PT94513B - Processo para a preparacao de derivados de ciclo-heteroetanoantraceno contendo dois heteroatomos de azoto, uteis como agentes antipsicoticos - Google Patents

Processo para a preparacao de derivados de ciclo-heteroetanoantraceno contendo dois heteroatomos de azoto, uteis como agentes antipsicoticos Download PDF

Info

Publication number
PT94513B
PT94513B PT94513A PT9451390A PT94513B PT 94513 B PT94513 B PT 94513B PT 94513 A PT94513 A PT 94513A PT 9451390 A PT9451390 A PT 9451390A PT 94513 B PT94513 B PT 94513B
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
hydrogen
halo
alkyl
lower alkyl
hydroxy
Prior art date
Application number
PT94513A
Other languages
English (en)
Other versions
PT94513A (pt
Inventor
Nancy M Gray
Original Assignee
Searle & Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Searle & Co filed Critical Searle & Co
Publication of PT94513A publication Critical patent/PT94513A/pt
Publication of PT94513B publication Critical patent/PT94513B/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
    • C07D295/03—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/86—Ring systems containing bridged rings containing four rings
    • C07C2603/88—Ethanoanthracenes; Hydrogenated ethanoanthracenes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Fodder In General (AREA)

Description

presente invento dis respeito a um processo para a ς/s.o de uma classe de derivados de etarioantraceno tendo So no tratamento de perturbações do SNC tais como perturbaçSes psicótica onvulsivas e distónicas. Compostos de partios que tém a fórmula
entre R5- s R é independer temente de entre hidrogénio, alquilo inferior, ben 2 i 1 c? e f en i 1 o ; em que o rcc é seleccionado independentemente de entre hidroxi, benzilo, fenilo.
,1c .nferior, fenoxi, benziloxi, halo e halo--alqui lo inferior; em que < pode ser seleccionado de entre hidrogénio, alquilo inferior.
cic 1 l>5. 1 qui 1 u luití cinco uu seis atomcs de ’ 1C 1 uS i CJU1. í cí.
quilo com seis ou sete átomos de carbono, fenilo, hidroxi alquilo inferior he te ro a r i1o se1ecc ionado ben zilo, de entre saturados cu dois areis heterocíclicos saturados ou completamente não contendo cinco a sete membros no anel dos quais um membros do anel s3d átomos de azoto; em que cada Y é independentemente um ou mais grupos seleccionados de entre hidrogénio, hidroxi, alquilo inferior, benzilo, fenilo, alcoxi inferior, f e ηo;; i, halo-alqu i1o □ue cada um de entre interior, halo.
R^’-' a R4-'-5 é seleccionada e alcanoilo inferior; e em independen temen te de entre hidrogénio, alquilo inferior, benzilo, fenilo e halo; em
O que R efii conjunto
1Q som um de entre R , R1^,
Ofí
R ou R · pooe jrmar um anel terocíclico condensado contendo membros no anel; ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável processo de preparação deste;
COlTfpí os cons ma reacção de um composto com a fórmula
Rs R*
cada um dt R' a Fi‘ e Y é definido anteriormente; e em que seleccionado dt;
en t re halo, hidroxi,
ps.r·?.—to 1 uenoESU 1 f oni 1 oxi «, /noti 1 su. 1 foni 1 oxi
X 1 S 03. Γό.-ΟΓΟΠίΟ tO i U.SHOS
Jf7i Lá/Tí-oS ;Λíiΐ .1. Χι ·_ i_jí j{ i£t ’ X (ΓίU. -rxt R16R15R14
Y-(_R.3 Η—Ν N—R12 R17 \-Z_R20
R18R’® «-12 .«í5^ aí.i que cada i.izn ds d.' s R é tal como tsi definido ariteriorsten·
CAKF'0 DC INVENTO
Este .invento situa-se no campo da neurologia clínica e relaciona-se com ume classe de compostos, composições & métodos úteis pera o tratamento de disfunções do Sistema Nervoso Central (SNC). Apresenta particular interesse uma classe de derivados do etanoantraceno úteis como anti psicóticos, como anticonvulsivantes e para o tratamento de perturbações distónicas.
FUNDAMENTOS DO INVENTO
Existem muitas classes de compostos conhecido?
para tratamento de perturbações psicóticas. Por exemplo, tratamento;
t e r a ρ ã' u ticos c or r e n tes p a r classificáveis como fenotiazina-tioxantenos, como feni1buti1piperidinas e também como certos alcaloides. Um exemplo de composto tricíclico substituído com piperazina de utilização corrente na terapêutica para tratamento psicótico é f lufe,naz ina CA.F. Gilman et al, The
Hharmacoloqic a I Basis
T he r a. o eu, t ics,
7th Edn.
MacMillan (1935)3
7DÓ. 2 van tes — E f IL; o
Τ ,~·η .{ f ç:· i V i Π -sntide •3.Π t í — SEíC
Os compostos tricíclicos foram investigados, para várias zações em relação ao SNC. Por exempla, a Patente Belga Ma. E2 descreve uma classe de derivados da difenilenemeta.no e d.a amada mencionados para utilização como anti—convulsi — s, assim como para utilizações anti—depressiva, anti—infla— loési menu io, ,a ?m rene-?~ i 1 lamino Jacetamida A F‘atente dos E.U.A. No. 249 descreve uma série de derivados da dibenzotiazspina dicados· como possuidores de propriedades psicostimulantes, i c a s e essa série certos derivados f i COS d o ác ί d o gástrica inc 1 u.indo
-Ld :
;»es j Z u \ ci
L£n..UÍ:>
d )cicldhspta.dieH-5-il laminoheptenoico e derivados especif icos dc ácido 7—Eclorodibenzoíb,e)tiepin—11—i12· •3 m ι η o ne ptanoico .
Foram identificados para outras utilizações farmacêuticas compostos do tipo etanoantraceno. Por exemplo, compostos de oligoamina tricíclicos, tais como N,N -bis-<4-feni1buti1)~9,10—dihidro—9, 1 0—etanoarftracene-11 , 12-bis—meti lamina, foram mencionados para utilização como inibidores da agregação das <K. Rehse et al , ftrch. Pharm. (Neinheim), 320. 829-836 plaquetas (1987 ) 1 . incluindo
4-E (9,10~dihidro-9, lõ-etanoantraceni 1)metil 2-1-metilpiperazine, foram descritos como tendo propriedades anticolinérgicas, ant.ih i st amίni cas, anestési cas locais ou h i ρo tenso ras E J .R. Βo i ssi e r et al, 3. Med. Chem., 1Θ, 86-91 <1967)3. A Patente dos E.U.A. No. 3.422.104 descreve compostos 9,10—dihidro—9,10—etanoantraceno, inc lu.indo 4-E ( 9 , 10-dihidro-9, lõ-etanoan traceni 1 ) meti 13-l-(2-hidroxietil)piperazina, para utilização no tratamento da depressão. A Patente Suissa No. 482.642 descreve certos 11-aminoa1qui1-9,10~d i hid ro-9, 10-etanoan tracemos como anestésicos. 0 Requerimento da Patente Holandesa No. 6.412.205 descreve derivados do etanoantraceno, incluindo 4-meti1piperazida do ácido 9,io-dihidro-9,10-etanoantracene-11-carboxí1ico, para utilizações antieméticas e
Λ r~i f=, cz. 5 pi - i r A °· „ nn u tratamento de um doente atingido por ou susceptível a turbação do sistema nervoso central, tal como perturbação iicótica, convulsiva e distónica, é proporcionado pela adminis··· le uma quantidade terapêuticamente eficaz cJeí um composto con! a fórmula
R16R15R14
em nue cada. um ds entrí a R' se1ec c i on ado i ndependentemente de entre hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo,
a r a : I Q U 1 Ϊ-’? arí 1 o, a1c o xi a1q u ilo, h i d r o x i a 1 q u i lo e halo;
em que Rχ e R2 podem ser tomados em conjunto para formar o xo 5
4
sm Q H PA Ff” e rt podem ser tomados em conjunto ρ a r a f 0 r m a r 0 x 0;
em fl Π Pf c.5 R e ,-,6 n podem ser tomados em conjunto pa ra forma r 0 x0;
e m □ u e cada. um , .-,7 c,ll . · de !·< a R é c ndependen teme nte se 1 ecc ionado
□ e entre hidrogénio, alquilo, hidroxi, cicloalquilo, cicloalquila 1™ g ci hid rox ia 1 qui. 1 o, halo e hsloslauilo; em que R e R' podem quilo, aralquilo, arilo, alcoxi, alcoxialquilo, ariloxi, aralcox i ados sib conjure tormar cionedo de zero a cinco, inclusivé; em que cada um de entre p e q em que :·
P'· ser seleccionado ds entre hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cic1oaIqui1 aIquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, a1coxia1quilo, gn em que R12 pode !' ~ o x i. e 1 q ui 1 u , a 1 o a. noi 1 u, ί o a 1 □ u 11 o e d um ds entri . a. 1 q u i i a>i! ι n oa i q u o 1 u j a r o i 1 u, am i 11 o a 1 q u 11 u,, -42
Roode sm que tormar are.
-,4
hetsrocác1ico contendo cinco a cercs de oito membros no anel; em que· cada Y â independentemente um ou .nais grupos seleccionados de entre hidrogénio, hidroxi, alquilo, cic 1 oal qu.i 1 o , cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, alcoxi, aralcoxi, ariloxi, aicoxialquilo, haloalquilo, hidroxia1qui1o, halo, ciano, amino, monoalqu.ilamino, dialquilamino, nitro, carboxi, carboxialquilo e alcanoilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Pensa-se que a família, de compostos definida pela Fórmula I abrange novos compostos quando a Fórmula I é qualificada. pelas seguintes limitações condicionais:
•f ~ cada um da entre ρ a q é dois e bidroqen10
d C j X t? ••NR ,
.,i r’ a R4 é hidroq
o ? e R12 é se1ec c
.onado ds .11 meti 1 o, hidroxietilo e acetoxi, então Ru juntamente com R° não pode ser oxo s pelo menos um de entre e Rto deve ser diferente de h i d r o g é n i o; e com a outra condição de que quando X é átomo de oxigénio e cada p e q é dois, então pode ser feita. cada uma cias se seque:
c,5 -6 , .
F: e n em conjunto sendo xo quando cada um de entre R a
R4.
=. P11 hidrogénio:
cada um de entre R1 a R1'1 e Y sendo hidrogénios em conjunto sendo oxo quan . .. , ... _1 _ .L ___Γ·. · . d Lj rd. LUU U fe* ϊ?1ίθ ο1 Γ\ r e h i 0 roq énιo:
& íTt C Π J LI Π c.l ;jo oxo , , 1 Õ r-, 1 1 :om cada um de R e R 7 _ Q sendo
-5’
São também excluiács da Fórmula I os sais de quaternário dos compostos abrangidos pela Fórmula I.
3ÍUCÍ Γ t JL\J
Uma classe preferida de compostos com a Fórmula I consiste nos compostos em que cada um de entre r5 a FC é seleccionado independentemente de entre hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenalquilo, fenilo, alcoxiaIquilo, hidroxialquilo e halo; em que FC e R° podem se conjunto para, formar oxa; em que cada um de entre R seleccionado independentemente de entre hidrogénio, alquilo, hidroxi, cicloalquilo, cic1oalquilalqui1 o, fenalquilo, fenilo, alcoxi, alcoxia.lqui lo, fenoxi, fenalcoxi, hidroxialquilo, halo e
4- «'~i ximado;) em ,-.11 ,, -I. tí
9 haloa.lqu.ilo; em que R e R podem tomados em conjunto para formar ox u ; eXTi quí um número seleccionado cinco, inclusivé em qi ^ue cada um de entre ρ d e e n t. r e z e r o e e q é um número seleccionado de entre um a quatro, inclusivé; em que X é selece iTJ-R ; em que FC pode ser seleccionada cionado de entre 0, de entre hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cic1oa1qui1alqui1o, hidroxialquilo, monoa1qu i1aminofenilo, fenalquilo, hetsroarilo, alcoxialquilo, alcanoilo, fenalcanoilo, aroilo, aminoa. 1 qui 1 o , alquilo e dialqui 1 aminoa. 1 qui 1 o; em que R1 em conjunto com um de 1 4 entre? R a R formam um anel heterocíclico condensado contendo cinco a cerca de oito membros no anel; em que cada V é independentementeum ou. mais qrupos seleccionados de entre hidrogénio, i i d ro x i , a1q u i 1 o ,
en i 1 o , alcoxi. fena
idrox ia1qui1o, ha lo,
m iηo, car bo xi, carbo
eutioamente ace 4 .L. J. . . _ z. Lcí V c?
ja.lquilo, c ic 1 oalqui 1 al qui 1 o , fenalquilo, fenalcoxi, fenoxi, alcoxialquilo, haloalqu.i lo , :iano, amino, mionoalqui lamino, dialquil— consiste nos compostos em que cada um de entre R* a R^
Uma classe mais preferida de compostos com a Fórmula I é independente-mente seleccionado de entre hidrogénio, alquilo inferior, hidrogénio, alquilo λ
- Ρ loalquilo COiTi tr'ét> -S ι_>=·Γι_3 de ulíu á uuíiijus de ί,βΓυΟΓιΟ, i_j.LJ.Oσι quatro a cerca de oito átomos de carbono, fenilo, alcoxi interior alquilo infeeni io uuι1u inferior, rior, hidroxi alquilo ínferiur = hcílu, eiTt que <_ada um de entre R e R é seleccionado;· independentemente de entre hidrogénio, alquilo inferior, fenilo alquilo inferior, fenilo e alcoxi inferior alquilo inferior em que R’J e R podem ser tomados em Ύ r,H a R é alquilo hidroxi, cicloalquilo com três a oito átomos de carboconjunto para formar oxo; em qu.e cada um de entre R independentemente seleccionado de entre hidroqênio.
n ferιor no, fenilo alquilo inferior, fenilo, alcoxi inferior alquilo inferior, fenoxi, fenalcoxi.
inferior ã 1 l. O X i hidroxi alquilo S 9 inferior,, halo e halo alquilo inferior; em que Rw e R' podem ser tomados em conjunto para formar se 1 eccionado de zero a cinco, inclusivé; em que cada um de entre p e q 1?
é dois ou três; em que X é seleccionado de entre 0, S, ,>N—R ; em que R*'* pode ser seleccionado de entre hidroqênio, alquilo inferior, cicloalquilo com três ci oito átomos de carbono, fenilo, inferior, heteroari lo fenilo alquilo inferior, alcoxi inferior alquilo •hidroxi alquilo inferior, alcanoilo inferior e seleccionado de entre anéis heterocíc1icos saturados, parcialmente não saturadas e completamente não -saturados contendo cinco a sete membros no anel dos quais um ou dois membros do anel são seleccionados de entre átomo de oxigénio e átomo de azoto; em que ~ ~ i. 4. h A
R em conjunto com um de entre K a R heterocíclico contendo cinco ou seis membros- no anel; em que cada Y è independentemente um ou mais grupais) seleccionado(s) de entre hidrogénio, hidroxi, alquilo inferior, cicloalquilo com três a cerca de oito átomos de carbono, cicloalqui1 a 1qui1 o com quatro a cerca de oito átomos de carbono, fenilo alquilo inferior, fenilo, alcoxi inferior, fenoxi, alcoxi inferior alouilo podem formar um anel or’, halo alquilo inferior, hidroxi alquilo inferior, halo, , carboxi alquilo inferior ε alcanoílo inferior irniaceuticajiante aceitável
carboxi ou um seu jns:
Uma outra classe preferida de compostos com a Fórmula I >te nos compostos com a Fórmula II
(II) »ntre RJ a FC' é independentemente seleccionado de entre hidrogénio, alquilo inferior, benzilo e fenilo; em que cada um de cada um de
Rz a rH é seleccionado independentemente de entre •ogsnio, alquilo inferior, hidroxi, benzilo.
fen:
inferior, fenoxi, benziloxi, halo e halo alquilo inferior; em que R*“ pode ser seleccionado de entre hidrogénio, alquilo inferior, cicloalquilo com cinco ou seis átomos de carbono, cic1oa1qui1alquilo com seis ou sete átomos de carbono, fenilo, benzilo, hidroxi alquilo inferior, e heteroarilo seleccionado a r ι eis heterocíclic os sa t u r ad os- ou c om ρ1e t amente n ao co,! ufcrpdo cinco a. sete membros no anel dos quais um membros do anel são átomos de azoto; em que cada. Y é independen,ji~ en u.re saturados cu dois en t r e h i d r o q é n i o a 1 q u. i 1 o inf e rior fenoxi, halo alquilo inferior, halo, e alcanoilo inferior; 5 em que carfs um de entre de en que R
1.2
R ~ a R^' é seleccionado rs hidrogénio, alquila inferior,, benzilo.
„14' independer temente fenilo e hal:
„19 „20 .
R ou R podem em conjunto com um de entre R *, R' formar um anel heterocíclico condensado contendo cinco ou. seis miem:
•os na anel: ou um seu sal f armaceuticamen t.e aceitável.
Uma classe de compostos ma:
altamente preferida consiste nos compostos com a Fórmula II em que cada um de é independentemente hidrogénio ou metilo; em qu* .da um entre
R7 a R11 seleccionado independentemente de entre hidrogénio, metilo, etilo, hidroxi, metoxi, halo e trihalometi1 o; em que R^* é seleccionado de entre hidrogénio, metilo, etilo, hidroxieti lo, benzilo, piridilo, e pirimidilo; em que cada um de id reentre R1' a seleccionado .independentemente de entre qénio, metilo, etilo e trihalameti1o;
. ’ . „13 „14 .-.IR _20 um de entre R em que R
R , R ou. R ' pode formar um anel h j u n t -a mente com ?rocíc 1 i — co condensado contendo cinco ou seis membros no anel; e em que rupos seleccionados de metoxi, trihalometi1 o e aoa v e independentemente um ou mais grupos seleccionados de
- '·/ 4.
i cl ϊ L± entre hidrogénio, metilo, etilo, hidroxi halo,
Os mais preferidos são os compostos que se seguem:
4-C (9, 1 ΰ-d i hid ro-9,10-e tanoan tracen i 1 ) meti 13-1-(2-pirimidil ) pi pe·· razina; 4-1(9,10—di hid ro—9,1 ή—etanoantracen i1)meti 13-1,4—diazabic ic 1 ο Γ.4.3„ O Inonano; e 4-C ( 9,10-d i hid ro-9,1 <3-e tanoan tracen i 1 ) meti 13-1-ben z i1piperaz ina.
A expressão hidrogénio indica um átomo de hidrogénio simples (H) que pode estar ligado, por exempla, a um átomo de .génio a fim ie formar um grupo hidroxili
Quando usada xpressSo alquilo, quer isoladamente quer com outras expressões tal como haloalqui1o
II — Ui..
alquilo cerca ds 'hidroxialquilo, ais lineares ou ramificados tendo um vinte átomos de carbono ou, de preferência, um a cerca de dez átomos de carbono. Radicais alquilo mais preferidos sSo inferior tendo um a. cerca de cinco átomos de carbono. A alqui1 o expres cicloalquilo aoranqe : í c1i c os tendo três de dez átomos de carbono no anel, de preferência três a cerca de seis átomos ds carbono, tais como cicloprcpila e ciclobutilo. A expressão haloalquilo abrange radicais em que qualquer um ou mais dos átomos de carbono do alquilo è(são> substituído(s) com um ou. mais grupo(s) halo, de preferência seleccionados de entre bromo, cloro e fluoro. Específicamente abrangidos pela expressão “haloalquilo são os grupos monohaloalqui1 o, dihaloalqui1 o e polihaloalquilo. Um grupo monohaloalquilo, por exemplo, pode ter no interior do seu grupo um átomo de bromo, cloro ou iodo. Os; grupos dihaloalquiIo e polihaloalquilo podem ser substituídos com dois ou mais dos mesmos grupos halo, ou. podem ter uma combinação de grupos halo diferentes. Um grupo di hal oal qu.i 1 o, por exemplo, pode ter dois átomos de bromo, tal como um grupo dibromometilo, ou. dois átomos de cloro, tal como um grupo d ic 1 crometi 1 o, ou um átomo de bromo e um átomo de cloro, tal como um grupo bromoclorometilo. Exemplos de um polihaloalquilo são grupos trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, perfluoroetilo e 2,2,3,3-tetrafluoropropilo. As expressSes alquilei e hidroxialquilo abrangem grupos alqu.ilo lineares ou ramificados tendo um a cerca de dez átomos de carbono podendo qualquer um deles ssr substituído com expresão alquenilo abrange um ou mais grupos hidroxilo. radicais lineares átomos de carbono, de preferência três a cerca de dez átomos de :ono e contendo pelo menos uma iupia iigagao carbono-carbono
A expressão alquinilo abrange radicais lineares tendo dois a cerca de vinte átomos de carbono, dois a cerca de dez átomos de carbono, e contendo pelo menos uma ou ramificados de preferência tripla ligação carbonci-carbono. As expressões ciclcalquenilo e cic1oalquinilo abrangem radicais cíclicos tendo tres a cerca de dez átomos de carbono no anel incluindo, respectivamente, uma ou mais duplas ou triplas ligações envolvendo carbonos adjacentes no anel. As expressões alcoxi” e alcoxialquilo abrangem radicais lineares ou ramificados contendo oxi tendo cada um deles porções alquilo de um a cerca de dez átomos de carbono, tais como grupo metoxi. Os radicais alcoxi e alcoxialquilopodam ainda ser substituídos com um ou mais átomos balo, tais como fluoro, cloro ou bromo, a fim de proporcionar grupos haloalcoxi ou haloalcoxialquilo. A expressão heteroarilo abrange sistemas de anel aromático contendo um ou dois átomos hetero seleccionados de entre oxigénio, azoto e enxofre num sistema de anel tendo cinco ou seis membros no anel, cujos exemplos são tienilo, furanilo, piridinilo, tiazolilo, piridinilo, tiazolilo, pirimidilo e isoxazolilD. A expressão cadeia alquileno descreve uma cadeia com dois a seis gru.pos metileno (-CH„ . . ,
2-) que podem formar uma estrutura cíclica com ou sem um átomo hetero na estrutura cíclii?
ca. A frase, tal como foi usada anteriormente, R juntamente n; i.a 19 gçi com um de entre R , R , R e R^ pode formar um anel heterocíclico contendo cinco ou seis membros, pretende abranger um sistema de anel heterocíc1ico condensado bicíclico que inclui ambos os átomos hetero contidos na Fórmula I e Fórmula II, sistema esse de anel que pode ainda ser substituido tal como é aquí descrito. Um exemplo desse sistema de anel condensado bicíclico é indicado aquí, como Composto No. 4.
Exemplos específicos de grupos alquilo são metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, π-butilo, sec-butilo, iso-butilo, terc-butilo, π-pentilo, iso-pentilo, meti 1buti1 o, dimeti1butilo e neopentilo. Gru.pos alquenilo e alquinilo típicos podem ter uma ligação não saturada, tal como um grupo alilo, ou podem ter uma série de ligações não saturadas, com uma tal mul tipi icida.de de como estruturas do tipo alena ligações quer adjacentes, tais quer em conjugação, quer separadas por vários carbonos saturados.
Incluídas na família de compostos com as Fórmulas I—II encontram-se as formas tautoméricas dos compostos descritos, formas isoméricas incluindo diastereoisómeros, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. A expressão “sais farmaceuticamente aceitáveis abrange sais habitualmente u.tilicados para formar sais de metal alcalino s para formar sais de adição de ácidos livres ou de bases livres. Como os compostos com as Fórmulas I—II esses sais são tipicamente sais ceitáveis contara átomos de azoto básicos, de adição de ácido. A frase sais farmaceuticamente não pretende abranger sais de amónio quaternária. A sal não é de importância crítica, contanto qu.e seja farmaceuticamente aceitável, e os ácidos que podem ser utilizados para formar sais são, evidentemente, bem conhecidos pelos especialistas desta técnica. Exemplos ds ácidos que podem ser utilizados para formar sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis incluem ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrica, ácido sulfúrico e ácido fosfórico, e ácidos orgânicos tais como ãcido maleico, ácido succínico e ácido cítrico. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais com metais alcalinos ou terrosos alcalinos, tais como sódio, potássio, cálcio e magnésio, ou com bases orgânicas tais como díciclohexilamina. Todos estes sais podem ser preparados por meios convencionais por reacção, por exemplo, do ácido ou base apropriados com o correspondente composto com as Fórmulas I-II.
Processos Sintéticos Gerais □s Lumpustos com as Fórmulas I e II podem ser preparados de acordo com os processos genéricos que se seguem, sendo indicados esquemas específicos para compostos do tipo Fórmula II.
ρ !”QC U'”
R6 y
R’^R9
am qus ,11 são taJ imo am préviaaients descri em que L é halogénio, tosilato, mesilato, brosilato ou OH,
Um processo para a preparação de compostos do inventa começa com antracenos com a estrutura geral i_ onde Y, R e R tem o valor indicado anteriormente, 0 antraceno é combinado com 5 9 aiquenos com a estrutura qeral 2 onde R a R têm o valor indicado an te r i ornten te b r omo ,, mes ί 1 a to , m o d o m i s t u. rand o t j e n c ο η o , t o 1 u. ο η o e L é um bom grupo separável tal como cloro, tosilato ou DH. A reacção é realizada do melhor os reagentes puros cu num solvente tal como ou. xilenos. A temperatura da reacção pode variar or entr :erca de íb0c’U t? c « r l a
: tJíTi
-,utura geral 3 podem ser preparados cie acordo com o processo genérico que se sieaue:
em que V e ?m uut e K-' a R são tal como foram préviamente descritos; e é halogénio, tosilato, mesilato ou brosilato. Os compostos com a estrutura geral 3 podem assim ser preparados misturando com um reagente tal como cloreto de tionilo, o:·: ic loreto de fósforo, dibrometo de trifenilfosfina, cloreto de metanessulfonilo e cloreto de p-toluenessulfonilo. Os reagentes podem ser combinados puros ou numa, série de solventes apróticos tais como tetracloreto de carbono, tolueno, tetrahidrofurano, ou éter, ft temperatura da. reacção pode variar entre a temperatura ambiente e a tempertura de refluxo da mistura da reacção.
R’ R2 \ /
C ]p
R1 R2 \ /
HN <[
R’ R<
em que p, q, X, Y, L. e R a R são tal coma forais anteriormente d e sc ri tos.
No segundo passo do processo, aminas com a estrutura geral 6 são preparadas combinando compostos com a estrutura qeral 1 4 com aminas com a estrutura geral 5, onde p, q, X e R a R sSo tal como foram anteriormente definidos. Os compostos podem ser combinados numa série de solventes tais como tolueno., xilenos, d i ,τι e t i 1 f o r m a mida, h e x a m e t i 1 f o s f o r a m i d a ou etanol. A tem ρ er a tur a da reacção pode variar entre a temperatura ambiente e a tura de refluxo da mistura da reacção.
tempera□ 1
Alternadamente, aminas com a, estrutura geral 6 podem preparadas de acordo com o processo genérico que se segue:
R' R2 \ /
7~[ C lp >
HN χ
R3 R4 ?m uue .1 r,Íl ί a R ;ao
R’ R2 \ /
hssc r i tos .
No Passo Xíb) d o processo, aminas com a estrutura geral estrutura geral 4 com
V são preparadas combinando um álcool com a aminas com a estrutura geral 5, onde p, q, oomo foram anteriormente definidos. Os compostos podem ser combinados numa série de? solventes apróticos tais como tolueno, xilenos, dimeti 1 formamida, ou hexameti 1 fosforamida. A conversão requere a combinação de dois reaqentes no solvente na presença de uma base forte tal como hidreto de sódio e na presença de um agente de activação tal como trifeni1fosfina, iodeto de N—metil-~N~fenilaminotrifeni1fosfónio ou reagentes semelhantes. A temperatura da reacção pode variar entre a. temperatura. ambiente e e R1 a R4 são tal
100*U
Processo Genérico I envolve a reacção de deslocamento do Passo 2 em que o composto com a Fórmula II:
r16r15r14
em qu.e cada um de entre R e de entre hidrogénio, alquilo cada um de entre R' a. R^ en t re hi d rogénio, a1q u ilo alcoxi inferior, fenoxi, ben i ·~Λ em que ΡΧΛ_ pode ser selecc inferior, cicloalquilo com cic loalqu.il alqui lo com seis
R'-' é seleccionado independentemente inferior, benzilo e fenilo; em que é seleccionado independentemente de inferior, hidroxi, benzilo, fenilo,, ziloxi, halo e halo alquilo inferior; ionado de entre hidrogénio, alquilo cinco ou seis átomos de carbono, ou sete átomos de carbono, fenilo.
benzilo, hidroxi alquilo inferior, s entre aneis heterocíclicos saturados dos contendo cinco a sete membros no átomo de a z o t. o; e m q u e c. a d a heteroarilo seleccionado de ou comoletamente não saturaanel de entre os ouais um ou
Y é independentemend c i s me m br o
te um ol λ mais grupes
alquilo inferior, ben
alquila u ΐ f e r iur, h a ±
ionadas de entre hidrogénio, hidroxi, fenilo, alcoxi inferior, fenoxi, halo ~: e em que cada e alcanoílo inferior um
3 2« entre R a R é selecc génio,, alquilo inferior, conjunto com um de entre heterociclico condensado onado independentemente de entre hidro] o benzilo, fenilo e halo; em que R em 13 14 1q’ _ 2 é
R- ,, R4 R4' ou K4-’ pode formar um anel contendo cinco ou seis membros no anel;
ou tj.fP seu s farmaceuticamente aceitável;
compreender) f órmu1 a
em que em que fonilo uma am cada um de entre R”' L é seleccionado de i , me t i 1 su. 1 f on i 1 ox i Γ; 3. C O ÍTi 5 Τ ó Γ >Tί U I 3
1 a Rx e Y é definido anteriormente; entre halo, hidroxi, paratolusnessi ε parabromoto1uenessu1fon i1ox i;
com
R16R15R14
Y e R' a R^ sSo tal como foram definidos anteriormente; e síti nue Z é se let ?nado de entre alcoxi inferior ou benziloxi,
Li m p r o cesso a 1 ter n a. d o jdutos do invento cor geral χ onde antraceno X onde Z e Rz realizada de so 1vente tal reacção pode
que pode ser u.ss.do piara sinteti— :om •acenos oom estro ura ,, „,10 „11 í, rt e R tem o valor é combinado com acrilato a R' têm o valor indicado um melhor modo misturando como benzeno, tolueno ou variar entre cerca de 15tí indicado anteriormente. □ s com a estrutura, geral 7 anteriormente. A reacção é ou reagenteu ρurus uu num xilenos. A temperatura da °C e cerca de 25O’:'C.
No segundo passo do processo, o éster tí é hidrolísado dando origem ao ácido 9 misturando o éster com áqua na presença de uma base tal como hidróxido de sódio, hidróxido de lítio ou hidróxido de potássio. A reacção é relisada do melhor modo misturando os- reagentes puros ou num solvente tal como etanol ou me ._ai io i * A uempei -r.v.uí a. da re«iu,ciu puue variar entre mais uu menos temperatura.
aa
O
ID / .. i i a k sao t (so foram definidos anteriormente;
em que L representa um bom qrupo separável tal como cloro, bromo
No terceiro passo do pí Ou e sso. o ÁC ido ? é convertido
um composto com a estrutura geral ia. ΟΠ d e L é um bom grupo
e p a. r a v e 1 t a 1 como cloro, bro mo ou. aci 1 O . A conversão pode ser
»3 3». 1 i ze.d-3. do me 1 ho r m o d o m i s tu r a n d o o ác ido O c o m r e a q e n t e s t a i s
:omo cloreto de tionilo, oxicloreto de fósforo, tribrometo de os foro, ou outros reagentes, t.s-ta conversão é realizada de um elhor modo misturando os reagentes puros ou num solvente aprótirahidrofurano, cloreto ds metilenc ou eter.
A temperatura da reaccão pode variar entre a teisperê atura ambienta e a temperatura de refluxo da mistura fc’ L_ L·. od L_’ .
4;
R' R2 \ /
HN χ
R3 R<
R’ R2 \ /
em que p, def inidos
V \f i *—i >s λ , · ? l— «j anteri ormente r-,1 cÀ
SãO tal c o iii o f o r a rn
No quarto passo do processo, corapostos cora a estrutura geral 10 são convertidos em amidas com a estrutura geral 11 por 1 reacção com aminas com a estrutura geral 5, onde p, q, X e R* a 4
R’ são tal como foram definidos anteriormente. Esta conversão é real içada do melhor modo misturando os reagentes puros ou num solvente aprático tal como tetrahidrofurano, cloreto de metileno, ou. éter. A tempera tura da reacção poda variar entre fcí'-'C e a temperatura de refluxo da mistura da reacção.
E?;emolo I
9„10-Dihid ro-9,1 O-εtar
Antraceno (45,4
-acens-11-metanol foi combinado com álcool alílico e aquecida até (90,3 3 > e benzeno (260 ml) numa bomba de Parr 210*C durante 12 horas. 0 benzeno foi removido num evaporador rotativo e o resíduo fci recristaliçado a partir de n-heptano a fim de proporcionar o produto sob a forma de um sólido branco (p.f,, = 104-105*0.
Exemplo II
11-Bromcmeti1-9,10—di hidrc-9.10-etanoantraceno
9,10-Dihidro-9,10-etanoantraceno-l1-metanol (2 q) foi combinado com dibrometo de trifeni1fosfina (5,3 g) sm tetracloreto de carbono (60 ml). A mistura foi aquecida sob refluxo durante hnrs. filtrada, ε o filtrado foi concentrado num evaporador roiat:
resíduo foi levado a. ebulição em n-heptano b’75 ml) í o filtrado branco foi filtrado e seco ao ar a fim de proporcionar o produto (p.f. = 103-106*0 , filtrado quente.
:oi arrefecido. 0 precipitado fcuxemplo _I_I_I_ ircmometil-9, 10-di hidrc-9 , 10-etanoantraceno (Processo A1ternado)
9,10-Dihidro-9.1δ-etanoantraceno-11-metanol .mitíazole (O,? g) e clorodifeni1fosfina (1,4 g) foram (30 ml) e tratados gota a gota ccm bromina (1,2 g), combinados ( 1 „ 0 □ > . A mistura foi agitada durante 10 minutos, sendo então extraída com
lu% de hidróxido de sódio <5Θ ml) removido num evaporador rotativo cloreto de meti leno/hexano 1:1 e e áqua (50 ml), u tolueno foi e o residuo foi dissolvido colocado numa coluna de qel .i. l ic :oluna foi eluida com cloreto de metileno/hexano em de e
o eluente foi removido num evaporador rotativo para dar origem ao produto.
Ei x emolo IV
4-C(9,10-Dihidro-9,10-etanoantracenil)metill~lmeti1piperazina (Composto No. 1).
11-Hromometi I-9,10—dihidro-9,10-etanoantraceno íl
g), l-metilpiperazina (1,9 ml) e carbonato de potássio (0,20 q) foram combinados em hexametiIfosforamida (b ml) num tubo selado e aquecidos até 90°C durante 48 horas. A mistura foi extraida entre áqua (2b ml) e éter (50 ml) ;er foi
-ada ccm água (25 ml), sendo então extraida com ácido sulfúrico 3,6 N (3 X 25 ml). As soluçSes combinadas ácidas foram tornadas básicas com s. adição de amónia aquosa concentrada e a. mistura resultante foi extraida com éter (3 X 25 ml). As soluçSes de éter combinadas foram secas sobre sulfato de maqnésio e o éter foi removido niim rotativo. 0 resíduo foi dissolvido em éter anidr ml) e tratado com ácido clorídrico a 3,5% em álcool isopropilico (0,79 ml). 0 precipitada resultante foi filtrado, lavado com éter loc:c- ao ar para dar origem ao produto sob a forma de um selido branco, u dae analíticos são refe
Quadra I.
Exemolo V
9.lO-Dihidro-9,1 θ-etanoantracene-11-carboxi1 ato de metilo fintracsno (39,& g) foi combinado com acrilato de metilo (51,5 g) e xilenos (500 ml) numa bomba de Parr e aquecido até 210°C durante 12 horas. 0 solvente foi removido num evaporador rotativo e o resíduo foi recristalizado a partir de metanol a fim de proporcionar o produto sob a forma de um sólido branco (p.f. ~ 1 5.3-114'“C * .
Exemplo VI
Acido 9, í0-dihidro-9,10-etanoantracene-11-carboxί1ico
9, lO-Dihidro-9.5. u-e tanoan tracene-11-carboxi 1 ato de metilo (40 mg) foi dissolvido em metanol (500 ml) e combinado com 10*/. de hidróxido de sódio em água (£0 ml). A mistura foi aquecida até refluxo durante 1,5 horas, sendo arrefecida até à temperatura evaporador rotativo e a solução residual foi diluída com água A solução foi lavada com éter (2 X 50 ml). A solução (2Θ0 ml) aquosa foi tornada acídica pela adição de ácido clorídrico e o precipitado resultante foi filtrado. 0 sólido branco foi seco in vacuo a fim de proporcionar o produto (p.f
-χemo Io
VII
4-C(9,1Θ-uihidro—9,l@-etancantracenil)carbonil31—(2— ρ i r i (tí i d i 1) ρ ι pe ra: ina
Ácidc· 9,1é-d ihidro-9 , lO-etanoantracene-11-car box ί 1 ico (1,0 g) foi combinado com cloreto de tionilo CIO ml) e aquecido até refluxo durante 1 hora. 0 cloreto de tionilo em excesso foi removido por destilação e o resíduo foi dissolvido em éter anidro ( 10 ml). A solução de cloreto ácido foi adicionada, gota, a gota a uma solução de 1-<2-pirimidi1)piperazina (2 g) em éter (90 ml). A mistura resultante foi agitada è. temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi lavada com solução de bicarbonato de sódio a 57. (2 X. 50 ml) e água (2 X 50 ml ) e a solução de éter foi seca sobre sulfato de magnésio. 0 éter foi removido num evaporador rotativo e o material crú foi purificado usando cromatografia de placa delgada radial acelerada por centrifugação sobre gel de sílica usando 57 de etanol em cloreto de metileno como o eluente a fimi de proporcionar o produto sob a forma, de uma espuma, branca.
Exemplo VIII
4-C(9,10-Dihidro-9,10-etanoantraceni1)metil3-1-(2-pirimidi1)piperazina (Composto No. 3)
110-Dihidrc
-e tanoan traceni 1 > ace ti I 3-1rimidi 1 ) piperazina (0,85 ci) foi. dissolvida em tetrahidrofurano iratada :o«i maré- alumínio e lítio (0,081 mistura foi aquecida até refluxo durante 15 horas.. A mistura foi arrefecida num banho de gelo e tratada com ácido clorídrico 1 N (25 ml). A mistura, resultante foi lavada com éter (2 X 25 ml) e as camadas de éter combinadas foram extraídas com ácido clorídrico 1 W adicional (25 ml). As soluções ácidas combinadas foram tornadas básicas pela adição de excesso de solução de hidróxido _i ... _ ·· _i .·. _ .. cr .·“» ·{ _ _ ... ____ .i. .l. _ ί τ ν τ cr _ ·» \ λ ... — ... i . , ... Cr .2 Íií j. LJ “t zb “ . Ct :.J ct o U LJ Hl s! L Cf i k ·.> Λ iTi x / * nb> oU 1 Llç _»Cd = uiS éter combinadas foram secas sobre sulfato de maqnêsio ε o éter foi removido num evaporador rotativo. U resíduo foi dissolvido ?m álcool isopropilico (3 ml). A solução foi deixada repousar à temperatura ambiente durante 1 hora, sendo então adicionada gota a gota a 200 ml ds éter. □ precipitado resultante foi filtrado e recristaliçado a partir de isopropanol a fim de proporcionar o produto sob a forma de um sólido branci
Oí analíticos referidos no Quadro I „
Exemplo IX
4~C (9,10-Dihidro—9 , 10—etanoantracen.il ) metil l-l-benzil — piperazina (Composto No, é>) .
, lõ-Dihidro-'?, 1O-etanoan tracene-i 1 -metano 1 (1,2 g) foi.
combinada com dimeti1formamida (5 ml) e tratado com uma dispersão a Ó0Z de hidreto de sódio em óleo mineral (200 mg). A mistura foi •h-f-js η-i-ι-,+-.= durante 15 minutos.
de 1-be.n trifenil
Γ E 3·. C Ç % C?
ml) . As sulf úric forami to m 1 ) e c? =.
A solução resultante foi então tratada com uma mistura ci1 piperazina (1,3 g) e iodeto ds N-metil-N-fenilaminofosfónio <2,5 g) em dimeti1formamida (10 ml). A mistura ão foi aquecida até S0°C durante 24 horas. A solução da trrefecida até à temperatura ambiente, vertida para e a mistura aquosa soiuç3es de éte □ 3,ó N (3 X 30 ml) e os extractos ácidos combinados rnados básicos pela adição de amónia aquosa concentrada resultante foi extraida com éter (3 X 50
O x ml )
·. 1
M ill.lriPU i extraida com éter (3 X 50 combinadas foram extraídas com ácido ?xtractos de éter combinados foram secos sobre sulfato de magnésio. Após remoção do éter num evaporador rotativo, o produto crú foi purificado por cromatografia de placa delgada radial acelerada por centrifugação sobre gel de sílica usando 5< de etanol em cloreto de metileno como o eluente a fim de proporcionar um sólido branco, 0 sólido foi dissolvido em éter anidro (50 ml), tratado com ãcido clorídrico 3 N em álcool (1 ml), e o precipitada resultante foi filtrado. 0 foi recristalizado a partir de etanol a fim de proporcionar o produto sob a. forma de um sólido branco. Gs dados analíticos são referidos no Quadro I „ isopropilico precipitado
Ί
ο £Ό
Φ □
Ο )
J )
C Ο ΚΟ CQ
4- □
C
C
cu φ
•σ
ί ω
φ ο
X Ό
C CÚ
α
Ε Ρ
α C
rH Ο ω ο c
ω ω
η
•Η •
r-4 Sm
'Π3 Ο
C Φ
< Η
Φ Ο ιΛ
Ό Ο
Ο (0 Sm
Ό Π5
Ο Ο.
Ρ Φ
'Φ Sm
Σ Dl.
u ο
I <*“>
ιΠ Π «— 04 un —
Ο» Ο* ο
<r ο* cn 04 m 04 cc ο- ο\Ο
U 2 2
UJ 0 U O
OC C f-M O Ό
04 t 04 04
04 OC Ό Γ-Μ on
04 04 04
m C' — 04 o un Ό VO Ό cn r*. 04 o un un m 04
<T O* O o cn o Ό — un \O o* O
m o — cn o cn oo o un cn O CO oo un un o* m
<r o* o Ό cn \o o un vO o* o
o 2 2 o 2 2 o = 2
>
r ι
-Γ ~ ~ > >
~ > >
o O o O 1 O 1
c c G C -I c ro
ro ι (0 •σ ro g ro n
J-> rH P H X> -H x> ro
<υ -η Φ X ro o. ro ή
I 1 X> 1 1 1 1 1 x ·
1 o ro o CU O PU O 1 o
ι S t— ----- r- rq- C
·» 1 - 1 - - ro
! cr. í o .— σ. τ- cr. T- C
1 1 1 | 1 ι 1 1 1 o
' 0l~- ouro or- Ol- G
1 U Hl Sm M 1 C G Hlrt G r-1 1 1
•α -η Ό Ή *H X Ή C x -η r-
H P •H Ρ N •Η X5 -H •Η χ5 O IO
ro x ro o 2 Φ d O X ro N x ro · pu
ε ·η ε pu •H ε Sm 04 •η ε ro •Η Β ΡΠ (m
φ -σ — χ Ό z-x Φ 2 x g o X z-, · X
~ ι .-ι ro οο 1 rH Q.^O ι —ι ro cu ι .-ι -=r -=r
Ο -Η C - o •H n-( *· Ο -Η Q. X Ο -Η 1
*- C ·Η ο w— c a o τ- c ή σ> T- C '-It-
1 - ro ν · - Φ z-s . - ro o. - - ro o ·
ι cr. ο ro τ- <T> O rd rd σ. o o cr. ο «η T-
ι —roeu K_x <0 -H O —* ro ή · —- rt o o
: ι l ro χ 1 Sm Ρ X 1 G -H .-ι 1 G -r-f X
ιρ ο. in -- 1x5 ro cr. --1x5 X O ~—IP O cr.
1 1 C -Η “ 1 G -H - 1 C ·Η X 1 C -H -
I xr ro Q. ro X >- χτ ro B pu xr ro x ·-
o i
X 1
n o
o G
o. ro
ε
Ο Ό
O
Ο
Ο »03 Φ
4-5 □
C
ο 0- Φ
Ό
1—1 ο
ω ϋ
φ C ω
10 •Η ,
ί-1 L.
'(0 Ο
C Φ
< Η
4-5
C ο
ο ο
Φ «ΰ Ό Ο d ί(0 ο. φ
0_ ο
1«
Ό d
Ο d
u
4-5
C,
4-5 to ω
ο 'χΟ
ΓI m
•ο co οο ΓΊ <*S u*J
Γ** Γ*— Γ-» l/Ί <Γ ι/Ί Ν fl C a0 r- 00
U ο
κΟ ι/Ί
CN »
<Τ ι/Ί
CN lt. οο cb CS Ο 00
- \Ο ι/1 Γ** r* <τ γμ cb cb
- ιΛ Γ-
« <υ
α.
•Η φ
Ε
Ο
Ζ
Ο ί—1 Ο CX
C •Η C 1
d 4-5 d «Η
4-> Φ 4-> •Η
φ ε Φ Ν
| C
ο τ— Ο Φ
1— τ— Χ3
- Ι'χ» Μ 1
Cb *—1 1 Cb
1 •Η 1 |
ο C ο
Sm ο Sm rH
*σ χ> Ό •Η
♦Η U •Η 40
£! d ι J3 Φ
•Η ο •Η 6
Ό *—·» Ό
1 »—1 (0 I »“Η
Ο ♦Η C Ο •Η
«— C τΗ ι τ— C
— Φ Ν~ ·* Φ
Cb ϋ dP cb Ο
χ^> d u d
1 U <1)U 1 Sm
Ι-Ρ ο. Ι-Ρ
| C •«Η c
d =τ d
Ο
Ο ί
4-5 1
10 ο
Ο U
CX φ
ε Ε
ο Ό
ο Ζ
iscàc Β ι. a ]. όα i>.a
Ds compostos 1-6 foram comparados em relação a di-o-tolilçuanidina (DTG) CE- Weber et al „ Proc, Nati. ftcacl. Sei., 83, 87S4- 8788, 18861 a fim de determinar a potência relativa dos compostos interactuando com o receptor sigma. A fim de determinar os efeitos dos compostos num ensaio de receptor sigma, foram preparadas como se seque preparações de membrana crua. Cérebros de ratos Sprague-Dawley machos foram homogenizados em 10 volumes (p/vol) de su.crose 0,32 M, usando um triturador Polvtron. 0 produto homogenizado foi centrifugado a 90© X S durante 10 minutos
22.000 riovo em g a d a a de novo
a. 4’:’C·. 0 produto flutuante foi recolhido e centrifugado a X g durante 20 minutos a 4°C. A pílula foi suspensa de volumes de tampão Tris/HCl 50 mM (pH 7,4) e centrifu22.000 X q durante 20 minutos a 4*C. A pílula foi suspensa em tampão Tris/HCl 5 mM (pH 7,4) para dar origem è
Ê) )
concentração final de 250 mg/ml do material crú. Ds tubos de incubação foram preparados em triplicado e continham 0,1 ml da suspensão de tecido, 2 nM de C’H]-<+>~í-propi1-3-(3-hidroxifεπί 1 ) pi per id ina ΐ C~’Hl-3-(+)-FPFl·, e várias concentrações do ligando de deslocação (0,1-1.000 nM) num volume final de 0,5 ml. Após 1 hora de incubação à temperatura ambiente, os conteúdos dos tubos do teste foram filtrados através de papel de filtro GS o qual tinha, sido préviamente embebido durante pelo menos 2 horas em polietileneimina a 0,057.. Os tubos do teste foram lavados três vezes com tampão Tris/HCl. A radioactivida.de nos filtros foi determinada usando o método de Cheng e Prusoff ÍBiochem. Pharmacol . , 22, 3099-3108, 19731.
Quadro II
r. .1 s;
í r.M)
Comdosto do teste (uriidades ± SEM) l; o m p o s t ο Ν o.
r»___— — — A — l. !
LUílipUSiLD «O.
Composto No.
“----A _ h 1 __
LUWp-JbLO IMO. Composto No. Composto No.
Í20 ± 20 21 ± &
> 1000 20 ± 3 > 1 000 93 ± 13
Bloqueio do Comportamento Estereotipado induzidc; por η q ο η ι. st a e a t a ;·; o a.
□s compostos do invento foram avaliados quanto à sua capacidade para bloquear os efeitos da N-aliInormetazocina sobre a indução do comportamento estereotipado e ataxia. A fim de testar o antagonismo, as drogas são administradas em vários tempos antes da administração i.p. de 15 mg/kg de N-alilnormetacomportamento e a ataxia são feitas minutos, e de 5 em 5 minutos em seguida até o de a o s 2,5 min u. to s, ai iirnal regressar e.o uompor tam»i lu controlo.
esi_ ala .ação para, o comportamento estereotipado és (0) inactivo ou ou actividade não-repetitiva no local; (1) fungadela, limpeza, empinamento; (2) movimentos da cabeça não dirigidos, marcha recíproca com as patas dianteiras ou maior frequência das funga-
delas do que em (1 >; (3 ) a ρ a r i c ã o d e andar em círculos, marcha
serpenteada ou marc ha pa ra trás; (4) amo rd aç amento ou andar em
círculos contínuo, mar s e r ρ e n t e a d a. ou marc ha para trás; e (5)
extensão disquinéti ca OU. flexão da cab eça, pescoço e membros, ou
marcha serpenteada rápida e contínua mais acentuada que (4). A escala de avaliação da. ataxia és (O) inactivo ou movimentos coordenados; (1) movimentos desastrados ou bruscos ou perda do ou posição desastrada; (3) suporta o peso no estomago equilibrio ao construir; (2) tropeções queda ou inclinação para a gaiola; (4) (5) i n c a. pa. z contracção muscular. Foi determinada a menor dose do composto do teste capaz de bloquear o comportamento estereotipado e a. ataxia induzidos por N-alilnormetazocina. Por exemplo, numa dose de 1 mg/kg i.p., o Composto No. 1 bloqueou completamente o comportamento estereotipada induzido pela N-alilnormetazocina, enquanto que uma. dose de 5 mg/kg bloqueou completamente a ataxia induzida pela N-alilnormetazocina.
ou. quadris; e (5) incapaz de se mover exceptuando movimentos de
BIoqueio da ficção de Trepar induzida pela ftpomorfinΐ »'^3 ~· uo u u x / i v » ί ·_ í u_> ι cí η ι v c. χ x ch -_j ’_>· o --4 -_ί ο 1 ί U capacidade para blocjuear a acção de trepar induzida, pela. a. fina. A avaliação dos compostos seguiu o método indicad Fretais [Psychopharmacol., 50, 1-6, 19763. Ratinhos
-Webster, pesando 20-25 q, são pré-tratados com os compost
X s u a
pOiTi or—
□ por
Swi c. —. —
do
de
m 1 / kg .
de 10
.pós a
to por administração i.p. ou s.c. em vários tempos antes se administrar s.c. 2 mg/kg de apomorfina num volume de 1 ml/kg Todos os compostos do teste são administrados num volun ml/kg. Os ratinhos são avaliados aos 10 e 2© minutos administração da apomorfina usando a escala de avaliação que se segue: (0) patas dianteiras no chão, (1) patas dianteiras segurando as grades, e (2) as quatro patas segurando as grades. As curvas de dose-resposta são analisadas por meio de u.m ensaio F inney computari zado CStatistlcal methods in Biological assavs, 2nd Edn., Hatner Pub. Co..
ην’ΛΓ*ι
New Yor (1964)1
Com posto «J w teste
Com posto No. 1
Com pos to No. --g
Composto No. ó
£S também
composiç' Ses farmacêu
a fórmul 3 I em assoe
rangida por bloqueio da Acção de Trepar induzida pela A ρ o m o r f i n a E Df < m g / k g )
1,0 1,0
10,0 este invento o uma ds dose eficaz para α tratamento pretendido. Poses e/ou adjuvantes <colectivamente aqui referidos como materiais veículo) farmaceuticamente aceitáveis e, se desejada, outros ingredientes activos. Ds compostos do presente invento podem ser administrados por qualquer via apropriada, de preferSncia sob a forma de uma composição farmacêutica adapatada a essa, via, e numa te r aρêuticamente eficazes dos compostos do presente invento requeridas para evitar ou evitar a progressão da situação patológica são rápidamente calculadas ρ-or qualquer especial ista nesta técnica. Os compostos e composições podem, por exemplo, ser administrados intramuscularmente, intraperitonealmente, subcutãneamente, intramuscularcamente.
Para administração oral, a composição farmacêutica pode apresentar-se sob a forma de, por exemplo, um comprimido, cápsula, suspensão ou líquido. A composição farmacêutica é de prefea forma de unidade de dosagem contendo quantidade particular do inqrediente activo. Exemplos dessas dosagem sao comprimidos ou cápsulas. -.stes podem
vancajosamente conter uma quantidade de ingrediente activo variando entre cerca de 1 e 250 mg, de preferência entre cerca de 25 e 15Θ mg. Uma dose diária apropriada para um mamífera pode variar amplamente dependendo da situação do doente e de outros factores. Contudo, uma dose variando entre cerca de 0,1 e mg/kg do peso corporal, particularmente entre cerca mg/kg de peso corporal, pode ser apropriada.
S. o00 de 1 e 100 □ ingrediente activo pode também ser administrado por injecção como uma composição em que, por exemplo, solução salina, dextrose ou água podem ser usados como um veículo apropriado. Uma dose diária apropriada varia entre cerca de 0,1 e 100 mg/kg do peso corporal injectada por dia em doses múltiplas dependendo da doença a ser tratada. Uma dose diária preferida variaria entre cerca de 1 e30 mg/kg do peso corporal. 0s compostos indicados para tratamento profilático serão de preferencia administrados numa dose diária variando entre cerca de 0,1 mq e cerca de 100 mg por quilograma do peso corporal por dia. Uma dosagem mais preferida variará· entre cerca de 1 mg e cerca de 100 mq por quilograma do peso corporal. A mais preferida é uma dose variando entre cerca de 1 e cerca de 50 mg por quilograma do peso corporal por dia. Uma dose apropriada pode ser administrada em sub-doses múltiplas por dia. Estas sub-doses podem ser administradas em formas de unidade de dosagem. Típicamente, u.ma dose ou sub-dose pode conter de cerca de 1 mq a cerca de 100 mg de composto activo por forma de unidade de dosagem. Uma dosagem mais preferida conterá, de cerca de 2 mq a cerca de 50 mq do composto activo por forma de unidade de dosagem. A mais preferida é uma forma de dosagem contendo de cerca, de 3 mg a cerca de 25 mg de composto ac 11ν o por un i dad e d e d osagem.
regime de dosagem para o tratamento de uma situação patológica com os compostos e/ou composições deste invento é seleccionado de acordo cora uma série de factores, incluindo o tipo, idade, peso, sexo e situação patológica do doente, a gravidade da doença, a via de administração, e o composto particular utilizado, apresentando assim uma variação muito ampla.
V.
Para fins terapêuticos, os compostos deste invento sao habitualmente combinados com um ou mais adjuvantes apropriados para a via de administração indicada. Se administrados per os, os compostos podem ser miturados com lactose, sucrose, pó de amido, ésteres celulósicos de ácidos alcanoicos, ésteres celulósicos alqu.ilicos, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio, óxido de magnésio, sais de sódio e cálcio de ácidos fosfórico e sulfúrico, gelatina, goma de acácia, alginato de sódio, polivini1 pirrolidona, e/ou álcool poliviní1ico, sendo então prensados em comprimidos ou encapsulados para conveniente administração. Essas cápsulas ou comprimidos podem conter uma formulação para libertação controlada como pode ser proporcionada numa dispersão do composto activa em celulose hidro:; ipropi 1 meti 1 ica. As formulaçSes para administração parentérica podem apresentar-se sob a forma de soluçoes ou suspensões estéreis isotónicas aquosas ou não aquosas. Estas soluções e suspensões podem ser preparadas a partir de pós ou grânulos estéreis tendo um ou mais veículos ou diluentes mencionados para utilização em formulaçSes para administração o r a 1 . Os c om postos pod em se r dissol v i. d os em áq ua , polxetilene glicol, propileno glicol, etanol, óleo de milho, óleo de semente ds algodão, óleo de amendoim, óleo de sésamo, álcool benzilico, cloreto de sódio, e/ou vários tampões. Outros adjuvantes e modos a o m 1111 s u r a ç a o -mac'ê'utica.
e amí-í 1 aiTttunte LOnheLÍdos técnica
Embora este invento tenha sido descrito no que se refere a apresentações específicas, os detalhes destas apresentações não são construídos como limitações. Podem ser feitos vários
equivalentes, alterações ε modificações sem afastamento do espírito e âmbito deste invento, e deve ser tomado em consideração que essas apresentações equivalentes fazem parte deste i nvento.

Claims (6)

  1. f6 rmu1 a
    R1 R2 \ /
    O □ ΓΠ ct
    R5 Rc
    N 'μ C L t R3 R4 eni que cada um de entre RJ seleccionado i n d e pen d en temen t e de entre hidroqéni alquilo, cicloalquilo, cic1oalqui1a1qui1 o, aralquilo, arilo, alcoxialquilo, hidroxia.lqu.ilo e halo;
    em que R e R - podem, ser tomados em conjunto para formar oxo; 7 4 em que R e R podem ser tomados em conjunto para formar oxo;
    tc 11 em que Ru e R^ podem ser tomados em conjunto para formar oxo em que cada, um de R' a R“ é independentemente seleccionado de entre hidrogénio, alquilo, hidroxi, cicloalquilo, cic1oalqui1 a 1quilo, aralquilo, arilo, alcoxi, a 1 cox i al qu i 1 o , ariloxi, ara.lco— xi, nidroxialquilo, halo e haloalquilo; em que R e R' podem ser tomados sm conjunto para formar oxc; em que n é um número seleccionado de zero a cinco, inclusivé; em que cada um de entre p e q
    -.12
    tro, in c1us i v é; e >S0 £ s /Si.-,; em que io ? a.lqu.i Io, c i c
    -.12 entre 0, S, >N-R‘ ser seleccionado de entre hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, alcoxialquilo, .droxialqui1o, alcanoilo, aralcanoilo, aroilo, aminoa1quilo , laminoalqui lo e dcaiquiIaminoalquilo; em que R^* em _ i 4 íjuntu com um de entre R a R pode formar um c oíTi anel heterocác1ico contendo cinco a cerca de oito membros no anel; em que cada V é independentemente um ou mais grupos seleccionados de entre hidrogénio, hidroxi, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, alcoxi, aralcóxi, ariloxi, alcoxialquilo, haloalquilo, hid rox ia 1 qui lo, halo, ciano, amino, monoa 1 qui 1 ·amino, dialqui1amino, nitro, carboxi, carboxialquilo e alcanoilo;
    cu um seu sal farmaceuticamente aceitável; com a
    X é >NR um de entre p e q 7 quando 4 a R é hidrogénio e cada um de entre R rondição de que ' ,1 é dois e cada um de R' a R11 é hidrogénio, e R1j é seleccionado de entre hidrogénio, metilo, hidroxietilo e acetoxi, então R‘ cr um de entre R' juntamente com R5 não pode ser oxo e pelo menos ij e R deve ser diferente de hidrogénio; e com a outra condição de que quando X é átomo de oxigénio e cada p e q é dois, então pode ser feita cada uma das selecçSes que se segue:
    em conjunto são oxo quando cada um de entre R
    R4, é hidrogénio;
    cada um de entre R^' a RLj’ e Y é hidrogénio;
    R 9
    R’~ a Rz em conjunto são oxo quandt cada um de entre R a R , e Y é hidrogénio;
    em conjunto são oxo com e cada um de R
    1« são metilo quando cada, um de RJ .4
    R , R' a Rz e Y é hidrogénio rado por ee nde r a
    Su· uO ue um com
    Tormuί β na qual L ê seleccionado de entr sulfoniloxi, metiIsulfoniloxi e com uma -amina com a fórmula halo, hidroxi, para-toluenospara-brofno tol uenossu 1 f oni 1 oxi ,
    R’ R2 \ /
    HN ν
    R3 R« .1
  2. 2â. - Processo de acordo com a Reivindicação 1, ido por ss preparar um composta em que cada um de entre :rc alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenalquilo, fenilo,
    C7 £.
    alcoxialquilo, hidroxialquilo e halo; em que e Ru podem ser *7 tomados em conjunto para formar oxo; em que cada um de entre R' a
    K A é seleccionado independentemente de entre hidrogénio, alqui — lo, hidroxi, cicloalquilo, cicloalqui1alquilo, fenalquilo, fenilo, alcoxi, alcoxialquilo, fenoxi, fenalcoxi, hidroxialquilo, halo e naloalquilo; em que R e R' podem ser tomados em conjunto ρ-ara. formar o í-í o; em que π é um numero seleccionado oe entre zero e cinco, inclusivé; em que cada um de entre ρ e q é um número seleccionado de entre um a quatro, inclusivé; em que X ê selec-,-,12 12, uiunado tíe =·η tre 0, S « >N—R ‘ ; em que R pode ser seleccionado de entre hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, f ex 11 11_· , 'ίΞ ΐ.Ξ Γ ;αγι 1 alcoxialquilo, hidroxialquilo, alcanoilo, fenalcanoilo, arc-ilo, aminoalqui1 o, monoalqui 1 amin.oal12 quilo e dialquilarainoalquilo; em que R em. conjunto com um de 1 4 entre R a R formam um anel heterocíclico condensado contendo cinco a cerca de oito membros no anel; em que cada Y é independentemente um ou. mais qrupos seleccionados de entre hidrogénio, hidroxi, alquilo, cicloalquilo, cic1oa1qui1alquilo, fenalquilo, fenilo, alcoxi, fenalcoxi, fenoxi, alcoxialquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, halo, ciano, amino, monoalquilamino, dialquilamino, carboxi, carbox ial qu i 1 o e alcanoilo; ou. um seu sal farmaceut icamen te aceitáve1.
  3. 3ê. - Processo de acordo com a Reivindicação 2, caracterizado por se preparar um composto em que cada um de entre R^ a
    Λ
    R‘ é independentemente seleccionado de entre hidrogénio, alquilo inferior, cic1oalqui1o com tres a cerca de oito átomos de carbono, c ic 1 oa. 1 qui 1 a. 1 qui lo com quatro a. cerca de oito ãtomos de carbono, fenilalquilo inferior, fenilo, alcoxi inferior-alquilo inferior, hidroxi-a1qui1 o inferior e halo; em que cada um de entre R'J e R° é seleccionado independentemente de entre hidrogénio, alquilo inferior f en i1alqui1o inferior f en ilo
    Ico χ i inferior-alquilo inferior; em qua R'' e R conjunto para formar oxo; em que cada um podem ser tomadc de entre R? a F em é
    independen temente eleccionado de entre hidrogénio, inferior, hidroxi, cicloalquilo com tr no, fenilalquilo inferior, fenilo, inferior-alqui1o inferior, fenoxi, inferior, halo e halo—alquilo inferior es a oitu átomus de a1c o xi i n f e rior, f e n a. 1 c o x i , h i d r o x i ; em que R® e R7 po alquilo carbo— alcoxi -alquilo dem ser tomados em conjunto para formar oxo; em que n é um número seleccionado de zero a cinco, inclusivé; em que cada um de entre ρ e q gue R iodí =>eleu_íunado de entre 0, £ seleccionado de entre hidroqénio alqui1 o inferior, cicloalquilo com trás a oito átomos de carbono, fenilo,
    Μ- Ο feni1alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcanoilo inferior e heteroarilo seleccionado de entre aneis heterocíc1icos saturados, parcialmente não saturados e compietamente não saturados contendo cinco a sete membros no anel dos quais um ou dois membros do anel são seleccionados de 1 2 entre átomo de oxigénio e átomo de azoto; em que R em conjunto 1 4 com um de entre R a R pode formar um anel heteroclclico contendo cinco ou seis membros no anel; em que cada V é independentemente um ou mais grupo(s) seleccionado(s) de entre hidrogénio, hidroxi, alquilo inferior, cicloalquilo com três a cerca de oito átomos de carbono, cicloalqui1alqui1o com quatro a cerca de oito átomos de carbono, fenilalquílo inferior, fenilo, alcoxi inferior, fenoxi, alcoxi inferior-alquilo inferior, halo-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, halo, carboxi, carboxi-alquilo inferior e alcanoilo inferior; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  4. 4S„ — Processo de acordo com a Reivindicação 3, para preparação de u.m composto com a fórmula
    R16r15r14 de entre hidrogénio, alquilo inferior cada um de R? a R^’ é seleccionado benzilo e fenilo; independentemente de i_ ii_n adu em que entre hidrogénio, alquilo- inferior, hidroxi, benzilo, fenilo, alcoxi
    i. π T er ι o r, „12 , r. pode íet·:
    oJ I I i J X. X r, enziloxi, halo quilo i η f e r i ot sue eleccionado de entre hidrogénio, alquilo inferior, cic1oalquilo com cinco cu seis átomos de carbono, cicloalquilai· q υ 11, — ... í_11, i ξ eis ou sete átomos ds carbono, fenilo, benzilo, hidroxi alquilo inferior, e beteroarilo seleccionado de entre aneis heterocíc1icos saturados ou completamente contendo cinco a sec e membros no anel dos quais um ou dois membros do anel são ãtomos ds azoto; em que cada independentemente um ou mais grupos seleccionados de entre hidrogénio, hidroxi, alquilo inferior, benzilo, fenilo, alcoxi inferior, fenoxi, halo—alquilo inferior, halo, e alcanoilo inferior; e em 15 Õ0 que cada um de entre R a R é seleccionado independentemente de entre hidrogénio, 12 que R14 em conjunto alqu.ilo inferior, benzilo, fenilo e halo; em ' .13 .14’ .,1? ^,20 R ou R om · um de entre R4 -', R formar um anel heterocíc1ico condensado contendo cinco ou seis membros no anel; ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado por compreender a reacção de um composto com & fórmu 1 a pode ?m que i-ãda um d é seleccionado de entre halo, hidroxi a e m q u. e ps.ra—to lu.enossul fon i lc<para-bromotoluenossu1fon ilox i;
    uma com a. fórmula.
    RieR15R14 r,7-W-río
    RieRie tf fís q Ll t' t e« pví tal como foi definido anteriormen:sr:
    :ôdí
    OOi jqênio ou cada um meti 1 o o de acorda com a Reivindicação 4 A :aracdí entre um dí e o'' independentemente de, entre hidrogénio, 12 e tri-ha1 orneti lo; R metoxi, halo hidrogénio, metilo írimidilo :ad,um de R hidroxieti1 o,
    ..20
    R ser independentemente oli i · u a R ser seleccionado metilo, etilo, hidroxi, ser seleccionado de entre piridilo a R- ’ ser seleccionado independentemente de entre hidrogénio, metilo, etilo e tri-halometilo; R
    ..12 em .13 .14 .19 ou R poder formar um cinco ou seis membros; grupos seleccionados ds luíTi um de entre R *, R* R anel heterocíc1ico condensado contendo cada Y ser independentemente um ou mai entre hidrogénio, metilo, etilo, hidroxi, metoxi, tri-halometilo e halo; e L -ser seleccionado de entre halo e hidroxi.
    6ã „ — Proc esso d e acordo com a Reivindicação 5, carac- teri cado por L ser cloro ou. bromo. 7â . - Processo de acordo ccim a Reivindicação 5, carca- terizado por J u. ser hidro x i . pd . - Processo de acordo com a Reivindicação 4, c arac — terizado por O ι_ o m ρ o s t. ο ι com a fórmula
    ser preparado misturando um álcool com a fórmula
    R5 R6
  5. 5 1 1 em que cada um de R a R e L são ta.l como foram definidos anteriormente, com um reagente seleccionado de entre cloreto de tionilo, oxicloreto de fósforo, dibrometo de trífeni1fosfina, cloreto de metanossulfonilo e cloreto de p—tol u.enossu 1 fon i 1 o.
    9â t e r i ?. a. d ο ρ o r en tre
    - Processo de acordo com a reivindicação 4, carcao referido composto produto ser seleccionado de • L < R , 10-d i-hidro-etanoan traceni1)meti 13-1-meti1piperazina;
    10-di-hidro-9,10-etanoantraceni1)meti 13-1-í 2 hidroxieti15 -
    4-C (ν 10-di—hidro-v, 10-etanoantracenil ?metil ]-l-(2-pirimidil) piΑ ί cí. zi. _i.. 1 rzi ,j
    4-C (9, 10-di-hidro-9,16-etanoantraceni 1 )metil 3-1,4-diazabicic1oC 4.3.& 1-nonano;
    4-C(9,10-di-hidro-9,ÍO-etanoantracenil)carboni13-1-metilpiperazi·
    C(9,10—di-hidro-9,1õ-etanoan traceni1)meti 13-1-benzi1piperazina,
    10*. - Processo de acordo com a reivindicação 9. caracterizado por o referido composto produto ser seleccionado de en tre
    4-C(9,10-di-hidro~9,10-etanoantraceni1)meti 13-1-meti1piperazina;
    4-C <9,10-di-hidro-9,1δ-etanoantraceni1)meti 13-1-(2-hidroxieti15-piperazina; e
    4-C(9,1 Ρ-di-hidro-9,10-etanoantracenilImeti13-1-benzi 1piperazina,
    1 lâ.
    caracterizado ρ r-, 5 __ r. Õ
    Processo de acordo com a Reivindicação 4, se preparar um composto em que cada um de entre independen temente hidrogénio ou. metilo; em que cada um R' a R11 é seleccionado independentemente de entre hidrogénio, metilo» etilo, hidroxi, metoxi, halo e tri—halometilo; em que R-é seleccionado de entre hidrogénio, metilo, etilo, hidroxietilo, benzilo, piridilo, e pirimidilo; em que cada um de
    ·. -4 B>
    seleccionado independentemente de entre hidro ri r-, , r-, 4 := <
    =nfp rl#= pnh hi rlrn,12 iénio, metilo e etilo; em que R juntamente com um d e entre n ·, 13 r-,14 r, 19 n , n. uU
    2«
    R-'· podem formar um anel heterociclico condensado Y é contende cinco ou seis membros no anel; e em que cada independentemente um ou mais qrupos seleccionados de entre hidrogénio, metilo, etilo, hidroxi, metoxi, tri-halomstilo e ha lo.
    12â. ~ Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por se preparar u.m composto seleccionado de entre
    4-1(9,10-di-hidro-9,10-etanoantraceni1)meti 13-1-(2-pirimidi1)piperasina;
    4-1(9,10-di-hidro-9,10-etanaantraceni1> meti 13-1,4-diazabicicΙοί 4.3.03nonano; e
    4-1 (9,10-di-hidro-9, lô-etanoantracanil >meti 1 3- 1-hensi 1 piperazina
    13é. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por se incluir na referida composição uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto activo ε um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável, sendo o referido composto activo seleccionado a partir da família de compostos com a fórmula em qu.e cada um de entre R a R é seleccionadt independen temen tí
    de entre hi d rogéi co. alquilo, c icloalquilo, c i c 1 oa1qui1 alqu. a r 3 11 q u i 1 o a r i. 1 o , alcoxialquilo, hidroxialquilo e halo; em c, 1 que R e R podem ser tomados em conjunto para formar o :·: o; em que R'-’ e q. R podem ser tomados em conjunto para formar ο χ o; em f—, qu.e R e R° podem ser tomados em conjunto para formar ο χ o;
  6. 7 11 em qu.e cada um de R' a R é independentemente seleccionado de entre hidrogénio, alquilo, hidroxi, cicloalquilo, cic1oa1qui1alquilo, aralquilo, arilo, alcoxi, alcoxia.l qui lo, ariloxi, aralcos 9 xi, hidroxialquilo, halo e haloalquilo; em que R e R' podem ser em conjunto para formar em que n é um número seleccionado de zero a cinco, é um número seleccionado inclusivé; em que cada um de entre p e q seleccionado de tre 0, S de um a quatro, 12 inclusivé; em que X é 12 >S0 e >S0o; em que R * pode n-r ser seleccionado de entre hidrogénio, cicloalqui1alqui1o, arilo, aralquilo, heteroarilo, alcoxialquilo, cicloalqui1o, hidroxialquilo, alcanoílo, aralcanoilo, aroilo. ínon oa 1 qu 11 am ι, ioa 1 qu 11 o e dia iqui 1 aminoa íqui 1 o ; t smii ioa iquiiu. .12 em que R em
    1 4 conjunto com um de entre R a R pode formar um anel heterocáclico contendo cinco a cerca de oito membros no anel; em que cada Y é independen temen te um cu. mais grupos seleccionados de entre hidrogénio, hidroxi, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, alcoxi, aralcoxi, ariloxi, alcoxialquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, halo, ciano, amino, monoalqui1amino, dialquilamino, nitro, carboxi, carboxialquilo e alcanoílo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; com a. condição de que quando
    4 r-i 4/1
    X é /NR1', e cada um de entre p e q é dois e cada um de RA a R** é 7 11 i n hidrogénio e cada um de entre R a R x è hidrogénio, e R é seleccionado de entre hidrogénio, metilo, hidroxietilo e acetoxi, então R'~' juntamente com R~ não pode ser oxo e pelo menos um de entre Ru e R& deve ser diferente de hidrogénio; e com a outra condição de que quando .X é átomo de oxigénio e cada μ) e q é dois, que se seque:
    Ε' Κ GtTi COriW.IY hicrnggnic;
    <χο quando cada um de entre R‘
    1 11 cada um de entre R a R' e Y é· hidregénio;
    R -5 i 1 1 .a
    R \
    1 4 em conjunto são oxo quando cada um de entre R a R , Y é hidroqénio;
    R' e R' em conjunto são oxo com e cada um de R e R 1 4 7 R metilo quando cada um de R a R , R a R' e Y é hidroqénio.
    são ao de acorda caracterizado por se preparar uma composição em que cada um de é seleccionado independentemente de entre hidroqé14â. - Procí com a Reivindicação 13,
    4- d entre R nio, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenalquilo, fenilo, alcoxialqui lo, hidroxialquilo e halo; em que R-' e R^’ podem ser tomados em conjunto para formar oxo; em que cada um de “7 » f entre R' a R é seleccionado independer!temente de entre hidrogénio, alquilo, hidroxi, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenalquilo, fenilo, alcoxi, alcoxialquilo, fenoxi, fenalcoxi, hidro3 R xialquilo, halo e haloalquilo; em que R e R podem ser tomados em conjunto para formar oxo, em que n e um número seleccionado de entre zero e cinco, inclusivé; em que cada um de entre p e q é um numero se.
    Lonado de entre um a quatro, inclusivé; em que seleccionado de entre 0, S e >N-R' em qut □ode se r se1eccionado de entre hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo, fenalquilo, heteroarilo, alcoxialquilo, hzdroxialquilo, alcanoilo, fenalcanoilo, aroilo, aminoa. 1 qu i 1 o, monoalqui1aminoalquilo e dislquilaminoalquilo; em que R em conjunto •I £ com um de entre Rl a. R' formam um anel heterocíclico condensado cerca de oito memores na anel; em que cada Y S •i Mtuu i-iriLU a :
    dependentemen te um ou. mais grupos seleccionados de entre i., alquilo, cicloalquilo.
    c ic 1 oa. 1 qui 1 a 1 qui 1 o , a1οχi , f i=.’i is 1 i_u>;ι. f tf ηυχι, alooxialqui. io, haloalquilo, hidroxialquilo, halo, ciano, amino, monoalquilamino, dia 1qui1amino, carboxi, carboxialquilo e alcanoilo; ou um seu sal farmaceuticafliente aceitável.
    Processo de acordo com a se preparar uma compos dependentemente selecci nio, alquilo inferior, cicloalquilo com três a cerca de oito átomos de carbono, cic1oalqui1alqui1o com quatro a cerca de oito átomos de carbono, fenilalquílo inferior, fenilo, alcoxi inferior-alquílo inferior, hidroxi-alquilo inferior e halo; em que 5 ò cada, um de entre R e R é seleccionado independentemente de entre hidrogénio, alquilo inferior, fenilalquílo inferior, fenilo o5 em oue R caracterizado ρor
    4 d -Λ λ entre κ a R é ir
    ci l“\ tí Σ vindicação 3.0 em que cada um ado de entre hidr r ê s a cerca de
    f a 1 u xi i n f f r i o i' alqu.ilo inferior;
    juUsm .7 tomados em conjunto para formar oxo; em que cada um de entre R
    El1 .Ά -j r-. p 1—. .·—. I—. —ί ϊ-_·. í“. 4“ —. 1 i—. !— '— ·! r-, t—. a —. a ϊ·, —,.—. -l· t.— . ·-·. -í — —. r~i -*·. I—, „ -.1,-...11.-.
    ndependentemente seleccionado de entre hidrogénio, alquilo inferior, hidroxi, cicloalquilo com três a oito átomos de fenilalquílo inferior, fenilo.
    carboalcoxi inferior-alquilo inferior, fenoxi, fenalcoxi, hidroxi-alquilo inferior, halo e halo-a.lqui lo inferior; em que l-M e R podem ser tomados em conjunto para formar oxo; em que n é um número seleccionado de zero a cinco, inclusivé; em que cada. um de entre p e q
    - i o é dois ou tras; em que X é seleccionado de entre Cl, tí, >N-R ; em
    4 ·— que R’1·'- pode ser seleccionado de entre hidroqénío, alquilo inferior, cicloalquilo com tré's a oito átomos de carbono, fenilalquílo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior sniio, hidro/ien.tr ineis heterocíclicos saturados, p-arc ialmen te não saturaϊϊςίuuradub uontendo ci.nco a —-ote membros anel dos quais um ou dois membros do anel são seleccionados de ,12 ?ntre átomo de oxigénio e átomo de azoto; em qu.e R1·* em conjunto c om u ni entre R1
    -á pode formar um anel leteroc í c 1 ico contendo cinco ou seis membros no anel; em que cada Y é independentemente um ou. mais grupo(s) selecc ionado (s ) de entre hidrogénio, hidroxi, alquilo inferior, cicloalquilo com três a cerca de oito átomos de carbono, cic1oalqui1 a1qui1o com quatro a cerca de oito átomos de carbono, fenilalquilo inferior, fenilo, alcoxi inferior, fenoxi, alcoxi inferior-alqui1o inferior, ha I o-a. 1 qui 1 o inferior, hidroxi-alquilo inferior, halo, carboxi, carboxi-alquilo inferior e alcanoilo inferior; ou um seu sal farmaceuticamente acei táve1.
    lèê. - Processo de acordo com
    Reivindicação lí caracterizado por se preparar uma composição em que o referido composto activo é seleccionado a partir de uma familia de compos- em qij.fc? uada um de entre R e R á independei.temei. te selec_ ionado .nferior, benzilo e fenilo; em que de entre hidrogénio, alquilo '7
    R; a R '11 & seleccionado independentemer te de entre c a d a u m d e hidrogénio, alquilo inferior, hidroxi, benzilo, fenilo.
    inferior, fenoxi, benziloxi, halo e halo-alquilo inferior; em que 1 o
    K' pode ser seleccionado de entre hidrogénio, alquilo inferior.
    q u. i 1 o c o m seis :om cinco ou seis átomos de sete átomos οι*.
    de carbono carbono, cic loalqui la 1, fenilo, ben z i1o,
    X •hidroxi alquilo inferior, e ?rcarilo seleccionado anais heterocíc1icos saturados ou completamente nãc contendo cincc a sete membros
    St 11' 1 quais um de entre saturados ou dois membros do anal são átomos de azoto; em que cada V é independenhidroxi, alquilo inferior, benzilo, fenilo, alcoxi inferior, fenoxi, halo-alqu.ilo inferior, halo, e alcanoilo inferior; e em que cada um de entre de entre hidrogénio,
    Η O que RA em con j unto
    17. '·©
    R ~ a R ' é seleccionada independen temen te alquilo inferior, benzilo, fenilo e halo; em .13 ,-.14 19 c,20
    R ou R com um de entre R ”, R , R ou R~ pode formar um anel heterociclico condensado contendo cinco ou seis membros no anel; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
    trucesso de
    Reivindicação ló caracterizado por se preparar uma. composição em que cada um 5 ó entre R‘ e R é independentemente hidrogénio ou metilo; em ~T cada um de entre Rz a R se1ec cionado independen temen tc de que de entre hidrogénio, metilo, etilo, hidroxi, metoxi, halo e tri-halometilo; em que R^* é seleccionado de entre hidrogénio, metilo, etilo, hidroxieti1o, benzilo, piridilo, e pirimidilo; em independen temen te que cada um de entre R a. R é seleccionado io de entre hidrogénio, metilo e etilo; em que R juntamente com um de en tre R condensadc .19 ou R'”v podem formar um anel heterociclico :ontendo cinco ou ;eis membros no anel; e em que :ada
    Y é independentemente um ou mais grupos seleccionados de entre hidrogénio. ha 1 o.
    meti 1o.
    ruo, hidroxi ietox;
    i-haloraetii□
    18â. - Processo de acordo oom a reivindicação 17, caracterizado por a referido composto activo ser seleccionado de -·:-·, f r.--
    4-C ί 9,1 ϊ*—di-hidro-9,10-etanaantraceni 1 ) meti 1 3-1 - <. 2-pirimidi 1 > piperazina;
    4-1(9,10-di-hidro-9,1δ-etanoantraceni1)meti 13-1,4-diazabicic1o14.3.03 non an o; e
    4-1(9,10-di-hidro-9,10-etanoantraceni1)meti 13-1 — benzi 1 pi perasina.
    19§. - Método para o tratamento de um doente atingido por ou susceptível a uma perturbação do sistema nervoso central, nomeadamente uma perturbação psicótica, uma perturbação convulsiva ou uma perturbação distónica, em especial uma. perturbação psicótica, caracterízado por compreender a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de composto com a fórmula em que cada um de entre R* a Rh é seleccionado independentemente de entre hidrogénio, alquilo, cic1oa1qui1 o, cicloa 1qui1alquilo,
    'j ij c? 1' Ώ :rilo, alcoxialquilo, hidroxiaIqui1o e R4· podem ser tomados sm conjunto para ha lo; formar oxo R4 podem ssr tomados sm conjunto para formar oxo 5 R* pedem ssr tomados sm conjunto para f c r m a r ο χ o ada um de R7 a F ϊ3· 1 é independentements seieccicnad
    entre hidrogénio, alquilo, hidroxi, salquilo, cicloalqu.il· irai quilo arild.
    alcuxi, alcoxialquilo, ariloxi.
    Q
    R ' um aralcoxi, hidroxialquilo, halo e haloalquilo; em que R podem ser tomados em conjunto para formar oxo; em que número seleccionsdo de zero a. cinco, inclusivé; em que cada um de entre p e q é um número seleccionado ds um a quatro, inclusivé; ua X é seleccionada de entre u, 3, .>N-R >S0 e >Su?; em que pode ser seleccionado de entre hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cicloalqui1 aIquilo, arilo, aralquilo, heteroari1o, alcoxialquilo, hidroxialquilo, alcanoilo, aralcanoilo, aroilo.
    fiTi q ,-.12 aminoalquilo, monoa1qui1aminoaIquilo 12 e dial qui 1 amit ι r-,1 em que R * em conjunto com um de entre R' heterocác 1 ico contendo cinco a. cerca de oito membros no anel; em que cada Y é independentemente um ou mais grupos seleccionados de entre hidrogénio, hidroxi, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, alcoxi, aralcoxi, ariloxi, alcoxialquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, halo, ciano, amino, monoalquilamino, dialquilamina, nitro, carboxi, carboxialquilo e alcanoilo;
    pode formar um anel ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; in quando X é >NR e cada um de entre p e q é dois e cada um d _ δ 7 a R ' é hidrogénio e cada um de entre R com a conoiçao oe que *1 a Rx^ é hidrogénio, e R^ seleccionado de
    âus t.O um de xi., então R' cr entre R'~’ e j un R~ ( outra condição de η ι ( •n “· — dois, então pode s er _5 R Λ. e R em conj un ti
    R a R .11 entre hidrogénio, i
    ___1.___Ο-o são oxo ' é hidrogénio;
    metilo, hidróxietilo quando cada um ?s que se seque ie entre R* a
    -.4 r
    1 11 cada um de entre R a Re V é hidroaénio:
    _S —Ra R’ em conjunto sao oxo R# a R^ e Y é hidroaénio;
    quando cada um d-e entre R^ a o 1© 1 1
    R' em conjunto são oxo com e cada, um de R e R 1 4 7 a R , R a Rz e Y é hidrogénio.
    metilo guando cada um de R
    São sendo a gama de dosagem diária, por via oral, desde cerca de ©,1 a 30©© mg de composto activo, por quilograma de peso corporal, particularmente desde cerca de 1 a 1©© mg de composto activo, por quilograma, de peso corporal, e por meio de injecção, desde cerca activo, por de ©,í a 10© mg de composta corporal, particularmente desde cerca, de 1 activo, por quilograma de peso corporal.
    acordo com .1 quilograma de peso a 3© mg de composto a Reivindicação 19, er seleccionado
    2©é. - Método de caracterizado por cada um de entre R independentemente de entre hidrogénio, alquilo, cicloalquilo cic1oalqui1 alquilo, fenalquilo, fenilo, alcoxialquilo, hidroxial hi
    J <
    quilo e halo; por Ff e R1'
    ÇZ11—.’Ο ç? eíT?
    por cada u.m de entr independentemente de entre hidroqénio, alquila, hidroxi, ciclo alquilo, cicloalquilalquilo, fenalquilo, fenilo, alcoxi, alcoxi
    Tormar oxo:
    alquilo c,8 por R er tomados em conjunto para ser se1eccionado z
    h:
    a R11 fenoxi, fenalcoxi, hidroxialquilo, halo e haloalquilo; 9
    R poderem ser tomados em conjunto para formar oxo; por n ser um número seleccionado de entre zero e cinco, inclusivé; por cada um de entre p e q ser um número seleccionado de entre um a. quatro, inclusivé; por X ser seleccionado de entre 0, S e por
    -.12 poder ser seleccionado de entre hidroqénio.
    alquilo, cicloalquiIo, cic loalqui lalquilo , fenilo, fenalquilo, heteroarilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo, alcanoilo, fenalcanoilo, aroilo, aminoalquilo, monoalqu.i laminoalqui lo e dialquiliiriinoa Ic quilo; por R ,12 em
    -,4 :onjunto com um de entre R a. R formar um anel heterocíclico condensado contendo cinco a cerca de oito membros no anel; por g rupos se1ecc ionados cada Y ser independentemente um ou. mais de entre hidrogénio, hidroxi, alquilo, icloalquilo, cicloalquilalquilo, fenalquilo, fenilo, alcoxi.
    5*7' fenalcoxi, fenoxi, alcoxialquilo, haloalquilo, hidroxia1quilo, halo, ciano, amino, monoalqui1amino, dialquilamino, carboxi, c a r b o x i a 1 q u i 1 o aceitáve1.
    a 1!_anui lo;
    ou um seu sal farmaceuticamente
    2iê. - Método de acordo com a Reivindicação 20, carac1 4 terizado por cada um ds entre R a R ser independentemente seleccionado de entre hidrogénio, alquilo inferior, cicloalquilo com três a cerca de oito átomos de carbono, cicloalquilalquilo a cerca de oito átomos de carbono, fenilalquilo fenilo, alcoxi inferior-alquilo inferior, hidroxicom quatro inferior,
    -alquila inferior e halo; por cada um de entre ser seleccionado independentemente de entre hidrogénio, alquilo inferior, fenilalquilo inferior, fenilo e alcoxi inferior—alquilo inferior; por RJ e Rto poderem ser tomados em conjunto para formar oxo; por cada um de entre cionado de entre hidrogénio, alquilo inferior, hidroxi, cicloalquilo com três a oito átomos de carbono, fenilalquilo fenilo, alcoxi inferior, alcoxi inferior-alquilo
    R? a ser independentemente selecij inferior, inferior, fenoxi, fenalcoxi, hidroxi-alquilo inferior, halo e halo-alquilo 8 9 inferior; por R e R poderem ser tomados em conjunto para formar oxo; por n ser um número seleccionado de zero a cinco, inclusivé; por cada um de entre p e q ser dois ou três; por X ser seleccionado de entre 0, S, l-N-R1; por R1*- poder ser seleccionado de entre hidrogénio, alquilo inferior, cicloalquilo com três a oito átomos de carbono, fenilo, fenilalquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, hidroxi-alqui1 o inferior, alcanoilo inferior e heteroarilo seleccionado de entre aneis beterocíclicos saturados, parcialmente não saturados e eompletamente não saturados contenda cinco a sete membros no anel dos quais um ou dois membros do anel são seleceionados de entre átomo de oxiqénio e
    -.4
    1 C?
    é.tomc- de azoto; por R em conjunto com u<n de entre R1 a R^ poder formar um anel heterocíclico contendo cinco ou seis membros no i n d e pen d en temen te um ou mais grupo(s) ~·9 anel; por cada Y ser seleccionado(sΊ de entre cicloalquilo com três a quilalquilo com quatro a alquila inferior, fenilo rior-alquilo inferior, inferior, halo, carboxi inferior; ou um seu sal teri zado hidrogénio, hidroxi, alquilo inferior, cerca de oito átomos de carbono, cicloalcerca de oito átomos de carbono, fenil, alcoxi inferior, fenoxi, alcoxi infehalo-alquilo inferior, hidroxi-alquilo , carbo;·: i-alqui I o inferior e alcanoilo farmaceuticamente aceitável.
    22^. - tíétodo de acordo com a Reivindicação 21, por o referido composto activo ser da. fórmula carac·· em que cada um de entre R’J e R° é independentemente seleccionado de entre hidrogénio, alquilo inferior, benzilo e fenilo; em que R~ e R^ podem ser tomados conjuntamente para formar oxo; em que cada um de R? a R44 é seleccionado independentemente de entre hidrogénio, alquilo inferior, hidroxi, benzilo,, fenilo, alcoxi inferior, fenoxi, benziloxi, halo e ha 1 o-a 1 qui .1 o inferior; em que Ri'1 pode ser seleccionado de entre hidrogénio, alquilo inferior, cicloalquilo com cinco ou seis átomos de carbono, cic loa. 1 qui laiquilo com seis cu sete átornc de hidroxi alquilo inferior, e heteroarilo seieccionado anéis heterocíclicos saturados ou completamente não fenilo, benzilo, de entre saturados contendo cinco a sete membros no anel dos quais um ou dois membros do anel sao átomos de azoto; em que cada Y é independentemente um ou mais grupos seleccionados de entre hidrogénio, hidroxi, alquilo inferior, benzilo, fenilo, alcoxi inferior, fenóxi, ha.lo-alqui lo inferior, halo, e alcanoilo inferior; e em que cada um de entre
    R a R é seleccionado indepe-nden temen te de entre hidrogénio, alquilo inferior, benzilo, fenilo e halo; em io 3 que R “ em conjunto com um de entre R .14 c,19 c.20
    R ou R pode formar um anel heterociclico condensado contenda cinco ou seis membros no anel; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
    23ê. - Método de acordo com a Reivindicação 22, caracterizado por cada um de entre RJ e R& ser independentemente hidrogénio ou metilo; em que RJ e R& podem ser tomados conjuntamente para, formar oxo; por cada um de entre R^ a ser seleccionado independentemente de entre hidrogénio, metilo, etilo, io hidroxi, metoxi, halo e tri-halometi1o; por R ' ser seleccionado de entre hidrogénio, metilo, etilo, hidro:-: ieti 1 o, benzilo, piridilo, e pirimidilo; por cada, um de entre Ri-“' a R't' ser seleccionado independentemente de entre hidrogénio, metilo, etilo
    1o 1334 e tri-halometilo; por R juntamente com um de entre R , R , - 19 20
    R ou R poder formar um anel heterocíc1ico condensado contendo cinco ou seis membros no anel; e por cada Y é independentemente um ou mais grupos seleccionados de entre hidrogénio, metilo, etilo, hidroxi, metoxi, tri-halometilo e halo.
    24â. - Método de acordo cor a reivindicação 23, caracterizado por o referido composto ser seleccionada de entre
    4-1(9,10-di-hidro-9, Βί-etanoantracení1)metil3-1-meti1piperazina;
    4-t(9,10-di-hidro-9,16-etanoantraceni1)meti 13-1-< 2-hidrox ieti1) -piperazina;
    4-C ( 9, 10-di-hidro-9,10-etanoantraceni ]. ) meti 1 3-1 - ( 2-piirimidi 1 ) pina;
    4-C(9,10-d i-hidro-9,10-etanoan traceni1)meti 13-1,4-diazabicicloC4.3.03-nonano; e
    4-C(9,10—d i-hidro-9,10-etanoan traceni1)meti13-1-benzi1 piperazina
    25ê. - Método de acordo com a reivindicação 24, carac terizado por o referido composto ser seleccionado de entre
    4-C(9,lô-di-hidro-9,1β-etanoantraceni1)metil3-l-(2-pirimidi1? piperazina;
    4-C(9,10-di-hidro-9,10-etanoantraceni1)meti 13-1,4-diazabicicloC4.3.03nonano; e
    4-C(9,1Ô-di-hidro-9,10-etanoantraceni1)meti 13-1-benzi 1 pi peraz ina
PT94513A 1989-06-29 1990-06-27 Processo para a preparacao de derivados de ciclo-heteroetanoantraceno contendo dois heteroatomos de azoto, uteis como agentes antipsicoticos PT94513B (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US37431889A 1989-06-29 1989-06-29

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PT94513A PT94513A (pt) 1991-02-08
PT94513B true PT94513B (pt) 1997-02-28

Family

ID=23476259

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT94513A PT94513B (pt) 1989-06-29 1990-06-27 Processo para a preparacao de derivados de ciclo-heteroetanoantraceno contendo dois heteroatomos de azoto, uteis como agentes antipsicoticos

Country Status (10)

Country Link
EP (1) EP0405436B1 (pt)
JP (1) JPH03115269A (pt)
AT (1) ATE130296T1 (pt)
CA (1) CA2019768A1 (pt)
DE (1) DE69023557T2 (pt)
DK (1) DK0405436T3 (pt)
ES (1) ES2078922T3 (pt)
GR (1) GR3018180T3 (pt)
IE (1) IE902331A1 (pt)
PT (1) PT94513B (pt)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL375442A1 (en) 2002-07-18 2005-11-28 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of the glucocorticoid receptor and method
US7326728B2 (en) 2004-01-16 2008-02-05 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κβ activity and use thereof
US7569689B2 (en) 2004-01-16 2009-08-04 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of the glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US7273881B2 (en) 2004-01-16 2007-09-25 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US7625921B2 (en) 2004-01-16 2009-12-01 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of the glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US7605264B2 (en) 2004-01-16 2009-10-20 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic modulators of the glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US7253283B2 (en) 2004-01-16 2007-08-07 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic modulators of the glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US7317024B2 (en) 2005-01-13 2008-01-08 Bristol-Myers Squibb Co. Heterocyclic modulators of the glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US7411071B2 (en) 2005-01-13 2008-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of the glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US7642273B2 (en) 2005-01-13 2010-01-05 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of the glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US7361654B2 (en) 2005-01-13 2008-04-22 Bristol-Myers Squibb Co. Substituted heteroaryl amide modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
JP2011231081A (ja) * 2010-04-30 2011-11-17 Kawasaki Kasei Chem Ltd ９，１０−ジヒドロ−９，１０−エタノアントラセン−９，１０−ジオール化合物及びその製造方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR6317M (pt) * 1967-09-06 1968-09-16
CA1056842A (en) * 1975-06-12 1979-06-19 Masayuki Narisada Dihydroethanoanthracene derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
GR3018180T3 (en) 1996-02-29
PT94513A (pt) 1991-02-08
JPH03115269A (ja) 1991-05-16
IE902331L (en) 1990-12-29
DE69023557D1 (de) 1995-12-21
ATE130296T1 (de) 1995-12-15
CA2019768A1 (en) 1990-12-29
EP0405436A2 (en) 1991-01-02
ES2078922T3 (es) 1996-01-01
IE902331A1 (en) 1991-01-16
EP0405436B1 (en) 1995-11-15
DE69023557T2 (de) 1996-05-02
EP0405436A3 (en) 1992-02-26
DK0405436T3 (da) 1995-12-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2914681T3 (es) Compuestos antibacterianos
DE69229834T2 (de) Piperazinderivate als 5-ht rezeptor antagonisten
TWI363629B (en) Substituted pyrimidodiazepines
AU703350B2 (en) Novel n-aminoalkylfluorenecarboxamides; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands
CA2878852A1 (en) Imidazotriazinecarbonitriles useful as kinase inhibitors
PT94513B (pt) Processo para a preparacao de derivados de ciclo-heteroetanoantraceno contendo dois heteroatomos de azoto, uteis como agentes antipsicoticos
EP3932922A1 (en) Sulfur-containing compound based on glutarimide skeleton and application thereof
EP3390374A1 (en) Hydroxyalkylamine- and hydroxycycloalkylamine-substituted diamine-arylsulfonamide compounds with selective activity in voltage-gated sodium channels
WO2006021547A1 (de) Pteridinone als plk (polo like kinase) inhibitoren
SI9300443A (en) Substituted benzylamino nitrogen containing non-aromatic heterocycles
AR057873A2 (es) Compuestos derivados de piperizina utiles como antagonistas ccr5, composiciones farmaceuticas que los comprenden, y el uso de los mismos para la preparacion de medicamentos
EP1255736A2 (de) Substituierte piperazinderivate und ihre verwendung als inhibitoren des mikrosomalen triglyzerid-transferproteins (mtp)
KR102630111B1 (ko) PI3Kβ 저해제로서의 퀴녹살린 및 피리도피라진 유도체
EP3291810B1 (en) Histone deacetylase inhibitors and compositions and methods of use thereof
BR112020011668A2 (pt) compostos de éter de indol substituído
CN116209439A (zh) 作为cereblon蛋白调节剂的取代的N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)芳基磺酰胺类似物
EP3965888B1 (en) Substituted benzimidazolone compounds
SA517381087B1 (ar) مثبطات كيناز rip2 حلقية ضخمة
DD299062A5 (de) Verwendung von pteridinen und verfahren zu deren herstellung
IE49788B1 (en) 6-substituted 11-alkylene-morphanthridines,their preparation and therapeutic agents containing these compounds
US3810884A (en) 1-adamantyl-2-carboxy-azacyclic compounds
US3506646A (en) Process for the preparation of 7h-pyrido (1,2-b)(1,2,5)benzothiadiazepine 5,5 - dioxides and pyrrolo(1,2-b)(1,2,5)benzothiadiazepine 5,5-dioxides
CN100422160C (zh) 新的吗啉衍生物,其制备方法和含有它们的药物组合物
DE2724478A1 (de) Neue, in 11-stellung substituierte 5,11-dihydro-6h-pyrido eckige klammer auf 2,3-b eckige klammer zu eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu benzodiazepin-6-one, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
CA1216584A (en) 9,10-substituted 2-mesitylimino-3-alkyl-3,4,6,7- tetrahydro-2h-pyrimido (6,1-a)isoquinolin-4-ones, process for their preparation and their use as medicaments

Legal Events

Date Code Title Description
FG3A Patent granted, date of granting

Effective date: 19961126

MM3A Annulment or lapse

Free format text: LAPSE DUE TO NON-PAYMENT OF FEES

Effective date: 19980531