externale Verabreichung geeignet ist. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form vorliegen, wie als Tablette, Granulat, Pulver, Kapsel, oder in flüssiger Form als Lösung, Suspension, Sirup, Emulsion, Limonade und ähnliches.
Wenn erforderlich, können in den obigen Präparaten Hilfssubstanzen, Stabilisierungsmittel, Benetzungsmittel und andere gewöhnlich verwendete Additive enthalten sein, wie Lactose, Zitronensäure, Weinsäure, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Terra alba, Sucrose, Maisstärke, Talk, Gelatine, Agar, Pektin, Erdnußöl, Olivenöl, Kakaobutter, Ethylenglykol und ähnliches.
Während die Dosierung der Verbindung (I) variieren und auch abhängen kann vom Alter, der Verfassung des Patienten, der Art der Krankheit oder der Erkrankungen, der Art der zu verabreichenden Verbindung (I) etc., werden im allgemeinen Mengen zwischen 0,01 mg und ungefähr 500 ml oder sogar mehr pro Tag einem Patienten verabreicht. Eine durchschnittliche Einheitsdosis von ungefähr 0,05 mg, 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 20 mg, 50 mg, 100 mg der Zielverbindung der vorliegenden Erfindung kann in der Behandlung von Erkrankungen verwendet werden.
Die folgenden Präparate und Beispiele sind zum Zwecke der Illustrierung der vorliegenden Erfindung gegeben.

Präparat 1

Zu einer Suspension von p-Chlorphenylhydrazinhydrochlorid (8,52 g) in Toluol (100 ml) wurden 2-Methylcyclohexan-1,3-dion (5,0 g) und 40 %-ige Schwefelsäure (40 ml) gegeben, und die Mischung wurde bei 80-85ºC für 4 Stunden gerührt. Nach Abkühlen wurde die organische Schicht abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit Toluol extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereint und mit wäßrigem Natriumbicarbonat, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat wurde die organische Schicht eingeengt. Der Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert, um 2-Chlor-8,9-dihydro-10-methylpyrido[1,2-a]indol-6(7H)-on (4,63 g) zu ergeben.
Smp.: 102-103ºC
IR (Nujol) : 1690, 1675, 1625 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.08 (2H, quint, J=6Hz), 2.12 (3H, s), 2.75 (2H, t, J=6Hz), 2.88 (2H, t, J=6Hz), 7.21 (1H, dd, J=8.5Hz, J=2Hz), 7.35 (1H, d, J=2Hz), 8.32 (1H, d, J=8.5Hz)

Präparat2

8,9-Dihydro-2,10-dimethylpyrido[1,2-a]indol-5(7H)-on wurde in ähnlicher Weise wie Präparat 1 hergestellt.
Smp.: 106-107ºC
IR (Nujol) 1705, 1675, 1620
NMR (CDCl&sub3;, 6) : 2.06 (2H, quint, J=6Hz), 2.15 (3H, s), 2.45 (3H, s), 2.74 (2H, t, J=6Hz), 2.88 (2H, t, J--6Hz), 7.10 (1H, d, J=8.5Hz), 7.20 (1H, s), 8.29 (1H, d, J=8.5HZ)

Präparat3

Zu einer Lösung von Diisopropylamin (1,21 g) in Tetrahydrofuran (15 ml) wurde bei -70ºC unter einer Stickstoffatmosphäre 1,64 M n-Butyllithium in Hexan (7,3 ml) gegeben. Nach Rühren bei der gleichen Temperatur für 20 Minuten, wurde die Mischung mit einer Lösung von 8,9-Dihydro-10-methylpyrido[1,2-a]indol-6(7H)-on (1,99 g) in Tetrahydrofuran (20 ml) für 5 Minuten behandelt. Die Mischung wurde bei -70ºC für 30 Minuten gerührt, und N,N-Dimethylmethylenammoniumiodid (2,41 g) wurde in einer Portion zugegeben. Die Reaktionstemperatur wurde allmihlich, übereine Stunde und 20 Minuten auf -40ºC kommen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid dreimal extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser zweimal und Kochsalzlösung extrahiert, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das erhaltene Öl wurde durch silicagel-Säulenchromatographie (1-5 % Methanol-Methylenchlorid) gereinigt. Die zuerst eluierte Fraktion enthielt 8,9-Dihydro-10-methyl-7-methylenpyrido[1,2-a]indol-6(7H)-on (0,16 g) als Öl.
IR (Nujol) 1680, 1615, 1185 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.13 (3H, s), 2.60-3.10 (4H, m), 5.60 (1H, s), 6.36 (1H, s), 7.30 (3H, s), 8.43 (1H, m)
Die zweite eluierte Fraktion enthielt 8,9-Dihydro-10- methyl-7-(dimethylaminomethyl)pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-on (1,15 g).
Smp.: 70-16ºC
IR (Nujol) 1685, 1615 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.70-2.10 (2H, m), 2.13 (3H, s), 2.23 (6H, s), 2.70-3.10 (5H, m), 7.30 (3H, m), 8.40 (1H, m)

Präparat4

Zu einer Lösung von 5-Methyl-1H-imidazol-4-carbaldehyd (1,10 g) und Triethylamin (1,67 ml) in Acetonitril (15 ml) wurde bei Raumtemperatur Dimethylsulfamoylchlorid (1,18 ml) gegeben. Die Lösung wurde bei 45ºC für 20 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit gekühltem Wasser verdünnt und dreimal mit Methylenchloriid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (2 % Methanol-Methylenchlorid), um Kristalle zu ergeben (1,57 g). Umkristallisieren aus Toluol-Hexan ergab 4- Formyl-N,N-dimethyl-5-methyl-1H-imidazol-1-sulfonamid (1,16 g).
Smp.: 100-108ºC
IR (Nujol) : 1690, 1560, 1190, 1165 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) 2.73 (3H, s), 2.98 (6H, s), 7.91 (1H, s), 10.03 (1H, s)

Beispiel 1

(a) Zu einer Lösung von Diisopropylamin (1,89 g) in Tetrahydrofuran (30 ml).wurde bei -70ºC unter Stickstoffatmosphäre 1,64 M n-Butyllithium in Hexan (11,5 ml) gegeben. Nachdem bei der gleichen Temperatur für 20 Minuten gerührt worden war, wurde die Mischung mit einer Lösung von 6,9- Dihydro-10-methylpyrido[1,2-a]indol-6(7H)-on (3,39 g) in Tetrahydrofuran (39 ml) über 15 Minuten behandelt. Die Mischung wurde bei -70ºC für 30 Minuten gerührt, und eine Lösung von 5- Methyl-1-trityl-1H-imidazol-4-carbaldehyd (6,0 g) in Tetrahydrofuran (75 ml) wurde tropfenweise über 20 Minuten hinzugegeben. Nachdem die Mischung bei -70ºC für weitere 55 Minuten gerührt worden war, wurde sie mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser zweimal und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, um 8,9- Dihydro-7-[(hydroxy)(5-methyl-1-trityl-1H-imidazol-4-yl)- methyl]-10-methylpyrido[1,2-a]indol-6(7H)-on zu ergeben. Das Produkt war eine Mischung zweier Diastereomere.
(b) Das erhaltene Öl enthielt zwei Produkte, die eng benachbarte Rf-Werte (0,5 bzw. 0,4) durch DSC (2 % Methanol- Chloroform) zeigten. Die Trennung mittels Silicagel-Säulenchromatographie (0,8 %) Methanol-Methylenchlorid) ergab zwei Fraktionen. Die zunächst eluierte Fraktion, die eine Mischung von zwei Produkten war, wurde aus Chloroform-Ethylacetat-Hexan kristallisiert, um ein Isomer mit dem oberen Rf-Wert zu ergeben, d.h. 8,9-Dihydro-7-((hydroxy)(5-methyl-1-trityl-1H- imidazol-4-yl)methyl]-10-methylpyrido[1,2-a]indol-6(7H)-on (3,8 g), das als Isomer A bezeichnet wurde.
Smp.: 153-169ºC
IR (Nujol) 1680, 1620, 1230 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) 1.40 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.00 (2H, m), 2.60-3.20 (3H, m), 5.00-5.30 (2H, m), 6.70-7.50 (19H, m), 8.27 (1H, m)
Die zweite eluierte Fraktion und das Filtrat der ersten Eluierten wurden vereint und im Vakuum eingedampft, um hauptsächlich das andere Isomer mit dem niedrigeren Rf-Wert, d.h. 8,9-Dihydro-7-[(hydroxy)(5-methyl-1-trityl-1H-imidazol-4-yl)- methyl]-10-methylpyrido[1,2-a]indol-6(7H)-on (1,9 g), als amorphes Pulver zu ergeben, das als Isomer B bezeichnet wurde.
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.43 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.10 (2H, m), 2.50-3.30 (3H, m), 5.10 (1H, d, J=6Hz), 5.33 (1H, m), 6.90-7.50 (19H, m), 8.27 (1H, m)

Beispiel 2

Eine Lösung des Isomers A von 8,9-Dihydro-7-((hydroxy)(5- methyl-1-trityl-1H-imidazol-4-yl)methyl]-10-methylpyrido[1,2- a]indol-6(7H)-on (0,9 g) in Essigsäure-Wasser (3,5:1, 45 ml) wurde bei 55ºC für 2,5 Stunden gerührt. Nach Einengen des Lösungsmittels wurde der Rückstand zwischen Wasser und Methylenchlorid aufgeteilt und mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung neutralisiert, um einen Niederschlag zu ergeben. Das Sammeln des Niederschlags, gefolgt von Waschen mit Wasser und Methylenchlorid ergab Kristalle (0,363 g), die mit Maleinsäure (0,136) in heißem Methanol (20 ml) behandelt wurden. Die erhaltene Lösung wurde im Vakuum eingedampft, um ein Öl zu ergeben, das aus Methanol-Ether kristallisiert wurde, um das Isomer A von 8,9-Dihydro-7-[(hydroxy)(5-methyl-1-trityl-1H- imidazol-4-yl)methyl]-10-methylpyrido[1,2-a]indol-6(7H)-on- Maleat (0,45 g)
Smp.: 189-190ºC
IR (Nujol) : 1685, 1635, 1615, 1575 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) 1.60-2.10 (2H, m), 2.10 (3H, s), 2.27 (3H, 5), 2.66-3.40 (3H, m), 5.40 (1H, d, J=4.5Hz), 6.00 (2H, s), 7.10-7.50 (3H, m), 8.20 (1H, m), 8.73 (1H, s)

Beispiel3

Eine Lösung des Isomers B von 8,9-Dihydro-7-[(hydroxy)(5- methyl-1-trityl-1H-imidazol-4-yl)methyl]-10-methylpyrido[1,2- a]indol-6(7H)-on (1 g) in Essigsäure-Wasser (4:1, 40 ml) wurde bei 45ºC für 4 Stunden und dann bei 60ºC für 2 Stunden gerührt. Nach Einengen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit Wasser verdünnt, mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Die Reinigung des Rückstands mittels Silicagel-Säulenchromatographie (8 % Methanol-Methylenchlorid) ergab ein Öl (0,41 g). Eine Lösung des Öls (0,41 g) in Methanol (10 ml) wurde mit Maleinsäure (0,155 g) behandelt und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde aus Methanol-Ether kristallisiert, um das Isomer B von 8,9-Dihydro-7-[(hydroxy)(5-methyl-1H-imidazol- 4-yl)methyl]-10-methylpyrido[1,2-a]indol-6(7H)-on-Maleat (0,50 g) zu ergeben.
Smp.: 155-161ºC
IR (Nujol) : 2500-3200, 1715, 1690, 1650, 1620, 1530 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.10 (3H, s), 1.70-2.30 (3H, m), 2.23 (3H, s), 2.70-3.30 (3H, m), 5.57 (1H, d, J=3Hz), 6.00 (2br, s), 7.10-7.50 (3H, m), 8.27 (1H, m), 8.80 (1H, s), 12.50-14.50 (2H, br s)

Beispiel4

Essigsäureanhydrid (5 ml) wurde zu einer Lösung von 8,9- Dihydro-7-((hydroxy)(5-methyl-1-trityl-1H-imidazol-4-yl)methyl]-10-methylpyrido[1,2-a]indol-6(7H)-on (4 g, eine Mischung der Isomere A und B) in Pyridin (50 ml) gegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 20 Minuten wurde die Lösung im Vakuum eingedampft. Die Silicagel-Säulenchromatographie (1 % Methanol- Methylenchlorid) des erhaltenen Öls ergab 7-[(Acetoxy)(5- methyl-1-trityl-1H-imidazol-4-yl)methyl]-8,9-dihydro-10-methylpyrido[1,2-a]indol-6(7H)-on (4,30 g) als amorphes Pulver.
IR (Nujol) : 1730, 1685, 1625, 1235 cm&supmin;¹

Beispiel 5

Zu einer Lsöung von 7-[(Acetoxy)(5-methyl-1-trityl-1H- imidazol-4-yl)methyl]-8,9-dihydro-10-methylpyrido[1,2-a]indol-6(7H)-on (4,30 g) in Toluol (60 ml) bei Raumtemperatur wurde 1,8-Diazabicyclo(5,4,0]undec-7-en (5 ml) gegeben. Nach Rühren für 6 Stunden bei 55ºC wurde die Lösung mit eisgekühltem Wasser verdünnt. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit Wasser dreimal und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Die Reinigung des erhaltenen Öls mittels Silicagel-Säulenchromatographie (0,5 % Methanol Methylenchlorid) ergab 8,9-Dihydro-10-methyl-7- [(5-methyl-1-trityl-1H-imidazol-4-yl)methylenlpyrido[1,2-a]indol-6(7H)-on (3,60 g) als amorphes Pulver.
IR (Nujol) : 1675, 1625, 1610, 1140 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.60 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.93 (2H, m), 3.60 (2H, m), 6.90-7.70 (20H, m), 8.40 (1H, m)

Beispiel 6

Eine Mischung von 8,9-Dihydro-10-methyl-7-[(5-methyl-1- trityl-1H-imidazol-4-yl)methylenjpyrido[1,2-a]-indol-6(7H)-on (2,0 g) und 10%-iges Palladium auf Kohlenstoff (0,4 g) in N,N- Dimethylformamid-Ethanol (6:1, 49 ml) wurde bei Atmosphärendruck für 6 Stunden hydriert. Nach Abfutrieren des Katalysators wurde das Filtrat im Vakuum eingedampft, um 8,9-Dihydro-10-methyl-7-[(5-methyl-1-trityl-1H-imidazol-4-yl)methyl]pyrido[1,2-a]-indol-6(7H)-on als Öl zu erhalten, das in der nächsten Reaktion ohne Reinigung eingesetzt wurde.

Beispiel 7

(a) Eine Lösung des rohen 8,9-Dihydro-10-methyl-7-[(5- methyl-1-trityl-1H-imidazol-4-yl)methyl]pyrido[1,2-a]-indol-6(7H)-on in Essigsäure (50 ml) und Wasser (15 ml) wurde bei 45ºC für 2 Stunden und dann bei 65ºC für 2 Stunden gerührt. Nach Einengen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit Wasser verdünnt, mit einer wäßrigen Natriumbikarbontlösung neutralisiert und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Die Reinigung des Rückstandes mittels Silicagel-Säulenchromatographie (10 % Methanol-Methylenchlorid) ergab 8,9-Dihydro-10-methyl-7-[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl]pyrido(1,2-a]-indol-6(7H)-on (1,0 g) als Kristalle.
Smp.: 226-229ºC
IR (Nujol) : 1690, 1615, 1325 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.60-2.10 (2H, m), 2.10 (6H, s), 2.50-3.40 (5H, m), 7.17-7.60 (3H, m), 7.37 (1H, s), 8.33 (1H, m), 11.60 (1H, s)
(b) Die oben erhaltenen Kristalle wurden mit Maleinsäure (0,396 g) in Methanol (30 ml) behandelt. Nach Eindampfen des Lösungsmittels wurde der erhaltene Rückstand aus Methanol-Ether kristallisiert, um 8,9-Dihydro-10-methyl-7-[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyllpyrido[1,2-a]-indol-6(7H)-on-Maleat (1,06 g) zu ergeben.
Smp.: 176-178ºC
IR (Nujol) : 2200-2600, 1690, 1640, 1620, 1555cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.66-2.20 (2H, m), 2.13 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.60-3.40 (5H, m), 6.00 (2H, s), 7.10-7.60 (3H, m), 8.27 (1H, m), 8.77 (1H, s), 11.00-14.00 (2H, m)

Beispiel 8

Eine Lösung von 8,9-Dihydro-10-methyl-7-[(5-methyl-1- trityl-1H-imidazol-4-yl)methylen]pyrido[1,2-a]-indol-6(7H)-on (0,9 g) in Essigsäure-Wasser (4:1, 50 ml) wurde bei 60 ºC für 2,5 Stunden gerührt. Nach Einengen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Die Reinigung des Rückstands mittels Silicagel-Säulenchromatographie (2 % Methanol-Chloroform), gefolgt durch Umkristallisation aus Methanol-Chloroform-Hexan ergab 8,9-Dihydro-10-methyl-7-[(5- methyl-1H-imidazol-4-yl)methylenlpyrido[1,2-a]-indol-6(7H)-on (0,41 g).
Smp.: 252-255ºC
IR (Nujol) : 1665, 1625, 1595, 1555, 1140 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.16 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.96 (2H, t, J=6Hz), 3.53 (2H, t, J=6Hz), 7.10-7.60 (3H, m), 7.63 (1H, s), 7.70 (1H, s), 8.40 (1H, m)

Beispiel 9

(a) 8,9-Dihydro-7-[(hydroxy)(5-methyl-1-trityl-1H-imidazol-4-yl)methyl]-10-propylpyrido[1,2-a]-indol-6(7H)-on wurde in ähnlicher Weise wie Beispiel 1-(a) hergestellt.
IR (Nujol) : 1705, 1610, 1230 cm&supmin;¹
Das Produkt war eine Mischung zweier Diastereomere und wurde in die nächste Reaktion ohne Trennung eingesetzt.
(b) Eine Lösung von 8,9-Dihydro-7-((hydroxy)(5-methyl-1- trityl-1H-imidazol-4-yl)methyl]-10-propylpyrido(1,2-a]-indol- 6(7H)-on (1,65 g) in einer Mischung von Essigsäure und Wasser (4:1, 90 ml) wurde für 4 Stunden bei 60&sup6;C gerührt. Nach Einengen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung verdünnt, und mit Methylenchlorid dreimal extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der kristalline Rückstand wurde in einer Mischung von Methanol und Chloroform suspendiert und filtriert, um ein Isomer von 8,9-Dihydro-7-((hydroxy)(5- methyl-1H-imidazol-4-yl)-methyl]-10-propylpyrido[1,2-a]indol- 6(7H)-on mit einem oberen Rf-Wert in der Silicagel-Dünnschichtchromatographie (DSC)(6 % Methanol-Chloroform)(0,27 g) zu ergeben, das als Isomer A bezeichnet wurde. Das Filtrat wurde eingedampft und durch Silicagel-Säulenchromatographie (6 % Methanol-Methylenchlorid) gereinigt. Die zunächst eluierten Fraktionen enthielten das Isomer A und die später eluierten Fraktionen enthielten das andere Isomer von 8,9-Dihydro-7- [(hydroxy)(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl]-10-propylpyrido[1,2-a]indol-6(7H)-on mit einem niedrigeren Rf-Wert in der DSC, das als Isomer B bezeichnet wurde.
Das vereinte Isomer A wurde aus Methanol kristallisiert, um 326 mg des Prdoduktes zu ergeben.
Smp.: 190-192ºC
IR (Nujol) : 3430, 1690, 1660, 1620 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) 0.89 (3H, t, J=9Hz), 1.57 (2H, m), 2.17 (5H, br s), 2.54 (2H, t, J=7Hz), 2.60-3.00 (2H, m), 3.20 (1H, m), 4.80-5.80 (2H, m), 7.23 (2H, m), 7.36 (1H, s), 7.50 (1H, m), 8.30 (1H, m), 11.68 (1H, s)
Das Isomer B.wurde aus Methanol-Chloroform-Hexan umkristallisiert, um 302 mg des Produktes zu ergeben.
Smp.:220-223ºC
IR (Nujol) : 3230, 1660, 1615, 1590 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.90 (3H, t, J=7.2Hz), 1.58 (2H, m), 2.04 (2H, m), 2.19 (3H, s), 2.60 (2H, t, J=7.2Hz), 2.60-3.20 (2H, m), 3.33 (1H, m), 5.25 (1H, br s), 5.57 (1H, br s), 7.25 (2H, m), 7.42 (1H, s), 7.50 (1H, m), 8.36 (LH, m), 11.70 (1H,

Beispiel 10

7-[(Acetoxy)(5-methyl-1-trityl-1H-imidazol-4-yl)methyl]- 8,9-dihydro-10-propylpyrido[1,2-a]indol-6(7H)-on wurde in ähnlicher Weise wie Beispiel 4 als amorphes Pulver erhalten.
IR (Nujol) : 1725, 1695, 1610 cm&supmin;¹

Beispiel 11

8,9-Dihydro-7-[(5-methyl-1-trityl-1H-imidazol-4-yl)methylen)-10-propylpyrido[1,2-a)indol-6(7H)-on wurde in ähnlicher Weise wie Beispiel 5 als amorphes Pulver erhalten.
IR (Nujol) : 1675, 1615 cm&supmin;¹

Beispiel 12

8,9-Dihydro-7-((5-methyl-1-trityl-1H-imidazol-4-yl)methyl]-10-propylpyrido[1,2-a]indol-6(7H)-on wurde in ähnlicher Weise wie Beispiel 6 erhalten.

Beispiel 13

Die Suspension von 8,9-Dihydro-10-methyl-7-[(5-methyl-1H- imidazol-4-yl)methyl]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-on (2,0 g) in Methanol (60 ml) wurde mit Chlorwasserstoff in Ethanol behandelt, und dannmit heißem wäßrigen Ethanol (Wasser:Ethanol, 1:4) verdünnt, um eine klare Lösung zu ergeben. Nach Abfiltrieren des unlöslichen Materials wurde das Filtrat unter vermindertem Druck auf ungefähr 40 ml eingedampft, und dann bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen. Die Filtration, gefolgt durch Waschen mit Ethanol, ergab 8,9-Dihydro-10-methyl-7- ((5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-on- Hydrochlorid (2,10 g) als Kristalle.
Smp.: > 250 ºC
IR (Nujol) : 1695., 1635, 1520 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.66-2.10 (2H, m), 2.13 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.60-3.40 (5H, m), 7.27 (2H, m), 7.43 (1H, m), 8.23 (1H, m), 8.90 (1H, s)

Beispiel 14

8,9-Dihydro-7-[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl]-10- propylpyrido[1,2-a] indol-6(7H)-on-Hydrochlorid wurde in ähnlicher Weise wie Beispiel 7-(a) und dann Beispiel 13 hergestellt.
Smp.: 193-199ºC
IR (Nujol) : 3350, 1690, 1660, 1640, 1615 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.90 (3H, t, J=7.3Hz), 1.68 (2H, m), 1.70-2.20 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.60 (2H, t, J=7.3Hz), 2.65-3.50 (5H, m), 7.26 (2H, m), 7.52 (1H, m), 8.33 (1H, m), 8.96 (1H, s), 14.45 (2H, br s)

Beisdiel 15

8,9-Dihydro-7-((hydroxy)(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)- methyl]-10-methylpyrido[1,2-a]indol-6(7H)-on (eine Mischung der Isomere A und B) wurde in ähnlicher Weise wie Beispiel 1-(a) erhalten.
IR (Nujol) 1710, 1685, 1660 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 5.53 (1H, m), 3.51 (1H, d, J-7Hz), 5.20 (1H, m), 4.66 (1H, d, J=44Hz)

Beispiel 16

7-((Aetoxy)(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)methyl]-8,9-dihydro- 10-methylpyrido[1,2-a]indol-6(7H)-on wurde in ähnlicher Weise erhalten wie Beispiel 4.
IR (Nujol) : 1735, 1680 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.95 (3H, s), 2.14 (3H, s)

Beispiel 17

8,9-Dihydro-10-methyl-7-[(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)methylen]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-on wurde in ähnlicher Weise wie Beispiel 5 erhalten.
Smp.: 179-181ºC
IR (Nujol) : 1670, 1620, 1610 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 8.35 (1H, dd, J=6Hz, J=3Hz), 7.7-6.9 (21H, m), 3.44 (2H, br t, J=6Hz), 2.97 (2H, br t, J=6Hz), 2.16 (3H, s)

Beispiel 18

8,9-Dihydro-10-methyl-7-( (1-trityl-1H-imidazol-4-yl)methyl]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-on wurde in ähnlicher Weise wie Beispiel 6 hergestellt und ohne Reinigung in die nächste Reaktion eingesetzt wurde.

Beispiel 19

Zu einer Mischung von Essigsäure (50 ml) und Wasser (15 ml) wurde 8,9-Dihydro-10-methyl-7-((1-trityl-1H-imidazol-4- yl)methyl]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-on (4,93 g) gegeben und bei 60ºC für 2 Stunden gerührt. Nach Abkühlen wurden die Niederschläge abfutriert. Das Filtrat wurde mit wäßriger 8N-Natriumhydroxidlösung neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Diisopropylether-Ethylacetat (5:1, V/V) kristallisiert, um 8,9-Dihydro-7-[(1H-imidazol-4-yl)methyl]-10-methylpyrido[1,2-a]indol-6(7H)-on (1,84 g) zu ergeben.
Smp.: 156-157ºC
IR (Nujol) : 1685 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 8.34 (1H, dt, J=6Hz, J=3Hz, J=3Hz), 7.76 (1H, s), 7.46 (1H, dd, J=6Hz, J=3Hz), 7.4-7.2 (2H, m), 6.94 (1H, s), 3.25 (1H, dd, J=7Hz, J=2Hz), 3.2-3.0 (2H, m), 2.9-2.7 (2H, m), 2.13 (3H, s), 2.2-2.0 (1H, m), 1.8-1.6 (1H, m)
MS (m/e) : 279 (M&spplus;)
(+)-Di-p-toluoyl-D-weinsäure (4,68 g) und 8,9-Dihydro-10- methyl-7-[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-on (3,55 g) wurden in heißem Methanol (200 ml) gelöst.
Nach Entfernung des Lösungsmittels (100 ml) wurde die Lösung mit Ethanol (200 ml) verdünnt, und bei 5ºC für 3 Tage stehengelassen. Die gebildeten Niederschläge wurden gesammelt und mit Methanol gewaschen. Umkristallisieren der Niederschläge aus Methanol (200 ml) bei 5ºC ergab Kristalle, die mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung neutralisiert wurden, ünd mit Chloroform extrahiert wurden. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Die erhaltenen Kristalle wurden durch Silicagel-Säulenchromatographie (10 % Methanol-Chloroform) gereinigt und aus Methanol-Chloroform-Hexan umkristallisiert. Nach Filtrieren der Kristalle, wurde das Filtrat im Vakuum eingedampft, um (-)-8,9-Dihydro-10-methyl-7-[(5-methyl- 1H-imidazol-4-yl)-methyl]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-on (0,4 g) mit einem (α)²&sup5;d = -56º (C=1,0, 10% Methanol-Chloroform) als Kristalle zu ergeben. Ein Teil der Kristalle (200 mg) wurde mit Salzsäure in Methanol behandelt und aus Methanol-Ether umkristallisiert, um (-)-8,9-Dihydro-10-methyl-7-[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)-methyl]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-on-Hydrochlorid (0,2 g) zu ergeben.
Smp.: > 250ºC

Beispiel 21

(+)-8, 9-Dihydro-10-methyl-7-[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)- methyl]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-on-Hydrochlorid wurde in ähnlicher Weise wie Beispiel 20 erhalten, ausgenommen, daß (-) -Di-p-toluoyl-L-weinsäure anstelle von (+) -Di-p-toluoyl-L- weinsäure verwendet wurde.
Hydrochlorid: Smp.: > 250ºC
Die freie Base: (α)²&sup5;D = +60º (C=1, 10 % Methanol- Chloroform)

Beispiel 22

Zu einer Lösung von Diisopropylamin (658 mg) in Tetrahydrofuran (8 ml) wurde bei -70ºC unter Stickstoffatmosphäre 1,64 M Butyllithium in Hexan (3,96 ml) gegeben. Nach Rühren bei der gleichen Temperatur für 20 Minuten wurde die Mischung mit einer Lösung von 8,9-Dihydropyrido[1,2-a]indol-6(7H)-on (1,21 g) in Tetrahydrofuran (12 ml) über 15 Minuten behandelt. Die Mischung wurde bei -70ºC für 30 Minuten gerührt, und eine Lösung von 5-Methyl-1-trityl-1H-imidazol-4-carbaldehyd (2,29 g) in Tetrahydrofuran (20 ml) wurde tropfenweise über 20 Minuten hinzugegeben. Nachdem die Mischung bei -70ºC für weitere 60 Minuten und bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt worden war, wurde sie mit Wasser verdünnt und mit einer wäßrigen Lösung von Oxalsäure neutralisiert. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, um 8,9- Dihydro-7-[(hydroxy)(5-methyl-1-trityl-1H-imidazol-4-yl )methyl]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-on (2,21 g) als amorphes Pulver zu ergeben. Das Produkt war eine Mischung zweier Diastereomere.
Smp.: 85-90ºC
IR (Nujol) : 1690, 1590 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, 6) : 1.46 (3H, s), 1.6-2.4 (2H, m), 2.8-3.5 (3H, m), 4.8-5.2 (1H, m), 6.29 (1H, s), 7.0-7.4 (18H, m), 8.3-8.5 (1H, m)

Beispiel 23

Eine Lösung von 8,9-Dihydro-7-((hydroxy)(5-methyl-1-trityl-1H-imidazol-4-yl)methyl]pyrido(1,2-a]-indol-6(7H)-on (1,1 g) in Essigsäure-Wasser (3:1, 48 ml) wurde bei 65ºC für 90 Minuten gerührt. Nach Eindampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit Wasser verdünnt, mit einer wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das erhaltene amorphe Pulver enthielt zwei Produkte, die benachbarte Rf-Werte (0,3 bzw. 0,4) durch DSC (20 % Methanol-Chloroform) aufwiesen. Die Trennung mittels Silicagel-Säulenchromatographie (10 % Methanol-Chloroform) ergab zwei Fraktionen. Der Rückstand, der aus der ersten eluierten Fraktion erhalten wurde, wurde in Ethylacetat gelöst und mit Chlorwasserstoff in Ether behandelt, um ein Isomer mit einem oberen Rf-Wert von 8,9-Dihydro-7-((hydroxy)(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-on-Hydrochlorid (86,1 mg) zu ergeben, das als Isomer A bezeichnet wurde.
Smp.: 180-183ºC (Zers.)
IR (Nujol) : 3300, 1680, 1595 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) 1.5-2.0 (1H, m), 2.32 (3H, s), 2.8-3.6 (5H, m), 5.48 (1H, br s), 6.43 (1H, s), 7.1-7.6 (3H, m), 8.2-8.3 (1H, m), 8.94 (1H, s), 14.3 (1H, s)
MS (m/e) 295 (M&spplus;)
Die zweite eluierte Fraktion wurde im Vakuum eingedampft, gefolgt von Umkristallisieren aus Ethylacetat, um das andere Isomer mit einem niedrigeren Rf-Wert zu erhalten, d.h. 8,9- Dihydro-7-[(hydroxy)(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl]pyrido(1&sub1;2-a]indol-6(7H)-on, das als Isomer B bezeichnet wurde.
Smp.: 186-188ºC (Zers.)
IR (Nujol) : 3400, 1655, 1590 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) 1.8-2.2 (2H,.m), 2.20 (3H, s), 2.7-3.3 (3H, m), 5.30 (1H, br s), 5.58 (1H, s), 6.41 (1H, s), 7.2-7.6 (3H, m), 7.43 (1H, s), 8.3-8.4 (1H, m)
MS (m/e) 295 (M&spplus;)

Beispiel 24

Essigsäureanhydrid (1,26 g) wurde zu einer Lösung von 8,9- Dihydro-7-((hydroxy)(5-methyl-1-trityl-1H-imidazol-4-yl)methyl]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-on (1,34 g, eine Mischung der Isomere A und B) in Pyridin (20 ml) gegeben. Nach Rühren für 2 Stunden bei 60ºC, wurde die Lösung im Vakuum eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde mit Chloroform verdünnt, und mit einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert. Die abgetrennte organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und in Vakuum eingedampft, um 7-[(Acetoxy)(5-methyl-1-trityl-1H-imidazol-4-yl)methyl]-8,9-dihydropyrido[1,2-a]indol-6(7H)-on als Öl zu ergeben, das ohne Reinigung in die nächste Reaktion eingesetzt wurde.

Beispiel 25

Zu einer Lösung von 7-[(Acetoxy)(5-methyl-1-trityl-1H- imidazol-4-yl)methyl]-8,9-dihydropyrido[1,2-a]indol-6(7H)-on in Toluol (30 ml) wurde bei Raumtemperatur 1,8-Diazabicyclo(5,4,0)undec-7-en (762 mg) gegeben. Nach Rühren für 2 Stunden bei 55ºC wurde die Lösung im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Chloroform verdünnt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Einengen des Lösungsmittels wurde der erhaltene Rückstand mittels Silicagel- Säulenchromatographie (Eluent: Chloroform) gereinigt, um 8,9- Dihydro-7-[(5-methyl-1-trityl-1H-imidazol-4-yl)methylen]- pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-on (1,3 g) zu ergeben.
Smp.: 214-217ºC
IR (Nujol) : 1675, 1620, 1570 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) 1.61 (3H, s), 3.03 (2H, t, J=6.87Hz), 3.60 (2H, t, J=6.87Hz), 6.47 (1H, s), 7.0-7.7 (20H, m), 8.3-8.5 (1H, m)

Beispiel 26

8,9-Dihydro-7-[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)-methyl]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-on-Hydrochlorid wurde hergestellt aus 6,9- Dihydro-7-[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)-methylen]pyrido(1,2- a]indol-6(7H)-on in ähnlicher Weise wie Beispiel 36.
Smp.: 262-264ºC (Zers.)
IR (Nujol) : 1695, 1640, 1595 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.7-2.1 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.8-3.4 (5H, m), 6.45 (1H, s), 7.2-7.6 (3H, m), 8.2-8.4 (1H, m), 8.98 (1H, s)
MS (m/e) : 279 (M&spplus;)

Beispiel 27

Zu einer Lösung von Diisopropylamin (557 mg) in Tetrahydrofuran (15 ml) wurde bei -70ºC unter Stickstoffatmosphäre 1,64 M Butyllithium in Hexan (3,35 ml) gegeben. Nach Rühren bei der gleichen Temperatur für 20 Minuten wurde die Mischung mit einer Lösung von 8, 9-Dihydro-10-methylpyrido[1,2-a]indol-6(7H)- on (995 mg) in Tetrahydrofuran (10 ml) über 15 Minuten behandelt. Die Mischung wurde bei -70ºC für 30 Minuten gerührt, und eine Lösung von 1-Trityl-1H-imidazol-2-carbaldehyd (1,69 g) in Tetrahydrofuran (20 ml) wurde tropfenweise über 10 Minuten hinzugegeben. Nachdem die Mischung bei -70ºC für weitere 70 Minuten gerührt worden war, wurde sie mit Eiswasser verdünnt, mit einer wäßrigen Lösung von Oxalsäure neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrokknet und im Vakuum eingedampft. Die Reinigung des Rückstands mittels Silicagel-Säulenchromatographie (20 % Ethylacetat- Chloroform) ergab 8,9-Dihydro-7-[(hydroxy)(1-trityl-1H- imidazol-2-yl)methyl]-10-methylpyrido-[1,2-a]indol-6(7H)-on (1,85 g).
Smp.: 209-210ºC (Zers.)
IR (Nujol) : 3300, 1660, 1615 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) 1.1-1.2 (1H, m), 1.9-2.2 (1H, m), 2.08 (3H, s), 2.4-2.7 (2H, m), 3.2-3.4 (1H, m), 4.5-4.7 (2H, m), 6.9-7.3 (20H, m), 8.2-8.4 (1H, m)
MS (m/e) : 519 (M&spplus;)

Beispiel 28

Eine Lösung von 8, 9-Dihydro-7-[(hydroxy)-( 1-trityl-1H- imidazol-2-yl)methyl]-10-methylpyrido-[1,2-a]indol-6(7H)-on (376 mg) in Essigsäure (15 ml) und Wasser (5 ml) wurde bei 60ºC für 2,5 Stunden gerührt. Nach Einengen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit Wasser verdünnt, mit einer wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und dreimal mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Die Reinigung des Rückstandes mittels Silicagel-Säulenchromatographie (15 % Methanol-Chloroform), gefolgt von Umkristallisieren aus Methanol ergab 8,9- Dihydro-7-[(hydroxy)(1H-imidazol-2-yl)methyl]-10-methylpyrido[1,2-a]indol-6(7H)-on (148 mg)
Smp.: 199-200ºC
IR (Nujol) : 3400, 1668, 1620 cm&supmin;¹
NMR (CDCL&sub3;, δ) : 1.8-2.1 (2H, m), 2.15 (3H, s), 2.7-2.9 (1H, s), 3.0-3.2 (2H, m), 3.61 (2H, br s), 5.24 (1H, d, J=6.07Hz), 6.99 (1H, s), 7.00 (1H, s), 7.2-7.5 (3H, m), 8.3-8.5 (1H, m)
MS (m/e) : 295 (M&spplus;)

Beispiel 29

7-[(Acetoxy)(1-trityl-1H-imidazol-2-yl)methyl]-8,9-dihydro-10-methylpyrido[1,2-a]indol-6(7H)-on wurde in ähnlicher Weise wie Beispiel 4 hergestellt und ohne Reinigung in die nächste Reaktion eingesetzt wurde.

Beispiel 30

8,9-Dihydro-10-methyl-7-[(1-trityl-1H-imidazol-2-yl)- methylen]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-on wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 5 hergestellt.
Smp.: 222-224ºC (Zers.)
IR (Nujol) : 1670, 1620, 1600 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.13 (3H, s), 2.7-3.1(2H, m), 3.2-3.4 (2H, m), 6.8-7.5 (21H, m), 8.11 (1H, dd, J=2.93Hz, 6.81Hz)

Beispiel 31

Eine Mischung von 8,9-Dihydro-10-methyl-7-[(1-trityl-1H- imidazol-2-yl)methylen]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-on (950 mg) Ammoniumformiat (573 mg) und 10 %-igem Palladium auf Kohlenstoff (285 mg) in Essigsäure (19 ml) wurde bei 110ºC für eine Stunde gerührt. Nach Abfiltrieren des Katalysators wurde das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Chloroform verdünnt. Die Chloroformlösung wurde mit 1N-Salzsäure (5 ml x 2) gewaschen, um einen Niederschlag zu ergeben, der gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde, um 8,9- Dihydro-10-methyl-7-[(1H-imidazol-2-yl)methyl]pyrido[1,2-a)- indol-6(7H)-on-Hydrochlorid (455,6 mg) zu ergeben.
Smp.: > 270 ºC
IR (Nujol) 2660, 1665, 1630 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.8-2.1 (2H, m), 2.15 (3H, s), 2.8-3.8 (6H), 7.2-7.3 (2H, m), 7.4-7.5 (1H, m), 7.61 (2H, s), 8.2-8.3 (1H, m), 14.6 (1H, br s)
MS (m/e) : 279 (M&spplus;)

Beispiel 32

7-[(1-Benzyl-1H-2,5-dimethylimidazol-4-yl)(hydroxy)methyl]-8,9-dihydro-10-methylpy[1,2-a]indol-6(7H) on wurde in ähnlicher Weise wie Beispiel 27 erhalten.
Smp.: 121-124ºC
IR (Nujol) : 3400, 1670, 1620 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.4-1.6 (2H, m), 1.7-2.0 (2H, m), 2.06 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.7-2.9 (1H, m), 5.0-5.9 (3H, m), 6.9-7.1 (2H, m), 7.2-7.5 (6H, in), 8.3-8.5 (1H, m)

Beispiel 33

Eine Mischung von 7-[(1-Benzyl-1H-2,5-dimethylimidazol-4- yl)(hydroxy)methyl]-8,9-dihydro-10-methylpyrido[1,2-a]indol- 6(7H)-on (1,70 g), Ammoniumformiat (7,78 g) und 10 %-igem Palladium auf Kohlenstoff (0,5 g) in Essigsäure (30 ml) wurde bei 120ºC für 4 Stunden gerührt. Nach Filtration des Katalysators wurde das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Chloroform verdünnt, mit einer 10%-igen wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat gewaschen, und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft worden war, wurde der Rückstand der Säulenchromatographie an Silicagel (10 % Methanol-Chloroform) unterworfen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, um 8,9-Dihydro-10-methyl-7-( (2,5- dimethyl-1H-imidazol-4-yl)methyl]pyrido[1,2-al indol-6(7H)-on (0,36 g) zu ergeben.
Smp.: 219-221ºC
IR (Nujol) 1690, 1620, 1545 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.6-1.85 (1H, m), 1.9-2.1 (1H, m), 2.05 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.5-2.8 (2H, m), 2.9-3.2 (3H, m), 7.2-7.3 (2H, m), 7.4-7.5 (1H, m)1 8.3-8.4 (1H, m)
MS (m/e) 307 (M&spplus;)

Beispiel 34

(a) Zu einer Lösung von Diisopropylamin (1,01 g) in Tetrahydrofuran (15 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre bei -70ºC 1,64 M Butyllithium in Hexan (6,1 ml) gegeben. Nach Rühren bei der gleichen Temperatur für 20 Minuten wurde die Mischung mit einer Lösung von 8,9-Dihydro-10-methylpyrido[1,2-a]- indol-6(7H)-on (1,99 g) in Tetrahydrofuran (25 ml) über 20 Minuten behandelt. Die Mischung wurde bei -70ºC für 30 Minuten gerührt, und eine Lösung von 2-Methyl-3-pyridincarbaldehyd (1,21 g) in Tetrahydrofuran (20 ml) wurde tropfenweise über 20 Minuten hinzugegeben. Nachdem die Mischung bei -70ºC für weitere 60 Minuten und bei Raumtemperatur für 60 Minuten gerührt worden war, wurde sie mit Wasser verdünnt und mit Oxalsäure auf pH 9 eingestellt. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und in Vakuum eingedampft, um 8,9-Dihydro-7-[(hydroxy)(2-methylpyridin-3-yl)methyl]-10-methylpyrido(1,2-alindol-6(7H)-on zu ergeben.
Das Produkt war eine Mischung zweier Diastereomere.
(b) Das erhaltene Öl enthielt zwei Produkte, die benachbarte Rf-Werte (0,3 bzw. 0,4) durch DSC (20 % Ethylacetat- Chloroform) aufwiesen. Die Trennung mittels Silicagel-Säulenchromatographie (20 % Ethylacetat-Chloroform) ergab zwei Fraktionen. Der aus der ersten eluierten Fraktion erhaltene Festkörper wurde mit Chlorwasserstoff in einer Mischung von Ethylacetat-Chloroform-Ether behandelt, um ein Isomer mit einem oberen Rf-Wert, d.h. 8, 9-Dihydro-7-[(hydroxy)(2-methylpyridin- 3-yl)methyl]-10-methylpyrido[1,2-a]indol-6(7H)-on-Hydrochlorid (0,45 g) zu ergeben, das als Isomer A bezeichnet wurde.
Smp.: 232-233ºC (Zers.)
IR (Nujol) 3260, 2500, 1690, 1610 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.15 (3H, s), 2.23 (2H, t, J=5.51Hz), 2.85 (3H, S), 2.7-3.0 (1H, m), 3.1-3.4 (2H, m), 5.30 (1H, d, J=2.18Hz), 7.1-7.5 (3H, m), 7.94 (1H, dd, J=5.76Hz, 6.99Hz), 8.1-8.3 (1H, m), 8.6-8.8 (2H, m)
MS (m/e) : 320 (M&spplus;)
Die zweite eluierte Fraktion wurde im Vakuum eingedampft, und in ähnlicher Weise behandelt wie diejenige mit dem höheren Rf-Wert, um das andere Isomer mit dem niedrigeren Rf-Wert zu erhalten, d.h. 8,9-Dihydro-7-[(hydroxy)(2-methylpyridin-3-yl)- methyl]-10-methylpyrido[1,2-a]indol-6(7H)-on-Hydrochlorid (74,3 mg) zu erhalten, das als Isomer B bezeichnet wurde.
Smp.: 213-214ºC (Zers.)
IR (Nujol) : 3200, 2500, 1690, 1615 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.6-1.8 (2H, m), 1.9-2.0 (1H, m), 2.15 (3H, s)1 2.6-2.9 (1H, m), 2.80 (3H, s), 3.0-3.3 (2H, m), 5.83 (1H, s), 7.2-7.4 (3H, m), 7.95 (1H, dd, J=5.44Hz, 7.42Hz), 8.3-8.4 (1H, m), 8.57 (1H, d, J=7.42Hz), 8.71 (1H, d, J=5.45Hz)
MS (m/e) : 320 (M&spplus;)

Beispiel 35

Essigsäureanhydrid (2,24 g) wurde zu einer Lösung von 8,9- Dihydro-7-[(hydroxy)(2-methylpyridin-3-yl)methyl]-10-methylpyrido[1,2-a]indol-6(7H)-on (1,35 g, eine Mischung der Isomere A und B) in Pyridin (20 ml) gegeben. Nachdem für 2 Stunden bei 60ºC gerührt worden war, wurde die Lösung im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Chloroform verdünnt, mit Kochsalzlösung gewaschen über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand und 1,8- Diazabicyclo(5,4,0]undec-7-en (1,27 g) wurden in Toluol (30 ml) gelöst. Die Lösung wurde bei 60ºC für 2 Stunden gerührt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat kristallisiert, um 8,9-Dihydro-10-methyl-7-[(2-methylpyridin-3-yl)- methylen]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-on (0,92 g) zu ergeben.
Smp.: 182-183ºC
IR (Nujol) : 1675, 1630, 1610 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) 2.17 (3H, s), 2.51 (3H, s), 2.6-3.0 (4H, m), 7.2-7.4 (3H, m), 7.4-7.6 (1H, m), 7.70 (1H, d, J=7.4Hz), 7.88 (1H, s), 8.3-8.6 (2H, m)
MS (m/e) 302 (M&spplus;)

Beispiel 36

Eine Mischung von 8,9-Dihydro-10-methyl-7-[(2-methylpyridin-3-yl)methylen]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-on (8.20 mg), Ammoniumformiat (854 mg) und 10%-igem Palladium auf Kohlenstoff (0,3 g) in Essigsäure (30 ml) wurde bei 110 für eine Stunde gerührt. Nach Abfutrieren des Katalysators, wurde das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit 5%-igem Methanol in Chloroform verdünnt, mit einer 5%-igen wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Die Reinigung des Rückstandes mittels Silicagel-Säulenchromatographie (5 % Methanol-Chloroform) ergab 0,7 g Kristalle, die in einer Mischung von Chloroform und Ethylacetat gelöst wurden, und mit Chlorwasserstoff in Ether behandelt wurden, um 8,9-Dihydro-10-methyl-7-[(2-methylpyridin-3-yl)methylen]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-on-Hydrochlorid (0,43 g) zu ergeben.
Smp.: 237-239ºC (Zers.)
IR (Nujol) : 1690, 1615, 1545 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) 1.8-2.1 (2H, m), 2.15 (3H, s), 2.82 (3H, s), 2.9-3.7 (5H, m), 7.2-7.3 (2H, m), 7.4-7.6 (1H, m), 7.87 (1H, dd, J=5.80, 6.67Hz), 8.2-8.4 (1H, m), 8.46 (1H, d, J=6.67Hz), 8.68 (1H, dd, J=1.33, 6.67Hz)
MS (m/e) : 304 (M&spplus;)

Beispiel 37

8, 9-Dihydro-7-[(hydroxy)[pyridin-3-yl)methyl]-10-methylpyrido[1,2-a]indol-6(7H)-on wurden in ähnlicher Weise wie Beispiel 27 erhalten.
Smp.: 83-86ºC
IR (Nujol) 1685, 1615 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) 1.6-2.1 (2H, m)1 2.14 (3H, d, J=1.24Hz), 2.5-3.1 (3H, m), 3.76 (1/2H, br s), 5.10 (1/2H, d, J=8.7Hz), 5.44 (1/2H, s), 5.80 (1/2H, s), 7.2-7.4 (4H, m), 7.7-7.9 (1H, m), 8.4-8.7 (3H, m)

Beispiel 38

8,9-Dihydro-10-methyl-7-((pyridin-3-yl)methylen]-pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-on wurde in ähnlicher Weise wie Beispiel 35 erhalten.
Smp.: 102-103ºC
IR (Nujol) : 1670, 1630, 1615 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.20 (3H, s), 2.9-3.1 (4H, m), 7.2-7.5 (4H, m), 7.7-7.8 (1H, m), 7.96 (1H, s), 8.4-8.6 (1H, m), 8.60 (1H, dd, J=1.60, 4.83Hz), 8.69 (1H, d, J=2.2Hz)
MS (m/e) : 288 (M&spplus;)

Beispiel 39

Eine Lösung von 8,9-Dihydro-10-methyl-7-[(pyridin-3-yl)- methylen]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-on (520 mg), Ammoniumformiat (568 mg) und 10 %-igem Palladium auf Kohlenstoff (200 mg) in Essigsäure (20 ml) wurde bei 110ºC für 2 Stunden gerührt. Nach Abfutrieren des Katalysators, wurde das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit 10%-igem Methanol-Chloroform verdünnt. Die Lösung wurde mit einer 5%-igen wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Die Reinigung des Rückstandes mittels Silicagel-Chromatographie (5 % Methanol-Chloroform), gefolgt von Umkristallisieren aus Ethylacetat-Ether ergab 8,9-Dihydro-10-methyl-7- [(pyridin-3-yl)methyl]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-on (273 mg).
Smp.: 158-160ºC
(Nujol) : 1690, 1675, 1620 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.9-2.0 (2H, m), 2.13 (3H, s), 2.4-3.6 (5H, m), 7.0-7.7 (5H, m), 8.3-8.6 (3H, m)
MS (m/e) 290.(M&spplus;)

Beispiel 40

Zu einer Lösung von Diisopropylamin (557 mg) in Tetrahydrofuran (7,5 ml) bei -70ºC unter einer Stickstoffatmosphäre wurde 1,64 M Butyllithium in Hexan (3,35 ml) gegeben. Nach Rühren bei der gleichen Temperatur für 20 Minuten wurde die Mischung mit einer Lösung von 8,9-Dihydro-10-methylpyrido[1,2-a]- indol-6(7H)-on (995 mg) in Tetrahydrofuran (10 ml) über 15 Minuten behandelt. Die Mischung wurde bei -70ºC für 40 Minuten gerührt, und eine Lösung von 2-Methyl-1-trityl-1H-imidazol-4- carbaldehyd (1,76 g) in Tetrahydrofuran (20 ml) wurde tropfenweise über 15 Minuten hinzugegeben. Nachdem die Mischung bei -70ºC für 1 Stunde und bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt worden war, wurde sie mit Wasser verdünnt und mit einer wäßrigen Lösung von Oxalsäure neutralisiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, und die wäßrige Schicht mit Chloroform extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereint, mit Kochsalzlösung gewaschen und Über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel in Vakuum eingedampft worden war, wurde der Rückstand der Säulenchromatographie an Silicagel (20 % Ethylacetat-Chloroform) unterworfen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde aus n-Hexan-Ether kristallisiert, um 8,9-Dihydro-7-[(hydroxy)(2-methyl-1-trityl-1H-imidazol-4-yl)methyl]-10-methylpyrido[1,2-a]indol-6(7H)-on (2,06 g) zu ergeben.
Smp.: 135-136ºC
IR (Nujol) : 1690, 1670, 1620 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) 0.6-1.0 (1H, m), 1.61 (3H, s), 1.65 (3H, s), 1.8-2.2 (1H, m), 2.7-3.4 (3H, m), 4.9-5.1 (1H, m), 5.5-5.6 (1H, m), 6.66 (1/2H, s), 6.71 (1/2H, s), 7.0-7.5 (18H, m), 8.3-8.5 (1H, m)

Beispiel 41

8,9-Dihydro-7-[(hydroxy)(2-methyl-1H-imidazol-4-yl)- methyl]-10-methylpyrido[1,2-a]indol-6(7H)-on wurde in ähnlicher Weise wie Beispiel 28 erhalten.
Smp.: 210-211ºC
IR (Nujol) : 3200, 1660, 1630, 1575, 1530 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.7-2.1 (2H, m), 2.13 (3H, s), 2.45 (3H, s), 2.6-2.8 (1H, m), 3.0-3.2 (2H, m), 3.33 (1H, br s), 5.27 (1H, d, J=4.85Hz), 5.48 (1H, br s), 6.78 (1H, s), 7.2-7.3 (2H, m), 7.4-7.5 (1H, m), 8.3-8.4 (1H, m)
MS (m/e) : 309 (M&spplus;)

Beispiel 42

Essigsäureanhydrid (1,31 g) wurde zu einer Lösung von 8,9- Dihydro-7-[(hydroxy)(2-methyl-1-trityl-1H-imidazol-4-yl)- methyl]-10-methylpyrido[1,2-a]indol-6(7H)-on (1,42 g) in Pyridin (20 ml) gegeben. Nachdem bei Raumtemperatur für 6 Stunden ge-rührt worden war, wurde die Lösung im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Chloroform verdünnt, mit 5%-iger wäßriger Lösung von Natriumhydrogencarbonat und Kochsalzlösung gewa-schen, und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach-dem das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft worden war, wurde der Rückstand der Säulenchromatographie an Silicagel (5 % Methanol-Chloroform) unterworfen. Die das Produkt enthaltende Fraktion wurde im Vakuum eingedampft und aus n-Hexan-Ether umkristallisiert, um 7-[(Acetoxy)(2-methyl-1-trityl-1H-imid-azol-4-yl)methyl]-8,9- dihydro-10-methylpyrido[1,2-a]indol-6(7H)-on (1,3 g) zu ergeben.
Smp.: 183-188ºC (Zers.)
IR (Nujol) 1730, 1685, 1625 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) 1.43 (3/2H, s), 1.52 (3/2H, s), 1.86 (3/2H, s), 2.02 (3/2H, s), 2.14 (3H, s), 1.9-2.3 (2H, m), 2.7-3.2 (2H, m), 3.31 (1H, s), 3.33 (1H, s), 6.4-6.6 (1H, m), 6.9-7.4 (18H, m), 8.1-8.4 (1H, m)
MS (m/e) 593 (M&spplus;)

Beispiel 43

8,9-Dihydro-10-methyl-7-[(2-methyl-1-trityl-1H-imidazol-4- yl)methylen)pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-on wurde in ähnlicher Weise hergestellt wie Beispiel 5.
Smp.: 232-233ºC (Zers.)
IR (Nujol) : 1680, 1620, 1610 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) 1.60 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.9-3.1 (2H, m), 3.4-3.6 (2H, m), 7.0-7.6 (20H, m), 8.3-8.4 (1H, m)
MS (m/e) 533 (M&spplus;)

Beispiel 44

8,9-Dihydro-10-methyl-7-[(2-methyl-1H-imidazol-4-yl)- methyl]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-on-Hydrochlorid wurde in ähnlicher Weise erhalten wie Beispiel 31.
Smp.: > 250ºC
IR (Nujol) : 3260, 1680, 1630 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.7-1.9 (1H, m), 2.0-2.2 (1H, m), 2.14 (3H, s), 2.56 (3H, s), 2.7-3.5 (6H, m), 7.2-7.3 (2H, m), 7.31 (1H, s), 7.4-7.5 (1H, m), 8.3-8.4 (1H, m), 14.39 (1H, br s)
MS (m/e) : 293 (M&spplus;)

Beispiel 45

Zu einer Lösung von 8,9-Dihydro-7-[(1H-imidazol-4-yl)- methyl]-10-methylpyrido[1,2-a]indol-6(7H)-on (1,4 g) in N,N- Dimethylformamid (14 ml) wurde bei 5ºC Natriumhydrid (60 %-ig in Mineralöl)(220 mg) gegeben. Nach Rühren für eine Stunde bei 5ºC wurde Methyliodid (852 mg) in Dimethylformamid (5 ml) tropfenweise bei 5ºC für 10 Minuten zugegeben. Die Mischung wurde bei 5ºC für eine Stunde und bei 20ºC für 2 Stunden gerührt. Nach Eindampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit 5 %igem Methanol-Chloroform verdünnt. Die organische Schicht wurde zweimal mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der erhaltene Rückstand enthielt zwei Produkte, die eng benachbarte Rf-Werte (0,5 bzw. 0,4) durch DSC (20 % Methanol-Chloroform) zeigten. Die Trennung mittels Silicagel-Säulenchromatographie (5 % Methanol-Chloroform) ergab zwei Fraktionen. Die zuerst eluierte Fraktion, die eine Mischung zweier Produkte enthielt, wurde eingeengt. Der kristalline Rückstand wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, um 8,9-Dihydro-10-methyl-7-((1-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-on (0,4 g) zu ergeben.
Smp.: 99-100ºC
IR (Nujol) : 1685, 1675, 1615 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) 1.8-2.3 (2H, m), 2.15 (3H, s), 2.6-3.2 (4H, m), 3.33 (1H, dd, J=3.83, 13.71Hz), 3.62 (3H, s), 6.73 (1H, s), 7.2-7.5 (4H, m)
MS (m/e) : 293 (M&spplus;)
Die zweite Elution wurde im Vakuum eingedampft, um 8,9- Dihydro-10-methyl-7-[(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl ]pyrido [1,2-a]indol-6(7H)-on (0,03 g) zu ergeben.
Smp.: 117-118ºC
IR (Nujol) : 1688, 1668, 1620 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.7-2.2 (2H, m), 2.14 (3H, s), 2.7-2.9 (2H, m), 3.0-3.3 (3H, m), 3.33 (3H, s), 6.72 (1H, s), 7.2-7.3 (2H, m), 7.4-7.4 (1H, m), 7.52 (1H, s), 8.3-8.4 (1H, m)
MS (m/e) : 293 (M&spplus;)

Beispiel 46

8,9-Dihydro-7-[(1,5-dimethyl-1H-imidazol-4-yl)methyl]-10- methylpyrido[1,2-a]indol-6(7H)-on und 8,9-Dihydro-7-[(1,4-dimethyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-10-methylpyrido[1,2-a]indol6(7H)-on wurden in ähnlicher Weise wie Beispiel 45 erhalten.
8,9-Dihydro-7-[(1,5-dimethyl-1H-imidazol-4-yl)methyl]-10- methylpyrido[1,2-a]indol-6(7H)-on.
Smp.: 169-170ºC
IR (Nujol) : 1686, 1630, 1570 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.81-1.97 (1H, m), 2.15 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.1-2.3 (1H, m)1 2.6-2.8 (2H, m), 3.0-3.2 (2H, m), 3.36 (1H, q, J=4.23, 14.5Hz), 3.51 (3H,, s), 7.2-7.3 (2H, m), 7.33 (1H, s), 8.37-8.41 (1H, m), 8.4-8.5 (1H, m)
MS (m/e) 307 (M&spplus;)
8,9-Dihydro-7-[(1,4-dimethyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-10- methylpyrido[1,2-a]indol-6(7H)-on.
Smp.: 193-194ºC
IR (Nujol) 1688, 1636, 1570 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) 1.7-1.83 (1H, m), 2.0-2.15 (2H, m), 2.17 (6H, s), 2.6-2.8 (3H, m), 3.0-3.2 (1H, m), 3.4-3.6 (1H, m), 3.60 (3H, s), 7.26-7.32 (2H, m), 7.35 (1H, s), 7.38-7.43 (1H, m), 8.39-8.43 (1H, m)
MS (m/e) : 307 (M&spplus;)

Beispiel 47

Zu einer Lösung von Diisopropylamin (263 mg) in Tetrahydrofuran (3 ml) wurde bei-70ºC unter einer Stickstoffatmosphäre 1,64 M Butyllithium in Hexan (1,75 ml) gegeben. Nachdem bei der gleichen Temperatur für 20 Minuten gerührt worden war, wurde die Mischung mit einer Lösung von 8,9- Dihydro-10-methyl-7-[(5-methyl-1-trityl-1H-imidazol-4-yl)- methyl]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-on (1,07 g) in Tetrahydrofuran (5 ml) über 15 Minuten behandelt. Die Mischung wurde bei -65ºC für 30 Minuten und bei -25ºC für 40 Minuten gerührt, und eine Lösung von Methyliodid (282 mg) in Tetrahydrofuran (3 ml) wurde tropfenweise bei -65ºC über 10 Minuten hinzugegeben. Nachdem die Mischung bei -65ºC für 30 Minuten und bei -20ºC für eine Stunde gerührt worden war, wurde sie mit Wasser verdünnt, und mit einer wäßrigen Lösung von Oxalsäure neutralisiert. Die resultierende Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Die Reinigung des Rückstands mittels Silicagel-Säulenchromatographie (5 % Ethylacetat-Chloroform) ergab 8,9-Dihydro-7,10-dimethyl-7-[(5-methyl-1-trityl-1H-imidazol-4-yl)methyl]- pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-on (0,73 g) zu ergeben.
Smp.: 116-118ºC
IR (Nujol) : 1680, 1625, 1580 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) 1.30 (3H, s), 1.36 (3H, s), 1.9-2.1 (1H, m), 2.17 (3H, s), 2.3-2.5 (1H, m), 2.93 (2H, ABq, J=14.3Hz), 2.8-3.3 (2H, m), 7-7.4 (19H, m), 8.4-8.5 (1H, m)
MS (m/e) 549 (M&spplus;)

Beispiel 48

8,9-Dihydro-7,10-dimethyl-7-[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)- methyl]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-on wurde in ähnlicher Weise wie Beispiel 28 erhalten.
Smp.: 163-164ºC
IR (Nujol) : 1680, 1625, 1585 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) 1.39 (3H, s), 1.9-2.1 (2H, m), 2.14 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.71 (1H, d, J=14.7Hz), 2.8-3.3 (2H, m), 3.27 (1H, d, J=14.7Hz), 7.2-7.5 (4H, m), 8.4-8.5 (1H, m)
MS (m/e) : 307 (M&spplus;)

Beispiel 49

Zu einer Lösung von Diisopropylamin (1,44 ml) in Tetrahydrofuran (5 ml) wurde bei -60 mC unter einer Stickstoffatmosphäre 1,64 M Butyllithium in Hexan (6,3 ml) gegeben. Nachdem bei der gleichen Temperatur für 30 Minuten gerührt worden war, wurde die Mischung mit einer Lösung von 2-Chlor-8,9-dihydro-10- methylpyrido[1,2-a]indol-6(7H)-on (2,0 g) in Tetrahydrofuran (25 ml) über 10 Minuten behandelt. Die Mischung wurde bei -70ºC für 20 Minuten gerührt und eine Lösung von 5-Methyl-1-trityl- 1H-imidazol-4-carbaldehyd (3,32 g) in Tetrahydrofuran (45 ml) wurde tropfenweise über 30 Minuten hinzugegeben. Nachdem die Mischung bei -70ºC für weitere 2 Stunden gerührt worden war, wurde sie mit Wasser (70 ml) und Dichlormethan (70 ml) verdünnt. Nach Neutralisieren mit Salzsäure, wurde die organische Schicht abgetrennt, mit Wasser zweimal und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das erhaltene Öl wurde mit Dichlormethan und Diisopropylether (1,5, V/V) verfestigt, um ein farbloses Pulver zu ergeben, das zwei Diastereomere von 2-Chlor-8,9-dihydro-7-[(hydroxy)(5-methyl-1-trityl-1H-imidazol-4-yl)methyl]-10-methylpyrido[1,2-a]- indol-6(7H)-on (2,24 g) zu ergeben.
IR (Nujol) : 1705, 1615, 1590 cm&supmin;¹

Beispiel 50

Eine Lösung der Mischung der beiden Diastereomere von 2- Chlor-8,9-dihydro-7-[(hydroxy)(5-methyl-1-trityl-1H-imidazol-4- yl)methyl]-10-methylpyrido[1,2-a]indol-6(7H)-on (0,50 g) in Essigsäure-Wasser (5:2, 7 ml) wurde für 2 Stunden bei 60ºC gerührt. Nach Eindampfen des Lösungsmittels, wurde der Rückstand zwischen Wasser und Chloroform verteilt und mit wäßrigem Natriumhydroxid neutralisiert, um Niederschläge zu ergeben. Die organische Schicht und die Niederschläge wurden vereinigt und an Silicagel chromatographiert, wobei mit Chloroform-Methanol (0- 10 % V/V) eluiert wurde, um zwei Isomere von 2-Chlor-8,9-dihydro-10-methyl-7-[(hydroxy)(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-on (0,037 g) zu ergeben.
Isomer A: (höherer Rf in DSC (Silicagel, Chloroform- Methanol 9:1 V/V)
Smp.: 193-195ºC
IR (Nujol) : 1660, 1630 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.8-2.1 (2H, m), 2.10 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.6-3.2 (3H, m), 5.26 (2H, br s), 7.25 (1H, dd, J=2Hz, J=9Hz), 7.36 (1H, s), 7.52 (1H, d, J=2Hz), 8.24 (1H, d, J=9Hz), 11.70 (1H, br s)
MS (m/z) : 343 (M&spplus;)
Isomer B: (niedriger Rf in DSC)
Smp.: 185-188ºC
IR (Nujol) : 1680, 1620 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.9-2.1 (2H, m), 2.13 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.6-3.3 (3H, m), 5.28 (1H, br s), 5.54 (1H, s), 7.28 (1H, dd, J=2Hz, J=8.5Hz), 7.45 (1H, s), 7.55 (1H, d, J=2Hz), 8.32 (1H, d, J=8.5Hz), 11.80 (1H, br s)
MS (m/z) 343 (M&spplus;)

Beispiel 51

Zu einer Lösung von 2-Chlor-8,9-dihydro-7-[(hydroxy)(5-methyl-1-trityl-1H-imidazol-4-yl)methyl]-10-methylpyrido[1,2-a)- indol-6(7H)-on (1,64 g) in Dichlormethan (32 ml) wurde Pyridin (0,83 ml) und Essigsäureanhydrid (0,53 ml) gegeben. Die Lösung wurde für 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wurde die Lösung mit Wasser zweimal und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, um 7-[(Acetoxy)(5-methyl-1-trityl-1H-imidazol-4-yl)methyl]-2-chlor-8,9-dihydro-10-methylpyrido[1,2-a]indol-6(7H)-on (1,49 g) zu ergeben.
IR (Nujol) : 1725, 1690, 1615 cm&supmin;¹

Beispiel 52

Zu einer Lösung von 7-((Acetoxy)(5-methyl-1-trityl-1H- imidazol-4-yl)methyl]-2-chlor-8,9-dihydro-10-methylpyrido[1,2- a]indol-6(7H)-on (1,40 g) in Toluol (15 ml) wurde 1,8-diazabicyclo(5,4,0]undec-7-en (0,37 ml) gegeben, und die Mischung wurde für 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wurde die Lösung mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und in Diisopropylether verfestigt, um 2-Chlor-8,9-dihydro-10-methyl-7-[(5-methyl-1-trityl-1H-imidazol-4-y1)methylen]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-on (1,11 g) zu ergeben.
Smp.: 224-227 ºC
IR (Nujol) 1685, 1620 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.67 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.98 (2H, t, J=6.5Hz), 3.66 (2H, t, J=6.5Hz), 7.1-7.5 (19H, m), 7.73 (1H, s), 8.42 (1H, d, J=9Hz)

Beispiel 53

Zu einer Lösung von 2-Chlor-8,9-dihydro-10-methyl-7-[(5- methyl-1-trityl-1H-imidazol-4-yl)methylen]pyrido[1,2-a]indol- 6(7H)-on (0,95 g) in Essigsäure (47,5 ml) wurde Zinkpulver (1,09 g) gegeben, und die Mischung wurde für 2,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die resultierenden Niederschläge wurden abfutriert, und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Chloroform verdünnt, mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und an Silicagel chromatographiert, wobei mit Chloroform-Methanol (0-5 % V/V) eluiert wurde, um 2-Chlor-8,9-dihydro-10-methyl-7-[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-on (0,50 g) zu ergeben.
Smp.: 244-246ºC
IR (Nujol). : 1683, 1620 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.7-2.1 (2H, m), 2.10 (3H, 5), 2.12 (3H, s), 2.6-3.5 (5H, m), 7.28 (1H, d, J=2Hz, J=9Hz), 7.41 (1H, s), 7.55 (1H, d, J=2Hz), 8.30 (1H, d, J=9Hz), 11.60 (1H, br s)
MS (m/z) 327 (M&spplus;)

Beispiel 54

8,9-Dihydro-2,10-dimethyl-7-[(hydroxy)(5-methyl-1-trityl-1H-imidazol-4-yl)methyl]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-on wurde in ähnlicher Weise wie Beispiel 49 erhalten.
IR (Nujol) : 1675, 1615 cm&supmin;¹

Beispiel 55

8,9-Dihydro-2,10-dimethyl-7-[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)- methyl]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-on wurde in ähnlicher Weise wie Beispiel 56 erhalten.
Smp.: 255-258ºC
IR (Nujol) : 1677, 1620 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, MeOH-d&sub4;, δ) 1.6-2.3 (2H, m), 2.13 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.5-3.1 (5H, m), 7.08 (1H, d, J=9Hz), 7.19 (1H, s), 7.39 (1H, s), 8.28 (1H, d, J=9Hz)
M/S (m/z) : 307 (M&spplus;)

Beispiel 56

Zu einer Lösung von 8,9-Dihydro-7-((hydroxy)(5-methyl-1- trityl-1H-imidazol-4-yl)methyl]-10-methylpyrido[1,2-a]indol-6(7H)-on (4,6 g) in Essigsäure (92 ml) wurden 10 %-iges Palladium auf Kohlenstoff (2,3 g) und Ammoniumformiat (7,89 g) gegeben, und die Mischung wurde für 3 Stunden gelinde unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wurde der Katalysators abfiltriert. Das Filtrat wurde eingedampft und mit Wasser (50 ml) und Diisopropylether (50 ml) verdünnt. Wäßriges Natriumhydoxid wurde hinzugegeben, um die Lösung zu neutralisieren. Die resultierenden Niederschläge wurden gesammelt und nacheinander mit Wasser und Diisopropylether gewaschen, um 8,9-Dihydro-10- methyl-7-[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-on (1,87.g) zu ergeben.
Smp.: 225-227ºC
IR (Nujol) 1615, 1690 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) 1.5-2.2 (2H, m), 2.12 (6H, s), 2.5-3.3 (5H, m), 7.2-7.3 (2H, m), 7.39 (1H, s), 7.45 (1H, m), 8.34 (1H, m)
MS (m/z) : 293 (M&spplus;)

Beispiel 57

7-[(Acetoxy)(5-methyl-1-trityl-1H-imidazol-4-yl)methyl]- 8,9-dihydro-10-methylpyrido[1,2-a]indol-6(7H)-on wurde in 8,9- Dihydro-10-methyl-7-[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl]pyrido- [1,2-a]indol-6(7H)-on in ähnlicher Weise wie Beispiel 56 überführt.
IR (Nujol) 1615, 1690 cm&supmin;¹

Beispiel 58

8,9-Dihydro-10-methyl-7-[(5-methyl-1-trityl-1H-imidazol-4- yl)methylen]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-on wurde in 8,9-Dihydro-10-methyl-7-[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl]pyrido[1,2-a]- indol-6(7H)-on in ähnlicher Weise wie Beispiel 67 überführt.
IR (Nujol) : 1615, 1690 cm&supmin;¹

Beispiel 59

(+)-Di-p-toluoyl-D-weinsäure (45,50 g) und 8,9-Dihydro-10- methyl-7-[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)-methyl]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-on (34,55 g) wurden in einer Mischung von Chloroform- Methanol (3:7, 2,35 1) bei 70ºC gelöst. Die Lösung wurde bei 5ºC für 7 Tage stehengelassen, um Kristalle (31,0 g) zu ergeben. Die Kristalle (30,8 g) wurden in N,N-Dimethylformamid (69 ml) bei 80ºC gelöst. Die resultierende Lösung wurde nacheinander mit Chloroform (69 m l) und Methanol (323 ml) verdünnt, und dann 5 Tage bei 5ºC stehengelassen, um das (+ )-Di-ptoluoyl-D-weinsäuresalz (17,75 g) zu ergeben.
Smp.: 178-180ºC
Die Kristalle wurden in N,N-Dimethylformamid (53 ml) bei 80ºC gelöst. Die Lösung wurde mit 10%-igem Methanol-Chloroform (180 ml) und Wasser (270 ml) verdünnt. Die Mischung wurde mit 2N wäßrigem Natriumhydroxidlösung (14 ml) behandelt, um das Salz zu neutralisieren. Die organische Schicht wurde mit Wasser dreimal gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, um das kristalline (+ )-8,9-Dihydro-10-methyl-7-[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl]pyrido(1,2-a]- indol-6(7H)-on (7,1 g) mit [αJ²&sup5;D = +63º (C= 1,0, 10 % Methanol-Chloroform) zu ergeben.
Die Kristalle wurden in heißem Methanol (160 ml) gelöst, das 12N-Salzsäure (4,5 ml) enthielt. Nach Einengen des Lösungsmittels auf 70 ml wurde die Lösung mit Ether verdünnt, und für 2 Tage bei 5ºC stehengelassen. Die Kristalle wurden gesammelt und getrocknet, um (+)-8,9-Dihydro-10-methyl-7-[(5-methyl-1H- imidazol-4-yl)methyl]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-on-Hydrochlorid (7,3 9) zu ergeben.
Smp.: > 250ºC
IR (Nujol) 1700, 1635, 1520, 1310 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) 1.75-2.20 (2H, m), 2.14 (3H, s)m 2.26 (3H, s), 2.73-3.40 (5H, m), 7.26 (2H, m), 7.49 (1H, m), 8.32 (1H, m), 8.98 (1H, s), 14.55 (2H, br s)
[α]²&sup0;D = + 14.1 (C=2, Methanol)

Beispiel 60

10-Allyl-8,9-dihydro-7-[(hydroxy)(5-methyl-1-trityl-1H- imidazol-4-yl)methyl]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-on wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 64 als amorphes Pulver erhalten.
IR (Nujol) 1685, 1615, 1225 cm&supmin;¹

Beispiel 61

7-[(Acetoxy)(5-methyl-1-trityl-1H-imidazol-4-yl)methyl]- 10-allyl-8,9-dihydropyrido[1,2-a]indol-6(7H)-on wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 65 als amorphes Pulver erhalten.
IR (Nujol) : 1730, 1685, 1610 cm&supmin;¹

Beispiel 62

10-Allyl-8,9-dihydro-7-[(5-methyl-1-trityl-1H-imidazol-4- yl)methylen]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-on wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 66 als amorphes Pulver erhalten.
Smp.: 211-214ºC
IR (Nujol) 1685, 1620, 1350, 1140 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.61 (3H, s), 3.00 (2H, m), 3.43 (2H, d, J=7Hz), 3.57 (2H, m), 5.00-5.15 (2H, m), 5.95 (1H, m), 7.10-7.59 (20H, m), 8.37 (1H, m)

Beispiel 63

Eine Mischung von 10-Allyl-8,9-dihydro-7-[(5-methyl-1- trityl-1H-imidazol-4-yl)methylen]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-on und Zinkpulver (2,0 g) in Essigsäure (30 ml) wurde bei 100ºC für 2 Stunden heftig gerührt. Zinkpulver (1,5 g) wurde hinzugegeben, und die Mischung wurde für eine weitere Stunde erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das unlösliche Material abfutriert und mit Essigsäure gewaschen. Nach Einengen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit Wasser verdünnt und zweimal mit Toluol gewaschen. Die Toluolschicht wurde mit 0,5 N Salzsäure extrahiert. Die vereinten wäßrigen Schichten wurden mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und dreimal mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser zweimal und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Die Chromatographie (Silicagel, 5 % Methanol-Chloroform) des Rückstands, gefolgt von Umkristallisieren aus Methanol-Chloroform-Hexan ergab 10-Allyl-8,9-dihydro-7-[(5- methyl-1H-imidazol-4-yl)-methyl]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-on (0,63 g).
Smp.: 215-217ºC
IR (Nujol) 1690; 1635, 1615, 1295 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.80 (1H, m), 2.00 (1H, m), 2.10 (3H, s), 2.60-2.80 (2H, m), 2.95-3.15 (3H, m), 3.38 (2H, d, J=6Hz), 4.99-5.12 (2H, m), 5.90 (1H, m), 7.24 (2H, m), 7.40 (1H, s), 7.50 (1H, m), 8.35 (1H, m), 11.60 (1H, br s)

Beispiel 64

Zu einer Lösung von Diisopropylamin (1,85 g) in Tetrahydrofuran (15 ml) bei -70ºC wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 1,49 M Butyllithium in Hexan (11,5 ml) zugegeben. Nachdem bei der gleichen Temperatur 35 Minuten gerührt worden war, wurde die Mischung mit einer Lösung von 10-Ethyl-8,9- dihydropyrido[1,2-a]indol-6(7H)-on (3,2 g) in Tetrahydrofuran (20 ml) über 5 Minuten behandelt. Die Mischung wurde bei -70ºC für 40 Minuten gerührt, und eine Lösung von 5-Methyl-1-trityl- 1H-imidazol-4-carbaldehyd (5,81 g) in Tetrahydrofuran (65 ml) wurde tropfenweise über 30 Minuten hinzugegeben. Nachdem die Mischung bei -70ºC für 2 Stunden und dann bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt worden war, wurde sie mit eisgekühltem Wasser verdünnt, mit wäßriger Oxalsäurelösung neutralisiert und mit Methylenchlorid dreimal extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das erhaltene Öl wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (1 % Methanol-Chloroform), um 10-Ethyl-8,9-dihydro-7- [(hydroxy)(5-methyl-1-trityl-1H-imidazol-4-yl)methyl]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-on (6,8 g) als amorphes Pulver zu ergeben. Das Produkt war eine Mischung zweier Diastereomere.
IR (Nujol) : 1685, 1615, 1225 cm&supmin;¹

Beispiel 65

Essigsäureanhydrid (2,0 ml) wurde zu einer Lösung von 10- Ethyl-8,9-dihydro-7[(hydroxy)(5-methyl-1-trityl-1H-imidazol-4- yl)methyl)pyrido[1,2-a)indol-6(7H)-on (2,15 g) in Pyridin (10 ml) gegeben. Nachdem bei Raumtemperatur für 20 Stunden gerührt worden war, wurde die Lösung im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Toluol (30 ml) gelöst, und die Lösung wurde im Vakuum eingedampft, um Pyridin und Essigsäureanhydrid zu entfernen. Diese Operation wurde für drei weitere Male wiederholt, um 7-[(Acetoxy)(5-methyl-1-trityl-1H-imidazol-4-yl)methyl]-10- ethyl-8,9-dihydropyrido[1,2-a]indol-6(7H)-on als amorphes Pulver zu ergeben. Dieses Rohprodukt wurde in der nächsten Reaktion ohne vorherige Reinigung eingesetzt.
IR (Nujol) : 1730, 1690, 1615, 1230 cm&supmin;¹

Beispiel 66

Zu einer Lösung von 7-[(Acetoxy)(5-methyl-1-trityl-1H- imidazol-4-yl)methyl]-10-ethyl-8,9-dihydropyrido[1,2-a]indol- 6(7H)-on (2,06 g) in Toluol (30 ml) wurde bei Raumtemperatur 1,8-Diazabicyclo(5,4,0)undec-7-en (1,2 ml) gegeben. Nachdem bei 75ºC für 3 Stunden gerührt worden war, wurde die Lösung mit eisgekühltem Wasser verdünnt. Die abgetrennte organische Schicht-wurde mit wäßriger Oxalsäurelösung, Wasser, und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrokknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Methanol verfestigt und futriert, um 10-Ethyl-8,9-dihydro-7- ((5-methyl-1-trityl-1H-imidazol-4-yl)methylenlpyrido[1,2-a]- indol-6(7H)-on (1,41 g) zu ergeben.
Smp.: 217-220ºC
IR (Nujol) : 1680, 1620, 1340 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.18 (3H, t, J=7.5HZ), 1.61 (3H, s)1 2.67 (2H, m), 2.98 (2H, m), 3.58 (2H, m), 7.10-7.60 (20H, m), 8.37 (1H, m)

Beispiel 67

Eine Mischung von 10-Ethyl-8,9-dihydro-7-((5-methyl-1- trityl-1H-imidazol-4-yl)-methylen]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-on (1,0 g), 10 %-igem Palladium auf Kohlenstoff (0,25 g) und Ammoniumformiat (0,5 g) in Essigsäure (14 ml) wurde bei 90ºC fur eine Stunde und 45 Minuten gerührt, und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Nach Abfiltrieren des Katalysators wurde das Filtrat in Vakuum eingedampft, und der Rückstand wurde in 0,5 N Salzsäure suspendiert. Die wäßrige Schicht wurde zweimal mit Toluol gewaschen, mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung basisch gemacht und dreimal mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser zweimal und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, um Kristalle zu ergeben. Umkristallisieren aus Chloroform-Methanol ergab 10-Ethyl-8,9-dihydro-7-[(5-methyl-1H- imidazol-4-yl)methyl]pyridö[1,2-a]indol-6(7H)-on (0,319 g).
Smp.: 222-224ºC
IR (Nujol) 1690, 1618, 1300, 1185 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) 1.15 (3H, t, J=7.5Hz), 1.75 (1H, m), 1.97 (1H, m), 2.10 (3H, s), 2.50-2.84 (4H, m), 2.95-3.19 (3H, m), 7.25 (2H, m), 7.41 (1H, s), 7.51 (1H, m), 8.35 (1H, m), 11.62 (1H, br s)

Beispiel 68

Zu einer Lösung von Diisopropylamin (395 mg) in Tetrahydrofuran (5 ml) bei -70ºC unter einer Stickstoffatmosphäre wurde 1,64 M Butyllithium in Hexan (2,62 ml) gegeben. Nachdem bei der gleichen Temperatur für 20 Minuten gerührt worden war, wurde die Mischung mit einer Lösung von 8,9-Dihydro-10-methyl-7-[(5-methyl-1-trityl-1H-imidazol-4-yl)methyl]pyrido[1,2-a]- indol-6(7H)-on (1,61 g) in Tetrahydrofuran (5 ml) über 15 Minuten behandelt. Die Mischung wurde für 30 Minuten bei -65ºC und bei -30 -40ºC für 30 Minuten gerührt, und eine Lösung von Allylbromid (363 mg) in Tetrahydrofuran (5 ml) wurde tropfenweise bei -65ºC über 10 Minuten hinzugegeben. Nachdem die Mischung bei -65ºC für 1 Stunde, bei -20ºC für 1 Stunde und bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt worden war, wurde die resultierende Mischung mit Wasser (10 ml x 2) und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Die Reinigung des Rückstands mittels Silicalgel-Säulenchromatographie (5 % Ethylacetat-Chloroform) ergab 7-Allyl-8,9-dihydro-10-methyl-7-[(5-methyl-1-trityl-1H- imidazol-4-yl)methyl]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-on (1,15 g).
Smp.: 83-85ºC
IR (Nujol) : 1670, 1610 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.32 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.0-2.4 (4H, m), 2.7-3.2 (4H, m), 5.0-5.2 (2H, m), 5.7-6.0 (1H, m), 7.0-7.5 (19H, m), 8.3-8.5 (1H, m)

Beispiel 69

7-Allyl-8,9-dihydro-10-methyl-7-[(5-methyl-1H-imidazol-4- yl)methyl]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-on wurde in ähnlicher Weise erhalten wie Beispiel 71.
Smp.: 209-210ºC
IR (Nujol) 1680, 1640, 1590 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.8-2.4 (4H, m), 2.03 (3H, s), 2,13: (3H, s), 2.6-3.1 (4H, m), 5.0-5.2 (2H, m), 4.7-6.0 (1H, m), 7.2-7.5 (3H, m), 7.38 (1H, s), 8.2-8.4 (1H, m), 11.6 (1H, br s)
MS (m/e) : 333 (M&spplus;)

Beispiel 70

7-Ethyl-8,9-dihydro-10-methyl-7-[(5-methyl-1-trityl-1H- imidazol-4-yl)methyl]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-on wurde in ähnlicher Weise erhalten wie Beispiel 68.
Smp.: 83-98ºC
IR (Nujol) 1680, 1630 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.96 (3H, t, J=7.38Hz), 1.33 (3H, s), 1.4-1.7 (1H, m), 1.9-2.4 (4H, m), 2.2 (3H, s), 2.83, 3.04 (2H, ABq, J=14.3Hz), 2.8-3.1 (1H, m), 7.0-7.5 (19H, m), 8.4-8.5 (1H, m)

Beispiel 71

Eine Lösung von 7-Ethyl-8,9-dihydro-10-methyl-7-[(5-methyl-1-trityl-1H-imidazol-4-yl)methyl]pyrido[1,2-a)-indol6(7H)-on (0,45 g) in Essigsäure (10 ml) Wasser (2,5 ml) wurde bei 60ºC für 2 Stunden gerührt. Nach Einengen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit Ether (10 ml) und einer wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat (10 ml) verdünnt. Die resultierende Mischung wurde für 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das unlösliche Material wurde gesammelt, mit Wasser und Ether gewaschen, und getrocknet, um kristallines 7-Ethyl-8,9-dihydro-10-methyl-7-[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)- methyl]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-on (0,20 g) zu ergeben.
Smp.: 202-204ºC
IR (Nujol) 1685, 1625, 1600 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.87 (3H, t, J=7.8Hz), 1.4-1.6 (1H, m), 1.7-2.2 (3H, m), 2.07 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.71, 2.90 (2H, ABq, J=14.3Hz), 2.9-3.2 (2H, m), 7.2-7.5 (3H, m), 7.36 (1H, s), 8.3-8.4 (1H, m), 11.61 (1H, s)

Beispiel 72

8,9-Dihydro-7-hydroxymethyl-10-methyl-7-[(5-methyl-1- trityl-1H-imidazol-4-yl)methyl]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-on wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 68 erhalten, ausgenommen daß Paraformaldehyd anstelle von Allylbromid verwendet wurde.
Smp.: 85-88ºC
IR (Nujol) : 1680, 1620 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.26 (3H, s), 2.0-2.1 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.85-3.19 (2H, ABq, J=14.8Hz), 3.00 (2H, t, J=6.3Hz), 3.71, 4.07 (2H, ABq, J=11.8Hz), 7.1-7.5 (19H, m), 8.3-8.4 (1H, m)

Beispiel 73

Eine Lösung von 8,9-Dihydro-7-hydroxymethyl-10-methyl-7- ((5-methyl-1-trityl-1H-imidazol-4-yl)methyl]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-on (0,6 g) in Essigsäure (15 ml) und Wasser (3 ml) wurde bei 60ºC für eine Stunde gerührt. Nach Eindampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit Chloroform verdünnt, mit einer wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat gelöst und mit Chlorwasserstoff in Ether behandelt, um 8,9- Dihydro-7-hydroxymethyl-10-methyl-7-[(5-methyl-1H-imidazol-4- yl)methyl]pyrido[1,2-a]indol-6(711)-on (0,18 g) zu ergeben.
Smp.: 230-260ºC (Zers.)
IR (Nujol) : 3350, 1680, 1620 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) 1.8-2.3 (2H, m), 2.14 (6H, m), 2.9-3.5 (6H, m), 3.56, 3.77 (2H, ABq, J=10.7Hz),7.2-7.5 (3H, m), 8.2-8.3 (1H, m), 8.91 (1H, s), 14.2 (1H, br s)

Beispiel 74

Eine Mischung von 8,9-Dihydro-10-methyl-7-(dimethylaminomethyl)pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-on (0,65 g), 2-Methylimidazol (0,76 g), 2N Salzsäure (1,27 g) und Isopropylalkohol (4 ml) wurde bei 100ºC für 3 Stunden und 15 Minuten erhitzt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der erhaltene Rückstand in Methylenchlorid gelöst. Dei Methylenchloridlösung wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Die Reinigung mittels Säulenchromatographie an neutralem Aluminiumoxid (0,5 % Methanol-Methylenchlorid), gefolgt von Umkristallisieren mit Ethylacetat-Hexan ergab 8,9-Dihydro-10- methyl-7-[(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl]pyrido(1,2-a]indol- 6(7H)-on (0,40 g)
Smp.: 120-121ºC
IR (Nujol) : 1665, 1615, 1520, 1280 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.60-1.90 (2H, m), 2.10 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.66-3.40 (3H, m), 4.13 (1H, dd,

Beispiel 75

Eine Mischung aus 8,9-Dihydro-10-methyl-7-methylenpyrido[1,2-a,]indol-6(7H)-on (142 mg), 2-Methylimidazol (180 mg), Isopropylalkohol (1 ml) und Wasser (o,4 ml) wurde für 3 Stunden auf 100ºC erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde durch ein Verfahren analog dem des Beispiels 74 gereinigt, um 8,9-Dihydro- 10-methyl-7-((2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl]pyrido[1,2-a]- indol-6(7H)-on (60 mg) zu ergeben.
Smp.: 120 - 121ºC

Beispiel 76

8,9-Dihydro-7-((hydroxy)[5-methyl-1-(N,N-dimethylsulfamoyl)-1H-imidazol-4-yl]methyl]-10-methylpyrido[1,2-a]indol- 6(7H)-on wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 64 als amorphes Pulver hergestellt.
IR(Nujol): 1685, 1620, 1170 cm&supmin;¹

Beispiel 77

7-((Acetoxy)[5-methyl-1-(N,N-dimethylsulfamoyl)-1H-imidazol-4-yl]methyl)-8,9-dihydro-10-methylpyrido[1,2-a]indol6(7H)-on wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 65 als amorphes Pulver hergestellt.
IR(CHCl&sub3;): 1730, 1695, 1630, 1170 cm&supmin;¹

Beispiel 78

6,9-Dihydro-10-methyl-7-[[5-methyl-1-(N,N-dimethylsulfamoyl)-1H-imidazol-4-yl]methylen]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-on wurde in ähnlicher Weise hergestellt wie in Beispiel 66.
Smp.: 200 - 205 ºC
IR (Nujol) : 1680, 1625, 1350, 1160 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.19 (3H, s), 2.52 (3H, s), 2.93 (6H, s), 2.98 (2H, t, J=7Hz), 3.51 (2H, t, J=7Hz), 7.29 (2H, m), 7.51 (1H, m), 7.61 (1H, s), 8.27 (1H, s), 8.39 (1H, m)

Beispiel 79

Eine Mischung aus 8,9-Dihydro-10-methyl-7-[[5-methyl-1- (N,N-dimethylsulfamoyl)-1H-imidazol-4-yl]methylen]-pyrido (1,2-a]indol-6(7H)-on (0,83 g), Ammoniumformiat (0,75 g) und 10%iges Palladium auf Kohlenstoff (0,1 g) in Essigsäure (10 ml) wurde für 3 Stunden bei 90ºC gerührt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Nach dem Abfutrieren des Katalysators wurde das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit wassriger Natriumbicarbonatlösung basisch gemacht und dann dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Die Chromatographie des erhaltenen Öls (Silicagel, 0,5% Methanol- Chloroform) ergab drei Fraktionen. Die zuerst eluierten Fraktionen enthielten das Ausgangsmaterial (166 mg). Die zweiten eluierten Fraktionen enthielten 8,9-Dihydro-10-methyl-7-[(5- methyl-1-(N,N-dimethylsulfamoyl)-1H-imidazol-4-yl]methyl]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-on (130 mg) als ein Öl.
IR (CHCl&sub3;) : 1685, 1625, 1165, 970 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) 1.85 (1H, m), 2.16 (3H, s), 2.16 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.70-2.90 (2H, m), 2.88 (6H, s), 3.02-3.13 (2H, m), 3.35 (1H, dd, J=4.5, 15Hz), 7.28 (2H, m), 7.41 (1H, m), 7.85 (1H, s), 8.44 (1H, m)
Die dritten eluierten Fraktionen ergaben 8,9-Dihydro-10- methyl-7-[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl]pyrido[1,2-a]indol- 6(7H)-on (90 mg), das aus Methanol umkristallisiert wurde, um Kristalle zu ergeben (40 mg).
Smp.: 224 - 226ºC
IR (Nujol): 1690, 1620, 1325, 1300 cm&supmin;¹

Beispiel 80

Eine Mischung aus 8,9-Dihydro-10-methyl-7-[(5-methyl-1- (N,N-dimethylsulfamoyl)-1H-imidazol-4-yl]methyl]pyrido[1,2-a]- indol-6(7H)-on (93 mg), 3N Salzsäure (3 ml) und Ethanol (2 ml) wurde für 2,5 Stunden auf 90ºC erhitzt. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit wässriger Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und dreimal mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Die Chromatographie des Rückstands (Lösungsmittel, 4% Methanol-Chloroform) ergab 8,9-Dihydro-10- methyl-7-[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl]pyrido[1,2-a]indol- 6(7H)-on (42 mg).
Smp.: 224 - 226ºC
IR (Nujol): 1690, 1620, 1325, 1300 cm&supmin;¹

Präparats 5

Zu einer Suspension von 5-Methyl-1H-imidazol-4-carbaldehyd (20 g) in N,N-Dimethylformamid (100 ml) wurde Triethylamin (20,5 g) und p-Toluolsulfonylchlorid (38 g) gegeben. Die Mischung wurde unter Eiskühlung für 2 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (600 ml) verdünnt und die abgetrennte organische Schicht wurde filtriert. Der erhaltene Rückstand wurde in Methanol (100 ml) suspendiert. Nachdem bei Raumtemperätur für 2 Stunden gerührt worden war wurde die Mischung gekühlt und filtriert, um 5-Methyl-1-tosyl-1H-imidazol-4-carbaldehyd (40,3 g) zu ergeben.
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.47 (3H, s), 2.61 (3H, s), 7.42 (2H, d, J=8Hz), 7.87 (2H, d, J=8Hz), 8.14 (1H, s), 9.94 (1H, s)
MS (m/e) : 264 (M&spplus;)

Beispiel 81

8 9-Dihydro-7-((hydroxy)(5-methyl-1-tosyl-1H-imidazol-4- yl)methyl]-10-methylpyrido[1,2-a]indol-6(7H)-on wurde in ähnlicher Weise hergestellt wie in Beispiel 64.
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.11 (3H, s), 2.29 (3H, s), 1.90-2.10 (2H, m), 2.39 (3H, s), 2.70 (1H, m), 3.05 (1H, m), 3.20 (1H, m), 5.22 (1H, t, J=5Hz), 5.35 (1H, d, J=5Hz), 7.2 (2H, m), 7.4 (1H, m), 7.45 (2H, d, J=8Hz), 7.85 (2H, d, J=8Hz), 8,17 (1H, s), 8.2 (1H, m)
MS (m/e) : 463 (M&spplus;)

Beispiel 82

7-[(Acetoxy)(5-methyl-1-tosyl-1H-imidazol-4-yl)-methyl]- 8,9-dihydro-10-methylpyrido[1,2-a]indol-6(7H)-on wurde in ähnlicher Weise hergestellt wie in Beispiel 65
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.00 (3H, s), 1.90-2.10(2H, m), 2.11 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.80 (1H, m), 3.00 (1H, m), 3.50 (1H, m), 6.29 (1H, d, J=7Hz), 7.20-7.30 (2H, m), 7.40 (1H, m), 7.40 (2H, d, J=8Hz), 7.87 (2H, d, J=8Hz), 8.10 (1H, m), 8.27 (1H, s)
MS (m/e) : 445 (M&spplus; -OCOCH&sub3;)

Beispiel 83

8,9-Dihydro-10-methyl-7-[(5-methyl-1-tosyl-1H-imidazol-4- yl)methylen]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-on wurde in ähnlicher Weise hergestellt wie in Beispiel 66.
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) 2.17 (3H, s), 2.50 (3H, s), 2.51 (3H, s), 2.95 (2H, t, J=7Hz), 3.45 (2H, t, J=7Hz), 7.20-7.30 (2H, m), 7.52 (2H, d, J=8Hz), 7.49 (1H, s), 8.00 (2H, d, J=8Hz), 8.30 (1H, m), 8.54 (1H, s)
MS (m/e) 445 (M&spplus;)

Beispiel 84

Zu einer Lösung von 8,9-Dihydro-10-methyl-7-[(5-methyl-1- tosyl-1H-imidazol-4-yl)methylen]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-on (1,0 g) in einer Mischung von Tetrahydrofuran (10 ml) und Methanol (10 ml) wurde 2N-Natriumhydroxid gegeben. Die Mischung wurde für 5 Stunden auf 80ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung mit Essigsäure neutralisiert und Wasser (40 ml) wurde hinzugegeben. Der Niederschlag wurde filtriert, um 8,9-Dihydro-10-methyl-7-[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methylen]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-on (0,5 g) zu ergeben.
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) 2.18 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.95 (2H, t, J=6.OHz), 3.58 (2H, t, J=6.OHz), 7.64 (1H, s), 7.74 (1H, s), 7.20-7.30 (2H, m), 7.50-7.60 (1H, m), 8.30-8.40 (1H, m), 12.34 (1H, s)
MS (m/e) : 291 (M&spplus;)

Beispiel 85

8,9-Dihydro-10-methyl-7-[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-on wurde in ähnlicher Weise hergestellt wie in Beispiel 39.
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.60-2.10 (2H, m), 2.13 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.70-3.30 (SH, m), 7.20-7.30 (3H, m), 7.44-7.51 (1H, m), 8.21 (1H, s), 8.28-8.34 (1H, m)

Beispiel 86

(a) Eine Mischung von 8,9-Dihydro-7,10-dimethyl-7-[(5-methyl-1- trityl-1H-imidazol-4-yl)methyi]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-on (3,78 g), wäßriger 3N-Natriumhydroxidlösung (10 ml), Ethanol (10 ml) und Dioxan (5 ml) wurde auf 90ºC für 30 Stunden erhitzt. Nach Eindampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit Wasser verdünnt, mit wäßriger Oxalsäurelösung neutralisiert und dreimal mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, um 2-Methyl-4-(3-methylindol-2-yl)-2-[(5-methyl-1-trityl-1H-imidazol-4-yl)methyl]butansäure (3,3 g) als amorphes Pulver zu ergeben. Das Produkt wurde ohne Reinigung in der nächsten Reaktion eingesetzt.
IR (Nujol) : 3300-2100, 1680, 1490 cm&supmin;¹
(b) Zu einer Lösung von 2-Methyl-4-(3-methylindol-2-yl)-2-[(5- methyl-1-trityl-1H-imidazol-4-yl)methyl]butansäure (2,55 g) und Triethylamin (0,71 ml) in Tetrahydrofuran (30 ml) wurde bei - 20ºC eine Lösung von Chlorameisensäureethylester (0,54 g) in Tetrahydrofuran (2 ml) gegeben. Nach Rühren bei der gleichen Temperatur für 17 Minuten wurde eine Lösung von 2(S)-Pyrrolidinmethanol (1,14 g) in Tetrahydrofuran (3 ml) zu der Lösung gegeben. Die Lösung wurde bei -10ºC für 2 Stunden und dann bei Raumtemperatur für eine Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit eisgekühltem Wasser verdünnt, mit wäßriger Oxalsäurelösung neutralisiert und dreimal mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Silicagel-Säulenchromatographie (1,5 % Methanol- Chloroform) des Rückstands ergab eine Mischung der Diastereomere von (2S)-2-[1-[2-Methyl-4-(3-methylindol-2-yl)-2-[(5- methyl-1-trityl-1H-imidazol-4-yl)methyl]butyryl)pyrrolidin]methanol (2,0 g). Die Mischung wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Ethylacetat-Hexan (1:1) als Eluent getrennt. Eindampfen der zuerst eluierten Fraktion ergab ein Isomer von (2S)-2-[1-[2-Methyl-4-(3-methylindol-2- yl)-2-[(5-methyl-1-trityl-1H-imidazol-4-yl)methyl]butyryl]- pyrrolidin]methanol (0,48 g) als amorphes Pulver, das als Isomer A bezeichnet wurde.
IR (Nujol) : 3200, 1600, 1230 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, 6) : 1.28 (3H, s), 1.10-1.50 (4H, m), 1.45 (3H, s), 1.70-2.10 (3H, m), 2.17 (3H, s), 2.52 (1H, d, J=14.6Hz), 2.75 (2H, t, J=8Hz), 3.12 (1H, d, J=14.6Hz), 3.32 (IH, d, J=11.6Hz), 3.75 (1H, m), 3.89 (1H, m), 4.24 (1H, m), 4.38 (1H, d, J=11.6Hz)&sub1; 6.99-7.46 (20H, m)
Die zweite eluierte Fraktion ergab das andere Isomere von (2S)-2-[1-[2-Methyl-4-(3-methylindol-2-yl)-2-[(5-methyl-1- trityl-1H-imidazol-4-yl)methyl]butyryl]pyrrolidin]methanol (0,54 g), die als Isomer B bezeichnet wurde, als amorphes Pulver.
IR (Nujol) : 3250, 1600, 1240 cm&supmin;¹
NMR (CDCl3, 6) : 1.08 (3H, s), 1.20-1.50 (4H, m), 1.38 (3H, s), 1.70-2.00 (2H, m), 2.22 (3H, s), 2.10-2.40 (2H, m), 2.70-2.88 (2H, m), 3.16-3.27 (2H, m), 3.60-3.83 (2H, m), 4.17 (1H, m), 4.32 (1H, d, 3=11Hz), 7.00-7.48 (20H, m)
(c) Eine Mischung des Isomers B von (2S)-2-[1-[2-Methyl-4-(3- methylindol-2-yl)-2-[(5-methyl-1-trityl-1H-imidazol-4-yl)- methyl]butyryl)pyrrolidinlmethanol (0,52 g), 3N-Salzsäure (20 ml) und Toluol (10 ml) wurde für 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Eindampfen des Lösungsmittels wurde der Rest mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung basisch gemacht und dreimal mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde auf einer Silicagelsäule (5 %-iges Methanol- Chloroform) chromatographiert, um (+) -8,9-Dihydro-7,10-dimethyl-7-[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl]pyrido[1,2-a]indol6(7H)-on (175 mg) mit [α]²&sup5;D +204º (C=1,0, 10 % Methanol- Chloroform) als Pulver zu ergeben. Das Produkt wurde mit Salzsäure in Methanol behandelt und aus Methanol-Ether umkristallisiert, um (+)-8,9-Dihydro-7,10-dimethyl-7-[(5-methyl-1H- imidazol-4-yl)methyl]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-on-hydrochlorid (90 mg) zu ergeben.
Smp.: > 250ºC
IR (Nujol) : 1700, 1640, 1625 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.29 (3H, s), 1.94 (2H, m), 2.15 (3H, s), 2.18 (3H, s), 3.00 (2H, m), 7.26 (2H, m), 7.50 (1H, m), 8.30 (1H, m), 8.92 (1H, s), 14.16 (1H, s)
(d)(-)-8,9-Dihydro-7,10-dimethyl-7-[(5-methyl-1H-imidazol-4- yl)methyl]pyrido[1,2-a)indol-6(7H)-on-hydrochlorid wurde aus dem Isomer A des (2S)-2-[1-[2-Methyl-4-(3-methylindol-2-yl)-2- [(5-methyl-1-trityl-1H-imidazol-4-yl)methyl]butyryl]pyrrolidin]methanol in ähnlicher Weise erhalten wie Beispiel 86(c).
Smp.: > 250ºC
IR (Nujol) : 1700, 1640, 1620, 1520 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.29 (3H, s), 2.00 (2H, m), 2.15 (3H, s), 2.18 (3H, s),.3.00 (2H, m), 7.26 (2H, m),7.50 (1H, m); 8.30 (1H, m), 8.94 (1H, s), 14.29 (1H, s)
Das Zwischenprodukt (-)-8,9-Dihydro-7,10-dimethyl-7-[(5- methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl)pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-on zeigte einen [α]²&sup5;D-Wert von -202,5º (C=0,98, 10 % Methanol- Chloroform).

Beispiel 87

Zu einer Suspension von 8,9-Dihydro-7-[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl)pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-on (500 mg) in N,N- Dimethylformamid (5 ml) bei Raumtemperatur wurde Natriumhydrid (60 %ig in Mineralöl, 79 mg) gegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 10 Minuten und dann bei 5ºC für 5 Minuten wurde die Lösung mit einer Lösung von Benzylchlorid (249 mg) in N,N-Dimethylformamid (1 ml) bei 5ºC behandelt. Die Mischung wurde bei 5ºC für 10 Minuten und dann bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit eisgekühltem Wasser verdünnt und zweimal mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das erhaltene Öl wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (1 % Methanol-Chloroform) gereinigt, um 7-[(1-Benzyl-5- methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl]-8,9-dihydropyrido[1,2-a]indol-6(7H)-on (468 mg) zu ergeben.
Smp.: 130-140ºC
IR (Nujol) : 1695, 1595, 1570, 1495 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.80-2.30 (2H, m), 2.07 (3H, s), 2.70-3.30 (4H, m), 3.40 (1H, dd, J=2.0, 14.4Hz), 5.03 (2H, s), 6.28 (1H, s), 7.04 (2H, m), 7.20-7.45 C7H, m), 8.46 (1H, m)

Beispiel 88

Zu einer Mischung von wäßriger 50 %iger Dimethylaminlösung (0,20 ml), wäßriger 35 %iger Formaldehydlösung (0,20 ml) und Essigsäure (4 ml) wurde bei 15ºC 8,9-Dihydro-7-[(5-methyl-1H- imidazol-4-yl)methyl]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-on (418 mg) gegeben. Die Mischung wurde bei 60ºC für 24 Stunden erhitzt. Nach Eindampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Wasser gelöst, mit wäßriger 3N-Natriumhydroxidlösung basisch gemacht und dreimal mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen&sub1; über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das Öl wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (20 % Methanol- Chloroform) gereinigt, um 8,9-Dihydro-10-(dimethylamino)- methyl]-7-[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl]pyrido[1,2-a]- indol-6(7H)-on (250 mg) zu ergeben.
Smp.: 195-197ºC
IR (Nujol) : 1695, 1610 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.60-2.20 (2H, m), 2.10 (3H, s), 2.16 (6H, s), 2.60-2.90 (2H, m), 3.00-3.50 (3H, m), 3.45 (2H, s), 7.25 (2H, m), 7.41 ((1H, s), 7.62 (1H, m), 8.35 ((1H, m)

Beispiel 89

Zu einer Lösung von 7-[(1-Benzyl-5-methyl-1H-imidazol-4- yl)methyl]-8,9-dihydropyrido[1,2-a]indol-6(7H)-on (451 mg) in Essigsäure (2,5 ml) bei 10ºC wurde nacheinander wäßrige 50 %ige Dimethylaminlösung (0,17 ml) und wäßrige 35 %ige Formaldehydlösung (0,16 ml) gegeben. Die Mischung wurde bei 60ºC für 16 Stunden erhitzt. Nach Eindampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Wasser gelöst, mit wäßriger 3N-Natriumhydroxidlösung basisch gemacht und zweimal mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Methanol-Chloroform) gereinigt, um 7-[(1-Benzyl-5- methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl]-10[(dimethylamino)methyl]-8,9- dihydropyrido[1,2-a)indol-6(7H)-on (233 mg) als Öl zu ergeben.
IR (Film) : 1695, 1615, 1495 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.80-2.20 (2H, m), 2.07 (3H, s), 2.26 (6H, s), 2.72-2.91 (2H, m), 3.06-3.23 (2H, m), 3.40 (1H, dd, J=4.4, 14.6Hz), 3.48 (2H, s), 5.03 (2H, s), 7.05 (2H, m), 7.28 (5H, m), 7.45 ((1H, s), 7.60 ((1H, m), 8.47 ((1H, m)

Beispiel 90

Eine Mischung von 8,9-Dihydro-10-[(dimethylamino)methyl)- 7-[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)- on (224 mg), Ammoniumformiat (500 mg), 10 %igem Palladium auf Kohlenstoff (210 mg), Wasser (1 ml), Ethanol (2 ml) und Tetrahydrofuran (1 ml) wurde bei 75ºC für 45 Minuten erhitzt und dann abgekühlt. Ammoniumformiat (300 mg), 10 %iges Palladium auf Kohlenstoff (100 rng), Wasser (1 ml) und Ethanol (2 ml) wurde nacheinander zu der Reaktionsmischung gegeben. Das Erhitzen auf 75ºC wurde für eine weitere Stunde fortgesetzt. Nach Abkühlen wurde die Reaktionsmischung abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und dreimal mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Silicagel-Säulenchromatographie des Rückstands (5 % Methanol-Chloroform) ergab 8,9-Dihydro-10-methyl-7-[(5-methyl- 1H-imidazol-4-yl)methyl]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-on (118 mg).
IR (Nujol) : 1690, 1615 cm&supmin;¹

Beispiel 91

Eine Mischung von 7-[(1-Benzyl-5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl]-10-[(dimethylamino)methyl]-8,9-dihydropyrido[1,2-a]- indol-6(7H)-on (215 mg), Ammoniumformiat (318 mg), 10 %igem Palladium auf Kohlenstoff (107 mg), Wasser (1 ml), Ethanol (2 ml) und Tetrahydrofuran (1 ml) wurde bei 75ºC für 40 Minuten erhitzt und dann abgekühlt. Ammoniumformiat (300 mg), 10 %iges Palladium auf Kohlenstoff (110 ing), Wasser (1 ml) und Ethanol (2 ml) wurde nacheinander zur Reaktionsmischung gegeben. Das Erhitzen auf 75ºC wurde für eine weitere Stunde und 20 Minuten fortgesetzt. Nach Abkühlen wurde die Reaktionsmischung abfiltriert und der Rückstand mit 10 %igem Methanol-Chloroform gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und dreimal mit 10 %igem Methanol-Chloroform extrahiert Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Silicagel-Säulenchromatographie des Rückstands unter Verwendung von 5 %igem Methanol-Chloroform als Eluent ergab 8,9-Dihydro-10- methyl-7-[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl)pyrido[1,2-a]indol- 6(7H)-on (108 mg).
IR (Nujol) 1690, 1615 cm&supmin;¹

Beispiel 92

Zu einer Lösung von 7-Allyl-8,9-dihydro-10-methyl-7-(5- methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-on (250 mg) in einer Mischung von Essigsäure (10 ml) und Methanol (10 ml) wurde 10 %iges Palladium auf Kohlenstoff (50 mg) gegeben. Die Mischung wurde bei Atmosphärendruck für 2 Stunden hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators wurde das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in einer Mischung von Ethylacetat (5 ml) und 2N-Sälzsäure gelöst. Nachdem die Mischung für 30 Minuten gerührt worden war, wurden die Niederschläge gesammelt und mit Ethylacetat gewaschen, um 8,9-Dihydro-10-methyl-7- [(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl)-7-propylpyrido[1,2-a]indol- 6(7H)-onhydrochlorid zu ergeben.
Smp.: > 270ºC
IR (Nujol) : 1675, 1635, 1620 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.87 (3H, t, J=6.82Hz), 1.2-2.2 (6H, m), 2.9-3.1 (2H, m), 3.12 (2H, ABq,. J=14.93Hz), 7.2-7.3 (2H, m), 7.4-7.5 (1H, m), 8.2-8.4 (1H, m), 8.95 (1H, s)
MS (m/e) : 335 (M&spplus;)

Beispiel 93

Eine Mischung von 8,9-Dihydro-10-ethyl-7-[(5-methyl-1H- imidazol-4-yl)methyl)pyrido(1,2-a]indol-6(7H)-on (0,84 g), Tritylchlorid (1,0 g) und Triethylamin (515 mg) in N,N-Dimethylformamid (10 nl) wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt. Üie Reaktionsmischung wurde mit eisgekühltem Wasser verdünnt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Reinigung des Rückstands durch Silicagel-Säulenchromatographie (2 % Methanol-Chloroform) ergab 8,9-Dihydro-10- ethyl-7-[(5-methyl-1-trityl-1H-imidazol-4-yl)methyl]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-on (690 ing).
Smp.: 78-82ºC
IR (Nujol) : 1690, 1630 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.15 (3H, t, J=7.38Hz), 1.33 (3H, s), 1:7-2.1 (2H, m), 2.5-3.2 (7H, m), 7.0-7.6 (20H, m), 8.3-8.4 (1H, m)
MS (m/e) : 549 (M&spplus;)

Beispiel 94

Zu einer Lösung von Diisopropylamin (202,4 mg) in Tetrahydrofuran (5 ml) bei -50ºC unter Stickstoffatmosphäre wurde 1,64 M-Butyllithium in Hexan (1,23 ml) gegeben. Nach Rühren bei -60 -70ºC für 30 Minuten wurde die Mischung mit einer Lösung von 8,9-Dihydro-10-ethyl-7-[(5-methyl-1-trityl-1H-imidazol-4- yl)methyl]pyrido[1,2-a)indol-6(7H)-on (549 mg) in Tetrahydrofuran (10 ml) über 20 Minuten behandelt. Die Mischung wurde bei -60 -70ºC für 60 Minuten gerührt, und eine Lösung von Methyliodid (213 mg) in Tetrahydrofuran (1 ml) wurde tropfenweise bei -60ºC über 10 Minuten hinzugegeben. Nachdem die Mischung bei -65ºC für 30 Minuten bei -20ºC für eine Stunde gerührt worden war, wurde mit Wasser verdünnt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, um 8,9-Dihydro-10-ethyl- 7-methyl-7-[(5-methyl-1-trityl-1H-imidazol-4-yl)methyl]pyrido- [1,2-a]indol-6(7H)-on zu ergeben, das in 80 %iger wäßriger Essigsäure (6 ml) gelöst wurde und bei 60ºC für 2 Stunden gerührt wurde. Nach Eindampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit Wasser verdünnt, mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und zweimal mit 10 %igem Methanol- Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (5 % Methanol-Chloroform) gereinigt. Das erhaltene 8,9-Dihydro-10-ethyl-7-methyl-7-[(5- methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl]pyrido(1,2-a]indol-6(7H)-on wurde in 12N-Chlorwasserstoff in Ethanol (1 ml) gelöst und im Vakuum eingedampft. Pulverisierung des Rückstands mit Ether ergab 8,9-Dihydro-10-ethyl-7-methyl-7-[(5-methyl-1H-imidazol-4- yl)methyl]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-on-hydrochlorid (202,56 mg).
Smp.: 214-217ºC
IR (Nujol) : 1710, 1640, 1610 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.17 (3H, t, J=7.37Hz), 1.29 (3H, s), 1.8-2.2 (2H, m), 2.19 (3H, s), 2.60 (2H, q, J=7.37Hz), 2.9-3.4 (4H, m), 7.2-7.3 (2H, m), 7.5-7.6 (1H, m), 8.3-8.4 (1H, m), 8.96 (1H, s), 14.3 (1H, br s)

Beispiel 95

(+)-Di-p-toluoyl-D-Weinsäure (3,86 g) und 8,9-Dihydro-7- [(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-on (2,79 g) wurde in einer Mischung von Chloroform-Methanol (2:8, 84 ml) bei 60ºC gelöst. Die Lösung wurde bei 5ºC für 20 Stunden stehengelassen, um Kristalle zu ergeben (2,17 g). Die abgetrennten Kristalle wurden in einer Mischung von Chloroform- Methanol (2:8, 32 ml) bei 60ºC gelöst. Die Lösung wurde für 3 Tage bei 5ºC stehengelassen, um das (+)-Di-toluoyl-D-weinsäure salz (1,66 g) zu ergeben. Eine kleine Menge der Kristalle (147 mg) wurde ein wäßriger Natriumbicarbonatlösung suspendiert. Die Mischung wurde zweimal mit 10 %igem Methanol-Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (5 % Methanol- Chloroform) gereinigt, um (+) -8,9-Dihydro-7-[(5-methyl-1H- imidazol-4-yl)methyl)pyrido[1,2-a)indol-6(7H)-on (61 mg) als Kristalle mit [α]²&sup5;D von 50,6º (C=1,22; 10 %iges Methanol- Chloroform) zu ergeben.
Smp.: 198-202ºC
IR (Nujol) 2600, 1695, 1620, 1590, 1570 cm&supmin;¹

Beispiel 96

Eine Mischung von 8,9-Dihydro-7-[(5-methyl-1-trityl-1H- imidazol-4-yl)methylen]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-on (21,28 g), Essigsäure (500 ml) und Wasser (80 ml) wurde für eine Stunde und 10 Minuten bei 80ºC gerührt. Nach Eindampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit Wasser verdünnt, mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung und 3N wäßriger Natriumhydroxidlösung neutralisiert und mit Chloroform extrahiert, um Niederschläge zu ergeben. Die Niederschläge wurden gesammelt, mit Wasser und Chloroform gewaschen und getrocknet, um 8,9-Dihydro-7-[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methylen]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-on (5,8 g) zu ergeben. Die abgetrennte Chloroformschicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und auf 50 ml eingeengt. Die Chloroformlösung wurde mit Toluol verdünnt und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Kristalle wurden gesammelt und mit Toluol gewaschen, um eine zweite Charge des 8,9-Dihydro-7-[(5-methyl- 1H-imidazol-4-yl)methylen]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-on (5,2 g) zu ergeben.
Smp.: 214-215ºC
IR (Nujol) : 1690, 1640, 1610, 1580 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.37 (3H, s), 3.01 (2H, t, J=7.1Hz), 3.56 (2H, t, J=7.1Hz), 6.46 (1H, s), 7.26 (2H, m), 7.51 (1H, m), 7.67 (1H, s), 7.74 (1H, s), 8.40 (1H, m), 12.36 (1H, s)

Beispiel 97

Zu einer Mischung von 8,9-Dihydro-7-[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methylen]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-on (10,9 g), Ammoniumformiat (17,2 g) und Ethanol (130 ml) und Tetrahydrofuran (110 ml) wurde eine Suspension von 10 %igem Palladium auf Kohlenstoff (3,3 g) in Wasser (30 ml) gegeben. Die Mischung wurde bei 60ºC für 2 Stunden erhitzt und dann abgekühlt. Nach Abfiltrieren des Katalysators wurde das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in 10 %igem Methanol-Chloroform gelöst. Die organische Schicht wurde nacheinander mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der kristalline Rückstand wurde aus Chloroform- Hexan umkristallisiert, um 8,9-Dihydro-7-[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-on (9,85 g) zu ergeben.
Smp.: 195-197ºC
IR (Nujol) : 1700, 1600, 1580 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.70-2.10 (2H, m)&sub1; 2.11 (3H, s), 2.65-3.21 (5H, m), 6.41 (1H, s), 7.22 (2H, m), 7.41 (1H, s), 7.50 (1H, m), 8.35 (1H, m), 11.63 (1H, s)

Beispiel 98

Eine Suspension von 10-Ethyl-8,9-Dihydro-7-[(5-methyl-1H- imidazol-4-yl)methyl)pyrido[1,2-a]indol-6(7H)on (285 mg) in Methanol (20 ml) wurde mit 12N-Salzsäure (0,2 ml) behandelt und auf 60ºC erhitzt. Nach Einengen der Lösung unter vermindertem Druck auf 3 ml wurde die Lösung mit Ether (6 ml) verdünnt und bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Kristalle wurden gesammelt und mit Ether gewaschen, um 10-Ethyl-8,9-Dihydro-7-[(5- methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl]pyrido[1,2-a)indol-6(7H)-onhydrochlorid (273 mg) zu ergeben.
Smp.: > 260ºC
IR (Nujol): 1702, 1640, 1625 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 1.16 (3H, t, J=7.4Hz), 1.70-2.10 (2H, m), 2.26 (3H, s), 2.63 (2H, q, J=7.4Hz), 2.60-3.40 (5H, m), 7.27 (2H, m), 7.54 (1H, m), 8.33 (1H, m), 8.96 (1H, s), 14.46 (2H, br s)

Beispiel 99

10-Allyl-8,9-dihydro-7-[(5-methyl-1H-imidazol-&sup4;-yl)- methyl]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)on-hydrochlorid wurde in ähnlicher Weise erhalten wie in Beispiel 98.
Smp.: 208-216 ºC
IR (Nujol): 1700, 1640, 1620 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 1.65-2.10 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.70-3.40 (7H, m), 4.99-5.14 (2H, m), 5.60-6.02 (1H, m), 7.25 (2H, m), 7.51 (1H, m), 8.34 (1H, m), 8.97 (1H, s)1 14.55 (2H, br s)

Claims

1. Verwendung einer Verbindung der Formel:

worin R¹ Wasserst6ff, niederes Alkyl, niederes Alkenyl oder N,N-Di(nieder)alkylaminomethyl ist,

R² Wasserstoff, niederes Alkyl oder Halogen ist,

R³ Imidazol oder Pyridyl ist, wovon jedes geeignete Substituent(en) aufweisen kann und

R&sup4; Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkenyl oder Hydroxy(nieder)alkyl und R&sup5; Wasserstoff, Hydroxy oder Acyloxy ist, oder

R&sup4; und R&sup5; miteinander verbunden sind, um eine zusätzliche Bindung zu bilden,

oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung ischämischer Erkrankungen.

2. Verwendung nach Anspruch 1, worin die Verbindung ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus 8,9-Dihydro-10-methyl- 7-[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl]pyrido[1,2-a]indol- 6(7H)-on oder dessen Säureadditionssalz und 8,9-Dihydro-7,10-dimethyl-7-[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl]pyrido(1,2-a]indol-6(7H)-on oder dessen Säureadditionssalz.

3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:

worin R¹ Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkenyl oder N,N-Di (nieder) alkylaminomethyl ist,

R² Wasserstoff, niederes Alkyl oder Halogen ist,

oder eines Salz davon, das umfaßt: (1) Unterwerfen einer Verbindung der Formel:

worin R², R³, R&sup4; und R&sup5; jeweils wie definiert sind, oder eines Salzes davon, der Mannich-Reaktion, um eine Verbindung der Formel:

worin R², R³, R&sup4; und R&sup5; jeweils wie oben definiert sind und R¹a N,N-Di(nieder)alkylaminomethyl ist, oder ein Salz davon zu ergeben, oder

(2) Unterwerfen einer Verbindung der Formel:

worin R¹a R², R³, R&sup4; und R&sup5; jeweils wie oben definiert sind, oder eines Salzes davon, der katalytischen Reduktionsreaktion, um eine Verbindung der Formel:

worin R², R³, R&sup4; und R&sup5; jeweils wie oben definiert sind, oder ein Salz davon zu ergeben oder

(3) Unterwerfen einer Verbindung der Formel:

worin R¹, R² und R³ jeweils wie oben definiert sind,

und R&sup4;c niederes Alkenyl ist, oder eines Salzes davon der Reduktionsreaktion, um eine Verbindung der Formel:

worin R¹, R² und R³ jeweils wie oben definiert sind und R&sup4;d niederes Alkyl ist, oder ein Salz davon zu ergeben.