CN113164434A - 用于治疗或预防变态反应性疾病的膳食丁酸化合物 - Google Patents

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Abstract

用于治疗或预防变态反应性疾病的具有下式的化合物或其组合：
Figure DDA0003092278690000011
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地为具有16至20个碳的长链脂肪酸。

Description

用于治疗或预防变态反应性疾病的膳食丁酸化合物
技术领域
本发明涉及具有改善的感官特性的丁酸盐的膳食来源，该丁酸盐用于治疗或预防变态反应性疾病。
背景技术
变态反应性疾病是当今世界卫生组织(WHO)公认的流行病。在欧洲和北美，食物变态反应估计影响近5％的成人和8％的儿童(Sicherer,S.H.和Sampson,H.A.，2014年，Journal of Allergy and Clinical Immunology，133(2)，第291-307页)。食物变态反应和过敏症的发病率似乎稳定增加，据观察在患有食物变态反应或特应性湿疹的婴儿中增加最多(Koplin,J.J.等人，2015年，Current opinion in allergy and clinical immunology，15(5)，第409-416页)。
已经提出肠道微生物区系组成的改变是增加的变态反应性疾病发生率的解释之一。肠道微生物群促进先前已显示在维持对变应原的免疫耐受中起关键作用的调节性T(Treg)细胞生长(Rivas,M.N.和Chatila,T.A.，2016年，Journal of Allergy andClinical Immunology，138(3)，第639-652页)。具体地讲，膳食纤维衍生的代谢物与肠道内稳态和Treg细胞生物学有关(Tan,J.等人，2016年，Cell reports，15(12)，第2809-2824页)。丁酸是由人肠道微生物群响应于饮食中不可消化的膳食纤维而产生的最常见短链脂肪酸(SCFA)中的一种。丁酸的盐和酯被称为丁酸化合物或丁酸盐/酯(butyrate或butanoate)。
临床前数据已证实，丁酸盐的直接口服递送足以预防食物变态反应的发展(Tan,J.等人，2016年，Cell reports，15(12)，第2809-2824页)，并且改善了变态反应性肺部炎症(Thio,C.L.P.等人，2018年，Journal of Allergy and Clinical Immunology，142(6)，第1867-1883页，e12)。另外，粪便中升高的丁酸盐水平与婴儿牛乳变态反应的加速自然发展有关(Canani,R.B.等人，2016年，The ISME journal，10(3)，第742页)，并且产生更丰富的丁酸盐的肠道微生物群与患有特应性湿疹的婴儿的较温和症状有关(Nylund,L.等人，2015年，Allergy，70(2)，第241-244页)。因此，丁酸盐是通过促进Treg细胞生长来调节食物变态反应性应答的强候选物。
除了对Treg应答的确定影响之外，丁酸盐还被证实影响肥大细胞活性。肥大细胞被认为是通过释放介质诸如组胺、白三烯、细胞因子趋化因子和中性蛋白酶，在各种免疫疾病中发挥重要的促炎功能以及潜在的免疫调节作用(Amin,K.等人，2012年，Respiratorymedicine，106(1)，第9-14页)。当暴露于丁酸盐时，小鼠肥大细胞系MC/9表现出减少的增殖(Galli,S.J.等人，1982年，The Journal of cell biology，95(2)，第435-444页)，并且进一步的研究显示丁酸盐干扰肥大细胞活化，从而抑制介质释放和肥大细胞中促炎性细胞因子TNFα的产生(Diakos,C.等人，2006年，Biochemical and biophysical researchcommunications，349(2)，第863-868页)。丁酸盐在抑制肥大细胞活化和体内产生炎性介质方面也是有效的(Wang,C.C.等人，2018年，Innate immunity，24(1)，第40-46页)。
在丁酸盐的存在下，B细胞的抗原特异性刺激将浆细胞分化转变成调节性B细胞(Breg)发育和IL-10产生，并且Breg体内诱导与实验食物变态反应后肠肥大细胞数量的伴随性减少有关(Shi,Y.等人，2015年，Scientific reports，5，第17651页)。丁酸盐还可通过影响2型先天淋巴细胞(ILC2)活化和/或细胞因子应答来影响肥大细胞应答。丁酸盐而非乙酸盐或丙酸盐足以改善ILC2驱动的变态反应性炎症(包括嗜酸性炎症)，并且减少人类ILC2细胞中细胞因子的产生(Thio,C.L.P.等人，2018年，Journal of Allergy and ClinicalImmunology，142(6)，第1867-1883页，e12)。ILC2应答涉及促进IgE肥大细胞介导的实验食物变态反应(Chen,C.Y.等人，2015年，Immunity，43(4)，第788-802页)。
丁酸盐的常见来源是丁酸和甘油三丁酸酯，后者是由具有三个丁酸结构部分(butyrate moieties)和甘油主链的三个酯官能团构成的甘油三酯。丁酸和甘油三丁酸酯是通常视为安全的(GRAS)(分别为21CFR582.60和21CFR184.1903)食品添加剂，并且是许多乳制品的天然组分。然而，丁酸与负面的感官品质有关，诸如呕吐样、粪便样和干酪样的香气属性。甘油三丁酸酯也具有负面的感官品质，特别是高苦味。这些令人不悦的味道和气味属性可使得包含这些化合物的组合物的口服给药特别困难，尤其是在儿科人群中。来自乳品的丁酸盐组分不能被富集，并且因此将需要消耗大量乳品脂肪，但出于实际和营养原因这是不可行的，尤其是因为这将导致来源于动物脂肪的大量不期望的热量。
因此，提供用于治疗或预防变态反应性疾病的、与可用解决方案相比具有改善的感官特性的丁酸盐的食品级来源将是有益的。
发明内容
本发明提供了作为具有改善的感官特性的丁酸盐来源的化合物，该化合物用于治疗或预防变态反应性疾病。具体地讲，该化合物相对于丁酸、丁酸盐和/或甘油三丁酸酯具有改善的气味和/或味道。该化合物可用作丁酸的膳食来源。该化合物可用于例如营养组合物、膳食补充剂、婴儿配方食品和较大婴儿配方食品、饮料、宠物护理产品中。
根据本发明的第一方面，提供了用于治疗或预防变态反应性疾病的具有下式的化合物或其组合：
Figure BDA0003092278670000031
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地为具有16至20个碳的长链脂肪酸。
根据本发明的另一方面，提供了用于治疗或预防变态反应性疾病的包含具有式(1)、式(2)、式(3)或式(4)的化合物或其组合的组合物，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地为具有16至20个碳的长链脂肪酸。
在一个实施方案中，组合物包含具有式(1)的化合物、具有式(2)的化合物、具有式(3)的化合物和具有式(4)的化合物。
组合物可包含具有式(1)的化合物和具有式(2)的化合物。
组合物可包含具有式(1)的化合物和具有式(3)的化合物。
组合物可包含具有式(1)的化合物和具有式(4)的化合物。
组合物可包含具有式(2)的化合物和具有式(3)的化合物。
组合物可包含具有式(2)的化合物和具有式(4)的化合物。
组合物可包含具有式(3)的化合物和具有式(4)的化合物。
组合物可包含具有式(1)的化合物、具有式(2)的化合物和具有式(3)的化合物。
组合物可包含具有式(1)的化合物、具有式(2)的化合物和具有式(4)的化合物。
组合物可包含具有式(1)的化合物、具有式(3)的化合物和具有式(4)的化合物。
组合物可包含具有式(2)的化合物、具有式(3)的化合物和具有式(4)的化合物。
组合物可包含具有式(1)的化合物、具有式(2)的化合物、具有式(3)的化合物和具有式(4)的化合物。
在一个实施方案中，具有式(1)的化合物、具有式(2)的化合物、具有式(3)的化合物和具有式(4)的化合物占组合物中总甘油三酯的至少50重量％、60重量％、70重量％、80重量％、90重量％、95重量％或99重量％。
在一个实施方案中,具有式(1)的化合物、具有式(2)的化合物、具有式(3)的化合物和具有式(4)的化合物占组合物中总的含丁酸结构部分的甘油三酯的至少50重量％、60重量％、70重量％、80重量％、90重量％、95重量％或99重量％。
在一个实施方案中，具有式(4)的化合物是组合物中主要的含丁酸结构部分的甘油三酯。
在一个实施方案中，式(4)的化合物占组合物中总的含丁酸结构部分的甘油三酯的至少20重量％、至少30重量％、至少40重量％、至少50重量％、或至少60重量％、至少70重量％、至少80重量％或至少90重量％。
在一个实施方案中，组合物包含具有式(1)的化合物和式(4)的化合物，并且具有式(1)的化合物和具有式(4)的化合物的组合以组合物中总的含丁酸结构部分的甘油三酯的至少30重量％、40重量％、50重量％、60重量％、70重量％、80重量％或90重量％的量存在。
在一个实施方案中，甘油三丁酸酯占组合物中总甘油三酯的小于10重量％，优选地小于8重量％，更优选地占组合物中总甘油三酯的小于5重量％。
在一个实施方案中，组合物还包含维生素A和/或膳食纤维和/或益生菌。
在一个实施方案中，组合物是营养组合物，优选地其中营养组合物是膳食补充剂、婴儿配方食品、较大婴儿配方食品、饮料或宠物护理产品。
在一个实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5和/或R6为不饱和脂肪酸，优选地为单不饱和的。
在一个实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5和/或R6选自油酸、棕榈酸或亚油酸，优选地R1、R2、R3、R4、R5和R6中的每一者为油酸。
在一个实施方案中，变态反应性疾病选自以下中的一种或多种：食物变态反应、食物耐受不良、呼吸道变态反应和皮肤变态反应。
在一个实施方案中，变态反应性疾病选自以下中的一种或多种：鼻炎、哮喘、风疹或花粉症、变态反应性结膜炎、皮炎、特应性皮炎、接触性皮炎、湿疹、特应性湿疹、荨麻疹、牛皮癣、嗜酸性食管炎和嗜酸性相关的胃肠疾病、变态反应性腹泻、呕吐、腹痛或胃气胀。
在一个实施方案中，变态反应性疾病中的变应原选自以下中的一种或多种：食物变应原、尘螨、花粉、霉菌或霉菌孢子、杂草花粉、树花粉、草花粉、跳蚤、宠物或动物毛发、羽毛或宠物毛屑。
在一个实施方案中，变态反应性疾病中的变应原是食物变应原，优选地其中食物变应原选自：坚果、树坚果、花生、鱼、贝、软体动物、甲壳动物、乳、蛋、大豆、谷蛋白、谷物、小麦、燕麦、大麦、黑麦、芹菜、玉米、羽扇豆、亚硫酸盐、芝麻、芥末、稻米、家禽肉和肉。
在一个实施方案中，化合物或它们的组合相对于丁酸、甘油三丁酸酯和/或丁酸盐具有改善的感官特性。
在一个实施方案中，将化合物提供给年幼或成年哺乳动物，优选地婴儿、学步儿、年幼或成年人类、宠物或农场动物。
附图说明
图1是乳蛋白质β-乳球蛋白(BLG)致敏组小鼠和对照组小鼠中的BLG特异性免疫球蛋白E(IgE)应答的图形表示。
图2是乳蛋白质β-乳球蛋白(BLG)致敏组小鼠和对照组小鼠中的BLG特异性免疫球蛋白G1(IgG1)应答的图形表示。
图3是小鼠“对照组”(阴性对照)、“变态反应性组1”(BLG致敏阳性对照)、“经丁酸钠治疗的变态反应性组2”和“经适口丁酸盐治疗的变态反应性组3”中口服OVA激发后的累积临床评分的图形表示。
图4是变态反应性组小鼠和对照组小鼠对口服OVA激发的OVA特异性IgE应答的图形表示，这些组包括“对照组”(阴性对照)、“变态反应性组1”(BLG致敏阳性对照)、“经丁酸钠治疗的变态反应性组2”和“经适口丁酸盐治疗的变态反应性组3”。
图5是变态反应性组小鼠和对照组小鼠对口服OVA激发的OVA特异性IgG1应答的图形表示，这些组包括“对照组”(阴性对照)、“变态反应性组1”(BLG致敏阳性对照)、“经丁酸钠治疗的变态反应性组2”和“经适口丁酸盐治疗的变态反应性组3”。
图6是变态反应性组小鼠和对照组小鼠对口服OVA激发的肥大细胞蛋白酶-1(MCPT-1)的图形表示，这些组包括“对照组”(阴性对照)、“变态反应性组1”(BLG致敏阳性对照)、“经丁酸钠治疗的变态反应性组2”和“经适口丁酸盐治疗的变态反应性组3”。
具体实施方式
本文中所用，术语“包含”和“由……构成”与“包括”或“含有”同义，并且包括端值在内或是开放式的，并且不排除另外的未列举的成员、要素或步骤。术语“包含”和“由……构成”也包括术语“由……组成”。
甘油三酯
甘油三酯(也称为三酰基甘油)是衍生自甘油和三种脂肪酸的三酯。在诸如消化期间的水解条件下，甘油三酯可能是脂肪酸的来源。例如，甘油三丁酸酯可能是每摩尔甘油三丁酸酯三摩尔丁酸的来源。
脂肪酸是具有长尾(链)的羧酸。脂肪酸可以为不饱和的或者饱和的。未连接到其它分子的脂肪酸被称为游离脂肪酸(FFA)。
术语“脂肪酸部分”是指由与甘油进行的酯化反应中的脂肪酸产生的甘油三酯的部分。用于本发明的甘油三酯包含至少一个丁酸部分和至少一个长链脂肪酸部分。
优选用于本发明的长链脂肪酸是具有16至20个碳原子的脂肪酸。长链脂肪酸的示例包括油酸、棕榈酸、硬脂酸和亚油酸。优选地，长链脂肪酸是油酸。例如，本发明提供了用于治疗或预防变态反应性疾病的具有下式的化合物或其组合：
Figure BDA0003092278670000071
本发明中可使用的甘油三酯的其他示例包括：1,3-二丁酰基-2-亚油酰基甘油、1,3-二丁酰基-2-硬脂酰基甘油、1-丁酰基-2-油酰基-3-棕榈酰基甘油、1-棕榈酰基-2-油酰基-3-丁酰基甘油、1-丁酰基-2-油酰基-3-亚油酰基甘油、1-亚油酰基-2-油酰基-3-丁酰基甘油、1-油酰基-2-丁酰基-3-亚油酰基甘油、1-亚油酰基-2-丁酰基-3-油酰基甘油、1-丁酰基-2-亚油酰基-3-油酰基甘油、1-油酰基-2-亚油酰基-3-丁酰基甘油、1-丁酰基-2-硬脂酰基-3-油酰基甘油、1-油酰基-2-硬脂酰基-3-丁酰基甘油、1-丁酰基-2-油酰基-3-硬脂酰基甘油、1-硬脂酰基-2-油酰基-3-丁酰基甘油、1,2-二油酰基-3-棕榈酰基甘油、1-棕榈酰基-2,3-二油酰基甘油、1,2-二油酰基-3-亚油酰基甘油和1-亚油酰基-2,3-二油酰基甘油。
本发明的甘油三酯可通过例如长链脂肪酸和丁酸与甘油的酯化来合成。
本发明的甘油三酯可通过例如甘油三丁酸酯和另一种含长链脂肪酸的甘油三酯之间的酯交换来合成。在一个实施方案中，高油酸葵花油是长链脂肪酸的来源。这产生主要含丁酸酯部分和油酸酯部分的甘油三酯。这些化合物是不含乳、不含胆固醇且纯素食的。脂肪酸由于天然存在于胃肠道中的脂肪酶而从甘油三酯中释放出来。相对于丁酸盐，这些化合物不会在最终配方中添加额外的矿物盐。
另选的甘油三酯合成方法可由本领域技术人员常规确定。
以举例的方式，获得1,3-二丁酰基-2-棕榈酰基甘油(BPB)的方法如下所示：
Figure BDA0003092278670000081
又如，可通过长链脂肪酸单酰基甘油(MAG)与丁酸(BA)的酯化来合成甘油三酯。
例如，通过长链脂肪酸单酰基甘油(MAG)与丁酸(BA)的酯化除去水。以举例的方式，获得1,2-二丁酰基-3-油酰基甘油的方法如下所示：
Figure BDA0003092278670000082
优选地用≥2的丁酸(BA):单酰基甘油(MAG)摩尔比执行酯化反应；即，在摩尔过量的丁酸中执行。可通过本领域常规使用的常规方法执行水的去除。
本文可使用含单个丁酸结构部分的甘油三酯。另选地，可使用含不同丁酸结构部分的甘油三酯的混合物。
甘油三酯还可经历本领域常规的和本领域技术人员熟知的脱色和/或除臭步骤。例如，如在植物油的制造中常规使用的。
组合物
本发明的化合物可以组合物的形式施用。因此，本发明提供了用于治疗或预防变态反应性疾病的组合物，该组合物包含本文所述的含丁酸结构部分的甘油三酯。
在一个实施方案中，具有式(1)的化合物和具有式(2)的化合物的组合存在于如本文所定义的组合物中。
在一个实施方案中，具有式(1)的化合物以组合物中总甘油三酯的至少10重量％的量存在，并且具有式(2)的化合物以组合物中总甘油三酯的至少10重量％的量存在。
在一个实施方案中，具有式(1)的化合物以组合物中总甘油三酯的至少15重量％的量存在，并且具有式(2)的化合物以组合物中总甘油三酯的至少15重量％的量存在。
在一个实施方案中，具有式(1)的化合物以组合物中总甘油三酯的至少20重量％的量存在，并且具有式(2)的化合物以组合物中总甘油三酯的至少20重量％的量存在。
在一个实施方案中，具有式(1)的化合物以组合物中总甘油三酯的至少20重量％的量存在，并且具有式(2)的化合物以组合物中总甘油三酯的至少30重量％的量存在。
在一个实施方案中，具有式(1)的化合物占组合物中总甘油三酯的约20重量％至约40重量％，并且/或者具有式(2)的化合物占组合物中总甘油三酯的约30重量％至约40重量％。
在一个实施方案中，具有式(1)的化合物和具有式(2)的化合物占组合物中总甘油三酯的至少20重量％、30重量％、40重量％、50重量％、60重量％或70重量％，优选地占组合物中总甘油三酯的约40重量％至约80重量％、或约50重量％至约75重量％。
在一个实施方案中，组合物还包含具有式(3)的化合物，优选地其中具有式(3)的化合物占组合物中总甘油三酯的至少2重量％、3重量％、4重量％或5重量％，并且/或者组合物还包含具有式(4)的化合物，优选地其中具有式(4)的化合物占组合物中总甘油三酯的至少1重量％、2重量％或3重量％。
在一个实施方案中，具有式(1)的化合物以占组合物中总的含丁酸的甘油三酯的至少20重量％的量存在，并且具有式(2)的化合物以占组合物中总的含丁酸的甘油三酯的至少30重量％的量存在。
在一个实施方案中，具有式(1)的化合物占组合物中总的含丁酸的甘油三酯的约30重量％至约50重量％，并且/或者具有式(2)的化合物占组合物中总的含丁酸的甘油三酯的约40重量％至约60重量％。
在一个实施方案中，具有式(1)的化合物和具有式(2)的化合物占组合物中总的含丁酸的甘油三酯的至少20重量％、30重量％、40重量％、50重量％、60重量％、70重量％或80重量％，优选地占组合物中总的含丁酸的甘油三酯的约60重量％至约90重量％。
在一个实施方案中，具有式(4)的化合物是组合物中主要的含丁酸结构部分的甘油三酯。
在一个实施方案中，式(4)的化合物占组合物中总的含丁酸结构部分的甘油三酯的至少20重量％、至少30重量％、至少40重量％、至少50重量％、或至少60重量％、至少70重量％、至少80重量％或至少90重量％。
在一个实施方案中，组合物包含具有式(1)的化合物和式(4)的化合物，并且具有式(1)的化合物和具有式(4)的化合物的组合以组合物中总的含丁酸结构部分的甘油三酯的至少30重量％、40重量％、50重量％、60重量％、70重量％、80重量％或90重量％的量存在。
在一个实施方案中，具有式(5)的化合物占组合物中总甘油三酯的至少10重量％，并且/或者具有式(6)的化合物占组合物中总甘油三酯的至少10重量％。
在一个实施方案中，具有式(5)的化合物占组合物中总甘油三酯的至少15重量％，并且/或者具有式(6)的化合物占组合物中总甘油三酯的至少15重量％。
在一个实施方案中，具有式(5)的化合物占组合物中总甘油三酯的至少15重量％，并且/或者具有式(6)的化合物占组合物中总甘油三酯的至少20重量％。
在一个实施方案中，具有式(5)的化合物占组合物中总甘油三酯的至少20重量％，并且/或者具有式(6)的化合物占组合物中总甘油三酯的至少20重量％。
在一个实施方案中，具有式(5)的化合物占组合物中总甘油三酯的约15重量％至约30重量％，并且/或者具有式(6)的化合物占组合物中总甘油三酯的约20重量％至约30重量％。
在一个实施方案中，具有式(5)的化合物和具有式(6)的化合物占组合物中总甘油三酯的至少20重量％、30重量％或40重量％，优选地占组合物中总甘油三酯的约30重量％至约60重量％或约40重量％至约50重量％。
在一个实施方案中，组合物还包含具有式(7)的化合物，优选地其中具有式(7)的化合物占组合物中总甘油三酯的至少2重量％或3重量％，并且/或者组合物还包含具有式(8)的化合物，优选地其中具有式(8)的化合物占组合物中总甘油三酯的至少2重量％或3重量％。
在一个实施方案中，具有式(5)的化合物占组合物中总的含丁酸结构部分的甘油三酯的至少10重量％，并且具有式(6)的化合物占组合物中总的含丁酸结构部分的甘油三酯的至少10重量％。
在一个实施方案中，具有式(5)的化合物占组合物中总的含丁酸结构部分的甘油三酯的至少15重量％，并且具有式(6)的化合物占组合物中总的含丁酸结构部分的甘油三酯的至少15重量％。
在一个实施方案中，具有式(5)的化合物占组合物中总的含丁酸结构部分的甘油三酯的至少15重量％，并且具有式(6)的化合物占组合物中总的含丁酸结构部分的甘油三酯的至少20重量％。
在一个实施方案中，具有式(5)的化合物占组合物中总的含丁酸结构部分的甘油三酯的至少20重量％，并且具有式(6)的化合物占组合物中总的含丁酸结构部分的甘油三酯的至少20重量％。
在一个实施方案中，具有式(5)的化合物占组合物中总的含丁酸结构部分的甘油三酯的约15重量％至约30重量％，并且具有式(6)的化合物占组合物中总的含丁酸结构部分的甘油三酯的约20重量％至约30重量％。
在一个实施方案中，组合物还包含具有式(7)的化合物，优选地其中具有式(7)的化合物占组合物中总的含丁酸结构部分的甘油三酯的至少2重量％或3重量％，并且/或者组合物还包含具有式(8)的化合物，优选地其中具有式(8)的化合物占组合物中总的含丁酸结构部分的甘油三酯的至少2重量％或3重量％。
在另一个实施方案中，具有式(8)的化合物是组合物中主要的含丁酸结构部分的甘油三酯。
在一个实施方案中，式(8)的化合物占组合物中总的含丁酸结构部分的甘油三酯的至少20重量％、至少30重量％、至少40重量％、至少50重量％、或至少60重量％、至少70重量％、至少80重量％或至少90重量％。
在一个实施方案中，具有式(8)的化合物占组合物中总的含丁酸结构部分的甘油三酯的约20％重量％至约95重量％，例如占组合物中总的含丁酸结构部分的甘油三酯的约30％重量％至约90重量％或约40％重量％至约80重量％，例如占组合物中总的含丁酸结构部分的甘油三酯的约50％重量％至约70重量％。
在一个实施方案中，具有式(8)的化合物占组合物中总的含丁酸结构部分的甘油三酯的约50重量％至约90重量％，例如占组合物中总的含丁酸结构部分的甘油三酯的约60重量％至约80重量％。
在一个实施方案中，组合物包含式(8)的化合物和式(5)的化合物，并且具有式(8)的化合物和具有式(5)的化合物的组合以组合物中总的含丁酸结构部分的甘油三酯的至少30重量％、40重量％、50重量％、60重量％、70重量％、80重量％或90重量％的量存在。
在一个实施方案中，本发明的组合物还可包含1,3-二丁酰基-2-亚油酰基甘油、1,3-二丁酰基-2-硬脂酰基甘油、1-丁酰基-2-油酰基-3-棕榈酰基甘油、1-棕榈酰基-2-油酰基-3-丁酰基甘油、1-丁酰基-2-油酰基-3-亚油酰基甘油、1-亚油酰基-2-油酰基-3-丁酰基甘油、1-油酰基-2-丁酰基-3-亚油酰基甘油、1-亚油酰基-2-丁酰基-3-油酰基甘油、1-丁酰基-2-亚油酰基-3-油酰基甘油、1-油酰基-2-亚油酰基-3-丁酰基甘油、1-丁酰基-2-硬脂酰基-3-油酰基甘油、1-油酰基-2-硬脂酰基-3-丁酰基甘油、1-丁酰基-2-油酰基-3-硬脂酰基甘油、1-硬脂酰基-2-油酰基-3-丁酰基甘油、1,2-二油酰基-3-棕榈酰基甘油、1-棕榈酰基-2,3-二油酰基甘油、1,2-二油酰基-3-亚油酰基甘油和/或1-亚油酰基-2,3-二油酰基甘油。
在一个实施方案中，甘油三丁酸酯占组合物中总的含丁酸结构部分的甘油三酯的小于10重量％，优选地小于8重量％，更优选地占组合物中总的含丁酸结构部分的甘油三酯的小于5重量％。
本发明的组合物可为，例如，固体(例如粉末)、液体或凝胶形式。
本发明的组合物可为，例如，片剂、糖衣丸、胶囊、胶丸、粉末、颗粒、溶液、乳液、悬浮液、包衣颗粒、喷雾干燥颗粒或丸剂的形式。
该组合物可以呈药物组合物的形式并且可包含一种或多种合适的药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。本文所述组合物的此类合适的赋形剂的示例可见于由A Wade和PJ Weller编辑的《药物赋形剂手册》，第2版，1994年(“Handbook of PharmaceuticalExcipients”,2nd Edition,(1994),Edited by A Wade and PJ Weller)中。用于治疗用途的可接受的载体或稀释剂在制药领域是众所周知的，并且描述于例如A.R.Gennaro编辑的《雷明顿的药物科学》，Mack出版公司，1985年(“Remington's Pharmaceutical Sciences”,Mack Publishing Co.)中。
药物组合物可包含以下物质作为载体、赋形剂或稀释剂或除了载体、赋形剂或稀释剂之外还包含以下物质：任何合适的粘结剂、润滑剂、悬浮剂、包衣剂和/或增溶剂。合适的粘结剂的示例包括淀粉、明胶、天然糖诸如葡萄糖、无水乳糖、自由流动乳糖、β-乳糖、玉米甜味剂、天然和合成树胶诸如阿拉伯胶、黄蓍胶或海藻酸钠、羧甲基纤维素和聚乙二醇。合适的润滑剂的示例包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。
可以在组合物中提供防腐剂、稳定剂、染料和甚至风味剂。防腐剂的示例包括苯甲酸钠、山梨酸和对羟基苯甲酸的酯。还可以使用抗氧化剂和悬浮剂。
该组合物可为营养组合物。
表述“营养组合物”是指供给个体养分的组合物。这种营养组合物优选地为口服，并且可包含脂质或脂肪源及蛋白质源。它还可含有碳水化合物源。在一个实施方案中，营养组合物仅含有脂质或脂肪源。在其他具体实施方案中，营养组合物可包含脂质(或脂肪)源与蛋白质源、碳水化合物源或两者。
在一些具体实施方案中，根据本发明的营养组合物是“肠内营养组合物”，即涉及在胃肠道进行施用的食料。胃引入可涉及使用穿过口/鼻通道的管或腹部中直接通向胃的管。这尤其可在医院或诊所中使用。
根据本发明的组合物可为膳食补充剂。
术语“膳食补充剂”可用于补充个人的营养(其通常如此使用，但它也可加入到打算摄入的任何种类的组合物中)。补充剂可以是例如片剂、胶囊剂、锭剂或液体形式。补充剂可还含有保护性亲水胶体(诸如胶类、蛋白质、改性淀粉)、粘结剂、成膜剂、包囊剂/材料、壁/壳材料、基质化合物、包衣、乳化剂、表面活性剂、增溶剂(油类、脂肪类、蜡类、卵磷脂类等)、吸附剂、载体、填充剂、共化合物、分散剂、润湿剂、加工助剂(溶剂)、流动剂、掩味剂、增重剂、胶凝剂和凝胶形成剂。膳食补充剂可还含有常规的药物添加剂和佐剂、赋形剂和稀释剂，包括但不限于：水、任何来源的明胶、植物胶、木素磺酸盐、滑石、糖类、淀粉、阿拉伯树胶、植物油、聚亚烷基二醇、风味剂、防腐剂、稳定剂、乳化剂、缓冲剂、润滑剂、着色剂、润湿剂、填充剂等。
当该组合物是补充剂时，其可以单位剂型提供。
根据本发明的组合物可为婴儿配方食品(例如，一段婴儿配方食品)、二段或较大婴儿配方食品、成长乳、婴孩食物、婴儿谷物组合物或强化剂诸如人乳强化剂。
本文所用的表述“婴儿配方食品”是指专用于供给出生后前几个月的婴儿营养，而且本身可满足这类人群的多种营养需求的食品(例如，符合欧盟委员会2006年12月22日颁发的针对婴儿配方食品和较大婴儿配方食品的第91/321/EEC 2006/141/EC号指令中第2(c)条的规定)。
一般来讲，一段婴儿配方食品作为出生婴儿的母乳替代品。二段或较大婴儿配方食品从第6个月开始提供。婴儿配方食品构成了这类人逐渐多样化饮食中的主要液体元素。“成长乳”(或GUM)从一岁开始提供。它通常为适合幼儿的特定营养需要的含乳饮料。
术语“强化剂”涉及适宜与母乳(人乳)或婴儿配方食品混合的液态或固态营养组合物。术语“母乳”应理解为母亲的乳汁或母亲的初乳，或者供乳者的乳汁或供乳者的初乳。
根据本发明的组合物可为乳制品、液体饮料、饮料粉末、脱水汤粉、膳食补充剂、代餐物、营养棒、谷物、甜食产品或干燥宠物食品。
该组合物还可包含膳食纤维。膳食纤维已显示增强口服耐受性并防止食物变态反应(Tan,J.等人，2016年，Cell reports，15(12)，第2809-2824页)。“膳食纤维”可包含至少一种非消化性低聚糖(例如益生元)。益生元可以介于组合物的0.3重量％和10重量％之间的量存在。膳食纤维和/或益生元可促进肠道微生物区系产生内源丁酸盐，从而提供附加的有益效果。
益生元通常是非消化性的，在这个意义上来讲，它们在胃或小肠中是不能被分解和吸收的，因而它们通过胃和小肠到达结肠时可保持完整，在结肠处通过有益菌选择性地发酵。益生元的示例包括某些低聚糖，诸如低聚果糖(FOS)、菊粉、低聚木糖(XOS)、聚右旋糖或它们的任何混合物。在具体实施方案中，益生元可为低聚果糖和/或菊粉。在具体实施方案中，益生元是FOS与菊粉的组合，例如在由BENEO-Orafti公司以商标
Figure BDA0003092278670000151
低聚果糖(以前为
Figure BDA0003092278670000152
)出售的产品中，或在由BENEO-Orafti公司以商标
Figure BDA0003092278670000154
菊粉(以前为
Figure BDA0003092278670000153
)出售的产品中。另一个示例是70％短链低聚果糖与30％菊粉的组合，这是由雀巢公司(Nestle)以商标“Prebio 1”注册的。本发明的营养组合物还可包含至少一种乳低聚糖，其可以是BMO(牛乳低聚糖)和/或HMO(人乳低聚糖)。在一个具体实施方案中，根据本发明的营养组合物包含低聚糖混合物，该低聚糖混合物包含0.1重量％至4.0重量％的N-乙酰化低聚糖、92.0重量％至98.5重量％的低聚半乳糖和0.3重量％至4.0重量％的唾液酸化低聚糖。
本发明的组合物还可包含至少一种益生菌(或益生菌菌株)，例如益生细菌菌株。消耗益生菌菌株还可促进肠道微生物区系产生内源丁酸盐，从而提供附加的有益效果。
最常用的益生微生物主要是以下属的大部分细菌和酵母：乳酸杆菌属菌种(Lactobacillus spp.)、链球菌属菌种(Streptococcus spp.)、肠球菌属菌种(Enterococcus spp.)、双歧杆菌属菌种(Bifidobacterium spp.)和酵母属菌种(Saccharomyces spp.)。
在一些具体实施方案中，益生菌为益生细菌菌株。在一些具体实施方案中，其为双歧杆菌和/或乳酸杆菌。
以干重计，根据本发明的营养组合物可包含每g组合物10e3至10e12cfu的益生菌菌株，更优选地介于10e7和10e12 cfu之间(诸如，介于10e8和10e10 cfu之间)的益生菌菌株。
在一个实施方案中，益生菌是活的。在另一个实施方案中，益生菌是非复制的或失活的。其还可以是益生菌部分，例如细胞壁组分或益生菌代谢的产物。在一些其它实施方案中，可同时存在活的益生菌和失活的益生菌。本发明的营养组合物可还包含至少一种噬菌体(细菌噬菌体)或噬菌体的混合物，这些噬菌体优选针对病原性链球菌(Streptococci)、嗜血杆菌(Haemophilus)、莫拉氏菌(Moraxella)和葡萄球菌(Staphylococci)。
本发明的营养组合物，尤其是婴儿配方食品，通常包含蛋白质源、碳水化合物源和脂质源。然而，在一些实施方案中，特别是如果本发明的营养组合物是补充剂或强化剂，则可以仅存在脂质(或脂质源)。
根据本发明的营养组合物可含有蛋白质源。蛋白质的量可为1.6g/100kcal至3g/100kcal。在一些实施方案中，特别是当该组合物用于早产婴儿/幼儿时，蛋白质的量可介于2.4g/100kcal和4g/100kcal之间或高于3.6g/100kcal。在一些其他的实施方案中，蛋白质的量可低于2.0g/100kcal，例如介于1.8g/100kcal至2g/100kcal之间，或者量低于1.8g/100kcal。
可使用基于例如乳清、酪蛋白以及其混合物的蛋白质源，也可使用基于大豆的蛋白质源。就所关注的乳清蛋白质而言，蛋白质源可基于酸乳清或甜乳清或其混合物，并且可包含任何所需比例的α-乳白蛋白和β-乳球蛋白。在一些实施方案中，蛋白质源以乳清为主(即超过50％的蛋白质来自乳清蛋白质，诸如60％>或70％>)。该蛋白质可为完整的或水解的，或为完整蛋白质和水解蛋白质的混合物。在一些实施方案中，蛋白质源也可部分或完全地以添加的氨基酸的形式提供。
所谓的术语“完整的”是指蛋白质的主要部分是完整的，即分子结构未发生改变，例如至少80％的蛋白质未发生改变，诸如至少85％的蛋白质未发生改变，优选至少90％的蛋白质未发生改变，甚至更优选至少95％的蛋白质未发生改变，诸如至少98％的蛋白质未发生改变。在一个具体实施方案中，100％的蛋白质未发生改变。
在本发明的上下文中，术语“水解的”是指已被水解或分解成其组成氨基酸的蛋白质。
该蛋白质可以是完全水解或部分水解的。如果需要水解的蛋白质，则可根据需要并且如本领域已知的那样进行水解过程。例如，可通过在一个或多个步骤中对乳清级分进行酶法水解来制备乳清蛋白质水解产物。如果用作原料的乳清级分基本上不含乳糖，则发现该蛋白质在水解过程期间经受少得多的赖氨酸封闭(lysine blockage)。这使得能够将赖氨酸封闭的程度从约15重量％的总赖氨酸减少至小于约10重量％的赖氨酸；例如约7重量％的赖氨酸，这大大地改善蛋白质源的营养质量。
在一个具体实施方案中，组合物的蛋白质是水解的、充分水解的或部分水解的。蛋白质的水解程度(DH)可介于2和20之间、介于8和40之间、或介于20和60之间、或介于20和80之间，或大于10、20、40、60、80或90。例如，含有水解程度小于约15％的水解产物的营养组合物可从雀巢公司(Nestle Company)以商标
Figure BDA0003092278670000171
商购获得。
在一些实施方案中，蛋白质是充分水解的。例如，含有充分水解蛋白质的婴儿配方食品产品可从雀巢公司以商标
Figure BDA0003092278670000172
商购获得。
至少70％、80％、85％、90％、95％或97％的蛋白质可被水解。在一个具体实施方案中，100％的蛋白质被水解。
在一个具体实施方案中，蛋白质作为氨基酸提供。例如，作为蛋白质源的基于氨基酸的婴儿配方食品产品可从雀巢公司以商标
Figure BDA0003092278670000173
商购获得。
在一个具体的实施方案中，组合物的蛋白质是基于植物的蛋白质。
根据本发明的营养组合物可包含碳水化合物源。这在本发明的营养组合物为婴儿配方食品的情况下是特别优选的。在这种情况下，可使用通常存在于婴儿配方食品中的任何碳水化合物源，诸如乳糖、蔗糖、甘蔗糖、麦芽糖糊精、淀粉以及它们的混合物，但是婴儿配方食品的优选的碳水化合物源之一是乳糖。
本发明的营养组合物可还含有被认为是日常饮食所必需的且以营养显著量的所必需的所有维生素和矿物质。已确定某些维生素和矿物质的最低需求。矿物质、维生素和任选地存在于本发明组合物中的其他营养物质的示例包括维生素A、维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B6、维生素B12、维生素E、维生素K、维生素C、维生素D、叶酸、肌醇、烟酸、生物素、泛酸、胆碱、钙、磷、碘、铁、镁、铜、锌、锰、氯、钾、钠、硒、铬、钼、牛磺酸和左旋肉碱。矿物质通常呈盐形式添加。特定矿物质和其它维生素的存在和量将根据目标群体而有所不同。
在一个具体实施方案中，组合物还可包含维生素A和/或视黄醇。丁酸盐可促进表达CD103的树突状细胞(CD103+DC)将维生素A转化为视黄酸，这促进了天然T细胞分化成Treg细胞(Tan,J.等人，2016年，Cell reports，15(12)，第2809-2824页)。具体地讲，Tan等人已证实含有维生素A的膳食纤维增大了致耐受性CD103+DC的效力。
如有必要，本发明的营养组合物可含有乳化剂和稳定剂，诸如大豆、卵磷脂、柠檬酸甘油单酯和柠檬酸甘油二酯等。本发明的营养组合物还可包含可能具有有益效果的其他物质，诸如乳铁蛋白、骨桥蛋白、TGFbeta、slgA、谷氨酰胺、核苷酸、核苷等。
根据本发明的营养组合物可以任何合适的方式制备。例如，组合物可通过以下方式制备：将组分以适当的份数共混在一起，任选地与一种或多种载体共混，然后使用液化器混合干混的混合物以形成液体混合物。如果最终产物将是粉末，则可随后将液体混合物均质化、巴氏灭菌并任选地喷雾干燥。组合物可在巴氏灭菌之前或巴氏灭菌之后均质化。
例如，可通过将蛋白质源、碳水化合物源和脂肪源以适当的比例共混在一起来制备配方食品诸如婴儿配方食品。如果使用，则乳化剂可在此时加入。可在此时添加维生素和矿物质，但其通常在稍后添加以避免热降解。在共混之前，可先将任何亲脂性维生素、乳化剂等溶解于脂肪源中。然后可混入水(优选经受反渗透的水)，以形成液体混合物。水温适宜地在约50℃至约80℃的范围内以有助于分散成分。可使用可商购获得的液化剂来形成液体混合物。尤其是如果最终产物是液体形式，则可在此阶段加入任何低聚糖。如果最终产物为粉末，可根据需要同样在此阶段添加这些成分。然后，例如以两个阶段对液体混合物进行均质化。
变态反应性疾病
本文所定义的化合物是丁酸盐/丁酸的来源，并且因此可用于预防或治疗变态反应性疾病。该化合物可用于婴儿、儿童或成人。
童年时期尤其是童年早期发生的变态反应性致敏(尤其是食物变应原致敏)是危险的并且引起人们的高度关注，因为已经证实“变态反应性表型”或“特异反应性”的发展促使后续被其他变应原致敏。婴儿湿疹也是食物变态反应或其他类型的变态反应随后发展的易感因素。因此，童年时期发生变态反应可能是变态反应性级联的第一步，变态反应性级联在以后的生活中会引发多种变态反应，该过程通常被称为“特应性进程(Atopic March)”。例如，早期患有持续性食物超敏症的儿童在童年后期发展成变态反应性鼻炎(花粉症)或哮喘的风险显著增大(Ostblom,E.等人，2008年，Phenotypes of food hypersensitivityand development of allergic diseases during the first 8years of life,Clinicaland Experimental Allergy，38(8)，第1325-1332页)。患有轻度食物超敏症的儿童患上呼吸道变态反应的风险也有所增加，但其增加程度低于患有持续性食物超敏症的儿童。因此，缓解食物超敏症的严重程度对于减缓“特应性进程”可能至关重要。在这种情况下，管理变态反应性发作并预防变态反应在童年时期和婴儿期是极为重要的。
在婴儿出生后的头几年中，其免疫系统处于活跃发育状态。干预变态反应、预防、避免、管理、减轻或调节这类年幼患者的变态反应不仅可影响其短期的变态反应性情况，还可影响其以后生活中的长期变态反应性情况。在一个实施方案中，通过一级预防来预防或治疗变态反应性疾病。“一级预防”是指预防或降低患者被变应原致敏的风险的效果，其特征在于不存在变应原特异性IgE抗体或变应原特异性IgE抗体的水平降低。预防或降低致敏的结果是，当接触同一变应原时，不出现变态反应性症状或变态反应性症状减轻。通过调节患者被一种变应原或一组变应原致敏的方式(一级预防)，也可调节后续的变态反应性应答。因此，在一个实施方案中，预防或治疗变态反应性疾病包括在变态反应性个体(具有预先存在的变态反应的个体)中减少或预防对另外一种或多种变应原的变态反应性应答。
食物变应原是婴儿在生命早期最初遇到的变应原中的一些，不只接受母乳喂养的婴儿通常可能遇到的是牛乳蛋白质。乳蛋白质确实是引起婴儿食物变态反应的最常见原因，其次是蛋类、大豆和小麦蛋白质。一般来讲，婴儿和幼儿的食物变态反应可表现为皮肤症状(皮疹、湿疹等)和胃肠道症状(腹部绞痛；疼痛，尤其是腹痛；呕吐)。食物变态反应是严重变态反应的最常见触发因素，其可能导致危及生命的过敏症。
当婴/幼儿接触新的食物(诸如谷物、蔬菜、水果、坚果或鱼)和空气传播的变应原(诸如花粉、家居尘螨和动物毛屑)时，也可能出现其他致敏和变态反应发作。成人会在很大程度上受到接触性变态反应和呼吸道变态反应的影响。来自WHO(Clark,M.J.和Million,R.P，2009年，Allergic rhinitis:market evolution,Nature Reviews,Drug Discovery，8，第271-272页)的近期数据表明，全世界高达30％至40％的人口遭受某种形式的呼吸道变态反应的影响。
动物(具体地讲是小型动物诸如宠物，并且尤其是伴侣动物诸如狗和猫)也可能遭受食物变态反应和食物耐受不良以及环境变应原的影响。这些通常表现为与人类相似的症状，例如胃肠紊乱诸如腹泻、呕吐和腹部不适以及皮炎或瘙痒症。对于小型动物，具体地讲是狗，慢性腹泻的最常见原因是食物响应性肠病(饮食响应性肠病或食物响应性腹泻)。
通过预防或降低个体被变应原致敏的风险，本发明的化合物和组合物可用于预防或治疗食物变态反应、食物耐受不良、呼吸道变态反应和皮肤变态反应。
在一些实施方案中，变态反应性应答是特异性IgE相关免疫应答和/或T细胞依赖性超敏反应。因此，在一些实施方案中，减少或预防变态反应包括减少或预防特异性IgE相关免疫应答和/或T细胞依赖性超敏反应。在一些实施方案中，减轻了变态反应性炎症和/或增强了口服耐受性。
如本文所用，“食物变态反应”是指对一种或多种食物变应原的异常免疫应答，通常是由组胺释放引起的IgE反应，但也涵盖非IgE免疫应答。食物变态反应的症状可包括瘙痒、湿疹、荨麻疹、舌头肿胀、呕吐、腹泻、风疹、呼吸困难或低血压。当症状严重并且涉及身体的不止一个系统时，其被称为过敏症。
如本文所用，术语“食物变应原”是指引起异常免疫应答的蛋白质或其衍生物。可使用世界卫生组织和国际免疫学联合会的变应原命名附属委员会(AllergenNomenclature Sub-Committee)的系统命名来命名经纯化的食物变应原。变应原名称由其来源(属：3至4个字母；物种：1至2个字母)的科学名称的缩写和阿拉伯数字构成，例如Der p1是指来自家居尘螨类屋尘螨(Dermatophagoides pteronyssinus)的待描述的第一变应原。食物变应原来源于具有多种生物功能的蛋白质，包括蛋白酶、配体结合蛋白质、结构化蛋白质、病原相关蛋白质、脂质转移蛋白质、外廓蛋白质和钙结合蛋白质。食物变应原的列表提供于WHO/IUIS变应原命名数据库的官方网站http://www.allergen.org/index.php.(Radauer,C.等人，2014年，Allergy，69(4)，第413-419页，以及Pomés,A.等人，2018年，Molecular immunology)。
在一个实施方案中，食物变应原选自由以下项构成的列表中的一种或多种：坚果、树坚果、花生、鱼、贝、软体动物、甲壳动物、乳、蛋、大豆、谷蛋白、谷物、小麦、燕麦、大麦、黑麦、芹菜、玉米、羽扇豆、亚硫酸盐、芝麻、芥末、稻米、家禽肉和肉。
如本文所用，“食物耐受不良”是指对食物、饮料、食品添加剂或存在于食物中的在一个或多个身体器官和系统中产生症状的化合物的通常延迟的有害反应，但一般来讲是指除食物变态反应之外的反应。“食物超敏症”可广义地指食物耐受不良和食物变态反应两者。
如本文所用，“呼吸道变态反应”是指对一种或多种空气传播的变应原的异常免疫应答。空气传播的变应原可包括花粉、霉菌或霉菌孢子、杂草花粉、树花粉、草花粉和毛屑。呼吸道变态反应可包括例如变态反应性鼻炎和变态反应性哮喘。变态反应性鼻炎(花粉症)的症状包括流鼻涕或鼻塞、打喷嚏、眼睛发红、瘙痒和流泪，以及眼睛周围肿胀。变态反应性哮喘的症状包括气喘发作、咳嗽、胸部紧迫感和呼吸短促。
如本文所用，“皮肤变态反应”是指由与一种或多种环境变应原接触或摄入变应原食物而引起的异常免疫应答。环境变应原可包括食物变应原、尘螨、花粉、霉菌或霉菌孢子、杂草花粉、树花粉、草花粉、跳蚤、宠物毛发、羽毛或宠物毛屑。皮肤变态反应可包括例如皮炎、特应性皮炎、接触性皮炎、湿疹、特应性湿疹、荨麻疹和牛皮癣。这些通常是导致皮肤炎症的一组疾病，并且症状包括瘙痒、皮肤发红和皮疹。
变态反应性疾病还可包括其他变态反应性炎性病症，例如嗜酸性食管炎和其他嗜酸性相关的胃肠疾病。嗜酸性食管炎是涉及嗜酸性粒细胞(一种类型的白血细胞)的食管变态反应性炎性病症。症状是吞咽困难、食物嵌塞、呕吐和胃灼热。
丁酸盐以及因此本发明的化合物和组合物可通过一种或多种机制来预防或降低变态反应性应答。
本发明的化合物和组合物可调节和/或促进Treg细胞分化。T调节性(Treg)细胞对于耐受诱导至关重要，并且因此可调节和/或促进口服耐受诱导，从而通过调节2型变态反应性应答和减少IgE产生来预防食物变态反应或导致食物变态反应的更快自然发展。许多慢性炎性疾病诸如牛皮癣、变态反应和炎性肠病被认为经由耐受性破坏而发展。临床前数据已证实，丁酸盐的直接口服递送增加了Treg细胞分化(Tan,J.等人，2016年，Cellreports，15(12)，第2809-2824页)。诱导Treg活性的失败已被证明将导致异常Th2应答和变态反应性疾病的发展。异常2型辅助性T细胞(Th2)应答可引起变态反应性炎症。2型先天淋巴样细胞(ILC2)是促进急性哮喘恶化的Th2细胞因子IL-5和IL-13的关键来源。已证实丁酸盐是ILC2增殖的关键调节子，并且其通过其组蛋白脱乙酰化酶(HDAC)抑制活性起作用(Thio,C.L.P.等人，2018年，Journal of Allergy and Clinical Immunology，142(6)，第1867-1883页，e12)。另外，在丁酸盐的存在下，B细胞的抗原特异性刺激将浆细胞分化转变成调节性B细胞(Breg)发育和IL-10产生(Shi,Y.等人，2015年，Scientific reports，5，第17651页)。
本发明的化合物和组合物可增加一种或多种抗炎细胞因子的产生和/或表达，并且/或者减少一种或多种促炎细胞因子的产生和/或表达，从而减少组织炎症。已证实丁酸盐改变了抗炎细胞因子例如IL-10的产生(Shi,Y.等人，2015年，Scientific reports，5，第17651页)。还已显示丁酸盐改变了许多促炎细胞因子例如TNFα、IL-5、IL-13、IL-17的产生(Diakos,C.等人，2006年，Biochemical and biophysical research communications，349(2)，第863-868页；Thio,C.L.P.等人，2018年，Journal of Allergy and ClinicalImmunology，142(6)，第1867-1883页，e12；以及Singh,N.等人，2014年，Immunity，40(1)，第128-139页)。
本发明的化合物和组合物可调节和/或降低肥大细胞活性以及所有肥大细胞介导的变态反应性症状，诸如腹泻或风疹。已证实丁酸盐在抑制肥大细胞活化和体内产生炎性介质方面是有效的(Wang,C.C.等人，2018年，Innate immunity，24(1)，第40-46页)。
本发明的化合物和组合物可改善GATA-3表达。GATA-3是转录因子，其在2型辅助性T(Th2)细胞中进行特异性表达，并且在从未定型的CD4+淋巴细胞分化Th2细胞中起关键作用。因此，该化合物可减少变态反应性应答的建立。此外，GATA-3对于介导变态反应性炎症的细胞因子IL-4、IL-5和IL-13的基因表达是必需的(Barnes,P.J.等人，2008年，Currentmolecular medicine，8(5)，第330-334页)。高剂量的体外丁酸钠(1mM)足以改善Th2极化CD4+T细胞中的Gata3表达，同时伴随IFNγ的逆转(Kespohl,M.等人，2017年，Frontiers inimmunology，8，第1036页)。在其他研究中，在Th2极化条件下，0.1mM丁酸钠不足以影响CD4+T细胞中的GATA-3或FoxP3表达(Furusawa,Y.等人，2013年，Nature，504(7480)，第446页)。
施用
优选地，本文所述的化合物和组合物经肠施用。
经肠施用可以是口服、胃和/或直肠施用。
在一个实施方案中，施用是口服或胃施用。在一个优选的实施方案中，施用是口服施用。
一般来讲，本文所述的组合或组合物的施用可例如通过口服途径或另一种途径进入胃肠道，例如可通过管饲施用。
个体可以是哺乳动物，诸如人类、犬科动物、猫科动物、马科动物、山羊、牛科动物、绵羊、猪、鹿科动物和灵长类动物。优选地，个体是人类。
感官特性
本发明提供作为丁酸盐来源的化合物，该化合物具有改善的感官特性。具体地讲，该化合物相对于丁酸、丁酸盐和/或甘油三丁酸酯具有改善的气味和/或味道。在一个实施方案中，该化合物相对于甘油三丁酸酯具有改善的味道。在一个实施方案中，化合物相对于丁酸盐(例如丁酸钠)具有改善的气味。
在一个实施方案中，改善的感官特性是改善的气味。在一个实施方案中，改善的感官特性是改善的味道。在一个实施方案中，改善的感官特性是改善的气味和改善的味道。在一个实施方案中，改善的味道是减少的苦味。
实施例
实施例1-丁基化甘油三酯(TAG)的制备
通过在催化剂诸如甲酸钠(sodium methoxyde)的存在下，甘油三丁酸酯与高油酸葵花油之间的化学酯交换来生成包含丁基化TAG的组合物。与高油酸葵花油相比，使用摩尔过量的甘油三丁酸酯。
将甘油三丁酸酯、高油酸葵花油和催化剂这三种试剂在氮气气氛下一起混合到反应器中，然后在搅拌下于80℃加热3小时。一旦反应完成，用水洗涤产物若干次，然后在真空下干燥(25毫巴，60℃，2小时)。然后在漂白土的作用下对所得油产物进行脱色步骤，并且通过短程蒸馏(130℃，0.001毫巴至0.003毫巴)或通过注入蒸汽水的除臭(160℃，2毫巴，2小时)进行纯化。
所得油组合物的成分(主要为甘油三酯)示于下表1中。这些甘油三酯由它们包含的三种脂肪酸表示。这些脂肪酸由它们的脂质数表示：丁酸酯为4:0，棕榈酸酯为16:0，硬脂酸酯为18:0，油酸酯为18:1，亚油酸酯为18:2。中间的脂肪酸位于甘油三酯中的sn-2位。例如，16:0-4:0-18:1代表既具有sn-2位丁酸酯又具有sn-1位棕榈酸酯和sn-3位油酸酯或者sn-1位油酸酯和sn-3位棕榈酸酯的两种不同甘油三酯。
TAG分布和区域异构体通过与高分辨率质谱仪联用的液相色谱进行分析。脂质类别的比例通过与蒸发光散射检测器(ELSD)联用的液相色谱进行评估。
表1：TAG区域异构体分布[g/100g]
Figure BDA0003092278670000241
Figure BDA0003092278670000251
在组合物样品中，两种最丰富的TAG为4:0-18:1-4:0和18:1-18:1-4:0，它们合起来约为40g/100g至50g/100g。
实施例2-含丁酸结构部分的甘油三酯的气味特性
将包含具有丁酸结构部分的TAG的溶液(主要由油酸和丁酸脂肪酸组成)与包含丁酸钠的溶液进行气味比较。
样品制备
制备包含具有丁酸结构部分的TAG(参见实施例1)或包含丁酸钠的溶液，并在递送到感官小组之前于4℃下储存。每种250mL溶液包含酸化去离子水中的600mg丁酸(相当于作为补充剂的一个可商购获得的丁酸钠胶囊；浓度为2.4mg/mL)和1％w/v BEBA Optipro 1婴儿配方食品。
在检验前一天，通过将4mL的每种溶液(TAG丁酸酯溶液；丁酸钠溶液)放入安捷伦小瓶中来制备样品。
方法
进行“五中取二检验”。在该检验中，为小组成员提供五个样品。指示小组成员识别与其他三个样品不同的两个样品。样品的呈现顺序是随机的，以避免呈现顺序偏差。
除了五中取二检验外，还向小组成员提供评论框，以允许他们评论感知到的差异的性质(例如，气味强度、气味质量)。
结果
将五个样品同时呈现给小组成员。要求他们开盖，嗅闻，然后以给定的顺序盖上每个小瓶。结果示于表2中。
表2
响应的数量 正确响应的数量 显著性
11 9 p<0.0001***
使用由Fizz软件(Biosystemes,France)执行的二项式检验来计算P值。
发现正确响应(含丁酸结构部分的TAG不同于丁酸钠)的小组成员提及丁酸钠闻起来像“奶酪”，而对于含丁酸结构部分的TAG样品，这种“奶酪”气味显著降低并且气味相当中性。
实施例3—含丁酸结构部分的甘油三酯的味道特性
执行主要由油酸和丁酸脂肪酸组成的包含具有丁酸结构部分的TAG的溶液(参见实施例1)相对于包含甘油三丁酸酯的溶液的感官基准测试。
样品制备：
将一勺(4.6g)BEBA Optipro 1婴儿配方食品添加到温水(按照说明冷却、煮沸的自来水)中，最终体积为150mL(大约3％w/v溶液)。分别称量每种TAG形式的丁酸盐以递送600mg丁酸盐，并且添加婴儿配方食品，以使每种溶液的最终体积达到50mL。
溶液A包含具有丁酸结构部分的TAG(参见实施例1)；并且溶液B包含甘油三丁酸酯。
方法
一组小组成员进行重复的盲法品尝。
在即将进行初步苦味评估之前制备样品，并且剧烈摇动每种溶液。同时用少量的相应溶液填充标记为A和B的品尝杯。
将两个样品同时呈现给小组成员。要求他们以小口品尝方式品尝溶液，并以0-10的等级对感知到的苦味进行评级；其中0为未察觉到苦味，并且10类似于最大可想象的苦味。
结果
小组成员将溶液A的苦味评级为4.33+/-1.52，平均值+/-SD。
小组成员将溶液B的苦味评级为8.33+/-1.52，平均值+/-SD。
这些数据表明，与婴儿配方食品中的甘油三丁酸酯相比，婴儿配方食品中的含丁酸结构部分的TAG组合物的苦味明显更少。
实施例4—1,3-二丁酰基-2-棕榈酰基甘油的味道特性
1,3-二丁酰基-2-棕榈酰基甘油(BPB)使用以下合成来合成为单一化合物：
Figure BDA0003092278670000271
在描述性感官小组评估中对BPB进行了评估，发现其味道和气味是中性的。
实施例5-丁基化甘油三酯(TAG)的制备
通过单油精(得自葵花油)与以摩尔过量(总共5当量)添加的丁酸之间的酯化反应得到包含具有丁酸结构部分的甘油三酯的组合物。将这两种试剂在烧瓶中混合在一起并加热至回流(丁酸沸点为163.5℃)。使用冷凝器(“colonne de Vigreux”)除去水。反应通过TLC进行监测并且在所有单酰基甘油转化成三酰基甘油时停止。
所得油组合物的成分(主要为甘油三酯)示于下表3中。与实施例1中一样，甘油三酯由它们包含的三种脂肪酸表示。这些脂肪酸由它们的脂质数表示：丁酸酯为4:0，棕榈酸酯为16:0，硬脂酸酯为18:0，油酸酯为18:1，亚油酸酯为18:2。中间的脂肪酸位于甘油三酯中的sn-2位。
表3：甘油三酯分布[重量％]
Figure BDA0003092278670000281
在组合物中，4:0-4:0-18:1被鉴定为最丰富的甘油三酯。
然后在漂白土的作用下对所得油产物进行脱色步骤，并且通过短程蒸馏(130℃，0.001毫巴至0.003毫巴)或通过注入蒸汽水的除臭(160℃，2毫巴，2小时)进行纯化，以除去残留试剂和中间体例如丁酸和MAG、以及副产品例如DAG和甘油三丁酸酯。
在描述性感官评价中评价所得油产品，并且发现其具有比甘油三丁酸酯和丁酸更好的气味和味道。
实施例6-在婴儿配方食品中施用丁基化甘油三酯(TAG)以及在具有预先存在的变 态反应的哺乳动物中降低变态反应性应答
通过经由经皮施用乳蛋白质β-乳球蛋白(BLG)致敏，在八周大的雌性BALB/c小鼠中诱导对乳的变态反应(“变态反应性组”)。在该阶段，经由经皮施用乳蛋白质β-乳球蛋白(BLG)治疗，使全部三个“变态反应性组”(变态反应性组2、变态反应性组2和变态反应性组3)经受相同的致敏。非变态反应性阴性对照组仅接受磷酸盐缓冲的盐水(PBS)(“对照组”)。总共施用三个贴片，每个贴片相隔一周，其间不施用贴片。在最终皮肤贴片六天后，按照本领域技术人员已知的常规程序使小鼠经受口服BLG激发。对血清进行ELISA处理，并且测定BLG特异性免疫球蛋白E(IgE)和BLG特异性免疫球蛋白G1(IgG1)(分别为图1和图2)。从图1和图2中可以看出，全部三个变态反应性组1、2和3中的小鼠均显示出对口服BLG激发的变态反应性应答，这表明小鼠对乳蛋白质β-乳球蛋白(BLG)敏感。
在诱导乳变态反应之后，“对照组”和“变态反应性组1”接受在饮用水中重构的针对牛乳变态反应的营养管理的婴儿配方食品(在该实施例中使用了可以商标
Figure BDA0003092278670000291
商购获得的充分水解的婴儿配方食品)三周时间。在饮用水中重构的针对牛乳变态反应的营养管理的婴儿配方食品的存在下，“变态反应性组2”和“变态反应性组3”随意接受丁酸盐三周时间。变态反应性组2接受丁酸钠形式的丁酸盐，并且变态反应性组3接受根据实施例1制备的丁基化TAG组合物形式的丁酸盐(本文中称为“适口丁酸盐”)。将丁酸钠或适口丁酸盐制备成600μg丁酸盐/毫升婴儿配方食品的最终浓度。随后，在“变态反应性组1”中诱导对蛋类的变态反应；对于“经丁酸钠治疗的变态反应性组2”和“经适口丁酸盐治疗的变态反应性组3”，经由腹膜内注射施用卵蛋白卵清蛋白(OVA)和氢氧化铝佐剂。“对照组”单独接受佐剂的腹膜内注射施用。在最终腹膜内注射施用两周后，小鼠每周三次经受一次口服OVA激发，总共激发12次。在暴露于蛋类变态反应期间，所有组均继续接受+/-丁酸盐的婴儿配方食品。在每次口服OVA激发后监测小鼠以定义临床评分。变态反应的症状定义如下：0＝正常粪便；1＝柔软/发粘的粪便；2＝松散的粪便；3＝液体粪便/腹泻；4＝至少2次液体腹泻发作；5＝研究结束时为4分。将这些数据组合以生成针对研究中每只小鼠的累积临床评分(图3)。从图3可以看出，与未接受任何丁酸盐治疗的“变态反应性组1”相比，“经丁酸钠治疗的变态反应性组2”和“经适口丁酸盐治疗的变态反应性组3”表现出变态反应性症状减轻。对血清进行ELISA处理，并且测定OVA特异性IgE、OVA特异性IgG1和肥大细胞蛋白酶-1(MCPT-1)(分别为图4、图5和图6)。在三个变态反应性组中观察到类似的OVA特异性IgE和OVA特异性IgG1水平，这表明口服OVA激发后变态反应性应答的降低不能归因于对变应原的变态反应性致敏的降低。图6示出“经丁酸钠治疗的变态反应性组2”和“经适口丁酸盐治疗的变态反应性组3”中肥大细胞蛋白酶-1减少，这表明经丁酸盐治疗的组中肥大细胞应答的调节。
该实施例证实，对于预先存在的乳蛋白质变态反应的哺乳动物，口服施用丁酸盐降低了对蛋类变应原的变态反应性应答。
在上述说明书中提到的所有出版物均以引用方式并入本文。在不脱离本发明的范围和精神的情况下，本发明所公开的方法、细胞、组合物和用途的各种修改和变型对技术人员将是显而易见的。虽然已结合具体优选的实施方案对本发明进行了公开，但是应当理解，受权利要求书保护的本发明不应不当地受限于此类具体实施方案。实际上，对技术人员显而易见的对用于实践本发明所公开的模式的各种修改旨在落在以下权利要求书的范围内。

Claims (19)

1.用于治疗或预防变态反应性疾病的具有下式的化合物或其组合：
Figure FDA0003092278660000011
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地为具有16至20个碳的长链脂肪酸。
2.用于治疗或预防变态反应性疾病的包含具有下式的化合物或其组合的组合物：
Figure FDA0003092278660000012
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地为具有16至20个碳的长链脂肪酸。
3.根据权利要求2所述用于所述用途的组合物，其中所述组合物包含具有式(1)的化合物、具有式(2)的化合物、具有式(3)的化合物和具有式(4)的化合物。
4.根据权利要求2或权利要求3所述用于所述用途的组合物，其中所述具有式(1)的化合物、所述具有式(2)的化合物、所述具有式(3)的化合物和所述具有式(4)的化合物占所述组合物中总甘油三酯的至少50重量％、60重量％、70重量％、80重量％、90重量％、95重量％或99重量％。
5.根据权利要求1所述用于所述用途的组合物，所述组合物包含所述具有式(4)的化合物作为所述组合物中主要的含丁酸结构部分的甘油三酯，其中所述具有式(4)的化合物占所述组合物中含丁酸结构部分的甘油三酯的至少20重量％、至少30重量％、至少40重量％、至少50重量％、或至少60重量％、至少70重量％、至少80重量％或至少90重量％。
6.根据权利要求2至5中任一项所述用于所述用途的组合物，其中所述具有式(1)的化合物、所述具有式(2)的化合物、所述具有式(3)的化合物和所述具有式(4)的化合物占所述组合物中总的含丁酸结构部分的甘油三酯的至少50重量％、60重量％、70重量％、80重量％、90重量％、95重量％或99重量％。
7.根据权利要求2至6中任一项所述用于所述用途的组合物，其中甘油三丁酸酯占所述组合物中总甘油三酯的小于10重量％，优选地小于8重量％，更优选地占所述组合物中总甘油三酯的小于5重量％。
8.根据权利要求2至7中任一项所述用于所述用途的组合物，其中所述组合物还包含维生素A和/或膳食纤维。
9.根据权利要求2至8中任一项所述用于所述用途的组合物，其中所述组合物是营养组合物，优选地其中所述营养组合物是膳食补充剂、婴儿配方食品、较大婴儿配方食品、饮料或宠物护理产品。
10.根据权利要求1所述用于所述用途的化合物或其组合，或根据权利要求2至9中任一项所述用于所述用途的组合物，其中R1、R2、R3、R4、R5和/或R6为不饱和脂肪酸，优选地为单不饱和的。
11.根据权利要求1或权利要求10所述用于所述用途的化合物或其组合，或根据权利要求2至10中任一项所述用于所述用途的组合物，其中R1、R2、R3、R4、R5和/或R6选自油酸、棕榈酸或亚油酸，优选地其中R1、R2、R3、R4、R5和R6中的每一者为油酸。
12.根据权利要求1、10或11中任一项所述用于所述用途的化合物或其组合，或根据权利要求2至11中任一项所述用于所述用途的组合物，其中所述变态反应性疾病选自以下中的一种或多种：食物变态反应、食物耐受不良、呼吸道变态反应和皮肤变态反应。
13.根据权利要求1或10至12中任一项所述用于所述用途的化合物或其组合，或根据权利要求2至12中任一项所述用于所述用途的组合物，其中所述变态反应性疾病选自以下中的一种或多种：鼻炎、哮喘、风疹、花粉症、变态反应性结膜炎、皮炎、特应性皮炎、接触性皮炎、湿疹、特应性湿疹、荨麻疹、牛皮癣、嗜酸性食管炎和其他嗜酸性相关的胃肠疾病、变态反应性腹泻、呕吐、腹痛或胃气胀。
14.根据权利要求1或10至13中任一项所述用于所述用途的化合物或其组合，或根据权利要求2至13中任一项用于所述用途使用的组合物，其中所述变态反应性疾病中的所述变应原选自以下中的一种或多种：食物变应原、尘螨、花粉、霉菌或霉菌孢子、杂草花粉、树花粉、草花粉、跳蚤、宠物毛发、羽毛或宠物毛屑。
15.根据权利要求1或10至14中任一项所述用于所述用途的化合物或其组合，或根据权利要求2至14中任一项所述用于所述用途的组合物，其中所述变态反应性疾病中的所述变应原是食物变应原，优选地其中所述食物变应原选自：坚果、树坚果、花生、鱼、贝、软体动物、甲壳动物、乳、蛋、大豆、谷蛋白、谷物、小麦、燕麦、大麦、黑麦、芹菜、玉米、羽扇豆、亚硫酸盐、芝麻、芥末、稻米、家禽肉和肉。
16.根据权利要求1或10至15中任一项所述用于所述用途的化合物或其组合，或根据权利要求2至15中任一项所述用于所述用途的组合物，其中所述治疗或预防变态反应性疾病包括减少或预防响应于变应原的变态反应性症状。
17.根据权利要求1或10至16中任一项所述用于所述用途的化合物或其组合，或根据权利要求2至16中任一项所述用于所述用途的组合物，其中所述治疗或预防变态反应性疾病包括增强口服耐受性。
18.根据权利要求1或10至16中任一项所述用于所述用途的化合物或其组合，或根据权利要求2至16中任一项所述用于所述用途的组合物，其中所述治疗或预防变态反应性疾病包括在变态反应性个体中减少或预防对其他变应原的变态反应性应答。
19.根据权利要求1或9至18中任一项所述用于所述用途的化合物或其组合，或根据权利要求2至18中任一项所述用于所述用途的组合物，其中所述化合物或其组合相对于丁酸、甘油三丁酸酯和/或丁酸盐具有改善的感官特性。
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