DE69023557T2 - Stickstoff enthaltende Diheterocycloheteroethanoanthracenderivate als antipsychotische Mittel. - Google Patents

Stickstoff enthaltende Diheterocycloheteroethanoanthracenderivate als antipsychotische Mittel.

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Description

    GEBIET DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung liegt auf dem Gebiet der klinischen Neurologie und betrifft eine Klasse von Verbindungen, Zusammensetzungen und Methoden, die sich zur Behandlung von Funktionsstörungen des zentralen Nervensystems eignen. Von besonderem Interesse ist eine Klasse von Ethanoanthracenderivaten, die sich als Antipsychotika, als krampfhemmende Mittel und zur Behandlung von dystonischen Störungen eignen.
    • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Es gibt viele Klassen von Verbindungen, die zur Behandlung von psychotischen Störungen bekannt sind. Beispielsweise verwenden laufende therapeutische Behandlungen von Psychosen Verbindungen, die als Phenothiazin-thioxanthene, als Phenylbutylpiperidine und auch als gewisse Alkaloide klassifizierbar sind. Ein Beispiel einer piperazinsubstituierten tricyclischen Verbindung für laufende Anwendung bei der psychotischen Behandlungstherapie ist Fluphenazin [A.F. Gilman et al, The Pharmacological Basis of Therpeutics, 7th Edn., S. 403, MacMillan (1985)].
  • Tricyclische Verbindungen sind für verschiedene CNS-Anwendungen untersucht worden. Beispielsweise beschreibt das belgische Patent Nr. 706,262 eine Klasse von Diphenylenethanamin- und -amidderivaten, die zur Verwendung als krampfhemmende Mittel erwähnt wurden, als auch für die antidepressive, entzündungshemmende und analgetische Anwendung und nennt insbesondere die Verbindung 2-[Fluoren-9-yl)amino]-acetamid. U.S. Patent Nr. 3,821,249 beschreibt eine Reihe von Dibenzothiazepinderivaten, von denen festgestellt wurde, daß sie psychostimulierende, antidepressive, analgetische, hustenstillende, antihistaminische und gastrisch antisekretorische Eigenschaften besitzen, wobei diese Reihen gewisse spezifische 7-[Dibenzo(a,d)cycloheptadien-5-yl]aminoheptansäurederivate und gewisse spezifische 7-[Chlordibenzo(b,e)thiepin-11-yl]aminoheptansäurederivate umfassen.
  • Verbindungen vom Ethanoanthracen-Typ sind für andere pharmazeutische Anwendungen identifiziert worden. Beispielsweise sind tricyclische Oligoaminverbindungen, wie N,N'-Bis-(4-phenylbutyl)-9,10-dihydro-9,10-ethanoanthracen-11,12-bis-methylamin, für die Verwendung als Inhibitoren für Blutplättchenaggregation genannt worden (K. Rehse et al, Arch. Pharm. (Neinheim), 320, 829-836 (1987)]. Gewisse 9,10-Dihydro- 9,10-ethanoanthracenderivate, einschließlich 4-[(9,10-Dihydro-9,10-ethanoanthracenyl)- methyl]-1-methylpiperazin, sind dahingehend beschrieben worden, daß sie anticholinergische, antihistaminische, lokalanästhetische oder blutdrucksenkende Eigenschaften aufweisen [J.R. Boissier et al, J. Med. Chem., 10, 86-91 (1967)]. U.S. Patent Nr. 3,422,104 beschreibt 9,10-Dihydro-9,10-ethanoanthracenverbindungen, einschließlich 4-[(9,10-Dihydro-9,10-ethanoanthracenyl)methyl]-1-(2-hydroxyethyl)piperazin, zur Verwendung bei der Behandlung von Depression. Schweizerisches Patent Nr. 482,642 beschreibt gewisse 11-Aminoalkyl-9,10-dihydro-9,10-ethanoanthracene als Anästhetika. Niederländische Patentanmeldung Nr. 6,412,205 beschreibt Ethanoanthracenderivate, einschließlich 4-Methylpiperazid von 9,10-Dihydro-9,10-ethanoanthracen-11-carbonsäure für antiemetische und anästhetische Anwendungen.
    • BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die Behandlung eines Patienten, der befallen ist durch oder empfindlich gegenüber einer Störung des zentralen Nervensystems, wie psychotische, konvulsive und dystonische Störungen, erfolgt durch Verabreichung an den Patienten einer therapeutisch wirksamaen Menge einer Verbindung der Formel
  • worin R¹ bis R&sup6; jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Hydrido, C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Alkyl, C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkyl, C&sub3;-Cτ-Cycloalkyl-C&sub1;-C&sub2;&sub0;-alkyl, Phenyl-C&sub1;-C&sub2;&sub0;-alkyl, Phenyl, C&sub1;-&sub1;&sub0;-Alkoxyalkyl, C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Hydroxyalkyl und Halogen; worin R¹ und R² zusammengenommen werden können unter Bildung von Oxo; worin R³ und R&sup4; zusammengenommen werden können unter Bildung von Oxo; worin R&sup5; und R&sup6; zusammengenommen werden können unter Bildung von Oxo; worin R&sup7; bis R¹¹ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Hydrido, C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Alkyl, Hydroxy, C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkyl, C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkyl-C&sub1;-C&sub2;&sub0;-alkyl, Phenyl-C&sub1;-C&sub2;&sub0;-alkyl Phenyl, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkoxyalkyl, Phenyloxy, Phenyl-C&sub1;-C&sub1;&sub0;-alkoxy, C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Hydroxyalkyl, Halogen und C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Haloalkyl; worin R&sup8; und R&sup9; zusammengenommen werden können unter Bildung von Oxo; worin n eine Zahl ist ausgewählt aus 0 bis 5 einschließlich; worin p und q jeweils eine Zahl ist ausgewählt aus 1 bis 4 einschließlich; worin X ausgewählt ist aus O, S, N-R¹², SO und SO&sub2;; worin R¹² ausgewählt sein kann aus Hydrido, C&sub1;-C&sub2;&sub0;- Alkyl, C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkyl, C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkyl-C&sub1;-C&sub2;&sub0;-alkyl, Phenyl, Phenyl-C&sub1;-C&sub2;&sub0;-alkyl, einem aromatischen Ringsystem enthaltend ein oder zwei Heteroatome ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff, Schwefel in einem Ringsystem mit fünf oder sechs Ringgliedern, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkoxyalkyl, C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Hydroxyalkyl, Alkanoyl, Aralkanoyl, Aroyl, Amino-C&sub1;-C&sub2;&sub0;-alkyl, Mono-C&sub1;-C&sub2;&sub0;-alkylamino-C&sub1;-C&sub2;&sub0;-alkyl und Di-C&sub1;-C&sub2;&sub0;-alkylamino- C&sub1;-C&sub2;&sub0;-alkyl; worin R¹² zusammen mit einem von R¹ bis R&sup4; einen verschmolzenen heterocyclischen Ring bilden können, enthaltend fünf bis acht Ringglieder; worin jedes Y unabhängig voneinander eine oder mehrere Gruppen bedeutet, ausgewählt aus Hydrido, Hydroxy, C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Alkyl, C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkyl, C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkyl-C&sub1;-C&sub2;&sub0;-alkyl, Phenyl-C&sub1;-C&sub2;&sub0;-alkyl, Phenyl, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkoxy, Phenyl-C&sub1;-C&sub1;&sub0;-alkoxy, Phenyloxy, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkoxyalkyl, C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Haloalkyl, C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Hydroxyalkyl, Halogen, Cyano, Amino, Mono-C&sub1;-C&sub2;&sub0;-alkylamino, Di-C&sub1;-C&sub2;&sub0;-alkylamino, Nitro, Carboxy, Carboxy, C&sub1;-C&sub2;&sub0;- alkyl und Alkanoyl; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Man glaubt, daß die durch Formel I definierte Familie von Verbindungen neue Verbindungen umfaßt, wenn Formel I durch folgende Vorbehaltsbegrenzungen qualifiziert wird:
  • wenn X NR¹² ist und p und q jeweils zwei sind und R¹ bis R&sup4; jeweils Hydrido sind und R&sup7; bis R¹¹ Hydrido sind und R¹² ausgewählt ist aus Hydrido, Methyl, Hydroxyethyl und Acetoxy, dann kann R&sup5; zusammen mit R&sup6; nicht Oxo sein und mindestens eines von R&sup5; und R&sup6; darf kein Hydrido sein; und unter der weiteren Bedingung, daß, wenn X ein Sauerstoffatom ist und p und q jeweils zwei sind, jede der nachstehenden Auswahlen nicht gemacht werden kann:
  • - R&sup5; und R&sup6; zusammen Oxo sind, wenn R¹ bis R&sup4;, R&sup7; bis R¹¹ und Y Hydrido sind;
  • - jeweils R¹ bis R¹¹ und Y Hydrido sind;
  • - R&sup8; und R&sup9; zusammen Oxo sind, wenn R¹ bis R&sup4;, R&sup7; bis R¹¹ und Y Hydrido sind;
  • - R&sup8; und R&sup9; zusammen Oxo sind wobei R¹&sup0; und R¹¹ jeweils Methyl sind, wenn R¹ bis R&sup4;, R&sup7; bis R&sup9; und Y jeweils Hydrido sind.
  • Ebenfalls von Formel I ausgeschlossen sind quaternäre Ammoniumsalze der durch Formel I umfaßten Verbindungen.
  • Eine bevorzugte Klasse von Verbindungen innerhalb der Formel I besteht aus denjenigen Verbindungen, worin R¹ bis R&sup6; jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Hydrido; C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Alkyl, C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkyl, C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkyl-C&sub1;-C&sub2;&sub0;-alkyl, Phen-C&sub1;-C&sub2;&sub0;-alkyl, Phenyl, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkoxyalkyl, C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Hydroxyalkyl und Halogen; worin R&sup5; und R&sup6; zusammengenommen werden können unter Bildung von Oxo; worin R&sup7; bis R¹¹ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Hydrido, C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Alkyl, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Hydroxy, C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkyl, C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkyl-C&sub1;-C&sub2;&sub0;-alkyl, Phen-C&sub1;-C&sub2;&sub0;-alkyl, Phenyl, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkoxyalkyl, Phenoxy, Phenyl-C&sub1;-C&sub1;&sub0;-alkoxy, C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Hydroxyalkyl, Halogen und C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Haloalkyl; worin R&sup8; und R&sup9; zusammengenommen werden können unter Bildung von Oxo; worin n eine Zahl ist ausgewahlt aus 0 bis einschließlich 5, worin p und q jeweils eine Zahl sind ausgewahlt aus 1 bis einschließlich 4, worin X ausgewahlt ist aus O, S und N-R¹²; worin R¹² ausgewählt sein kann aus Hydrido, C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Alkyl, C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkyl,C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkyl-C&sub1;-C&sub2;&sub0;-alkyl, Phenyl, Phen-C&sub1;-C&sub2;&sub0;-alkyl und einem aromatischen Ringsystem, enthaltend ein oder zwei Heteroatome ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff, Schwefel in einem Ringsystem mit fünf oder sechs Ringgliedern, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkoxyalkyl, C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Hydroxyalkyl, Alkanoyl, Phenalkanoyl, Aroyl, Amino-C&sub1;-C&sub2;&sub0;-alkyl, Mono- C&sub1;-C&sub2;&sub0;-alkylamino-C&sub1;-C&sub2;&sub0;-alkyl und Di-C&sub1;-C&sub2;&sub0;-alkylamino-C&sub1;-C&sub2;&sub0;-alkyl; worin R¹² zusammen mit einem von R¹ bis R&sup4; ein verschmolzenes heterocyclisches Ringsystem bilden, enthaltend fünf bis acht Ringglieder; worin Y jeweils unabhängig voneinander eine oder mehrere Gruppen ist, ausgewählt aus Hydrido, Hydroxy, C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Alkyl, C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkyl, C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkyl-C&sub1;-C&sub2;&sub0;-alkyl, Phen-C&sub1;-C&sub2;&sub0;-alkyl, Phenyl, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkoxy, Phen- C&sub1;-C&sub1;&sub0;-alkoxy, Phenoxy, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkoxyalkyl, C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Haloalkyl, C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Hydroxyalkyl, Halogen, Cyano, Amino, Mono-C&sub1;-C&sub2;&sub0;-alkylamino, Di-C&sub1;-C&sub2;&sub0;-alkylamino, Carboxy, Carobxy-C&sub1;-C&sub2;&sub0;-alkyl und Alkanoyl; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Eine bevorzugtere Klasse von Verbindungen innerhalb Formel I besteht aus denjenigen Verbindungen, worin R¹ bis R&sup4; jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Hydrido, C&sub1;-C&sub5;-Alkyl, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylalkyl mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, Phenyl-C&sub1;-C&sub5;-alkyl, Phenyl, C&sub1;-C&sub5;-Alkoxy-C&sub1;-C&sub5;-alkyl, Hydroxy-C&sub1;-C&sub5;-alkyl und Halogen; worin R&sup5; und R&sup6; jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Hydrido, C&sub1;-C&sub5;-Alkyl, Phenyl-C&sub1;-C&sub5;-alkyl, Phenyl und C&sub1;-C&sub5;-Alkoxy-C&sub1;-C&sub5;-alkyl; worin R&sup5; und R&sup6; zusammengenommen werden können unter Bildung von Oxo; worin R&sup7; bis R¹¹ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Hydrido, C&sub1;-C&sub5;-Alkyl, Hydroxy, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylalkyl mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, Phenyl-C&sub1;-C&sub5;-alkyl, Phenyl, C&sub1;-C&sub5;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub5;-Alkoxy-C&sub1;-C&sub5;-alkyl, Phenoxy, Phenyl-C&sub1;-C&sub1;&sub0;-alkoxy, Hydroxy-C&sub1;-C&sub5;-alkyl, Halogen und Halo-C&sub1;-C&sub5;-alkyl; worin R&sup8; und R&sup9; zusammengenommen werden können unter Bildung von Oxo; worin n eine Zahl ist, ausgewählt aus 0 bis einschließlich 5; worin p und q jeweils 2 bis 3 sind; worin X ausgewählt ist aus O, S N-R¹²; worin R¹² ausgewählt sein kann aus Hydrido, C&sub1;-C&sub5;-Alkyl, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylalkyl mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Phenyl-C&sub1;-C&sub5;-alkyl, C&sub1;-C&sub5;-Alkoxy-C&sub1;-C&sub5;-alkyl, Hydroxy-C&sub1;-C&sub5;-alkyl, Niederalkanoyl und Heteroaryl, ausgewählt aus gesättigten teilweise ungesättigten und voll gesättigten heterocyclischen Ringen, enthaltend 5 bis 7 Ringglieder, wovon 1 oder 2 Ringglieder ausgewählt sind aus einem Sauerstoffatom und einem Stickstoffatom; worin R¹² zusammen mit einem von R¹ bis R&sup4; einen verschmolzenen heterocyclischen Ring bilden können, enthaltend 5 oder 6 Ringglieder; worin Y jeweils unabhängig voneinander eine oder mehrere Gruppen bedeutet, ausgewählt aus Hydrido, Hydroxy, C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Alkyl, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylalkyl mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, Phenyl-C&sub1;-C&sub5;-alkyl, Phenyl, C&sub1;-C&sub5;-Alkoxy, Phenoxy, C&sub1;-C&sub5;-Alkoxy-C&sub1;-C&sub5;-alkyl, Halo-C&sub1;-C&sub5;-alkyl, Hydroxy-C&sub1;-C&sub5;-alkyl, Halogen, Carboxy, Carboxy-C&sub1;-C&sub5;-alkyl und Niederalkanoyl; oder ein pharmazeutisch vertragliches Salz davon.
  • Eine weitere bevorzugte Klasse von Verbindungen innerhalb der Formel I besteht aus denjenigen Verbindungen der Formel II
  • worin R&sup5; und R&sup6; jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Hydrido, C&sub1;-C&sub5;- Alkyl, Benzyl und Phenyl; worin R&sup7; bis R¹¹ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Hydrido, C&sub1;-C&sub5;-Alkyl, Hydroxy, Benzyl, Phenyl, C&sub1;-C&sub5;-Alkoxy, Phenoxy, Benzyloxy, Halogen und Halo-C&sub1;-C&sub5;-alkyl; worin R¹² ausgewählt sein kann aus Hydrido, C&sub1;-C&sub5;-Alkyl, Cycloalkyl mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylalkyl mit 6 oder 7 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Benzyl, Hydroxy-C&sub1;-C&sub5;-alkyl und Heteroaryl, ausgewählt aus gesättigten oder voll ungesättigten heterocyclischen Ringen, enthaltend 5 bis 7 Ringglieder, wovon 1 bis 2 Ringglieder ein Stickstoffatom sind; worin Y jeweils unabhängig voneinander eine oder zwei Gruppen sind, ausgewählt aus Hydrido, Hydroxy, C&sub1;-C&sub5;-Alkyl, Benzyl, Phenyl, C&sub1;-C&sub5;-Alkoxy, Phenoxy, Halo-C&sub1;-C&sub5;-alkyl, Halogen und Niederalkanoyl; und worin R¹³ bis R²&sup0; jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Hydrido, C&sub1;-C&sub5;-Alkyl, Benzyl, Phenyl und Halogen; worin R¹² zusammen mit einem von R¹³, R¹&sup4;, R¹&sup9; oder R²&sup0; einen verschmolzenen heterocyclischen Ring bilden kann, enthaltend 5 oder 6 Ringglieder; oder ein pharmazeutisch veträgliches Salz davon.
  • Eine höchst bevorzugte Klasse von Verbindungen besteht aus solchen Verbindungen der Formel II, worin R&sup5; und R&sup6; jeweils unabhängig voneinander Hydrido oder Methyl sind; worin R&sup7; bis R¹¹ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Hydrido, Methyl, Ethyl, Hydroxy, Methoxy, Halogen und Trihalomethyl; worin R¹² ausgewählt ist aus Hydrido, Methyl, Ethyl, Hydroxyethyl, Benzyl, Pyridyl und Pyrimidyl; worin R¹³ bis R²&sup0; jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Hydrido, Methyl und Ethyl; worin R¹² zusammen mit einem von R¹³, R¹&sup4;, R¹&sup9; oder R²&sup0; einen verschmolzenen heterocyclischen Ring bilden kann, enthaltend 5 oder 6 Ringglieder; und worin Y jeweils unabhängig voneinander eine oder mehrere Gruppen bedeutet, ausgewählt aus Hydrido, Methyl, Ethyl, Hydroxy, Methoxy, Trihalomethyl und Halogen.
  • Am meisten bevorzugt sind die folgenden Verbindungen:
  • 4-[(9,10-Dihydro-9,10-ethanoanthracenyl)methyl]-1-(2-pyrimidyl)piperazin;
  • 4-[(9,10-Dihydro-9,10-ethanoanthracenyl)methyl]-1,4-diazabicyclo[4.3.0]-nonan und 4-[(9,10-Dihydro-9,10-ethanoanthracenyl)methyl]-1-benzylpiperazin.
  • Der Ausdruck "Hydrido" bezeichnet ein einziges Wasserstoffatom (H), das beispielsweise an ein Sauerstoffatom angelagert sein kann unter Bildung einer Hydroxylgruppe. Wo der Ausdruck "Alkyl" entweder allein oder innerhalb anderer Ausdrücke verwendet wird, wie in "Haloalkyl" und "Hydroxyalkyl", umfaßt der Ausdruck "Alkyl" lineare oder verzweigte Reste mit einem bis etwa zwanzig Kohlenstoffatomen oder vorzugsweise einem bis etwa zehn Kohlenstoffatomen. Bevorzugtere Alkylreste sind "Niederalkyl"-Reste mit einem bis etwa 5 Kohlenstoffatomen. Der Ausdruck "Cycloalkyl" umfaßt cyclische Reste mit drei bis etwa zehn Ringkohlenstoffatomen, vorzugsweise drei bis etwa sechs Kohlenstoffatome, wie Cyclopropyl und Cyclobutyl. Der Ausdruck "Haloalkykl" umfaßt Reste, worin jedes oder mehrere der Alkylkohlenstoffatome mit einem oder mehreren Halogengruppen substituiert sind, vorzugsweise ausgewählt aus Brom, Chlor und Fluor. Insbesondere sind durch den Ausdruck "Haloalkyl" Monohaloalkyl-, Dihaloalkyl- und Polyhaloalkyl-Gruppen umfaßt. Eine Monohaloalkylgruppe beispielsweise kann entweder ein Brom-, ein Chlor- oder ein Fluoratom innerhalb der Gruppe aufweisen. Dihaloalkyl- und Polyhaloalkylgruppen können substituiert sein mit 2 oder mehreren der gleichen Halogengruppen, oder können eine Kombination von unterschiedlichen Halogengruppen aufweisen. Eine Dihaloalkylgruppe beispielsweise kann zwei Bromatome aufweisen, wie eine Dibrommethylgruppe, oder zwei Chloratome, wie eine Dichlormethylgruppe, oder ein Bromatom und ein Chloratom, wie eine Bromchlormethylgruppe. Beispiele eines Polyhaloalkyls sind Trifluormethyl-, 2,2,2- Trifluorethyl-, Perfluorethyl- und 2,2,3,3-Tetrafluorpropylgruppen. Die Ausdrücke "Alkylol" und "Hydroxyalkyl" umfassen lineare oder verzweigte Alkylgruppen mit einem oder etwa zehn Kohlenstoffatomen, wobei jedes davon substituiert sein kann mit einer oder mehreren Hydroxylgruppen. Der Ausdruck "Alkenyl" umfaßt lineare oder verzweigte Reste mit 2 bis etwa 20 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 3 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen, und enthält mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung. Der Ausdruck "Alkinyl" umfaßt lineare oder verzweigte Reste mit zwei bis etwa 20 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise zwei bis etwa 10 Kohlenstoffatomen, und enthält mindestens eine Kohlenstoff- Kohlenstoff- Dreifachbindung. Die Ausdrücke "Cycloalkenyl" und "Cycloalkinyl" umfassen cyclische Reste mit 3 bis etwa einschließlich 10 Ringkohlenstoffatomen, wobei eine oder mehrere Doppel- oder Dreifachbindungen benachbarte Ringkohlenstoffe enthalten. Die Ausdrücke "Alkoxy" und "Alkoxyalkyl" umfassen lineare oder verzweigte oxyhaltige Reste, wobei jeder Alkylanteile mit 1 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen enthält, wie eine Methoxygruppe. Die "Alkoxy"- oder "Alkoxyalkyl"-Reste können weiter substituiert sein mit einem oder mehreren Halogenatomen, wie Fluor, Chlor oder Brom unter Bildung von Haloalkoxy- oder Haloalkoxyalkylgruppen. Der Ausdruck "Heteroaryl" umfaßt aromatische Ringsysteme mit einem oder zwei Heteroatomen, ausgewahlt aus Sauer stoff, Stickstoff und Schwefel, in einem Ringsystem mit fünf oder sechs Ringgliedem, Beispiele davon sind Thienyl, Furanyl, Pyridinyl, Thiazolyl, Pyrimidyl und Isoxazolyl. Der Ausdruck "Alkylenkette" beschreibt eine Kette aus zwei bis sechs Methylen(-CH&sub2;-)- Gruppen, die eine cyclische Struktur bilden können mit oder ohne einem Heteroatom in der cyclischen Struktur. Der Satz, wie er oben verwendet wird, "R¹² zusammen mit einem von R¹³, R¹&sup4;, R¹&sup9; und R²&sup0; kann einen verschmolzenen heterocyclischen Ring mit 5 oder 6 Gliedern bilden", beabsichtigt ein bicyclisches verschmolzenes heterocyclisches Ringsystem zu umfassen, das beide in Formel I und Formel II enthaltene Heteroatome umfaßt, wobei das Ringsystem weiter substituiert sein kann, wie vorliegend beschrieben. Ein Beispiel eines solchen bicyclischen verschmolzenen Ringsystems wird als Verbindung Nr. 4 hierin gezeigt.
  • Spezifische Beispiele von Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n- Butyl, sek.-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, Methylbutyl, Dimethylbutyl und Neopentyl. Typische Alkenyl- und Alkinylgruppen können eine ungesättigte Bindung haben, wie eine Allylgruppe, oder können eine Vielzahl von ungesättigten Bindungen haben, wobei diese Vielzahl von Bindungen entweder benachbart sind, wie allenartige Strukturen, oder in Konjugation oder getrennt durch einige gesättigte Kohlenstoffe.
  • Umfaßt von der Familie der Verbindungen der Formeln I-II sind die tautomeren Formen der beschriebenen Verbindungen, isomere Formen einschließlich Diastereoisomere, und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon. Der Ausdruck "pharmazeutisch verträgliche Salze" umfaßt Salze, die gewöhnlich verwendet werden zur Bildung von Alkalimetallsalzen und zur Bildung von Additionssalzen von freien Säuren oder freien Basen. Da die Verbindungen der Formeln I-II basische Stickstoffatome enthalten, sind diese Salze typischerweise Säureadditionssalze. Der Ausdruck "pharmazeutisch verträgliche Salze" beabsichtigt nicht, quaternäre Ammoniumsalze zu umfassen. Die Natur des Salzes ist nicht kritisch, vorausgesetzt, daß es pharmazeutisch verträglich ist, wobei Säuren, die zur Bildung solcher Salze verwendet werden können, natürlich dem Fachmann wohl bekannt sind. Beispiele von Säuren, die zur Bildung von pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen verwendet werden können, umfassen solche anorganischen Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure und solche organischen Säuren wie Maleinsäure, Bernsteinsäure und Zitronensäure. Andere pharmazeutisch verträgliche Salze umfassen Salze mit Alkalimetallen oder Erdalkalimetallen, wie Natrium, Kalium, Kalzium und Magnesium, oder mit organischen Basen, wie Dicyclohexylamin. Alle diese Salze können durch übliche Maßnahmen hergestellt werden durch Umsetzung beispielsweise der geeigneten Säure oder Base mit der entsprechenden Verbindung der Formeln I-II.
    • Allgemeine synthetische Verfahren
  • Verbindungen der Formeln I und II können gemäß folgenden allgemeinen Verfahren hergestellt werden, worin spezifische Schemata für die Verbindungen des Formel-II- Typs gezeigt werden.
    • Allgemeines Verfahren I Stufe 1(a):
  • worin Y und R&sup5; bis R¹¹ vorstehende Bedeutung haben und worin L Halogen, Tosylat, Mesylat, Brosylat oder OH bedeuten.
  • Ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen beginnt mit Anthracenen der allgemeinen Struktur 1, worin Y, R¹&sup0; und R¹¹ vorstehende Bedeutung haben. Das Anthracen wird mit Alkenen der allgemeinen Struktur 2 kombiniert, worin R&sup5; bis R&sup9; vorstehende Bedeutung haben und L eine gut abspaltbare Gruppe ist, wie Chlor, Brom, Mesylat, Tosylat oder OH. Die Reaktion erfolgt am besten durch Vermischen der reinen Reagenzien oder in einem Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Xylole. Die Reaktionstemperatur kann schwanken von etwa 150ºC bis etwa 250ºC.
    • Stufe 1(b):
  • Wahlweise können Verbindungen der allgemeinen Struktur 3 nach folgenden allgemeinen Verfahren hergestellt werden:
  • worin Y und R&sup5; bis R¹¹ vorstehende Bedeutung haben und L Halogen, Tosylat, Mesylat oder Brosylat bedeutet. Die Verbindungen der allgemeinen Struktur 3 können somit hergestellt werden durch Vermischen des Alkohols 4 mit einem Reagens, wie Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid, Triphenylphosphindibromid, Methansulfonylchlorid und p-Toluolsulfonylchlorid. Die Reagenzien können in reiner Form kombiniert werden oder in einer Vielzahl von aprotischen Lösungsmitteln, wie Kohlenstofftetrachlorid, Toluol, Tetrahydrofuran oder Ether. Die Temperatur der Reaktion kann schwanken zwischen Raumtemperatur bis Rückflußtemperatur des Reaktionsgemischs. Stufe 2(a):
  • worin p, q, X, Y, L und R¹ bis R¹ 1 vorstehende Bedeutung haben.
  • In der zweiten Stufe des Verfahrens werden Amine der allgemeinen Struktur 6 hergestellt durch Kombination von Verbindungen der allgemeinen Struktur 3 mit Aminen der allgemeinen Struktur 5, worin p, q X und R¹ bis R&sup4; vorstehende Bedeutung haben. Die Verbindungen können kombiniert werden in einer Vielzahl von Lösungsmitteln, wie Toluol, Xylol, Dimethylformamid, Hexamethylphosphoramid oder Ethanol. Die Temperatur der Reaktion kann schwanken von Raumtemperatur bis Rückfluß des Reaktionsgemischs.
    • Stufe 2(b):
  • Wahlweise können Amine der allgemeinen Struktur 6 nach folgendem allgemeinen Verfahren hergestellt werden:
  • worin p, q, X, Y und R¹ bis R¹¹ vorstehende Bedeutung haben.
  • In Stufe 2(b) des Verfahrens werden Amine der allgemeinen Struktur 6 hergestellt durch Kombination eines Alkohols der allgemeinen Struktur 4 mit Aminen der allgemeinen Struktur 5, worin p, q, X und R¹ bis R&sup4; vorstehende Bedeutung haben. Die Verbindungen können kombiniert werden in einer Vielzahl von aprotischen Lösungsmitteln, wie Toluol, Xylole, Dimethylformamid oder Hexamelhylphosphoramid. Die Umwandlung erfordert die Kombination der beiden Reagenzien im Lösungsmittel in Gegenwart einer starken Base, wie Natriumhydrid, und in Gegenwart eines Aktivierungsmittels, wie Triphenylphosphin, N- Methyl-N-phenyl-aminotriphenylphosphoniumiodid oder ähnlichen Reagenzien. Die Temperatur der Reaktion kann schwanken von Raumtemperatur bis etwa 100ºC.
  • Eine bevorzugte Methode zur Herstellung von Verbindungen nach dem allgemeinen Verfahren I umfaßt die Verdrängungsreaktion von Stufe 2 unter Bildung der Verbindung der Formel II:
  • worin R&sup5; und R&sup6; jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Hydrido, C&sub1;-C&sub5;- Alkyl, Benzyl und Phenyl; worin R&sup7; bis R¹¹ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Hydrido, C&sub1;-C&sub5;-Alkyl, Hydroxy, Benzyl, Phenyl, C&sub1;-C&sub5;-Alkoxy, Phenoxy, Benzyloxy, Halogen und Halo-C&sub1;-C&sub5;-alkyl; worin R¹² ausgewählt sein kann aus Hydrido, C&sub1;-C&sub5;-Alkyl, Cycloalkyl mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylalkyl mit 6 oder 7 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Benzyl, Hydroxy-C&sub1;-C&sub5;-alkyl und Heteroaryl, ausgewählt aus gesättigten oder voll ungesättigten heterocyclischen Ringen, enthaltend 5 bis 7 Ringglieder, wovon 1 bis 2 Ringglieder ein Stickstoffatom sind; worin Y jeweils unabhängig voneinander eine oder zwei Gruppen sind, ausgewählt aus Hydrido, Hydroxy, C&sub1;-C&sub5;-Alkyl, Benzyl, Phenyl, C&sub1;-C&sub5;-Alkoxy, Phenoxy, Halo-C&sub1;-C&sub5;-alkyl, Halogen und Niederalkanoyl; und worin R¹³ bis R²&sup0; jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Hydrido, C&sub1;-C&sub5;-Alkyl, Benzyl, Phenyl und Halogen; worin R¹² zusammen mit einem von R¹³, R¹&sup4;, R¹&sup9; oder R²&sup0; einen verschmolzenen heterocyclischen Ring bilden kann, enthaltend 5 oder 6 Ringglieder; oder ein pharmazeutisch veträgliches Salz davon,
  • wobei diese Methode die Umsetzung einer Verbindung der Formel
  • umfaßt worin R&sup5; und R¹¹ und Y jeweils vorstehende Bedeutung haben, und worin L ausgewählt ist aus Halogen, Hydroxy, p-Toluolsulfonyloxy, Methylsulfonyloxy und p-Bromtoluolsulfonyloxy, mit einem Amin der Formel
  • worin R¹² bis R²&sup0; jeweils vorstehende Bedeutung besitzen.
  • Das Verfahren ist besonders geeignet zur Herstellung der Verbindungen 4-[(9,10-Dihydro-9,10-ethanoanthracenyl)methyl]-1-methylpiperazin; 4-[(9,10-Dihydro- 9,10-ethanoanthracenyl)methyl]-1-(2-hydroxyethyl)-piperazin; 4-[(9,10-Dihydro-9,10- ethanoanthracenyl)methyl]-1-(2-pyrimidyl)piperazin; 4-[(9,10-Dihydro-9,10-ethanoanthracenyl)methyl]-1,4-diazabicyclo[4.3.0]-nonan und 4-[(9,10-Dihydro-9,10-ethanoanthracenyl)methyl]-1-benzylpiperazin.
    • Allgemeines Verfahren II Stufe 1:
  • worin Y und R&sup7; bis R¹¹ vorstehende Bedeutung haben und Z ausgewählt ist aus Niederalkoxy oder Benzyloxy.
  • Ein alternatives Verfahren, das zur Synthese der erfindungsgemäßen Produkte angewandt werden kann, beginnt mit Anthracenen der allgemeinen Struktur 1, vorin Y, R¹&sup0; und R¹¹ vorstehende Bedeutung haben. Das Anthracen 1 wird kombiniert mit Acrylaten der allgemeinen Struktur 7, worin Z und R&sup7; bis R&sup9; vorstehende Bedeutung haben. Die Reaktion erfolgt am besten durch Vermischen der reinen Reagenzien oder in einem Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Xylole. Die Reaktionstemperatur kann schwanken zwischen etwa 150ºC und etwa 250ºC. Stufe 2:
  • worin Y und R&sup7; bis R¹¹ vorstehende Bedeutung haben, Z ausgewählt ist aus Niederalkoxy oder Benzyloxy, A ausgewählt ist aus einer Vielzahl von Basen, wie Natriumhydroxid, Lithiumhydroxid oder Kaliumhydroxid.
  • In der zweiten Stufe des Verfahrens wird der Ester 8 hydrolysiert zur Säure 9 durch Vermischen des Esters mit Wasser in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydroxid, Lithiumhydroxid oder Kaliumhydroxid. Die Reaktion erfolgt am besten durch Vermischen der reinen Reagentien oder in einem Lösungsmittel, wie Ethanol oder Methanol. Die Reaktionstemperatur kann schwanken von etwa Raumtemperatur bis Rückfluß des Reaktionsgemischs. Stufe 3:
  • worin Y und R&sup7; bis R¹¹ vorstehende Bedeutung haben und L eine gut abspaltbare Gruppe bedeutet, wie Chlor, Brom oder Acyl.
  • In der dritten Stufe des Verfahrens wird die Säure 9 zu einer Verbindung der allgemeinen Struktur 10 umgewandelt, worin L eine gut abspaltbare Gruppe ist, wie Chlor, Brom oder Acyl. Die Umwandlung erfolgt am besten durch Vermischen der Säure 9 mit Reagentien, wie Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphortribromid oder anderen Reagentien. Diese Umwandlung erfolgt am besten durch Vermischen der reinen Reagenzien oder in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Methylenchlorid oder Ether.
  • Die Temperatur der Reaktion kann schwanken zwischen Raumtemperatur und Rückfluß des Reaktionsgemischs. Stufe 4:
  • worin p, q, X, Y, L, R¹ bis R&sup4; und R&sup7; bis R¹¹ vorstehende Bedeutung haben.
  • In der vierten Stufe des Verfahrens werden Verbindungen der allgemeinen Struktur 10 umgewandelt zu Amiden der allgemeinen Struktur 11 durch Umsetzung mit Aminen der allgemeinen Struktur 5, worin p, q, X und R¹ bis R&sup4; vorstehende Bedeutung haben. Diese Umwandlung erfolgt am besten durch Vermischen der reinen Reagenzien oder in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Methylenchlorid oder Ether. Die Temperatur der Reaktion kann schwanken zwischen 0ºC bis Rückfluß des Reaktionsgemischs. Stufe 5:
  • worin p, q, X, Y, L, R bis R&sup4; und R&sup7; bis R¹¹ vorstehende Bedeutung haben.
  • In der fünften Stufe des Verfahrens werden Amide der allgemeinen Struktur 11 umgewandelt zu Aminen der allgemeinen Struktur 6 durch Verwendung von Reduktionsmitteln, wie Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid oder anderen Reduktionsmitteln, die dem Fachmann bekannt sind. Diese Reduktion kann entweder in protischen oder aprotischen Lösungsmitteln erfolgen, in Abhängigkeit von dem ausgewählten Reduktionsmittel, und bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und Rückflußtemperatur des Reaktionsgemischs.
    • Beispiel I 9,10-Dihydro-9,10-ethanoanthracen-11-methanol
  • Anthracen (45,4 g) wurde kombiniert mit Allylalkohol (90,8 g) und Benzol (260 ml) in einer Parr-Bombe und 12 Stunden lang auf 210ºC erhitzt. Das Benzol wurde auf einem Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand aus n-Heptan umkristallisiert unter Bildung des Produktes als einen weißen Feststoff (Schmelzpunkt = 104-105ºC).
    • Beispiel II 11-Brommethyl-9,10-dihydro-9,10-ethanoanthracen
  • 9,10-Dihydro-9,10-ethanoanthracen-11-methanol (2 g) wurde kombiniert mit Triphenylphosphindibromid (5,3 g) in Kohlenstofftetrachlorid (60 ml). Das Gemisch wurde 1 Stunde lang auf Rückflußtemperatur erhitzt, filtriert und das Filtrat auf einem Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde in n-Heptan (75 ml) gekocht, heiß filtriert und das Filtrat gekühlt. Der weiße Niederschlag wurde filtriert und luftgetrocknet unter Bildung des Produktes (Schmelzpunkt = 103-106ºC).
    • Beispiel III 11-Brommethyl-9,10-dihydro-9,10-ethanoanthracen (alternatives Verfahren)
  • 9,10-Dihydro-9,10-ethanoanthracen-11-methanol (1,2 g), Imidazol (0,7 g) und Chlordiphenylphosphin (1,4 g) wurden in Toluol (80 ml) kombiniert und tropfenweise mit Brom (1,0 g) behandelt. Das Gemisch wurde 10 Minuten lang gerührt, dann mit 10% Natriumhydroxid (50 ml) und Wasser (50 ml) extrahiert Das Toluol wurde auf einem Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand in 1:1 Methylenchlorid/Hexan gelöst und in eine Silicagelsäule getan Die Säule wurde mit 1:1 Methylenchlorid/Hexan eluiert und das Eluierungsmittel auf einem Rotationsverdampfer entfernt unter Bildung des Produktes.
    • Beispiel IV 4-[(9,10-Dihydro-9,10-ethanoanthracenyl)methyl]-1-methylpiperazin (Verbindung Nr. 1)
  • 11-Brommethyl-9,10-dihydro-9,10-ethanoanthracen (0,51 g), 1-Methylpiperazin (1,9 ml) und Kaliumcarbonat (0,20 g) wurden in Hexamethylphosphoramid (5 ml) in einem versiegelten Rohr kombiniert und 48 Stunden lang auf 90ºC erhitzt. Das Gemisch wurde zwischen Wasser (25 ml) und Ether (50 ml) extrahiert. Die Etherlösung wurde mit Wasser (25 ml) gewaschen, dann mit 3,6 N Schwefelsäure (3x25 ml) extrahiert. Die kombinierten Säurelösungen wurden durch Zugabe von konzentriertem wäßrigen Ammoniak basisch gemacht und das dabei entstehende Gemisch mit Ether extrahiert (3x25 ml). Die kombinierten Etherlösungen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und der Ether auf einem Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde in wasserfreiem Ether (15 ml) gelöst und mit 3,5% Salzsäure in Isopropylalkohol (0,79 ml) behandelt. Der dabei entstehende Niederschlag wurde filtriert, mit Ether (25 ml) gewaschen und luftgetrocknet unter Bildung des Produktes als weißer Feststoff. Die analytischen Daten werden in Tabelle I wiedergegeben.
    • Beispiel V Methyl-9,10-dihydro-9,10-ethanoanthracen-11-carboxylat
  • Anthracen (89,0 g) wurde mit Methylacrylat (51,5 g) und Xylolen (500 ml) in einer Parr-Bombe kombiniert und 12 Stunden lang auf 210ºC erhitzt. Das Lösungsmittel wurde auf einem Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert unter Bildung des Produktes als ein weißer Feststoff (Schmelzpunkt = 113-114ºC).
    • Beispiel VI 9,10-Dihydro-9,10-ethanoanthracen-11-carbonsäure
  • Methyl-9,10-dihydro-9,10-ethanoanthracen-11-carboxylat (40 g) wurde in Methanol (500 ml) gelöst und mit 10% Natriumhydroxid in Wasser (60 ml) kombiniert. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden auf Rückfluß erhitzt auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Wasser (100 ml) behandelt. Das Methanol wurde auf einem Rotationsverdampfer entfernt und die rückständige Lösung mit Wasser (200 ml) verdünnt. Die Lösung wurde mit Ether (2x50ml) gewaschen. Die wäßrige Lösung wurde durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure sauer gemacht und der dabei entstehende Niederschlag filtriert. Der weiße Feststoff wurde im Vakuum getrocknet unter Bildung des Produktes (Schmelzpunkt = 189-191ºC).
    • Beispiel VII 4-[(9,10-Dihydro-9,10-ethanoanthracenyl)carbonyl]-1-(2-pyrimidyl)piperazin
  • 9,10-Dihydro-9,10-ethanoanthracen-11-carbonsäure (1,0 g) wurde mit Thionylchlorid (10 ml) kombiniert und 1 Stunde lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid wurde durch Destillation entfernt und der Rückstand in wasserfreiem Ether (10 ml) gelöst. Die Säurechloridlösung wurde tropfenweise einer Lösung von 1-(2-Pyrimidyl)piperazin (2 g) in Ether (90 ml) zugesetzt. Das dabei entstehende Gemisch wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit 5% Natriumbicarbonatlösung (2x50 ml) und Wasser (2x50 ml) gewaschen und die Etherlösung über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Ether wurde auf einem Rotationsverdampfer entfernt und das Rohmaterial unter Anwendung von präparativer zentrifugalbeschleunigter Radialdünnschichtchromatographie an Silicagel gereinigt unter Verwendung von 5% Ethanol in Methylenchlorid als Eluierungsmittel unter Bildung des Produktes als ein weißer Schaum.
    • Beispiel VIII 4-[(9,10-Dihydro-9,10-ethanoanthracenyl)methyl]-1-(2-pyrimidyl)piperazin (Verbindung Nr. 3)
  • 4-[(9,10-Dihydro-9,10-ethanoanthracenyl)acetyl]-1-(2-pyrimidyl)piperazin (0,85 g) wurde in wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und mit Lithiumaluminiumhydrid (0,081g) behandelt. Das Gemisch wurde 15 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde in einem Eisbad abgekühlt und mit 1N Salzsäure (25 ml) behandelt. Das dabei entstehende Gemisch wurde mit Ether (2x25 ml) gewaschen und die kombinierten Etherschichten mit zusätzlicher 1N Salzsäure (25 ml) extrahiert. Die kombinierten Säurelösungen wurden durch Zugabe von überschüssiger 15% Natriumhydroxidlösung basisch gemacht und mit Ether (3x35 ml) extrahiert. Die kombinierten Etherlösungen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und der Ether auf einem Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde in Isopropylalkohol (10 ml) gelöst und mit 6 N Salzsäure in Isopropylalkohol (3 ml) behandelt. Man ließ die Lösung bei Raumtemperatur 1 Stunde lang stehen, dann wurde sie tropfenweise 200 ml Ether zugesetzt. Der dabei entstehende Niederschlag wurde filtriert und aus Isopropanol umkristallisiert unter Bildung des Produktes als ein weißer Feststoff. Die analytischen Daten werden in Tabelle I wiedergegeben.
    • Beispiel IX 4-[(9,10-Dihydro-9,10-ethanoanthracenyl)methyl]-1-benzyl-piperazin (Verbindung Nr. 6)
  • 9,10-Dihydro-9,10-ethanoanthracen-11-methanol (1,2 g) wurde mit Dimethylformamid (5 ml) kombiniert und mit einer 60%igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl (200 mg) behandelt. Das Gemisch wurde 15 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt.
  • Die dabei entstehende Lösung wurde dann mit einem Gemisch aus 1-Benzylpiperazin (1,8 g) und N-Methyl-N-phenylaminotriphenylphosphoniumiodid (2,5 g) in Dimethylformamid (10 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 24 Stunden auf 80ºC erhitzt. Die Reaktionslösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, in Wasser (75 ml) gegossen und das wäßrige Gemisch mit Ether (3x50 ml) extrahiert. Die kombinierten Etherlösungen wurden mit 3,6 N Schwefelsäure (3x30 ml) extrahiert, und die kombinierten Säureextrakte wurden durch Zugabe von überschüssigem konzentrierten wäßrigen Ammoniak basisch gemacht. Das dabei entstehende Gemisch wurde mit Ether (3x50 ml) extrahiert und die kombinierten Etherextrakte über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Ethers auf einem Rotationsverdampfer wurde das Rohprodukt gereinigt durch präparative zentrifugalbeschleunigte Radialdünnschichtchromatographie an Silicagel unter Verwendung von 5% Ethanol in Methylenchlorid als das Eluierungsmittel unter Bildung eines weißen Feststoffs. Der Feststoff wurde in wäßrigem Ether (50 ml) gelöst, mit 3N Salzsäure in Isopropylalkohol (1 ml) behandelt und der dabei entstehende Niederschlag abfiltriert. Der Niederschlag wurde aus Ethanol umkristallisiert unter Bildung des Produktes als weißer Feststoff. Analytische Daten werden in Tabelle I wiedergeben. Tabelle I Verbindung Nr. Name Struktur Herstellungsmethode Elementaranalyse theor. gefunden Schmelzpunkt 4-[(9,10-Dihydro-9,10-ethanoanthracenyl)methyl]-1-methylpiperazin 1.5HCl 0.8H&sub2;O 4-[(9,10-Dihydro-9,10-ethanoanthracenyl)methyl]-1-(2-hydroxyethyl)-piperazin 1.9HCl 0.6H&sub2;O 4-[(9,10-Dihydro-9,10-ethanoanthracenyl)methyl]-1-(2-pyrimidyl)piperazin 2HCl 0,9H&sub2;O 4-[(9,10-Dihydro-9,10-ethanoanthracenyl)methyl]-1,4-diazabicyclo[4.3.0]-nonan 1.9HCl 1.4H&sub2;O Tabelle I (Fortsetzung) Verbindungen Nr. Name Struktur Herstellungsmethode Elementaranalyse theor. gefunden Schmelzpunkt 4-[(9,10-Dihydro-9,10-ethanoanthracenyl)carbonyl]-1-methylpiperazin 0.3EtOH (Vergleichsverbindung beschrieben in niederländischer Patentanmeldung 6 412 205) 4-[(9,10-Dihydro-9,10-ethanoanthracenyl)methyl]-1-benzylpiperazin 2HCl 0.9H&sub2;O
    • Biologische Bewertung Radiorezeptorversuch
  • Verbindungen 1-6 wurden verglichen gegenüber Di-o-tolylguanidin (DTG) [E.Weber et al, Proc.Natl. Acad. Sci., 83, 8784-8788, 1986], um die relative Potenz der Verbindungen bezüglich der Einwirkung auf den Sigma-Rezeptor zu bestimmen. Um die Wirkungen der Verbindungen in einem Sigma-Rezeptorversuch zu bestimmen, wurden rohe Membranpräparate wie folgt hergestellt. Gehirne von Sprague-Dawley-Rattenmännchen wurden in 10 Volumen (Gew./Vol.) von 0,32 M Saccharose homogenisiert unter Verwendung eines Polytron-Zerkleinerers. Das Homogenat wurde bei 900 X g 10 Minuten lang bei 4ºC zentrifugiert. Der Überstand wurde gewonnen und bei 22 000 X g 20 Minuten lang bei 4ºC zentrifugiert. Die Pellets wurden in 10 Volumen 5 mM Tris/HCl-Puffer (pH 7,4) wieder suspendiert und bei 22 000 X g 20 Minuten lang bei 4ºC zentrifugiert. Die Pellets wurden in 5 mM Tris/HCl-Puffer (pH 7,4) wieder suspendiert unter Bildung einer Endkonzentration von 250 mg/ml des Rohmaterials. Inkubationsrohre wurden in dreifacher Ausfertigung hergestellt und enthielten 0,1 ml der Gewebesuspension, 2 nM [³H]-(+)-1-Propyl-3-(3- hydroxyphenyl)piperidine {[³H]-3-(+)-PPP} und unterschiedliche Konzentrationen des Verdrängungsliganden (0,1-1000 nM) in einem Endvolumen von 0.5 ml. Nach 1 stündiger Inkubation bei Raumtemperatur wurden die Inhalte der Testrohre durch GS-Filterpapier filtriert, das mindestens 2 Stunden lang vorgeweicht worden war in 0,05% Polyethylenimin. Die Testrohre wurden dreimal mit Tris/HCl-Puffer gespült. Die Radioaktivität auf den Filtern wurde bestimmt unter Anwendung der Methode von Cheng und Prusoff [Biochem. Pharmacol., 22, 3099-3108, 1973]. Tabelle II Testverbindung Ki ersichtlich (nM) (Einheiten + SEM) Verbindung Nr. (Vergleichsverbindung)
    • Blockade von agonist-induziertem stereotypen Verhalten und Ataxie)
  • Erfindungsgemäße Verbindungen wurden bewertet auf ihre Fähigkeit, die Wirkungen von N-Allylnormetazocin auf die Induktion von stereotypem Verhalten und Ataxie zu blockieren. Für den Test auf Antagonismus wurden die Arzneimittel zu unterschiedlichen Zeiten vor der i.p.-Verabreichung von 15 mg/kg N-Allylnormetazocin verabreicht.
  • Verhalten- und Ataxie-Bewertungen wurden nach 2,5 Minuten, 5 Minuten, und alle 5 Minuten danach genommen, bis die Tiere zum Kontrollverhalten zurückkehrten. Die Bewertungsskala für stereotypes Verhalten ist: (0) inaktiv oder am Platz sich nicht wiederholende Aktivität; (1) Schnüffeln, Grunzen oder sich aufrichten; (2) ungelenkte Kopfbewegungen, reziprokes Vorderpfotentreten oder eine größere Frequenz von Schnüffeln als in (1); (3) Auftreten von Kreisbewegungen, Hin- und Herpendeln oder Rückwärtsgehen; (4) Würgen oder ständige Kreisbewegung, Hin- und Herpendeln oder Rückwärtsgehen und (5) dyskinetische Ausdehnung oder Biegung des Kopfes, des Halses und der Glieder oder schnelles und ständiges Hin- und Herpendeln größer als (4). Die Bewertungsskala für Ataxie ist: (0) inaktiv oder koordinierte Bewegungen; (1) ungeschickte oder ruckartige Bewegungen oder Verlust des Gleichgewichts während des Aufrichtens; (2) Stolpern oder ungeschickte Stellung; (3) Hinfallen oder gegen den Käfig lehnen; (4) Stützen des Gewichts auf Magen oder Gesäß (5) bewegungsunfähig außer für zuckende Bewegungen. Die niedrigste Dosis der Testverbindung, die in der Lage ist, das stereotype Verhalten und Ataxie zu blockieren, das durch N-Allylnormetazocin induziert wurde, wurde bestimmt. Beispielsweise bei einer Dosis von 1 mg/kg i.p. blockierte Verbindung Nr. 1 vollständig das durch N-Allylnormetazocin induzierte stereotype Verhalten, während eine Dosis von 5 mg/kg die durch N-Allylnormetazocin induzierte Ataxie völlig blockierte.
    • Blockade von Apomorphin-induziertem Klettern
  • Erfindungsgemäße Verbindungen wurden auf ihre Fähigkeit bewertet, Apomorphin-induziertes Klettern zu blockieren. Die Bewertung der Verbindungen erfolgte nach der Methode von Protais [Psychopharmacol., 50 1-6, 1976]. Swiss-Webster-Mäuse mit einem Gewicht von 20 bis 25 g wurden mit den erfindungsgemäßen Verbindungen vorbehandelt durch i.p.- oder s.c.-Verabreichung zu unterschiedlichen Zeiten, bevor 2 mg/kg Apomorphin s.c. verabreicht wurden in einem Volumen von 1 ml/kg. Alle Testverbindungen wurden in einem Volumen von 10 ml/kg verabreicht. Die Mäuse wurden bewertet 10 und 20 Minuten nach der Apomorphin-Verabreichung unter Anwendung folgender Bewertungsskala: (0) Vorderpfoten auf dem Boden, (1) Vorderfüße halten Stangen und (2) Vorderpfoten halten Stangen. Dosenabhängige Kurven wurden analysiert durch einen computerisierten Finney-Versuch [Statistische Methoden in Biological Assays, 2. Aufl., Hatner Pub. Co., New York (1964)]. Tabelle III Blockade von Apomorphin-induzuiertem Klettern ED&sub5;&sub0; (mg/kg) Testverbindung Verbindung Nr.
  • Außerdem wird von dieser Erfindung eine Klasse von pharmazeutischen Zusammensetzungen umfaßt, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen der Formel I zusammen mit einem oder mehreren nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Trägern und/oder Verdünnungsmitteln und/oder Adjuvantien (zusammenfassend im vorliegenden als "Träger"-Materialien) bezeichnet) und gegebenenfalls andere Wirkstoffe. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können verabreicht werden auf jedem üblichen Wege, vorzugsweise in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die an eine solche Route angepaßt ist, und in einer Dosierung, die für die beabsichtigte Behandlung wirksam ist. Therepeutisch wirksame Dosen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die erforderlich sind, um den medizinischen Zustand zu verhindern oder dessen Fortschreiten zu stoppen, werden leicht durch einen Fachmann auf diesem Gebiet ermittelt. Die Verbindungen und Zusammensetzungen können beispielsweise intravaskulär, intraperitoneal, subkutan, intramuskulär oder topisch verabreicht werden.
  • Zur oralen Verabreichung kann die pharmazeutische Zusammensetzung in Form von beispielsweise einer Tablette, Kapsel, Suspension oder Flüssigkeit vorliegen. Die pharmazeutische Zusammensetzung liegt vorzugsweise in Form einer Dosierungseinheit vor, die eine bestimmte Menge des Wirkstoffs enthält. Beispiele für solche Dosierungseinheiten sind Tabletten oder Kapseln. Diese können vorteilhafterweise eine Menge des Wirkstoffs enthalten von etwa 1 bis 250 mg, vorzugsweise von etwa 25 bis 150 mg. Eine geeignete tägliche Dosis für einen Säuger kann weitestgehend schwanken in Abhängigkeit vom Zustand des Patienten und anderen Faktoren. Jedoch kann eine Dosis von etwa 0,1 bis 3000 mg/kg Körpergewicht, insbesondere von etwa 1 bis 100 mg/kg Körpergewicht, geeignet sein.
  • Der Wirkstoff kann außerdem durch Injektion verabreicht werden als eine Zusammensetzung, worin beispielsweise Kochsalzlösung, Dextrose oder Wasser als geeigneter Träger verwendet werden können. Eine geeignete tägliche Dosis beträgt von etwa 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht, injiziert pro Tag in mehrfachen Dosen in Abhängikeit von der zu behandelnden Krankheit. Eine bevorzugte tägliche Dosis würde von etwa 1 bis 30 mg/kg Körpergewicht betragen. Verbindungen, die für prophylaktische Therapie vorgesehen sind, werden vorzugsweise in einer täglichen Dosis im allgemeinen in einem Bereich von etwa 0,1 mg bis etwa 100 mg je Kilogramm Körpergewicht pro Tag verabreicht. Eine bevorzugtere Dosis liegt im Bereich von etwa 1 mg bis etwa 100 mg je Kilogramm Körpergewicht. Am meisten bevorzugt ist eine Dosis in einem Bereich von etwa 1 bis etwa 50 mg je Kilogramm Körpergewicht pro Tag. Eine geeignete Dosis kann in mehrfachen Teildosen pro Tag verabreicht werden. Diese Teildosen können in Form von Dosierungseinheiten verabreicht werden. Typischerweise kann eine Dosis oder Teildosis von etwa 1 mg bis etwa 100 mg des Wirkstoffs je Dosierungseinheit enthalten. Eine bevorzugte Dosierung enthält etwa 2 mg bis etwa 50 mg des Wirkstoffs je Dosierungseinheit. Am meisten bevorzugt ist eine Dosierungsform, die von etwa 3 mg bis etwa 25 mg des Wirkstoffs je Dosierungseinheit enthält.
  • Der Dosierungsplan zur Behandlung eines krankhaften Zustandes mit den Verbindungen und/oder Zusammensetzungen dieser Erfindung wird ausgewählt gemäß einer Vielzahl von Faktoren, einschließlich des Typs des Alters, des Gewichts, des Geschlechts und des medizinischen Zustands des Patienten, der Schwere der Erkrankung, der Verabreichungsroute und der jeweiligen verwendeten Verbindung, wobei dies weitestgehend schwanken kann.
  • Für therapeutische Zwecke werden die erfindungsgemäßen Verbindungen normalerweise mit einem oder mehreren Adjuvantien kombiniert, die für die vorgesehene Verabreichungsroute geeignet sind. Wenn per os verabreicht wird, können die Verbindungen vermischt werden mit Lactose, Saccharose, Stärkepulver, Cellulosester von Alkansäuren, Cellulosealkylester, Talk, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Magnesiumoxid, Natrium- und Kalziumsalze von Phosphor- und Schwefelsäuren, Gelatine, Akaziengummi, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon und/oder Polyvinylalkohol, und dann für bequeme Verbreichung tablettiert oder verkapselt werden. Solche Kapseln oder Tabletten können eine Formulierung für kontrollierte Freigabe enthalten, wie es in einer Dispersion des Wirkstoffs in Hydroxypropylmethylcellulose dargereicht wird. Formulierungen zur parenteralen Verabreichung können die Form von wäßrigen oder nicht-wäßrigen isotonischen sterilen Injektionslösungen oder -suspensionen haben. Diese Lösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern oder Granula mit einem oder mehreren Trägern oder Verdünnungsmitteln, die für die Verwendung in Formulierungen für orale Verabreichung genannt wurden, hergestellt werden. Die Verbindungen können in Wasser, Polyethylenglykol, Propylenglykol, Ethanol, Maisöl, Baumwollsamenöl, Erdnußöl, Sesamöl, Benzylalkohol, Natriumchlorid und/oder verschiedenen Puffern gelöst werden. Andere Zusätze und Verabreichungsformen sind in der pharmazeutischen Technik wohl und in weiten Kreisen bekannt.

Claims (18)

1.Eine Verbindung der Formel
worin R¹ bis R&sup6; jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Hydrido, C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Alkyl, C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkyl, C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkyl-C&sub1;-C&sub2;&sub0;-alkyl, Phenyl-C&sub1;-C&sub2;&sub0;-alkyl, Phenyl, C&sub1;-&sub1;&sub0;-Alkoxyalkyl, C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Hydroxyalkyl und Halogen; worin R¹ und R² zusammengenommen werden können unter Bildung von Oxo; worin R³ und R&sup4; zusammenge nommen werden können unter Bildung von Oxo; worin R&sup5; und R&sup6; zusammengenommen werden können unter Bildung von Oxo; worin R&sup7; bis R¹¹ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Hydrido, C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Alkyl, Hydroxy, C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkyl, C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkyl-C&sub1;-C&sub2;&sub0;-alkyl, Phenyl-C&sub1;-C&sub2;&sub0;-alkyl, Phenyl, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkoxyalkyl, Phenyloxy, Phenyl-C&sub1;-C&sub1;&sub0;-alkoxy, C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Hydroxyalkyl, Halogen und C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Haloalkyl; worin R&sup8; und R&sup9; zusammengenommen werden können unter Bildung von Oxo; worin n eine Zahl ist ausgewählt aus 0 bis 5 einschließlich; worin p und q jeweils eine Zahl ist ausgewählt aus 1 bis 4 einschließlich; worin X ausgewählt ist aus O, S, N-R¹², SO und SO&sub2;; worin R¹² ausgewählt sein kann aus Hydrido, C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Alkyl, C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkyl, C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkyl-C&sub1;-C&sub2;&sub0;-alkyl, Phenyl, Phenyl-C&sub1;-C&sub2;&sub0;-alkyl, einem aromatischen Ringsystem, enthaltend ein oder zwei Heteroatome ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff, Schwefel in einem Ringsystem mit fünf oder sechs Ringgliedern, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkoxyalkyl, C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Hydroxyalkyl, Alkanoyl, Aralkanoyl, Aroyl, Amino-C&sub1;-C&sub2;&sub0;-alkyl, Mono-C&sub1;-C&sub2;&sub0;-alkylamino-C&sub1;-C&sub2;&sub0;-alkyl und Di-C&sub1;-C&sub2;&sub0;-alkylamino-C&sub1;-C&sub2;&sub0;-alkyl; worin R¹² zusammen mit einem von R¹ bis R&sup4; einen verschmolzenen heterocyclischen Ring bilden können, enthaltend fünf bis acht Ringglieder; worin jedes Y unabhängig voneinander eine oder mehrere Gruppen bedeutet, ausgewählt aus Hydrido, Hydroxy, C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Alkyl, C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkyl, C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkyl-C&sub1;-C&sub2;&sub0;-alkyl, Phenyl-C&sub1;-C&sub2;&sub0;-alkyl, Phenyl, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkoxy, Phenyl-C&sub1;-C&sub1;&sub0;-alkoxy, Phenyloxy, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkoxyalkyl, C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Haloalkyl, C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Hydroxyalkyl, Halogen, Cyano, Amino, Mono-C&sub1;-C&sub2;&sub0;-alkylamino, Di-C&sub1;-C&sub2;&sub0;-alkylamino, Nitro, Carboxy, Carboxy-C&sub1;-C&sub2;&sub0;- alkyl und Alkanoyl; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon; unter der Bedingung, daß, wenn X NR¹² ist und p und q jeweils zwei sind und R¹ bis R&sup4; jeweils Hydrido sind und R&sup7; bis R¹¹ Hydrido sind und R¹² ausgewählt ist aus Hydrido, Methyl, Hydroxyethyl und Acetoxy, dann kann R&sup5; zusammen mit R&sup6; nicht Oxo sein und mindestens eines von R&sup5; und R&sup6; darf kein Hydrido sein; und unter der weiteren Bedingung, daß, wenn X ein Sauerstoffatom ist und p und q jeweils zwei sind, jede der nachstehenden Auswahlen nicht gemacht werden kann:
- R&sup5; und R&sup6; zusammen Oxo sind, wenn R¹ bis R&sup4;, R&sup7; bis R¹¹ und Y Hydrido sind;
- jeweils R¹ bis R¹¹ und Y Hydrido sind;
- R&sup8; und R&sup9; zusammen Oxo sind, wenn R¹ bis R&sup4;, R&sup7; bis R¹¹ und Y Hydrido sind;
- R&sup8; und R&sup9; zusammen Oxo sind wobei R¹&sup0; und R¹¹ jeweils Methyl sind, wenn R¹ bis R&sup4;, R&sup7; bis R&sup9; und Y jeweils Hydrido sind.
2 Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ bis R&sup6; jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Hydrido; C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Alkyl, C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkyl, C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkyl-C&sub1;-C&sub2;&sub0;-alkyl, Phen-C&sub1;-C&sub2;&sub0;-alkyl, Phenyl, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkoxyalkyl, C&sub1;-C&sub2;&sub0;- Hydroxyalkyl und Halogen; worin R&sup5; und R&sup6; zusammengenommen werden können unter Bildung von Oxo; worin R&sup7; bis R¹¹ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Hydrido, C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Alkyl, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Hydroxy, C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkyl, C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkyl-C&sub1;-C&sub2;&sub0;-alkyl, Phen-C&sub1;-C&sub2;&sub0;-alkyl, Phenyl, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkoxyalkyl, Phenoxy, Phenyl-C&sub1;-C&sub1;&sub0;-alkoxy, C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Hydroxyalkyl, Halogen und C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Haloalkyl; worin R&sup8; und R&sup9; zusammengenommen werden können unter Bildung von Oxo; worin n eine Zahl ist ausgewählt aus 0 bis einschließlich 5; worin p und q jeweils eine Zahl sind ausgewählt aus 1 bis einschließlich 4; worin X ausgewählt ist aus O, S und N-R¹²; worin R¹² ausgewählt sein kann aus Hydrido, C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Alykl, C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkyl, C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkyl-C&sub1;-C&sub2;&sub0;-alkyl, Phenyl, Phen-C&sub1;-C&sub2;&sub0;-alkyl und einem aromatischen Ringsystem, enthaltend ein oder zwei Heteroatome ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff, Schwefel in einem Ringsystem mit fünf oder sechs Ringgliedern, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkoxyalkyl, C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Hydroxyalkyl, Alkanoyl, Phenalkanoyl, Aroyl, Amino-C&sub1;-C&sub2;&sub0;-alkyl, Mono-C&sub1;-C&sub2;&sub0;-alkylamino-C&sub1;-C&sub2;&sub0;-alkyl und Di-C&sub1;-C&sub2;&sub0;-alkylamino- C&sub1;-C&sub2;&sub0;-alkyl; worin R¹² zusammen mit einem von R¹ bis R&sup4; ein verschmolzenes heterocyclisches Ringsystem bilden, enthaltend fünf bis acht Ringglieder; worin Y jeweils unabhängig voneinander eine oder mehrere Gruppen ist, ausgewählt aus Hydrido, Hydroxy, C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Alkyl, C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkyl, C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkyl-C&sub1;-C&sub2;&sub0;-alkyl, Phen-C&sub1;-C&sub2;&sub0;-alkyl, Phenyl, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkoxy, Phen-C&sub1;-C&sub1;&sub0;-alkoxy, Phenoxy, C&sub1;-C&sub1;&sub0;- Alkoxyalkyl, C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Haloalkyl, C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Hydroxyalkyl, Halogen, Cyano, Amino, Mono- C&sub1;-C&sub2;&sub0;-alkylamino, Di-C&sub1;-C&sub2;&sub0;-alkylamino, Carboxy,Carobxy-C&sub1;-C&sub2;&sub0;-alkyl und Alkanoyl; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
3. Verbindung nach Anspruch 2, worin R¹ bis R&sup4; jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Hydrido, C&sub1;-C&sub5;-Alkyl, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylalkyl mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, Phenyl-C&sub1;-C&sub5;-alkyl, Phenyl, C&sub1;-C&sub5;-Alkoxy-C&sub1;-C&sub5;-alkyl, Hydroxy-C&sub1;-C&sub5;-alkyl und Halogen; worin R&sup5; und R&sup6; jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Hydrido, C&sub1;-C&sub5;-Alkyl, Phenyl-C&sub1;-C&sub5;- alkyl, Phenyl und C&sub1;-C&sub5;-Alkoxy-C&sub1;-C&sub5;-alkyl; worin R&sup5; und R&sup6; zusammengenommen werden können unter Bildung von Oxo; worin R&sup7; bis R¹¹ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Hydrido, C&sub1;-C&sub5;-Alkyl, Hydroxy, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylalkyl mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, Phenyl-C&sub1;-C&sub5;- alkyl, Phenyl, C&sub1;-C&sub5;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub5;-Alkoxy-C&sub1;-C&sub5;-alkyl, Phenoxy, Phenyl-C&sub1;-C&sub1;&sub0;- alkoxy, Hydroxy-C&sub1;-C&sub5;-alkyl, Halogen und Halo-C&sub1;-C&sub5;-alkyl; worin R&sup8; und R&sup9; zusammengenommen werden können unter Bildung von Oxo; worin n eine Zahl ist, ausgewählt aus 0 bis einschließlich 5; worin p und q jeweils 2 bis 3 sind; worin X ausgewählt ist aus O, S N-R¹²; worin R¹² ausgewählt sein kann aus Hydrido, C&sub1;-C&sub5;-Alkyl, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylalkyl mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Phenyl-C&sub1;-C&sub5;-alkyl, C&sub1;-C&sub5;-Alkoxy-C&sub1;-C&sub5;-alkyl, Hydroxy-C&sub1;-C&sub5;-alkyl, Niederalkanoyl und Heteroaryl, ausgewählt aus gesättigten, teilweise ungesättigten und voll gesättigten heterocyclischen Ringen, enthaltend 5 bis 7 Ringglieder, wovon 1 oder 2 Ringglieder ausgewählt sind aus einem Sauerstoffatom und einem Stickstoffatom; worin R¹² zusammen mit einem von R¹ bis R&sup4; einen verschmolzenen heterocyclischen Ring bilden können, enthaltend 5 oder 6 Ringglieder; worin Y jeweils unabhängig voneinander eine oder mehrere Gruppen bedeutet, ausgewahlt aus Hydrido, Hydroxy, C&sub1;-C&sub2;&sub0; Alkyl, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylalkyl mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, Phenyl-C&sub1;-C&sub5;- alkyl, Phenyl, C&sub1;-C&sub5;-Alkoxy, Phenoxy, C&sub1;-C&sub5;-Alkoxy-C&sub1;-C&sub5;-alkyl, Halo-C&sub1;-C&sub5;- alkyl, Hydroxy-C&sub1;-C&sub5;-alkyl, Halogen, Carboxy, Carboxy-C&sub1;-C&sub5;-alkyl und Niederalkanoyl; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
4. Verbindung nach Anspruch 3 der Formel
worin R&sup5; und R&sup6; jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Hydrido, C&sub1;-C&sub5;-Alkyl, Benzyl und Phenyl; worin R&sup7; bis R¹¹ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Hydrido, C&sub1;-C&sub5;-Alkyl, Hydroxy, Benzyl, Phenyl, C&sub1;-C&sub5;- Alkoxy, Phenoxy, Benzyloxy, Halogen und Halo-C&sub1;-C&sub5;-alkyl; worin R¹² ausgewählt sein kann aus Hydrido, C&sub1;-C&sub5;-Alkyl, Cycloalkyl mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylalkyl mit 6 oder 7 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Benzyl, Hydroxy-C&sub1;-C&sub5;- alkyl und Heteroaryl, ausgewählt aus gesättigten oder voll ungesättigten heterocyclischen Ringen, enthaltend 5 bis 7 Ringglieder, wovon 1 bis 2 Ringglieder ein Stickstoffatom sind; worin Y jeweils unabhängig voneinander eine oder zwei Gruppen sind, ausgewählt aus Hydrido, Hydroxy, C&sub1;-C&sub5;-Alkyl, Benzyl, Phenyl, C&sub1;-C&sub5;- Alkoxy, Phenoxy, Halo-C&sub1;-C&sub5;-alkyl, Halogen und Niederalkanoyl; und worin R¹³ bis R²&sup0; jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Hydrido, C&sub1;-C&sub5;- Alkyl, Benzyl, Phenyl und Halogen; worin R¹² zusammen mit einem von R¹³, R¹&sup4;, R¹&sup9; oder R²&sup0; einen verschmolzenen heterocyclischen Ring bilden kann, enthaltend 5 oder 6 Ringglieder; oder ein pharmazeutisch veträgliches Salz davon.
5. Verbindung nach Anspruch 4, worin R&sup5; und R&sup6; jeweils unabhängig voneinander Hydrido oder Methyl sind; worin R&sup7; bis R¹¹ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Hydrido, Methyl, Ethyl, Hydroxy, Methoxy, Halogen und Trihalomethyl; worin R¹² ausgewählt ist aus Hydrido, Methyl, Ethyl, Hydroxyethyl, Benzyl, Pyridyl und Pyrimidyl; worin R¹³ bis R²&sup0; jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Hydrido, Methyl und Ethyl; worin R¹² zusammen mit einem von R¹³, R¹&sup4;, R¹&sup9; oder R²&sup0; einen verschmolzenen heterocyclischen Ring bilden kann, enthaltend 5 oder 6 Ringglieder; und worin Y jeweils unabhängig voneinander eine oder mehrere Gruppen bedeutet, ausgewählt aus Hydrido, Methyl, Ethyl, Hydroxy, Methoxy, Trihalomethyl und Halogen.
6. Verbindung nach Anspruch 5, ausgewählt aus 4-[(9,10-Dihydro-9,10-ethanoanthracenyl)methyl]-1-(2-pyrimidyl)piperazin; 4-[(9,10-Dihydro-9,10-ethanoanthracenyl)methyl]-1,4-diazabicyclo[4.3.0]-nonan und 4-[(9,10-Dihydro-9,10-ethanoanthracenyl)methyl]-1-benzylpiperazin.
7. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine therapeutisch wirksame Menge einer aktiven Verbindung und einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel, wobei diese aktive Verbindung ausgewählt ist aus einer Verbindungsfamilie gemäß einem der Ansprüche 1, 2, 3, 4, 5 oder 6.
8. Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1, 2, 4, 5 oder 6 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Störungen des zentralen Nervensystems.
9. Verwendung nach Anspruch 8, worin diese Störung des zentralen Nervensystems ausgewählt ist aus einer psychotischen Störung, einer konvulsiven Störung und einer dystonischen Störung.
10. Verwendung nach Anspruch 9, worin diese Störung des zentralen Nervensystems eine psychotische Störung ist.
11. Ein Verfahren zur Herstellung einer Produktverbindung der Formel
worin R&sup5; und R&sup6; jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Hydrido, C&sub1;-C&sub5;-Alkyl, Benzyl und Phenyl; worin R&sup7; bis R¹¹ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Hydrido, C&sub1;-C&sub5;-Alkyl, Hydroxy, Benzyl, Phenyl, C&sub1;-C&sub5;- Alkoxy, Phenoxy, Benzyloxy, Halogen und Halo-C&sub1;-C&sub5;-alkyl; worin R¹² ausgewählt sein kann aus Hydrido, C&sub1;-C&sub5;-Alkyl, Cycloalkyl mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylalkyl mit 6 oder 7 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Benzyl, Hydroxy-C&sub1;-C&sub5;- alkyl und Heteroaryl, ausgewählt aus gesättigten oder voll ungesättigten heterocyclischen Ringen, enthaltend 5 bis 7 Ringglieder, wovon 1 bis 2 Ringglieder ein Stickstoffatom sind; worin Y jeweils unabhängig voneinander eine oder zwei Gruppen sind, ausgewählt aus Hydrido, Hydroxy, C&sub1;-C&sub5;-Alkyl, Benzyl, Phenyl, C&sub1;-C&sub5;- Alkoxy, Phenoxy, Halo-C&sub1;-C&sub5;-alkyl, Halogen und Niederalkanoyl; und worin R¹³ bis R²&sup0; jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Hydrido, C&sub1;-C&sub5;- Alkyl, Benzyl, Phenyl und Halogen; worin R¹² zusammen mit einem von R¹³, R¹&sup4;, R¹&sup9; oder R²&sup0; einen verschmolzenen heterocyclischen Ring bilden kann, enthaltend 5 oder 6 Ringglieder; oder eines pharmazeutisch veträglichen Salzes davon, umfassend die Umsetzung einer Verbindung der Formel
worin R&sup5; bis R¹¹ und Y jeweils vorstehende Bedeutung haben und worin L ausgewählt ist aus Halogen, Hydroxy, para-Toluolsulfonyloxy, Methylsulfonyloxy und para-Bromtoluolsulfonyloxy, mit einem Amin der Formel
worin R¹² bis R²&sup0; jeweils vorstehende Bedeutung haben.
12. Das Verfahren nach Anspruch 11, worin R&sup5; und R&sup6; jeweils unabhängig voneinander Hydrido oder Methyl sind; worin R&sup7; bis R¹¹ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Hydrido, Methyl, Ethyl, Hydroxy, Methoxy, Halogen und Trihalomethyl; worin R¹² ausgewählt ist aus Hydrido, Methyl, Ethyl, Hydroxyethyl, Benzyl, Pyridyl und Pyrimidyl; worin R¹³ bis R²&sup0; jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Hydrido, Methyl, Ethyl und Trihalomethyl; worin R¹² zusammen mit einem von R¹³, R¹&sup4;, R¹&sup9; oder R²&sup0; einen verschmolzenen heterocyclischen Ring bilden kann, enthaltend 5 oder 6 Ringglieder; worin Y jeweils unabhängig voneinander eine oder mehrere Gruppen bedeutet, ausgewählt aus Hydrido, Methyl, Ethyl, Hydroxy, Methoxy, Trihalomethyl und Halogen; und worin L ausgewählt ist aus Halogen und Hydroxy.
13. Das Verfahren nach Anspruch 12, worin L Halogen ist.
14. Das Verfahren nach Anspruch 13, worin L Chlor oder Brom ist.
15. Das Verfahren nach Anspruch 12, worin L Hydroxy ist.
16. Das Verfahren nach Anspruch 11, worin eine Verbindung der Formel
hergestellt wird durch Vermischen eines Alkohols der Formel
worin R&sup5; bis R¹¹ und L jeweils vorstehende Bedeutung haben, mit einem Reagens, ausgewählt aus Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid, Triphenylphosphindibromid, Methansulfonylchlorid und p-Toluolsulfonylchlorid.
17. Das Verfahren nach Anspruch 11, worin diese Produktverbindung ausgewählt ist aus 4-[(9,10-Dihydro-9,10-ethanoanthracenyl)methyl]-1-methylpiperazin; 4-[(9,10- Dihydro-9,10-ethanoanthracenyl)methyl]-1-(2-hydroxyethyl)-piperazin; 4-[(9,10-Dihydro-9,10-ethanoanthracenyl)methyl]-1-(2-pyrimidyl)piperazin; 4-[(9,10-Dihydro-9,10-ethanoanthracenyl)methyl]-1,4-diazabicyclo[4.3.0]-nonan und 4-[(9,10-Dihydro-9,10-ethanoanthracenyl)methyl]-1-benzylpiperazin.
18. Das Verfahren nach Anspruch 17, worin diese Produktverbindung ausgewählt ist aus 4-[(9,10-Dihydro-9,10-ethanoanthracenyl)methyl]-1-methylpiperazin; 4-[(9,10- Dihydro-9,10-ethanoanthracenyl)methyl]1-(2-hydroxyethyl)-piperazin und 4-[(9,10-Dihydro-9,10-ethanoanthracenyl)methyl]-1-benzylpiperazin.
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