DE69018836T2 - Verwendung eines stoffes, dessen hauptbestandteil ein triglyzerid ist, als wirkstoff mit biologischer wirkung auf die darmmucosa sowie zubereitung die diesen wirkstoff enthält. - Google Patents
Verwendung eines stoffes, dessen hauptbestandteil ein triglyzerid ist, als wirkstoff mit biologischer wirkung auf die darmmucosa sowie zubereitung die diesen wirkstoff enthält.Info
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Description
- Die Erfindung betrifft die Verwendung eines Mittels, dessen Hauptbestandteil ein Triglycerid ist, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verhinderung der Entwicklung und zur Wiederherstellung einer atrophen Schleimhaut.
- Die Mittel nach dem Stand der Technik mit einer derartigen biologischen Wirkung auf die Darmschleimhaut sind entweder enteral oder parenteral. Die enteralen Mittel nach dem Stand der Technik, die eine atrophe Schleimhaut wiederherstellen und die Entwicklung einer atrophen Schleimhaut verhindern, sind entweder Fasern (vgl. z. B. John H. Cummings, The Role of Dietary Fiber in Enteral Nutrition, Abbott International Ltd., Abbot Park, Illinois 60064) oder freie Fettsäuren (vgl. den Übersichtsartikel "Bacterial short-chain fatty acids and mucosal diseases of the colon, Br. J. Surg., Bd. 75 (April 1988), S. 346-348). Die Fasern weisen den Nachteil auf, daß sie zu voluminösem Kot führen, und aus diesem Grund sind Diäten mit geringem Rückstand entwickelt worden. Die freien Fettsäuren weisen den Nachteil eines schlechten Geruchs und eines schlechten Geschmacks auf. Ferner unterliegen die freien Fettsäuren einem sog. Effekt des ersten Durchgangs, d. h. sie werden rasch über die Leber entfernt, nachdem sie vom Darm in den Blutstrom resorbiert wurden, und daher zirkulieren sie nicht im Blutstrom und üben nur eine geringe Wirkung auf die Darmschleimhaut aus. Die parenteralen Mittel nach dem Stand der Technik, die eine atrophe Schleimhaut wiederherstellen und die Entwicklung einer atrophen Schleimhaut verhindern, sind freie Fettsäuren (vgl. Koruda et al., Effect of Parenteral Nutrition Supplemented With Short-Chain Fatty Acids on Adaptation to massive Small Bowel Resection, Gastroenterology, Bd. 95 (1988), S. 715-720), bei der parenteralen Verabreichung entwickeln die freien Fettsäuren jedoch eine Acidose.
- Das Ziel der vorliegenden Erfindung besteht also in der Bereitstellung der Verwendung eines Mittels zur Herstellung eines Arzneimittels mit der angegebenen biologischen Wirkung auf die Darmschleimhaut, wobei bei dem Arzneimittel die vorstehend angegebenen Nachteile nicht bestehen.
- Überraschenderweise ist nun erfindungsgemäß festgestellt worden, daß die Verwendung eines Mittels, dessen Hauptbestandteil ein Triglycerid ist, das zu einer speziellen Gruppe von Triglyceriden gehört, imstande ist, diesen Zweck zu erfüllen.
- Die Erfindung umfaßt also die Verwendung eines Mittels, dessen Hauptbestandteil ein Triglycerid ist und das sowohl eine oder mehrere lineare, gesättigte oder ungesättigte Acylgruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen als auch eine oder mehrere lineare, gesättigte oder ungesättigte Acylgruppen mit 16 bis 24 Kohlenstoffatomen enthält, zur Herstellung eines Arzneimittels für die Verhinderung der Entwicklung und die Wiederherstellung einer atrophen Schleimhaut.
- Die vorstehend angegebenen Triglyceride werden als solche in DE 1418149 beschrieben, aus DE 1418149 ist jedoch nicht ersichtlich, daß sie als Mittel mit der angegebenen biologischen Wirkung auf die Darmschleimhaut verwendet werden können.
- Überraschenderweise ist festgestellt worden, daß das Arzneimittel, das durch die erfindungsgemäße Verwendung hergestellt wurde, keinen der Nachteile aufweist, die die Mittel nach dem Stand der Technik mit einer derartigen biologischen Wirkung auf die Darmschleimhaut aufweisen. Ferner zeigen die Mittel außer ihrer Eignung als Mittel mit der angegebenen biologischen Wirkung auf die Darmschleimhaut eine Funktion als Emulgatoren, und auf diese Weise können sie dem Organismus als Emulgatoren für Nahrungsmittelfette zugeführt werden, wobei sie gleichzeitig zwei verschiedene und getrennte Funktionen erfüllen.
- Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verwendung weist das Triglycerid die allgemeine Formel
- auf, worin R&sub1; und R&sub3; gleich oder verschieden sind und jeweils eine lineare, gesättigte oder ungesättigte Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellen und worin R&sub2; und R&sub4; gleich oder verschieden sind und jeweils eine lineare, gesättigte oder ungesättigte Acylgruppe mit 16 bis 24 Kohlenstoffatomen darstellen. Das nach dieser Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verwendung hergestellte Arzneimittel zeigt sowohl eine hervorragende biologische Wirkung der angegebenen Art auf die Darmschleimhaut als auch eine hervorragende Wirkung als Emulgator.
- Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verwendung ist das Arzneimittel eine enterale wäßrige Fettemulsion, in der das Mittel 1 bis 100 % des Gesamtfetts ausmacht.
- In einer bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verwendung, in der es sich bei dem Arzneimittel um eine enterale wäßrige Fettemulsion handelt, in der das Mittel im Arzneimittel weniger als 100 % des Gesamtfetts ausmacht, handelt es sich bei dem nicht dem Mittel entsprechenden Fettmaterial um Sojabohnenöl, Sonnenblumenöl, Safloröl, Canolaöl, Fischöl oder MCT-Öle. Weitere Beispiele sind die strukturierten Lipide, die in WO 90/4008, 90/4009, 90/04010, 90/03786, 90/03787, 90/04011, 90/04012 und 90/04013 (alle Novo Nordisk A/S, Dänemark) beschrieben sind. Eine weitere Ausführungsform des enteralen Arzneimittels bei der erfindungsgemäßen Verwendung kann formuliert werden, wie es in Beispiel 1 der europäischen Patentanmeldung 0 246 747 beschrieben ist, mit der Ausnahme der Tatsache, daß die erforderlichen Vitamine und Mineralien zugegeben werden. Diese Ausführungsformen bieten die Möglichkeit zur Herstellung eines Fetts, das im Hinblick auf die Ernährung ausgewogen ist.
- Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verwendung ist das Arzneimittel für die parenterale Verwendung gedacht, und das Mittel macht 1 bis 100 % der Fettquelle aus.
- Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verwendung, nach der das Arzneimittel parenteral ist, beträgt der mittlere Durchmesser der Fettkügelchen zwischen 5 und 1500 nm, wobei weniger als 5 % der Fettkügelchen einen Durchmesser von über 5000 nm aufweisen, und die Zubereitung enthält etwa 2 bis 3 % Glycerin. Glycerin wird in einer solchen Menge zugegeben, daß die Zubereitung isoton ist. Andere eine isotone Beschaffenheit hervorrufende Mittel können verwendet werden. Es können auch weitere Hilfsmittel, wie den pH-Wert regulierende Mittel, zugegeben werden.
- EP-A-300 844 beschreibt gemischte Triglyceride, die zum Umfang der Triglyceride gehören, die in bezug auf die erfindungsgemäße Verwendung angegeben wurden, und erwähnt ihre Verwendung als diätetische Mittel oder bei der kardiovaskulären Therapie. Diese Verwendung steht jedoch in keinem Bezug zu einem Arzneimittel zur Verhinderung der Entwicklung und zur Wiederherstellung einer atrophen Schleimhaut.
- US-A-4 272 548 beschreibt gemischte Triglyceride, die zum Umfang der Triglyceride gehören, die in bezug auf die erfindungsgemäße Verwendung angegeben wurden und die zur Senkung von erhöhten Cholesterinspiegeln und/oder erhöhten natürlichen Fettspiegeln im Blut verwendet werden. Diese Verwendung steht jedoch in keiner Beziehung zu einem Arzneimittel für die Verhinderung der Entwicklung und die Wiederherstellung einer atrophen Schleimhaut.
- US-A-4 701 469 beschreibt ebenfalls gemischte Triglyceride, die zum Umfang der Triglyceride gehören, die in bezug auf die erfindungsgemäße Verwendung angegeben wurden, und erwähnt pharmakologische Eigenschaften, wie Antiaggregations- oder immunmodulierende Eigenschaften. Diese pharmakologischen Eigenschaften stehen jedoch in keiner Beziehung zu einem Arzneimittel zur Verhinderung der Entwicklung und zur Wiederherstellung einer atrophen Schleimhaut.
- Beispiel 1 erläutert die Synthese eines Triglycerids, das zum Schutz-Umfang der Ansprüche 1 und 2 gehört, die Beispiele 2 und 3 erläutern die Herstellung für die Verwendung nach Anspruch 3, wobei Beispiel 2 sich auf Anspruch 6 bezieht und Beispiel 3 sich auf Anspruch 4 bezieht, und Beispiel 4 erläutert die Wirkung eines peroral verabreichten Arzneimittels, das nach der erfindungsgemäßen Verwendung hergestellt wurde, auf das Wachstum der Darmschleimhaut bei Ratten.
- 30 g Sonnenblumenöl mit hohem Ölsäuregehalt und 6 g Buttersäure, gelöst in 150 ml Heptan, wurden mit 3 g Lipozym (eine handelsübliche Lipase von Novo Nordisk A/S) 24 Stunden bei 40ºC geschüttelt. Danach wurde die immobilisierte Lipase abfiltriert, und das Gemisch wurde auf eine Säule aufgetragen, die 600 g aktiviertes alkalisches Al&sub2;O&sub3; enthielt. Die Säule wurde mit 800 ml Diethylether eluiert. Der Diethylether wurde durch Verdampfen unter Vakuum entfernt. Das zurückbleibende Lipid bestand zu 100 % aus Triglyceriden, d. h. es waren keine Mono- oder Diglyceride vorhanden. Die Fettsäurezusammensetzung wurde durch Umwandlung der Fettsäuren in Butylester, katalysiert durch in Butanol gelöstes Natriurnbutylat, und Einspritzen in einen Kapillargaschromatographen analysiert. Die Fettsäurezusammensetzung des Lipids war wie folgt: Säuren Gewicht Mol
- Für die spätere Bezugnahme wird dieses Lipid durch den Ausdruck Lipid 89.034 identifiziert.
- Ein parenterales Diätprodukt wird gemäß folgender Formulierung hergestellt:
- Zusammensetzung für 100 ml
- Lipid 89.034 1,2 g
- Glycerin 2,25 g
- Sojabohnenöl 10,0 g
- Wasser auf 100 ml
- Für die Herstellung von 1 l Produkt ist das Verfahren das folgende:
- Bestandteile
- I Lipid 89.034 12,0 g
- Sojabohnenöl 100,0 g
- II Glycerin 22,5 g
- Wasser zur Injektion auf 1000 ml
- Herstellungsverfahren
- I wird mit II in einem Mischer mit hohen Scherkräften (Ultra Turrax) gemischt. Die Voremulsion wird in einem Hochdruckhomogenisator homogenisiert und anschließend in einen geeigneten Behälter gefüllt. Das Produkt wird schließlich 10 Minuten bei 85ºC pasteurisiert.
- Analytische Daten
- Teilchengröße: 1,2 um
- Osmolalität: 260 mOsm/kg Wasser
- pH-Wert: 7,1
- Ein enterales Diätprodukt wird gemäß folgender Formulierung hergestellt:
- Zusammensetzung für 100 ml
- Protein: Sojabohnenprotein-Hydrolysat (Nx6,25) 3,75 g
- Kohlenhydrat: Maltodextrine 13,75 g
- Fett: Triglycerid mit mittlerer
- Kettenlänge 1,73 g
- Maisöl 1,00 g
- Sojabohnenöl 0,35 g
- Lipid 89.034 0,39 g
- Wasser: auf 100 ml
- Für die Herstellung von 1 l Produkt ist das Verfahren das folgende:
- Bestandteile
- I Tricalciumdicitrat 4H&sub2;O 1,044 g
- Trinatriumcitrat 2H&sub2;O 1,84 g
- Trikaliumcitrat H&sub2;O 2,42 g
- Citronensäure H&sub2;O 2,75 g
- Methionin 0,48 g
- Tryptophan 0,16 g
- Ascorbinsäure 0,30 g
- Aspartam 0,315 g
- Vitamin-Vorgemisch 0,10 g
- II Sojabohnenprotein-Hydrolysat 37,0 g
- Wasser 200 ml
- III Maltodextrin 137,5 g
- Pectin 2,5 g
- Wasser 400 ml
- IV Viscoleo 17,3 g
- Maisöl 10,0 g
- Lipid 89.034 3,9 g
- Sojabohnenöl 3,5 g
- V Wasser auf 1000 ml
- Herstellungsverfahren
- I wird in II gelöst. Der pH-Wert wird gemessen und beträgt 4,3. Maltodextrin und Pectin werden in Wasser durch Erwärmen auf 50ºC gelöst, III wird mit I + II gemischt, und IV wird zugegeben. Das Produkt wird in einem Hochdruckhomogenisator homogenisiert. Das Produkt wird in einen geeigneten Behälter gefüllt und 10 Minuten bei 85ºC pasteurisiert.
- Analytische Daten
- Teilchengröße: 0,66 pm
- Osmolalität: 266 mosm/kg Wasser
- pH-Wert: 4,3
- Dieses Beispiel erläutert die Wirkung von peroral verabreichtem SLS auf das Wachstum der Darmschleimhaut bei Ratten, wobei SLS die Abkürzung für strukturiertes Lipid mit Butyrat in den Positionen 1 und 3 und langkettigen Fettsäuren aus Sojabohnenöl in Position 2 ist.
- 30 Sprague-Dawley-Ratten (im Mittel 300 g) wurden zufällig einer der folgenden Diäten zugeordnet:
- 1) Standardrattenfutter
- 2) Elementare Diät und Maltodextrin
- 3) Elementare Diät und strukturierte Lipidemulsion (SLS)
- Die elementare Diät war Vivasorb von Pfrimmer. Die Diäten 1) - 3) wurden in isocalorischen Mengen (230 kcal/kg Körpergewicht/Tag) für 8 Tage verabreicht. Der Lipidgehalt in Diät 3) betrug 5 Gew.-%. Alle Diäten enthielten Cholinchlorid (194 ug/kcal).
- Am 8. Tag wurden die Tiere mit einem CO&sub2;/O&sub2;-Gemisch betäubt, und das Blut wurde abgelassen. Der Darm wurde rasch ausgeschnitten. Segmente von 10 cm aus dem proximalen Jejunum und dem Colon wurden erhalten, in Längsrichtung geöffnet, mit Kochsalzlösung gespült und mit einem Skalpell zur vollständigen Entfernung der Schleimhaut ausgeschabt. Die ausgeschabte Schleimhaut wurde gewogen, gefriergetrocknet und bei -20ºC bis zur Analyse auf Protein¹ und DNA² gefroren aufbewahrt. Außerdem wurden Segmente von 2 cm aus dem proximalen Jejunum und dem Colon ausgeschnitten und mit Formalin zur morphometrischen Analyse fixiert.
- Der Einfluß der Diät auf das Trockengewicht, den Proteingehalt und den DNA-Gehalt der Schleimhaut des Jejunums ist aus der folgenden Tabelle ersichtlich. Diät DNA in der Schleimhaut (ug/cm) Gewicht der Schleimhaut (mg/cm) Protein in der Schleimhaut (mg/cm) 1) Futter 2) Maltodextrin + Vivasorb 3) SLS + Vivasorb Die Werte sind Mittelwerte von 10 unabhängigen Bestimmungen ± SEM.
- Futter 1) ist eine normale, Fasern enthaltende Diät. Im Fall einiger Erkrankungen kann jedoch die normale, Fasern enthaltende Diät nicht verwendet werden, und eine faserfreie, flüssige Diät muß verwendet werden. Die Diät 2) ist also die Diät nach dem Stand der Technik, die der erfindungsgemäßen Diät 3) am nächsten kommt.
- Aus der vorstehenden Tabelle ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäße Diät in jeder Hinsicht entsprechend den Spitzenwerten in den letzten 3 Spalten der Diät nach dem Stand der Technik, die der erfindungsgemäßen Diät am nächsten kommt, überlegen ist. Darüber hinaus kommt die erfindungsgemäße Diät der normalen, Fasern enthaltenden Diät im Hinblick auf das Protein in der Schleimhaut nahe, sie kommt der normalen, Fasern enthaltenden Diät im Hinblick auf das Gewicht der Schleimhaut sehr nahe, und sie übertrifft die normale, Fasern enthaltende Diät im Hinblick auf die DNA in der Schleimhaut, was anzeigt, daß die durch die erfindungsgemäße Diät hervorgerufene mitotische Aktivität sehr hoch ist.
- 1. O.H. Lowry, N.J. Rosebrough, A.L. Farr und R. Randall: Protein measurement with the folin phenol reagent. J. Biol. Chem., Bd. 193 (1951), S. 265-275
- 2. C.F. Cesarone, C. Bolognesi und L. Santi: Improved microgluorometric DNA determination in biological material using 33258 Hoechst. Anal. Biochem., Bd. 100 (1979), S. 188-197
Claims (6)
1. Verwendung eines Mittels, dessen Hauptbestandteil ein
Triglycerid ist, das sowohl eine oder mehrere lineare, gesättigte oder
ungesättigte Acylgruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen als auch eine oder
mehrere lineare, gesättigte oder ungesättigte Acylgruppen mit 16 bis 24
Kohlenstoffatomen enthält, zur Herstellung eines Arzneimittels für die
Verhinderung der Entwicklung und zur Wiederherstellung einer atrophen
Schleimhaut.
2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Triglycerid die allgemeine
Formel
aufweist, worin R&sub1; und R&sub3; gleich oder verschieden sind und jeweils eine
lineare, gesättigte oder ungesättigte Acylgruppe mit 2 bis 5
Kohlenstoffatomen darstellen und worin R&sub2; und R&sub4; gleich oder verschieden sind und
jeweils eine lineare, gesättigte oder ungesättigte Acylgruppe mit 16 bis
24 Kohlenstoffatomen darstellen.
3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Arzneimittel eine
enterale wäßrige Fettemulsion ist, in der das Mittel 1 bis 100 % des
Gesamtfetts ausmacht.
4. Verwendung nach Anspruch 3, wobei das Mittel in dem Arzneimittel
weniger als 100 % des Gesamtfetts ausmacht, wobei es sich bei dem von dem
Mittel verschiedenen Fettmaterial um Sojabohnenöl, Sonnenblumenöl,
Safloröl, Canolaöl, Fischöl oder MCT-Öle handelt.
5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, wobei das
Arzneimittel parenteral ist und das Mittel 1 bis 100 % der Fettquelle ausmacht.
6. Verwendung nach Anspruch 5, wobei der mittlere Durchmesser der
Fettkügelchen zwischen 5 und 1500 nm beträgt, wobei weniger als 5 % der
Fettkügelchen einen Durchmesser von mehr als 5000 nm aufweisen und wobei
die Zubereitung 2 bis 3 % Glycerin enthält.
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