DE69106720T2 - Mentholderivate mit spasmolytik aktivität. - Google Patents
Mentholderivate mit spasmolytik aktivität.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft 1-Nenthyl-Önanthat der Formel
- als ein therapeutisches Heilmittel und pharmazeutische Zusammensetzungen, welche es enthalten.
- Die Verbindung, welche in der vorliegenden Erfindung benutzt wird, welche auch PU 2054 genannt wird, ist als Insektizid bekannt (siehe Chem. Abs., vol. 107, no. 17, 26. Oktober 1987). Es hat eine starke Kalzium entgegenwirkende Wirksamkeit, welche sich als eine bemerkenswert langanhaltende spasmolytische Wirkung sowohl in vitro als auch in vivo zeigt, besonders im Darmtrakt. Deshalb ist PU 2054 besonders nützlich für die Behandlung eines reizbaren Kolon.
- PU 2054 weist einen spasmolytischen Effekt beim isolierten Darm von Meerschweinchen und Hasen auf, welcher zuvor mit einem Agonisten, wie Azetylcholin, Bariumchlorid, Histamin und Serotonin, stimuliert wurde. PU 2054 zeigte eine größere Wirkung als Papaverin.
- Darüber hinaus wurde PU 2054 getestet, um die spezifischen Eigenschaften bezüglich Kalziumrezeptoren herauszufinden, und es erwies sich als besonders effektiv beim Entfernen von 3H-Nitrendipin von den Rezeptoren intestinaler glatter Muskeln und weniger wirksam bei skelettalen und Kardia-Muskeln. Diese Befunde zeigen, daß sich die Kalzium-antagonistische Wirkung von PU 2054 hauptsächlich auf die Kalziumrezeptoren des Darmmuskels bezieht: dementsprechend kann eine therapeutische Wirksamkeit zusammen mit einem sehr langsamen Auftreten von Nebenwirkungen vorhergesagt werden.
- Die spasmolytische Wirkung von PU 2054 wurde in folgenden in vivo-Tests bewiesen.
- Eine hemi-isochorer Kraftumwandler wurde an den Kolon von männlichen Neuseeland-Hasen (2,5 - 3,0 kg) angelegt, welche mit Natrium-Pentobarbital anästhesiert wurden. Durch 4 mg/kg Bariumchlorid wurden Kolon-Spasmen i.v. herbeigeführt. PU 2054 wurde lokal durch transparietale Injektion zu Dosen von 2-4-8 mg/kg verabreicht.
- Die Kontraktionen, welche vor und nach Verabreichung von PU 2054 registriert wurden, wurden mit einem Planimeter gemessen und miteinander verglichen. Die Tiere mit wenigstens 50 % Kontraktionsinhibierung wurden als geschützt betrachtet.
- Die Resultate sind in Tabelle 1 aufgeführt, welche beweist, daß PU 2054 eine effektive, dosierungsbezogene, spasmolytische Wirkung aufweist, mit einer ED&sub5;&sub0; von 5,88 mg/kg (Verläßlichkeitsgrenzen 3,37 bis 10,26). Tabelle 1 Spasmolytische in vivo-Aktivität in Hasen-Kolon, durch Bariumchlorid (4 mg/kg i.v.) herbeigeführte Kontraktionen.Behandlung Dosis mg/kg Anzahl d. Tests geschützte Tiere (%) ED&sub5;&sub0; * (mg/kg) Zuverlässigkeitsgrenze P = 0.05 (*) Lichtfield J.T., Wilcoxon F.-J. Pharmac. Exp. Ther. 96,99; 1949
- Ein geeigneter wassergefüllter, kleiner Ball, welcher mit einem Druck-Umwandler verbunden war, wurde in den Zwölffingerdarm von männlichen Neuseeland- Hasen (2,5 - 3,0 kg) eingeführt, welche zuvor mit einer Urethan-Chloralose-Mischung anästhesiert wurden.
- Die durch elektrische Stimulation (20 Hz, 7V, 0,7 ms) herbeigeführten Kontraktionen der zwei zuvor isolierten und sektionierten Vagusnerven für 30 Sekunden wurden mit einem Planimeter gemessen. Die beobachteten Kontraktionen nach der intravenösen Verabreichung von 0.25, 0.5, 1.0 und 2.0 mg/kg PU 2054 wurden mit den Basalen verglichen.
- Die Tiere fit wenigstens 50 % Kontraktionsinhibierung wurden als geschützt betrachtet.
- Die in Tabelle 2 aufgeführten Ergebnisse zeigen, daß PU 2054 mit einer dosisbezogenen Wirksamkeit Spasmen inhibiert, die durch elektrische Stimulation hervorgerufen wurden. Das ED&sub5;&sub0; war 0.53 mg/kg i.v. (Verläßlichkeitsgrenzen 0.32 - 0.87). Tabelle 2 Spasmolytische in vivo-Wirkung bei Kontraktionen im Hasen-Zwölffingerdarm, welche durch einen elektrisch stimulierten Vagusnerv herbeigeführt wurden. Behandlung Dosis mg/kg i.v. Anzahl d. Tests geschützte Tiere (%) ED&sub5;&sub0; * (mg/kg) Zuverlässigkeitsgrenze P = 0.05(*) Lichtfield J.T., Wilcoxon F.-J. Pharmac. Exp. Ther. 96, 99; 1949
- Darüber hinaus erwies sich die spasmolytische Wirkung von PU 2054 als langanhaltend.
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf pharmazeutische Zusammensetzungen, welche PU 2054 als den aktiven Bestandteil beinhalten. Besagte Verbindungen sind geeignet formuliert für orale, rektale oder parenterale Verabreichungen, gemäß den herkömmlichen Korrigenzien und Techniken, wie den in "Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook" Mack Pub. Co., NY, USA, beschriebenen.
- Gemäß der vorliegenden Erfindung können pharmazeutische Zusammensetzungen 1 bis 500 mg PU 2054 beinhalten und 1 bis 4 mal täglich verabreicht werden, gemäß den Leiden des Patienten.
- Beispiel besagter Zusammensetzungen schließen Kapseln, Tabletten, zuckerumhüllte Pillen, langzeitwirkende Formen, Sirupe, Drops, Zäpfchen, injizierbare Ampullen oder Violen ein.
Claims (3)
1. Menthyl-Önanthat als therapeutisches Heilmittel.
2. Pharmazeutische Zusammensetzungen, welche Menthyl-
Önanthat als aktiven Bestandteil beinhalten, in
Beimischung mit geeigneten Trägerstoffen.
3. Anwendung von Menthyl-Önanthat zur Herstellung
eines Medikamentes mit spasmolytischen und Kalzium
entgegenwirkenden Wirksamkeiten.
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