DE69015284T2 - Poröse Membran mit einer Zellwachstum unterstützenden hydrophilen Oberfläche und Verfahren. - Google Patents

Poröse Membran mit einer Zellwachstum unterstützenden hydrophilen Oberfläche und Verfahren.

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Description

    HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung betrifft eine poröse Membran mit der Fähigkeit zur Förderung der Zellenhaftung und des Zellenwachstums sowie ein Verfahren zur Herstellung derselben. Insbesondere betrifft diese Erfindung eine mikroporöse Membran oder Ultrafiltrationsmembran mit einer das Zellenwachstum fördernden Substanz aus einem porösen Membransubstrat, dessen grundlegende Eigenschaften sich nach der erfindungsgemäßen Behandlung ändern, sowie ein Verfahren zur Herstellung einer solchen Membran.
  • Der Ausdruck "transparent" bedeutet hier und im folgenden mikroskopisch transparent. Dies bedeutet, daß die Membran soweit durchsichtig ist, daß normal große Zellen, beispielsweise solche einer Größe von 5 bis 30 um, durch die Membranstruktur mit einem Mikroskop bei 50- bis 600-facher Vergrößerung sichtbar sind. Die Durchsichtigkeit kann durch Messen der optischen Dichte mit sichtbarem Licht z.B. mit einem Spektralphotometer speziell quantifiziert werden.
  • Auf zahlreichen Anwendungsgebieten der Membrantechnologie ist es zweckmäßig, sich eines mechanisch festen, thermisch stabilen, chemisch relativ inerten und in den meisten organischen Lösungsmitteln unlöslichen, bioverträglichen Membranfilters zu bedienen. Oftmals ist es zweckmäßig, daß die Membran Oberflächeneigenschaften aufweist, die sich von den genannten Haupteigenschaften radikal unterscheiden und mit diesen manchmal unverträglich sind. In einigen Fällen ist es erwünscht, eine poröse Membran geringer unspezifischer Proteinbindung und mit der Fähigkeit der Unterstützung des Haftenbleibens und Wachstums von Zellen bereitzustellen, um die Zellenmorphologie ohne Schwierigkeiten durch bloße mikroskopische Prüfung der lebenden Zellen auf der Membran ermitteln bzw. überwachen zu können. So ist es beispielsweise in der Zellenwachstumstechnologie erwünscht, ein Zellenwachstum auf den und innerhalb der Poren einer Membran anstatt auf einer flachen Oberfläche herbeizuführen, um anstelle des zweidimensionalen Zellenwachstums für ein dreidimensionales Zellenwachstum zu sorgen. Dies gilt insbesondere beim Wachsenlassen von Epithelzellen, z.B. solchen aus der Lunge, den Nieren oder dem Darm, die eine ausgesprochene Polarität zeigen.
  • Im intakten Organismus sind wachsende Zellen in einer porösen Umgebung von einer extrazellulären Matrix umgeben. Eine Zellenkultur auf einem mikroporösen Membransubstrat läßt die Zellen sowohl eine anatomische als auch funktionelle Differenzierung erreichen. Über die letzten Jahrzehnte bestand das am weitesten verbreitete und verwendete Zellensubstrat aus einem undurchlässigen Gewebekulturkunststoff, der die Expression differenzierter Eigenschaften eingeschränkt. Der undurchlässige Kunststoff verhindert die Diffusion und den Transport sowohl der Nährstoffe als auch der Abfallprodukte und Hormone aus und zu der basolateralen Zellenoberfläche. Die Hinzufügung extrazellulärer Matrixkomponenten (ECM) zu einem Standardkunststoff läßt gezüchtete Zellen größere Grade an Differenzierung annehmen, die undurchlässige Natur von Kunststoff und der drastisch beschränkte Zugang zu beiden zellulären Domänen beschränkt (allerdings immer) noch die Arten durchführbarer experimenteller Untersuchungen. Die Kombination des ECM-Komponentenüberzugs mit einem mikroporösen Membransubstrat liefert jedoch ein starkes neues Forschungswerkzeug zur in-vitro- Untersuchung einer Zellenstruktur und -funktion unter Bedingungen, die weitgehend der in-vivo-Zellenumgebung nahekommen.
  • Vor der vorliegenden Erfindung dienten poröse Membranen zum Zellenwachstum. Die extrazelluläre Matrix (ECM) wurde vom Benutzer individuell auf die Membran appliziert. Darüber hinaus war von der Costar Corporation unter der Handelsbezeichnung COL eine mit nicht-vernetztem Kollagen beschichtete, nicht dauerhafte Polytetrafluorethylenmembran verfügbar. Da das Kollagen nicht vernetzt ist, ist der Kollagenüberzug nicht dauerhaft, er verschwindet vielmehr nach und nach von der Polymeroberfläche. Darüber hinaus macht dieser einfache Überzug die PTFE-Membran vorübergehend hydrophil und vermindert darüber hinaus im hohem Maße die Porosität und Permeabilität der Membran. Es wäre somit zweckmäßig, ein Substrat in Form einer Membran bereitstellen zu können, das dahingehend gebrauchsfertig ist, daß es biologisch aktiv ist, dauerhaft an die Membran gebunden ist und dauerhaft hydrophil ist, ohne daß der einzelne Benutzer eine ECM auf die Membran applizieren muß.
  • Folglich wäre es beispielsweise in hohem Maße erwünscht, eine Verbundmembran mit der erforderlichen physikalischen Grundfestigkeit und Chemikaliengrundbeständigkeit sowie mit sich von den Haupteigenschaften unterscheidenden erwünschten Oberflächeneigenschaften bereitzustellen. Weiterhin wäre es zweckmäßig, eine solche Membran bereitzustellen, die (nur) eine sehr niedrige nicht-spezifische Proteinadsorption, eine allenfalls geringe Autofluoreszenz und die Fähigkeit zur Förderung eines Haftenbleibens lebender Zellen und des Zellenwachstums aufweist.
    • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung sorgt für eine hydrophile poröse Verbundmembran, umfassend ein poröses Substrat mit einem darauf aufgepfropften und/oder abgelagerten dauerhaften Überzug für die gesamte poröse Membran einschließlich der Poreninnenwände, wobei der Überzug physikalische und chemische Eigenschaften, die sich von den Haupteigenschaften der porösen Membran unterscheiden, aufweist und eine das Haftenbleiben von Zellen und/oder das Zellenwachstum fördernde Zubereitung enthält.
  • Das poröse Substrat kann aus einer hydrophoben oder hydrophilen polymeren Membran, z.B. Polytetrafluorethylen, Polycarbonat, Polyvinylidenfluorid, Polypropylen oder einem Polyamid (Nylon), bestehen. Anders als bei den bekannten porösen Verbundprodukten ist das Überzugspolymer ohne Zuhilfenahme einer dazwischenliegenden bindenden chemischen Einheit direkt auf das poröse Substrat aufgetragen. Die Oberfläche des porösen Verbundgebildes ist hydrophil und weist (nur) eine geringe oder keine unspezifische Proteinbindung auf. Das Verbundgebilde besitzt darüber hinaus allenfalls eine geringfügige Autofluoreszenz. Die das Haftenbleiben von Zellen und deren Wachstum fördernde Zubereitung bzw. Masse ist im Überzug enthalten und für die mit dem Verbundgebilde in Berührung gelangenden Zellen verfügbar. Ein derartiges Produkt erreicht nicht nur die wertvollen Eigenschaften einer mikroporösen Membran für eine Zellkultur, es zeigt darüber hinaus auch noch den Vorteil, an den Polymeroberflächen eine biologische Einheit eingebaut zu enthalten. Die Kombination aus der mikroporösen Membran und der eingebauten ECM zeigt eine ausgeprägte Wirkung auf die sowohl durch anatomische als auch funktionelle Marker belegte beobachtete in vitro Zellendifferenzierung. Es ist zweckmäßig, daß eine solche Vorrichtung ohne Weiterbehandlung für den Benutzer sofort verfügbar ist. Überraschenderweise hemmt das Vernetzungsverfahren die biologische Aktivität der Zubereitung für das Zellenwachstum oder das Haftenbleiben der Zellen nicht. Der Überzug immobilisiert in der Tat die Zubereitung für das Zellenwachstum oder das Haftenbleiben derselben zur Verwendung im Zusammenhang mit lebenden Zellen.
    • BESCHREIBUNG SPEZIELLER AUSFÜHRUNGSFORMEN
  • Erfindungsgemäß wird eine poröse Membran, z.B. eine poröse Polytetrafluorethylenmembran, direkt auf seiner gesamten Oberfläche mit einem hydrophilen, polymerisierten, vernetzten Monomer mit den gewünschten Oberflächeneigenschaften beschichtet. In den Überzug ist eine Zubereitung, die das Haftenbleiben von Zellen und deren Wachstum fördert, eingearbeitet. Das Monomer wird auf den Oberflächen der porösen Membran durch Pfropfpolymerisation und/oder Ablagern des vernetzten Monomers abgeschieden. Im allgemeinen besitzt die poröse Membran eine durchschnittliche Porengröße zwischen etwa 0,001 und 15, zweckmäßigerweise zwischen etwa 0,1 und 5,0 um. Beispiele für geeignete poröse Membranen sind hydrophile Membranen, z.B. Polyamide (Nylon) und dergl., oder hydrophobe Membranen, wie Polytetrafluorethylen, Polycarbonat, Polyvinylidenfluorid, Polysulfone, Polyethersulfone und dergl.. Die Polytetrafluorethylenverbundmembranen besitzen die zusätzliche erwünschte Eigenschaft, nach der erfindungsgemäßen Behandlung transparent zu sein. Die optische Dichte auf dem feuchten Polytetrafluorethylen zeigt bei Messung mittels eines Spektralphotometers mit sichtbarem Licht einer Wellenlänge von 410 nm einen Wert zwischen 0 und 0,5, vorzugsweise 0 und 0,3. Sämtliche erfindungsgemäß behandelten Membranen besitzen die erwünschten Eigenschaften einer geringen oder fehlenden Proteinbindung sowie einen niedrigen oder keiner Autofluoreszenz und vermögen Haftenbleiben von Zellen und deren Wachstum zu fördern.
  • Die Polymerisation und Vernetzung des polymerisierbaren Monomers auf der porösen Membran durch Aufpfropfen und/oder Ablagerung müssen derart erfolgen, daß die gesamte Oberfläche der porösen Membran einschließlich der Innenwandflächen der Poren vollständig mit einem vernetzten/aufgepfropften Polymer beschichtet wird. Bei einer Verfahrensvariante wird die poröse Membran in einer ersten Stufe mit einem das poröse Substrat nicht quellenden oder lösenden und die Oberfläche der Poren benetzenden Lösungsmittel gewaschen. Zu diesem Zweck geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Methanol, Ethanol, 2-Propanol, Aceton, Tetrahydrofuran und dergl.. Der Zweck dieses Benetzens ist es, sicherzustellen, daß die anschließend mit der porösen Membran in Berührung gebrachte Monomermasse die gesamte Oberfläche der porösen Membran benetzt. Danach wird die Membran in Wasser gewaschen. Auf dieses vorherige Benetzen kann bei einer zweiten Verfahrensvariante verzichtet werden, wenn die später beschriebene Lösungsmittelzubereitung als solche dahingehend wirkt, daß sie die gesamte Membranoberfläche benetzt. Dies erreicht man, wenn das Reagensbad eine hohe Konzentration an organischem Lösungsmittel, im allgemeinen zwischen etwa 80 und 95 Gew.-%, enthält. Sowohl bei der ersten als auch bei der zweiten Verfahrensvariante ist es lediglich erforderlich, daß die gesamte poröse Membranoberfläche feucht ist, so daß ein Gemisch der das Haftenbleiben von Zellen und deren Wachstum fördernden Zubereitung und des polymerisierbaren Monomers die gesamte Oberfläche der porösen Membran benetzt.
  • Nach dem Anfeuchten der porösen Membran wird ein Reagensbad mit der das Haftenbleiben von Zellen und deren Wachstum fördernden Zubereitung, einem durch Radikalkettenpolymerisation polymerisierbaren Monomer, einem Polymerisationsanspringmittel und einem Vernetzungsmittel in einem Wasser oder Wasser und ein damit mischbares, polares organisches Lösungsmittel für diese Bestandteile umfassenden Lösungsmittel unter solchen Bedingungen mit der porösen Membran in Berührung gebracht, daß eine Radikalkettenpolymerisation des Monomers stattfindet und Überzug eines vernetzten Polymers auf der porösen Membran entsteht. Wenn man sich eines multifunktionellen Vernetzungsmittels bedient, braucht das durch Radikalkettenpolymerisation polymerisierbare Monomer nicht verwendet zu werden, da das Vernetzungsmittel die Fähigkeit, in ein vernetztes Polymer überzugehen, besitzt. Wenn das Monomer difunktionell ist oder eine höhere Funktionalität aufweist, braucht kein weiteres Vernetzungsmittel mitverwendet zu werden. Bei Bildung des mikroskopisch durchsichtigen Polytetrafluorethylenverbundgebildes macht das organische Lösungsmittel, bezogen auf das Gewicht der Lösung, zwischen etwa 10 und 75, vorzugsweise zwischen etwa 20 und 60 Gew.-% aus. Der mikroskopische Transparenzeffekt stellt sich nicht ein, wenn das Lösungsmittel ausschließlich aus Wasser oder ausschließlich aus organischem Lösungsmittel besteht.
  • Zum Beschichten der Membran kann man jedes Monomer verwenden, solange es nur die Fähigkeit, durch Radikalkettenpolymerisation polymerisiert zu werden, besitzt, vernetzt werden kann und die biologische Funktionalität der verwendeten Substanzen zur Förderung des Haftenbleibens von Zellen und/oder des Zellenwachstums nicht zerstört. Beispiele für geeignete polymerisierbare Monomere sind Hydroxyalkylacrylate oder -methacrylate einschließlich 1-Hydroxyprop-2-ylacrylat und 2-Hydroxyprop-1-ylacrylat, Hydroxypropylmethacrylat, 2,3-Dihydroxypropylacrylat, Hydroxyethylacrylat, Hydroxyethylmethacrylat und dergl. sowie Mischungen hiervon. Andere im vorliegenden Falle verwendbare polymerisierbare Monomere sind Acrylsäure, 2-N,N-Dimethylaminoethylmethacrylat, Sulfoethylmethacrylat und dergl., Acrylamide, Methacrylamide, Ethacrylamide und dergl.. Diese Monomere sind Beispiele für polar-substituierte oder funktionell substituierte, im vorliegenden Falle verwendbare Monomere.
  • Geeignete Anspringmittel und Vernetzungsmittel für die genannten Monomere sind auf dem einschlägigen Fachgebiet bekannt. Wenn beispielsweise Acrylate als polymerisierbares Monomer verwendet werden, sind geeignete chemische Polymerisationsanspringmittel beispielsweise Ammoniumpersulfat, Kaliumpersulfat, 4,4-Azobis-(4-cyanovaleriansäure), 2,2- Azobis-(2-amidinopropan)hydrochlorid, Kaliumhydrogenpersulfat und dergl.. Neben einer chemischen Einleitung kann man sich zur Einleitung der Polymerisation auch UV-Licht, Elektronenstrahlung oder Kobalt-60-Strahlung bedienen. Bei Verwendung von Acrylaten oder Methacrylaten oder Methacrylamiden als polymerisierbares Monomer sind geeignete Vernetzungsmittel beispielsweise difunktionelle Acrylate, Methacrylate oder Acrylamide, wie Tetraethylenglykoldiacrylat, Glycidylacrylat oder Methylenbisacrylamid und dergl.. Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung können Vernetzungsmittel mit Difunktionalität oder höherer Funktionalität, z.B. Tetraethylenglykoldiacrylat, in dem erfindungsgemäßen Überzug ohne ein weiteres Monomer verwendet werden. Das Monomer sowie die Polymerisationsanspring- und Vernetzungsmittel werden mit der porösen Membran als Gemisch in einem mit den drei Reaktionsteilnehmern und der porösen Membran verträglichen Lösungsmittel derart in Berührung gebracht, daß ohne Bildung einer nennenswerten Menge langsam extrahierbarer Nebenprodukte und ohne die Bildung farbiger Produkte die gewünschte Radikalkettenpolymerisation und Vernetzung erreicht werden. Wenn leicht extrahierbare Nebenprodukte gebildet werden, können diese durch Waschen in einem geeigneten Lösungsmittel nach dem Beschichten entfernt werden.
  • Geeignete, das Zellenwachstum fördernde Zubereitungen umfassen ein Kollagen, z.B. Rattenschwanzkollagen vom Typ I, Rinderhautkollagen vom Typ I, Kollagen vom Typ IV, Laminin, Fibronectin, Wachstumsfaktoren, z.B. Nervenwachstumsfaktor, Epidermiswachstumsfaktor, Protoglycane, wie Glycosaminoglycane, Chrondonectin, Chondroitinsulfat oder Mischungen hiervon, z.B. Extrakte des EHS (Engelbreth-Holm-Swarm-Tumor) und dergl.. Ferner können Lymphokine oder Immunmodulatoren, z.B. Interleukine und Interferone, verwendet werden. Die für das polymerisierbare Monomer, das Polymerisationsanspringmittel und das Vernetzungsmittel verwendete spezielle Lösungsmittelzusammensetzung hängt von den verwendeten speziellen Reaktionsteilnehmern ab. Es ist lediglich erforderlich, daß die Reaktionsteilnehmer durch Radikalkettenpolymerisation in dem Lösungsmittelsystem reagieren können und daß das Lösungsmittel weder das poröse Polymermembransubstrat angreift noch die das Zellenwachstum fördernde Aktivität beeinträchtigt. Im allgemeinen sind mit Wasser mischbare, polare, aprotische Lösungsmittel hinsichtlich der Bildung transparenter, hydrophiler poröser Substrate am wirksamsten. Beispiele für geeignete Lösungsmittelzusammensetzungen sind Wasser oder (a) Wasser und (b) ein mit Wasser mischbares organisches Lösungsmittel, wie N-Methylpyrrolidon, Dimethylsulfoxid, 2-Propanol, Tetrahydrofuran, Propylencarbonat, gamma-Butyrolacton, Tetrahydrothiophen-1,1-dioxid, N-Cyclohexyl-2-pyrrolidon, Tetramethylharnstoff und dergl..
  • Bei Verwendung ist das polymerisierbare Monomer in der Reaktionsteilnehmerlösung im allgemeinen in einer Konzentration zwischen etwa 1% und etwa 20%, vorzugsweise zwischen etwa 3% und etwa 9%, bezogen auf das Gewicht der Reaktionsteilnehmerlösung, enthalten. Bezogen auf das Gewicht der Reaktionsteilnehmerlösung ist die das Zellenwachstum fördernde Zubereitung in einer Konzentration zwischen etwa 0,0001 und 0,3, vorzugsweise zwischen etwa 0,005 und 0,2% vorhanden. Bezogen auf das Gewicht des polymerisierbaren Monomers ist das Polymerisationsanspringmittel in einer Menge zwischen etwa 1 und etwa 35 Gew.-% vorhanden.
  • Zum Einleiten der Radikalkettenpolymerisation kann man jede übliche Energiequelle, wie Erwärmen, UV-Licht, Gammastrahlung, Elektronenstrahlung und dergl., benutzen. Wenn beispielsweise die Radikalkettenpolymerisation durch Erwärmen eingeleitet wird, werden die Reaktionsteilnehmerlösung und poröse Membran auf eine Temperatur von mindestens etwa 60ºC und bis zu einer Temperatur, bei der eine unerwünschte Massepolymerisation in Lösung erfolgt oder bei der das Lösungsmittel zu sieden beginnt, erwärmt. Bei Verwendung eines wäßrigen Lösungsmittelsystems im allgemeinen geeignete Temperaturen liegen beispielsweise zwischen etwa 80 und etwa 95, vorzugsweise zwischen etwa 88 und etwa 92ºC. Die Polymerisationsreaktion soll ausreichend lange ablaufen gelassen werden, um sicherzustellen, daß die gesamte freiliegende Oberfläche der porösen Membran ohne Verstopfung der Membranporen beschichtet wird. Im allgemeinen reichen geeignete Reaktionszeiten von etwa 0,1 bis etwa 30, vorzugsweise von etwa 1 bis etwa 4 min. Die Reaktion kann unter Eintauchen der porösen Membran in die Lösung bewerkstelligt werden. Dies führt jedoch dazu, daß das Monomer durchgängig durch die Lösung polymerisiert. Vorzugsweise wird die poröse Membran mit der Reaktionsteilnehmerlösung gesättigt und die Reaktion außerhalb der Lösung durchgeführt, so daß kein Monomer verlorengeht. Die Reaktion kann chargenweise oder kontinuierlich durchgeführt werden. Wenn man kontinuierlich arbeitet, wird eine Lage der porösen Membran mit der Reaktionsteilnehmerlösung gesättigt und dann in eine Reaktionszone überführt, in der dann zur Durchführung der Polymerisationsreaktion Energie einwirken gelassen wird.
    • Beispiele 1-11
  • In diesem Beispiel wurde mikroporöses Polytetrafluorethylen mit einem durchschnittlichen Porendurchmesser von 0,45 um behandelt. Es wurden elf wäßrige Lösungen mit jeweils 25 Gew.-% N-Methylpyrrolidon und der in Tabelle 1 aufgelisteten Zusammensetzung zubereitet.
  • Lagen von mikroporösem Poly(tetrafluorethylen) einer Größe von 8" x 12" wurden in 2-Propanol angefeuchtet und dann in 25 Gew.-%iges wäßriges N-Methylpyrrolidon überführt. Anschließend wurden die Lagen in den in Tabelle 1 aufgeführten Behandlungslösungen eingeweicht. Schließlich wurden die Lagen zwischen Lagen von Polyester oder Polyethylen gelegt und 2 min lang UV-Licht oder Wärme (90ºC) ausgesetzt. Nach dem Abspülen in Wasser und Methanol wurden die Lagen getrocknet. Die Lagen zeichneten sich durch eine Wiederbenetzbarkeit durch Wasser und durch eine Lichtabsorption bei 410 nm aus. TABELLE 1 Bsp. Nr. % HPA* % TEGDA* % AmPS* Kollagen (Typ) Polymerisationsverfahren Erwärmen * HPA = Gemisch aus 2-Hydroxyprop-1-ylacrylat (75%) und 1-Hydroxyprop-2-ylacrylat (25%) * TEGDA = Tetraethylenglykoldiacrylat * AMPS = Ammoniumpersulfat RTC = Rattenschwanzkollagen BSC = Rinderhautkollagen
  • Die jeweilige Membran der Beispiele 1-11 wurde in eine aus einem hohlen Rohr bestehende Zellenzüchtungsvorrichtung eingesiegelt. Die Vorrichtung wurde dann nach einem Standard 70% Ethanolverfahren sterilisiert. Madin Darby Hundeniere (MDCK ATCC Nr. 34)-Zellen wurden in Dulbecco'schem modifiziertem Eagle'schem Medium (DMEM) mit 10% fötalem Rinderserum (FBS), 1% L-Glutamin, 1% nichtessentieller Aminosäuren, 100 ug/ml Penicillin, 100 ug/ml Streptomycin und 10 uM HEPES gezüchtet. Kollagen des Typs I aus Rattenschwänzen (Sigma Chemical Co.) oder Rinderhaut (Vitrogen Collagen Corp.) wurden als etwa 3 mg/ml Lösungen in wäßriger Säure verwendet.
  • Da MDCK-Zellen unterschiedliche Haftungs- und Wachstumseigenschaften entsprechend dem verwendeten Kollagen zeigen, wurde dieselbe Kollagenquelle auf Millicell-CM (Millipore Corporation) als 100% Kontrollwert benutzt. Die Zellen (5.104 Zellen/cm²) wurden in eine mit Kollagen beschichtete Zellenkulturvorrichtung, umfassend ein beschichtetes Millicell-CM-Substrat (Millipore Corporation), bei dem es sich um ein hydrophilisiertes Polytetrafluorethylen handelte, geimpft und dienten als Kontrolle. Die beimpften Vorrichtungen wurden bei 37ºC in einer Atmosphäre mit 7% CO&sub2; und 93% Luft inkubiert.
  • Die Zellenwachstumsergebnisse wurden im Vergleich zu wie folgt hergestellten ECM-Überzügen bewertet:
  • Eine Vorratslösung (3,0 mg/ml) Rattenschwanzkollagen (Typ I) wurde in 0,0 N HCI zubereitet. Eine Vorratslösung (3,0 mg/ml) Rinderkollagen (Typ I, Vitrogen Collagen) wurde von Collagen Corp. (Palo Alto, CA), erworben. 50 ul einer 1:4- Verdünnung von jedem 60% Ethanol wurde aseptisch auf die Innenseite eines trockenen, 12 mm Kulturplatteninserts appliziert. Der ECM-Überzug wurde vor dem Beimpfen bei Raumtemperatur unter einer Decke laminarer Strömung trocknen gelassen.
  • Die Beispiele gemäß Tabelle 1 wurden mit dem MDCK-Zellenwachstum der geeigneten Kontrollproben an den Tagen nach der Beimpfung (vgl. Tabelle 2) verglichen. TABELLE 2 MDCK-Zellenwachstumsergebnisse Bsp. Nr. Tag * = Nicht bestimmt
  • MDCK-Zellenwachstum, bewertet bei einer 5x10&sup4; Zellen/cm²- Impfung am Tag 0 und Vergleich zu derselben Kollagenquelle nach Auftrag auf Millicell-CM als ECM-Überzug als Standardmethode = 100%. ND = nicht bestimmt.

Claims (30)

1. Poröse thermoplastische Verbundmembran, umfassend eine poröse Polymersubstratmembran einer durchschnittlichen Porengröße zwischen etwa 0,001 und 15 um, die auf ihrer gesamten Oberfläche direkt mit einer ein Haftenbleiben von Zellen oder ein Zellenwachstum fördernden Zubereitung und einem vernetzten zweiten Polymer, das aus einem in situ mit einem Radikalkettenanspringmittel polymerisierten und auf dem Substrat in situ vernetzten Monomer gebildet wurde, beschichtet ist, wobei die poröse Verbundmembran im wesentlichen dieselbe poröse Konfiguration aufweist wie das poröse Membransubstrat.
2. Poröse Verbundmembran nach Anspruch 1, wobei das Polymersubstrat aus Polytetrafluorethylen besteht.
3. Poröse Verbundmembran nach Anspruch 1, wobei das Polymersubstrat aus Polycarbonat besteht.
4. Poröse Verbundmembran nach Anspruch 1, wobei das Polymersubstrat aus einem Polyamid besteht.
5. Poröse Verbundmembran nach Anspruch 1, wobei das Polymersubstrat aus Polyvinylidenfluorid besteht.
6. Poröse Verbundmembran nach Anspruch 1, wobei die das Zellenwachstum fördernde Zubereitung aus einem Kollagen besteht.
7. Poröse Verbundmembran nach Anspruch 6, wobei die das Zellenwachstum fördernde Zubereitung aus Rattenschwanzkollagen vom Typ I besteht.
8. Verbundmembran nach Anspruch 6, wobei die das Zellenwachstum fördernde Zubereitung aus Rinderhautkollagen vom Typ I besteht.
9. Verbundmembran nach Anspruch 1, wobei das Substrat aus Polytetrafluorethylen besteht und das Verbundgebilde mikroskopisch transparent bzw. durchsichtig ist.
10. Verbundmembran nach Anspruch 1, wobei die das Zellenwachstum fördernde Zubereitung aus einem Protoglycan besteht.
11. Verbundmembran nach Anspruch 1, wobei die das Zellenwachstum fördernde Zubereitung aus einem Laminin besteht.
12. Verbundmembran nach Anspruch 1, wobei die das Zellenwachstum fördernde Zubereitung aus einem Fibronectin besteht.
13. Verbundmembran nach Anspruch 1, wobei die das Zellenwachstum fördernde Zubereitung aus einem Lymphokin besteht.
14. Verbundmembran nach Anspruch 1, wobei die das Zellenwachstum fördernde Zubereitung aus einem Immunmodulator besteht.
15. Poröse Verbundmembran nach Anspruch 1, wobei das Polymersubstrat aus Polypropylen besteht.
16. Verfahren zur Herstellung einer porösen Verbundmembran aus einem porösen Polymersubstrat einer durchschnittlichen Porengröße zwischen etwa 0,001 und 15 um, das direkt auf seiner gesamten Oberfläche mit einer das Zellenwachstum fördernden Zubereitung und einem vernetzten zweiten Polymer beschichtet ist, wobei die poröse Verbundmembran im wesentlichen dieselbe poröse Konfiguration aufweist wie das poröse Membransubstrat, durch Inberührungbringen der porösen Membran mit einer Lösung einer das Zellenwachstum fördernden Zubereitung, eines multifunktionellen Monomers des zweiten Polymers und eines Radikalkettenpolymerisationsanspringmittels unter solchen Bedingungen, daß auf der gesamten Oberfläche des porösen Polymersubstrats unter Vermeidung einer Verstopfung der Poren das Monomer polymerisiert und das zweite Polymer vernetzt werden.
17. Verfahren nach Anspruch 16, wobei das Polymersubstrat aus Polytetrafluorethylen besteht.
18. Verfahren nach Anspruch 16, wobei das Polymersubstrat aus Polycarbonat besteht.
19. Verfahren nach Anspruch 16, wobei das Polymersubstrat aus Polyamid besteht.
20. Verfahren nach Anspruch 16, wobei das Polymersubstrat aus Polyvinylidenfluorid besteht.
21. Verfahren nach Anspruch 16, wobei die das Zellenwachstum fördernde Zubereitung aus einem Kollagen besteht.
22. Verfahren nach Anspruch 21, wobei die Kollagenzubereitung aus Rattenschwanzkollagen vom Typ I besteht.
23. Verfahren nach Anspruch 22, wobei das Kollagen aus Rinderhautkollagen vom Typ I besteht.
24. Verfahren nach Anspruch 16, wobei die das Zellenwachstum fördernde Zubereitung aus einem Protoglycan besteht.
25. Verfahren nach Anspruch 16, wobei die das Zellenwachstum fördernde Zubereitung aus einem Laminin besteht.
26. Verfahren nach Anspruch 16, wobei die das Zellenwachstum fördernde Zubereitung aus einem Fibronectin besteht.
27. Verfahren nach Anspruch 16, wobei die das Zellenwachstum fördernde Zubereitung aus einem Lymphokin besteht.
28. Verfahren nach Anspruch 16, wobei die das Zellenwachstum fördernde Zubereitung aus einem Immunmodulator besteht.
29. Verfahren zur Herstellung einer hydrophilen porösen Verbundmembran aus einem porösen Polytetrafluorethylensubstrat einer durchschnittlichen Porengröße zwischen etwa 0,001 und 15 um, das direkt auf seiner gesamten Oberfläche mit einem vernetzten zweiten Polymer beschichtet ist, wobei die poröse Verbundmembran im wesentlichen dieselbe poröse Konfiguration aufweist wie das poröse Membransubstrat, durch:
(a) Waschen des porösen Membransubstrats zum Anfeuchten der Oberflächen der Poren der porösen Membran und
(b) Inberührungbringen der porösen Membran mit einer Lösung einer das Zellenwachstum fördernden Zubereitung, eines Monomers des zweiten Polymers und eines Vernetzungsmittels für das Monomer unter Bedingungen, unter denen auf der gesamten Oberfläche des porösen Polytetrafluorethylensubstrats unter Vermeidung einer Verstopfung der Poren eine Polymerisation des Monomers und eine Vernetzung des zweiten Polymers stattfinden, wobei die Lösung zwischen etwa 10 und 90 Gew.-% Wasser und zwischen etwa 80 und 10 Gew.-% eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels enthält.
30. Verfahren nach Anspruch 29, wobei die das Zellenwachstum fördernde Zubereitung aus einem Kollagen besteht.
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