Hintergrund der Erfindung
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Die Erfindung hängt zusammen mit dem Gebrauch von Fettsäuren u./o.
Fettsäuresalzen u./o. Fettsäureestern von Mono-, Di-, oder Trihydroxyalkanen für
die Herstellung von Suppositorien auf Fettgrundlage.
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Suppositorien sind feste Verabreichungsformen, die in das Rektum oder die Vagina
eingeführt werden können. Sie können sowohl wegen des Eigeneffektes des
Suppositorien-Grundstoffs (z.B. Laxantien) angewandt werden, als auch wegen des
lokalen Effektes (hauptsächlich vaginal) oder des systemischen Effektes, der aus
der Medikamentenabsorption in das Kreislaufsystem resultiert.
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Zwei Kategorien von Suppositorien-Grundstoffen sind auf dem Markt, fettige
Grundstoffe und wasserlösliche bzw. wasserdispergierbare Grundstoffe, denen
allen folgende Bedingungen gemeinsam sind: sie bleiben fest bei
Zimmertemperatur, schmelzen jedoch, lösen sich auf oder dispergieren nach der
Einführung in den Körper, so daß das in dem Grundstoff enthaltene Medikament
freigesetzt wird.
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Bis 1940 wurden Suppositorien-Grundstoffe fast ausschließlich aus Kakaobutter
hergestellt (isoliert aus den Samen der Kakaopflanzen). Kakaobutter, ein
natürliches Produkt, ist eine Mischung aus Triglyceriden von gesättigten und
ungesättigten Fettsäuren, die bei Zimmertemperatur in fester Form gehandhabt
werden kann und bei Körpertemperatur vollständig schmilzt.
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Wie dem auch sei, Kakaobutter hat eine Reihe von Nachteilen wie variable
Qualität, polymorphes Verhalten, welches Temperierung während der Herstellung
erfordert, chemische Instabilität (in der Litteratur wird beanstandet, daß es ranzig
wird, Coben L.J. und Lieberman H.A., The Theory and Practice of Industrial
Pharmacy, Kapitel 19, Suppositories, Seite 575) und variablen Preis.
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Darum sind verschiedene Kakaobuttersubstitute (KBS) auf dem Markt und finden
Verwendung als Suppositorien-Grundstoff. Vier Kategorien müssen unterschieden
werden:
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- umverestertes vollständig gehärtetes Palmkernöl;
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- vollständig gehärtetes Palmkernöl;
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- Mittelfraktionen gehärteter Pflanzenöle, die reich sind an Fettsäuren in
Stuhlform;
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- halbsynthetische Glyceride, deren Produktion die Hydrolyse natürlicher
Pflanzenöle beinhaltet deren Härtung, Destillation und schließlich die Umesterung
bestimmter Fraktionen mit Glycerol unter kontrollierten Bedingungen, um eine
Mischung aus Mono-, Di- und Triglyceriden mit bestimmten Charakteristika zu
erhalten.
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Nicht-Laurinsäure-haltige Glyceride enthalten wenige oder nahezu keine
Laurinsäuren (C12) , wohingegen Laurinsäure-haltige Glyceride eine beachtliche
Menge an Laurinsäuren enthalten. Laurinsäure-haltige halbsynthetishe Glyceride
sind häufig benutzte Suppositorien-Grundstoffe, denn deren Charakteristika wie der
Gehalt an festem Fett können leicht durch die richtige Wahl der Reagentien
kontrolliert werden. Die Hauptschwierigkeit in der Zubereitung eines Kakaobutter-
Substitutes besteht darin, ein Produkt zu erhalten, das bei Körpertemperaturnähe
vollständig schmilzt und um 30ºC ausreichend fest bleibt. Folglich tendieren
Suppositorien-Fettgrundstoffe dazu, Triglyceride zu enthalten, die als reine
Vebindung einen engen Schmelzbereich haben und auf diese Weise eine klare
Abnahme des "Solid-Fat-Index" zeigen. Handelsnamen kommerziell erhältlicher
Fettgrundstoffe sind z.B. Suppocire (Etablissements Gattefosse, St. Priest), Novata
(Henkel International, Düsseldorf) und Witepsol (Hüls Troisdorf AG).
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Im Gegensatz zu den Fettgrundstoffen sind Glycerol-Gelatine-Grundstoffe und die
Makrogol-Grundstoffe wasserlöslich. Die Makrogol-Grundstoffe sind Mischungen
aus Polyethylenglykolen (PEG, bekannt als Carbowax und Polyglycol auf dem
U.S.-Markt) mit unterschiedlichen Molekulargewichten, die in der Rektalflüssigkeit
dispergieren. Da es dort nur eine geringe Menge an Flüssigkeit gibt, zieht
Polyethylenglykol durch Osmose das Wasser aus der Rektumschleimhaut an. Dies
führt zur Dehydratation der Rektumschleimhaut und Reizung ist eine zwangsläufige
Folge (Bevernage K.B.M. und Prof. Polderman J., Farmaceutische Lessen,
Zetpillen, Seite 433).
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Die Literatur zeigt auf, daß Kakaobutter-Suppositorien die Rektalschleimhaut nicht
reizen, wie es Polyethylenglykole tun (Introduction to Pharmaceutical Dosage
Forms, Kapitel 14, Suppositories and Other Rectal, Vaginal and Urethral
Preparations, Seiten 331 und 332).
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Auch bei anderen Grundstoffen beispielsweise häufig verwendeten Kakaobutter-
Substituten, wird davon ausgegangen, daß sie keine Reizung verursachen. und falls
doch eine Reizung auftritt, so wird diese immer mit dem Medikament in
Verbindung gebracht, das in dem Suppositorium neben dem Gundstoff enthalten
ist (Rectal Bleeding and Indomethacin, Brit. Med. J., 06/04/68, Seite 52; Lesions
solitaires du rectum dues des suppositoires associant acide acetylsalicylique et
paracetamol, Lanthier P., Detry R., Debongnie J.C. Mahieu P., Vanheuverzwyn
R., Gastroenterol. Clin. Biol., 1987, 11, 250-253; Anorectal Ergotism: Another
Cause of Solitary Rectal Ulcers, Eckhardt V.F., Kanzler G., Remmele W.,
Gastroenterology, 1986, 92, Seite 1123-1127; Bioavailability and Tolerance
Studies on Acetylsalicylic Acid Suppositories, Solvell L., Acta Pharm. Suec., 12,
491-498, 1975). Dies betrifft sowohl Medikamente für den Langzeitgebrauch
(Indometacin bei Rheumatoider Arthritis, Aminophilline bei Bronchospasmus, ...),
als auch solche, bei denen Mißbrauch häufig in Erscheinung tritt (Analgetika wie
z.B. Paracetamol, ASS oder Medikamente für die Behandlung der Migräne wie
z.B. Ergotaminetartrat).
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Wie auch immer, so wurde jetzt entgegen obiger Annahme herausgefunden, daß
die Fettgrundstoffe selbst bereits rektale Reizung verursachen und daß daher die
Reizung nicht gezwungenermaßen von dem Medikament herrührt. Dies wird durch
die folgenden Studien über Reizung demonstriert, denen nach bei allen
Suppositoriengrundstoffen, inclusive Kakaobutter, eine Reizung gefunden wurde.
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Folgende Produkte wurden untersucht:
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- Polyethyleneglykol: eine Mischung aus PEG 1540 (70 Teile) und PEG
6000 (30 Teile); Dow Chemical;
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- Witepsol H15 (1) (enthält 2% Cetomacrogol 1000); Hüls Troisdorf AG,
Deutschland (Cetomacrogol 1000 = PEG 1000 Monocetyl Ether);
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- Novata B (2); Henkel International, Düsseldorf, Deutschland;
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- Suppocire AM (3) und Suppocire AP; Etablissements Gattefosse, St.
Priest, Frankreich
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- Kakaobutter (4)
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- Ein nicht-Laurinsäure-haltiges KBS (5): Triglyceride von gesättigten und
ungesättigten Fettsäuren, d.h. eine Fraktion einer teilweise gehärteten
Mischung aus Sojabohnenöl und eine Palmfettfraktion, entwickelt durch
N.V. Vandemoortele Izegem, gebraucht als Südwarenfett und verkauft unter
dem Handelsnamen Mesuro PS.
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Es wurden in Proben der Produkte mittels Gas-Flüssigkeits-Chromatographie die
Fettsäurenkomposition und die Kohlenstoffzahl analysiert. Die erhaltenen Glycerid-
Zusammensetzungen sind in Tabelle 1a zusammengefast; Die Fettsäure-
Zusammensetzungen sind in Tabelle 1b zusammengefaßt. Die Säurezahlen,
Hydroxylzahlen, Jodzahlen, Sehmelzpunkte und Verseifungszahlen (Handbook of
Pharmaceutical recipients, Semi-Synthetic Glycerides, Seite 315-317) sind in
Tabelle 1c zusammengefaßt.
TABELLE 1a.
Mono
Di
Tri
TABELLE 1b
TABELLE 1c
(ZZ = Zäurezahl; HZ = Hydroxylzahl; JZ : Jodzahl; SP = Schmelzpunkt; VZ
= Vezseifungszahl
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Die Studien über Reizung wurden mit Kaninchen durchgeführt (Rasse: Neuseeland,
Männchen, Gewicht zu Beginn der Experimente: 2,3 - 2,7 kg). Die Rekta dieser
Tiere sind histologisch denen von Menschen analog und entsprechen in der Größe
etwa denen von 6 Monate alten Babys. Dies rechtfertigt den Gebrauch von
Suppositorien mit einem Gewicht von 1 g.
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Die Kaninchen wurden zu zweit in Metallkäfigen untergebracht und erhielten an
Wasser und Futter soviel sie wollten. Ein Suppositoriengrundstoff von 1 g wurde
3 mal täglich (8h - 16h - 24h) über 14 Tage lang verabreicht. Nach der Gabe jedes
Suppositoriums wurde der Anus während 30 Minuten unter Verwendung einer
Wäscheklammer geschlossen gehalten, um zu vermeiden, daß der geschmolzene
Suppositoriengrundstoff vorzeitig aus dem Rektum ausgeschieden wird, wodurch
die Kontaktzeit zwischen der Rektumschleimhaut und dem geschmolzenen
Grundstoff verringert werden würde. Während dieser Zeit wurden die Kaninchen
immobilisiert, damit sie nicht die Klammer entfernen konnten.
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Die Kontrollgruppen bestanden aus Kaninchen, die weder ein Suppositorium, noch
eine Klammer erhielten (Inzidenz des natürlichen Auftretens rektaler Reizung),
oder die nur eine Klammer erhielten (Inzidenz der Reizung als Resultat rektaler
Obstruktion). Einer dritten Kontrollgruppe ("Plazebo") wurden harte,
nichtschmelzende Paraffin-Suppositorien verabreicht, die nach der Einführung 30
Minuten lang nicht ausgeschieden werden konnten (Inzidenz der Reizung als
Resultat der Verabreichung des Suppositoriums). Die Rekta und Anuse der
getöteten Kaninchen wurden entfernt, sofort in 4%-iger Wasser-Formaldehyd-
Lösung fixiert und danach mittels Stereo-Mikroskop auf Oberflächenverletzungen
untersucht. Gewebe aus Rektum/Anus-Präparationen wurden longgitudinal
aufgeschnitten und in Paraffin eingebettet. Von den auf diese Weise erhaltenen
Geweben wurden unter Verwendung eines Mikrotoms Gewebeschnitte hergestellt,
die mit Hämotoxylin und Eosin angefätt wurden. Diese Gewebeschnitte wurden
einer histologischen Untersuchung zugeführt.
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Bei der Untersuchung der Proben wurden bestimmte definierte Beobachtungen in0
Übereinstimmung mit einem Klassifizierungssystem registriert. Definitionen und
Klassifizierungen sind:
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- Hyperämie : Kongestion der Mukosa, Vorhandensein roter
Blutkörperchen in der Mukosa; - negativ, + fokal, + +
diffus;
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- ödematöse : Mukosa und Submukosa erscheinen dicker als normal; die
Krypten erreichen nicht mehr die Lamina muscularis
mucosae und ihr Zwischenraum ist vergrößert; die
Lamina propria erscheint leer oder fokal ausgedünnt; -
negatif, + fokal (nur in der Mukosa), + + verbreitet
(sowohl in der Mukosa, als auch in der Submukosa);
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- Entzündung: exzessive Menge an Entzündungszellen; - negatif, + lokale
Entzündung, + + diffuse Entzündung, + + + schwere diffuse
Entzündung;
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- Erosion : lokaler Verlust an Oberflächenepithel; Vorhanden- bzw.
Nichtvorhandensein;
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- Ulzeration: Verlust Oberflächenepithel, dasdurch eine mikroskopisch
sichtbare Auflage aus Fibrin, Schleim und
Entzündungszellen ersetzt ist: Vorhanden- bzw. Nichtvorhandensein;
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- Regeneration:
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die Schicht der Mukosa ist ersetzt durch große, undifferenzierte
Epithelzellen mit dunkel angefärbtem Zytoplasma, und das
Kern-Zytoplasma-Verhältnis ist zugunsten des Kernes
verschoben; Vorhanden- bzw. Nichtvorhandensein;
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- Pseudopolypen:
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Pseudopolypen oder entzündliche Polypen sind Indikator für
eine frühere schwere Ulzerationsphase der Mukosa mit
unregelmäßiger Heilung; Vorhanden- bzw. Nichtvorhandensein.
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Die Resultate in Prozenten der Studien über Reizung sind in Tabelle 2
zusammengefaßt.
TABELLE 2.
HYPERÖDEEMENTZ.EROSIOULZER.REGENERA.PSEUDOP. -KON(-) = keine Suppositorien, keine Klammern; KON(+) = keine Suppositorien, Klammern
benutzt; PLA = Plazebo (nicht schmelzendes Paraffin); MES = Mesuro PS; KAK =
Kakaobutter; PEG = Polyethylenglycol; SAM = Suppocire AM; SAP = Suppocire AP; N =
Zahl der untersuchten Kaninchen.
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Basierend auf stereomikroskopiellen Untersuchungen wurde bei allen untersuchten
Fettgrundstoffen eine Reizung der Rektalschleimhaut festgestellt. In der
Kontrollgruppe zeigten nur zwei Kaninchen minimale Hyperämie, Ödeme und
lokale Entzündung. Das bedeutet, daß Reizung offensichtlich nicht mit der
Anwesenheit einer Kleiderklammer zusammenhängt. Die meisten Gewebeschnitte
der mit Suppositorien-Grundstoffen behandelten Kaninchen zeigten nicht nur eine
Hyperämie der Lamina propria der Rektalschleimhaut, sondern auch das
sogenannte "Solitary Rectal Ulcer Syndrome" (SRUS). Die Anwesenheit von
nekrotischem Material (Ulzeration), von fibrösem Bindegewebe und einer
massiven Infiltration von Granulozyten in der Lamina propria charakterisieren das
SRUS. Das Ausmaß der Hyperämie der Lamina propria oder das Ausmaß der
durch die Fettgrundstoffe induzierten Reizung variierten gemäß der verwendeten
Grundstoffe. Die Suppositorien-Grundstoffe können in der Reihenfolge der von
ihnen hervorgerufenen größer werdenden Reizung aufgelistet werden:
Kakaobutter, nicht-Laurinsäure-haltige KBS, Suppocire AP, Suppocire AM,
Novata B, Witepsol H15 und der Polyethylenglykol-Grundstoff. Bei dem
Letztgenannten wurden eine stark ausgeprägte Hyperämie der Lamina propria der
gesammten Rektumoberfläche sowie eine gesteigerte Anwesenheit von
Lymphozyten und Granulozuten beobachtet.
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Die oben dargestellten Experimente demonstrieren, daß Grundstoffe aus
Triglyceriden von hauptsächlich gesättigten Fettsäuren (insbesondere C12-C14)
rektale Reizung hervorrufen, wenn sie auf Langzeit-Basis angewendet werden.
Kakaobutter und die nicht-Laurinsäure-haltigen KBS, die einen wesentlich höheren
Gehalt an ungesättigten Fettsäuren haben, reizen nicht in dem Maße wie die
anderen Suppositorien-Grundstoffe die untersucht worden sind. Die Konzentration
an Diglyceriden, die bei den verwendeten Suppositorien variiert (Witepsol H15:
+/- 10%, Novata B: +/- 20%, Suppocire AM: =3%), hat anscheinend keinen
Einfluß auf das Reizungsvermögen des Fettgrundstoffes.
Gegenstand der Erfindung
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Aufgrund der beobachteten Reizung ist der Gegenstand der Erfindung,
Suppositorien auf Fettgrundlage mit signifikant reduzierter rektaler Reizung
einzuführen.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
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Die Erfindung ist gerichtet auf die Benutzung von Fettsäuren und/oder
Fettsäuresalzen und/oder Fettsäureestern von Mono-, Di- oder Trihydroxyalkanen
bzw. deren Derivaten mit Ausnahme von Di- oder Triacylglycerolen für die
Herstellung von Suppositorien auf Fettgrundlage, um die durch den Fettgrundstoff
verursachte rektale bzw. vaginale Reizung zu vermindern.
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Die hier präsente Erfindung basiert auf der überraschenden Entdeckung, daß die
weiter oben dargestellte, durch Triglycerid-Grundstoffe verursachte rektale
Reizung durch Zugabe von Seifen und/oder verseifenden Verbindungen zu dem
Fettgrundstoff bemerkenswert unterdrückt werden kann. In dem vorhandenen
Kontext ist eine Seife definiert als jede Verbindung, die in einem sauren Milieu
Fettsäuren produziert, und eine verseifende Verbindung als jede Verbindung, die
durch Reaktion mit Basen Seifen produziert. Beispiele für Seifen sind
Natriumpalmitat, Kaliumoleat usw. und Beispiele für Fettsäureester sind
Monoacylglycerole, Diacylglycerole, Triglyceride, Fettsäureester (z.B.
Fettsäuremethylester) usw. Nichtsdestotrotz wurde herausgefunden, daß
Triglyceride rektale Reizung verursachen und Diacylglycerole diese Reizung nicht
reduzieren, so daß beide von dem Gebrauch gemäß der Erfindung ausgeschlossen
sind.
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Verschiedene Typen der oben erwähnten Verbindungen wurden auf ihren Effekt
der Reduzierung der durch Triglyceride verursachten rektalen Reizung hin
untersucht, und es wurde herausgefunden, daß sie bezüglich der Effektivität
variieren. Fettsäuren und Fettsäuresalze haben nur einen mäßigen Effekt,
wohingegen z.B. von Fettsäuremethylestern und Monoglyceriden herausgefunden
wurde, daß sie bei einem Vergleich auf Gewichtsbasis effektiver sind. Es wurde
allgemein beobachtet, daß die Effektivität bezüglich der Reduzierung rektaler
Reizung von der Konzentration der dem Suppositoriengrundstoff zugefügten
Verbindung abhängt.
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Weshalb und auf welche Weise diese Verbindungen die fett-induzierte rektale
Reizung vermindern, ist nicht klar. Es könnte sein, daß sie als eine Art Emulgator
agieren und so den direkten Kontakt zwischen den Triglyceriden in dem
Suppositorium und der Rektumschleimhaut verhindern, aber ein Einschluß dieser
Verbindungen in die lipophile Rektumschleimhaut-Membran, der sie für die
Triglycerid-verursachte Reizung weniger empfindlich macht, könnte eine andere
Erklärung des beobachteten Phänomens sein.
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Die bei der hiesigen Erfindung nützlichen Fettsäuren und/oder Fettsäuresalze
und/oder Fettsäureester von Mono-, Di- oder Trihydroxyalkanen könnten während
mehrerer möglicher Stadien des Suppositorienherstellungs-Prozesses mit dem
Suppositorien-Fettgrundstoff vermischt werden. Im Falle, daß diese Verbindungen
flüchtig (Monoglyceride) und/oder hitzesensibel sind, werden sie vorzugsweise
hinzugefügt, nachdem der Fettgrundstoff desodoriert wurde. Sie hönnen entweder
von den Fettgrundstoff-Herstellern vor der Verpackung hinzugefügt werden, oder
von dem Suppositorien-Hersteller während des Verfahrens. In beiden Fällen
werden die Verbindungen vorzugsweise dem geschmolzenen Fett hinzugefügt, um
eine vollständige und gleichmäßige Verteilung zu gewährleisten.
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Es können keine schnellen Regeln gegeben werden über die Menge und die Art
der oben erwähnten Verbindungen, die verwendet werden sollen. Sie hängen in
erheblichem Ausmaß von dem erforderlichen Grad der Reduzierung rektaler
Reizung ab, der für nur gelegentlich verwendete Suppositorien geringer sein
könnte als für Suppositorien für chronische Behandlung, sowie von dem
verwendeten aktiven Bestandteil und von dem Effekt den diese Verbindungen auf
die physikalischen Eigenschaften des Suppositoriums haben könnten.
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Nichtsdestoweniger sollten die folgenden auf dem Suppositorien-Fettgrundstoff
basierenden Gewichtsprozente verwendet werden (bevorzugte Bereiche in
Klammern):
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Fettsäuren 3 - 20 (10 - 15)
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Fettsäuremethylester 3 - 10 (5 - 8)
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Monoglyceride 3 - 15 (5 - 10)
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Um dem aktiven Bestandteil Beachtung zu schenken: als Resultat der Beimischung
geringer Mengen von Fettsäuren und/oder Fettsäuresalzen und/oder Fettsäureestern
von Mono-, Di- oder Trihydroxyalkanen bzw. deren Derivaten zu dem
Suppositorien-Fettgrundstoff wurde in einer Reihe von Fällen eine deutliche
Zunahme seiner Verfügbarkeit beobachtet (Rectal Therapy, Müller B.W.,
Physicochemical Parameters Affekting Chemical Stability and Bioavailability of
Drugs in Suppository Bases, Seite 22). Jedoch folgt eine solche Zunahme nicht
automatisch, so daß die biologische Verfügbarkeit für jede beabsichtigte
Kombination aus Verbindung und aktivem Bestandteil gemessen werden muß.
Solche Messungen schließen vorzugsweise in-vivo-Tests mit ein.
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Sorgfalt muß darauf verwandt werden, nicht zu viel der gemäß der Erfindung
nützlichen Verbindungen einzubringen, so wie nicht exzessiv auf die
physikalischen Eigenschaften des End-Suppositoriums einzuwirken. Dies könnte
zu Suppositorien führen, die weicher sind, als akzeptabel, und klebrig während der
Handhabung. Einer Schmelzpunkterniedrigung des Fettgrundstoffes durch die
Zugabe dieser Verbindungen kann jedoch durch die Anpassung der
Triglyceridzusammensetzung des Fettgrundstoffes entgegengewirkt werden.
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Wenn Fettsäuren verwendet werden, um rektale Reizung zu reduzieren, werden
sie vorzugsweise destilliert, bevor sie dem Fettgrundstoff hinzugefügt und mit ihm
vermischt werden, und das Gleiche gilt für Fettsäureester niedriger Alkohole. Es
ist nicht nötig, reine Fettsäuren (z.B. 100% Stearinsäure oder 100% Ölsäure) oder
Fettsäureester zu verwenden, obgleich die Benutzung reiner Verbindungen im
Aufrechterhalten der physikalischen Eigenschaften der Endprodukte Vorteile bieten
könnte. In der Praxis können Mischungen recht akzeptabel sein.
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Monoglyceride werden vorzugsweise destilliert, so daß ihr Monoglyceridgehalt 90
Gewichts% oder mehr beträgt. Dadurch wird die Einbringung substanzieller
Mengen an Diglyceriden in das Endprodukt vermieden, wie auch das Risiko, auf
die physikalischen Eigenschaften des Suppositoriums einzuwirken. Niedrige
Monoglyceridkonzentrarionen (z.B. 45%) in der verseifenden Verbindung, die
dem Suppositoriengrundstoff zugefügt werden sollen, sind allerdings oft recht
akzeptabel.
Beispiel
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Sechs Serien von N Kaninchen (N = Zahl der untersuchten Kaninchen) wurden
die folgenden Suppositorien, wie oben beschrieben, drei mal täglich über vierzehn
Tage lang verabreicht:
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(A) die oben beschriebenen nicht-Laurinsäure-haltigen KBS, unter Zugabe
von jeweils eines der folgenden:
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- 7,5 % Fettsäuren (1)
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- 9,0 % Fettsäuren (1)
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- 1,0 % Methylester oder Fettsäuren (1)
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- 9,0 % Fettsäuren und 1 % Methylester von Fettsäuren (1)
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- 5,0 % Dimodan LS (ungesättigte Monoglyceride, hergestellt von
Grindsted Vaerket) (2);
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(B) Witepsol H15, unter Zugabe von:
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- 9,0 % Fettsäuren und
-
1,0 % Methylester von Fettsäuren (1)
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Die Fettsäure-Zusammensetzungen der Zusätze sind in Tabelle 3 zusammengefaßt.
Die Ergebnisse der Studien über Reizung, die wie oben beschrieben durchgeführt
wurden, sind in Tabelle 4 zusammengefaßt (was die verwendeten Symbole betrifft,
wird auf die weiter oben zu Tabelle 2 gegebenen Erklärungen verwiesen).
TABELLE 3
TABELLE 4
HYPER.ÖDEM. -ENTZ. -EROSIONULZER. -REGENER. -PSEUDOP. -MES = Mesuro PS
MES+D = Mesuro PS + 5 % Dimodan LS
MES+F = Mesuro PS + 7,5 % Fettsäuren
MES+FF = Mesuro PS + 9 % Fettsäuren
MES++ = Mesuro PS + 9 % Fettsäuren 1 % Methylester von Fettsäuren
WIT++ = Witepsol H 15 + 9 % Fettsäuren + 1 % Methyester von Fettsäuren
MES+M = Mesuro PS + 1 % Methylester von Fettsäuren
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MES = Mesuro PS
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MES+D = Mesuro PS + 5 % Dimodan LS
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MES+F = Mesuro PS + 7,5 % Fettsäuren
-
MES+FF = Mesuro PS + 9 % Fettsäuren
-
MES++ = Mesuro PS + 9 % Fettsäuren + 1 % Methylester von Fettsäuren
-
WIT++ = Witepsol H15 + 9 % Fettsäuren + 1 % Methylester von
Fettsäuren
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MES+M = Mesuro PS + 1 % Methylester von Fettsäuren
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Diese Experimente zeigen, daß die Reizung, die durch die Fettgrundstoffe ohne
Zusatz der gemäß der hiesigen Erfindung nützlichen Verbindungen induziert
wurde, um vieles beträchtlicher ist als die Reizung (falls überhaupt beobachtet), die
durch die Fettgrundstoffe induziert wurde, denen solche Verbindungen zugefügt
wurden.