DE69001275T2 - Satz zur Herstellung und Abscheidung von Endothelzellen. - Google Patents
Satz zur Herstellung und Abscheidung von Endothelzellen.Info
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Description
- Obgleich autologe Venen das Implantat der Wahl der bleiben, begrenzen fortgeschrittene Gefäßerkrankung und vorangegangene chirurgische Eingriffe die Verfügbarkeit autologer Implantate. Die Verwendung synthetischer Implantate schafft eine Möglichkeit zur Wiederherstellung des Blutstroms in ischämischen Bereichen, wenn keine Alternative verfügbar ist. Kommerziell verfügbare Implantate sind wegen ihrer Neigung zur Tromboseerzeugung weit entfernt davon, ideal zu sein. Die Transplantation einer funktionellen Endothelzellen-Auskleidung auf die Oberfläche eines Gefäßimplantats hat sich zur Erhöhung der Durchgängigkeitsraten und Herabsetzung der Trombusbildung auf der angeströmten Oberfläche in Tiermodellen bewährt. Frühere und gegenwärtige Untersuchungen richten sich auf die Isolierung von Endothelzellen der großen Gefäße aus Venensegmenten mit dem nachfolgenden Ansiedeln dieser Zellen auf der lumenalen Oberfläche des Implantats. Fortschritte auf dem Gebiet der Gewebekultur haben auch die Erzeugung großer Zahlen von Endothelzellen für hochdichte Ansiedlung auf Gefäßprothesen möglich gemacht. Diese Methoden haben in den klinischen Einrichtungen große Nachteile. Die Ausstattung mit Endothelzellen erfolgt mit langsamer Geschwindigkeit, wenn Ansiedlungsmethoden mit geringer Dichte angewandt werden. Eine hochdichte Ansiedlung unter Verwendung von in Kultur genommenen Endothelzellen erfordert die Anwendung undefinierter Medien, die für die klinische Einrichtung nicht leicht anzuwenden sind.
- Zur Überwindung der Probleme, die im Zusammenhang mit der Ansiedlung von Endothelzellen großer Gefäße auf Protheseimplantaten auftreten, wurden Verfahren zur Isolierung von Mikrogefäß-Endothelzellen aus autologem adipösem Gewebe, gefolgt von einer hochdichten Besiedlung einer Gefäßprothese entwickelt.
- Obgleich sich gezeigt hat, daß Mikrogefäß-Endothelzellen in der Lage sind, eine mit dem Blut in Berührung stehende Oberfläche mit Endothel zu versehen, verdienen Verfahren zur Beschaffung und Abscheidung dieser Zellen in einer Operationssaal-Umgebung besondere Beachtung. Bei den gegenwärtig angewendeten Verfahren wird Standardlaborausrüstung eingesetzt, wie beispielsweise Bechergläser, Kolben, Zentrifugenröhrchen, Schüttelbäder, Pipetten, Spritzen, sterile Abzüge. Beispielsweise werden in der US-P-4 820 626 von Williams und Jarrell und weiteren Anmeldungen Verfahren zur Behandlung einer Implantatoberfläche mit Endothelzellen offenbart. Nach diesen Verfahren wird über eine Kanüle subkutanes adipöses Gewebe abgesaugt und mit Hilfe von Unterdruck in ein Schleim-Auffanggefäß übertragen. Das Auffanggefäß wird sodann zur weiteren Bearbeitung in einen sterilen Abzug gesetzt. Das adipöse Gewebe wird auf ein Sieb im Inneren eines Trichters übertragen, der sich in einem sterilen Becherglas befindet. Sodann wird eine Waschlösung über das Gewebe zur Entfernung der roten Blutkörperchen und des aufgelösten Fettes gegossen. Das Gewebe wird von Hand in eine Collagenase-Lösung enthaltenen Erlenmeyerkolben gegossen und bei 37 ºC für 20 Minuten gerührt. Die Collagenase- Aufschlämmung wird von Hand in sterile, konische Zentrifugenröhrchen gegossen und für 7 Minuten bei 700g gedreht. Die Endothelzellen werden sodann mit einer Pipette aus dem Röhrchen entnommen. Ein Implantat wird an eine Einschraubverlängerung nach Luer angebunden und im Inneren eines Röhrchens befestigt. Die Zellen werden erneut in Serumprotein suspendiert und in eine Spritze aufgezogen. Unter Verwendung von Nadel und Spritze werden die Zellen in das Lumen des Implantats gedrückt. Das Implantat wird von Hand für 2 Stunden rotiert.
- Trotz dieser Vorteile besteht immer noch ein Bedarf nach einem einfachen, zuverlässigen Verfahren zur Herstellung von Endothelzellen-Schichten auf einem Implantat in einer Operationssaal-Einrichtung.
- Die vorliegende Erfindung schafft eine einfache, zuverlässige Ausrüstung (nachfolgend bezeichnet als "Satz") entsprechend Anspruch 1 zur Herstellung eines mit Endothelzellen versehenen Implantats unter Verwendung von Mikrogefäß-Endothelzellen, die von dem Patienten geerntet wurden, der das Implantat erhalten soll. Der betreffende Satz ist zur Isolation von Endothelzellen aus menschlichem Fett ausgelegt, um dieses Fett zur Herstellung eines Zellen-Abscheidungsprodukts zu bearbeiten und dieses Produkt auf der Oberfläche eines Implantats abzuscheiden, und zwar insgesamt unter sterilen Bedingungen, die im Inneren der Komponenten des Satzes hergestellt und aufrechterhalten werden. Der Satz ist ein geschlossenes System, bei dem die Wahrscheinlichkeit einer Verunreinigung herabgesetzt und der erforderliche Arbeitsaufwand sowie Anwenderfehler verringert werden.
- Dementsprechend besteht eine Hauptaufgabe der vorliegenden Erfindung in der Schaffung eines Satzes zur Erzeugung von mit Endothelzellen versehenen Implantaten für die Implantation in Menschen.
- Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung eines Systems, welches die Sterilität der geernteten autologen Endothelzellen während der zur Herstellung des implantationsfähigen mit Endothelzellen versehenen Gefäßimplantats erforderlichen Bearbeitungsprozeduren herstellt und aufrecht erhält.
- Diese und weitere Aufgaben der vorliegenden Erfindung werden anhand der nachfolgenden detaillierteren Beschreibung offensichtlich und durch die spezielle Ausführungsform in den beigefügten Zeichnungen veranschaulicht.
- Es zeigen:
- Fig. 1 eine schematische Darstellung der Einheit zum Sammeln von Fett, die zur Aufnahme des Fettes verwendet wird, das Mikrogefäß-Endothelzellen von dem Patienten enthält, der das Implantat empfangen soll, welches Fett schließlich in einer Vorrichtung zum Sammeln von Fett aufgenommen wird;
- Fig. 2 eine schematische Darstellung der Digeriereinheit, bei der die Digeriervorrichtung im Zusammenhang mit der Vorrichtung zum Sammeln von Fett der Einheit zum Sammeln von Fett von Fig. 1 gezeigt wird, welche Einheit zur Herstellung eines Digerierprodukts verwendet wird, das in die Endothelzellen-Isoliervorrichtung (ebenfalls in Fig. 2 gezeigt) übertragen wird;
- Fig. 3 eine schematische Darstellung der Endothelzellen-Isoliereinheit;
- Fig. 4 eine schematische Darstellung der Gefäßimplantat-Verarbeitungseinheit und der Endothelzellen-Abscheidungseinheit, die die Komponenten zeigen, mit denen das Endothelzellenprodukt erzeugt wird und die das Produkt zur Abscheidung auf ein Gefäßimplantat übertragen;
- Fig. 5 ein Querschnitt der Vorrichtung zum Sammeln von Fett von Fig. 1 in stark vergrößertem Maßstab;
- Fig. 6(a) ein Längsschnitt durch die Digeriervorrichtung von Fig. 2 in einem sehr stark vergrößertem Maßstab;
- Fig. 6(b) eine Ansicht der Digeriervorrichtung von Fig.2 von unten in stark vergrößertem Maßstab;
- Fig. 6(c) eine Draufsicht auf die Digeriervorrichtung von Fig. 2 in stark vergrößertem Maßstab;
- Fig. 7(a) eine vergrößerte Vorderansicht der Endothelzellen-Isoliervorrichtung von Fig. 2;
- Fig. 7(b) eine vergrößerte Seitenansicht der Endothelzellen-Isoliervorrichtung von Fig. 2;
- Fig. 8 ein schematischer Querschnitt der Anordnung des in Fig. 4 im Inneren der Endothelzellen-Abscheidungseinheit gezeigten Prozeßrohrs, das zur Aufbringung des Endothelzellenprodukts auf die Innenseite des Implantatlumens verwendet wird;
- Fig. 9 ein vergrößerter schematischer Querschnitt der inneren und äußeren Prozeßrohre der Gefäßimplantat- Verarbeitungseinheit von Fig. 8;
- Fig. 10 eine stark vergrößerte Seitenansicht der Komponenten des inneren Prozeßrohrs von Fig. 9;
- Fig. 11 eine stark vergrößerte Seitenansicht der Komponenten des äußeren Prozeßrohrs von Fig. 9;
- Fig. 12 ein Säulendiagramm, das die mittlere Endothelzellendichte zeigt, die pro Sektion des behandelten Implantats bei Anwendung des bevorzugten Satzes der vorliegenden Erfindung erzielt wird sowie diejenige, die unter Anwendung der bekannten Verfahren erzielt wird;
- Fig. 13 eine rasterelektronenmikroskopische Aufnahme eines mit dem erfindungsgemäßen bevorzugten Satz bearbeiteten Implantats.
- Gemäß den bevorzugten Verfahren der vorliegenden Erfindung wird subkutanes Fett unter Anwendung modifizierter Fettabsaugetechniken vom Patient entfernt und in eine eigenständige, in sich abgeschlossene Vorrichtung übertragen, in der das Fett bis zum Gebrauch unter sterilen Bedingungen gelagert werden kann. Das Fett wird steril in eine Digeriervorrichtung übertragen, in der es automatisch zunächst zur Entfernung der roten Blutkörperchen und anderen Überresten gewaschen wird, gefolgt von einer kontrollierten Collagenasespaltung für 20 Minuten bei 37 ºC. Die Fettaufschlämmung wird sodann wiederum unter sterilen Bedingungen in eine Endothelzellen-Isoliervorrichtung übertragen, in der die Endothelzellen in eine Isoliervorrichtung sedimentieren, die einen automatischen Zugriff zu den isolierten Endothelzellen erlaubt. Die Zellsuspension wird sodann steril zu einer Verarbeitungseinheit übertragen, in der die Zellen unter sterilen Bedingungen rasch auf die Implantatoberfläche filtriert werden. Unter Verwendung des hierin beschriebenen Satzes benötigen die Endothelzellen-Isolierung und der Abscheidungsprozeß lediglich etwa 40 Minuten bis zur Beendigung. Nach einer Inkubationsdauer ist das Implantat für die Implantation in den Patienten bereit. In paarweisen Vergleichen zwischen dem Satz und den früher praktizierten Methoden wurden Gleichwertigkeit und Reproduzierbarkeit der Zahl der isolierten Endothelzellen und der Haftung der Zellen an der Implantatoberfläche beobachtet. Das System liefert Endothelzellenprodukt in annehmbaren Zahlen für das nachfolgende hochdichte Ansiedeln (im Bereich von 5,14 x 10&sup6; bis 4,24 x 10&sup7; Zellen aus 50 cm³ Fett) und Haften an der Implantatoberfläche. Mit dem Satz werden Zellen entlang der gesamten Länge und dem Durchmesser des Implantats gleichmäßig abgeschieden, und zwar aufgrund eines Vergleichs mit Hilfe der Varianzanalyse ohne signifikanten Unterschied in der Zellkonzentration. Entscheidende Vorteile des Satzes umfassen: 1) geschlossener und steriler Weg des Fluids; 2) minimaler Anwenderaufwand; 3) Verträglichkeit mit einer Operationssaal-Umgebung; 4) Optimierung der Bedingungen von Patient zu Patient zu einem hochreproduzierbaren Prozeß.
- Das System besteht aus fünf primären Teilsystemen: 1) Fettsammeleinheit (siehe Fig. 1); 2) Digeriereinheit (siehe Fig. 2); 3) Einheit zum Isolieren von Endothelzellen (siehe Fig. 3); 4) Gefäßimplantat-Verarbeitungseinheit (siehe Fig. 4) und 5) Endothelzellen-Abscheidungseinheit (siehe Fig. 4).
- Mit der Fettsammeleinheit (Fig. 1) wird von einem Patienten eine subkutane Fettgewebeprobe aufgenommen. Die Komponenten umfassen: Einlaßleitung (12), Fettsammelvorrichtung (14), Vakuumleitung (15), Aspirationskanüle (10) und eine Aspirationspumpe (18). Die Aspirationspumpe (18) wird zum Absaugen des subkutanen Fettgewebes von dem Patienten durch die Kanüle (10), die Einlaßleitung (12) und in die Fettsammelvorrichtung (14) verwendet.
- Die Fettsammelvorrichtung ist in Fig. 5 dargestellt. Sie besteht aus einer zylindrischen Kammer (54) mit zwei Vakuumleitungsanschlüssen (59 und 61) an der Oberseite und einem Auslaßstutzen (60) an der Unterseite, die mit einem Zweiwegehahn (62) verbunden sind. Ein Kolbengestänge (57) führt durch das Oberteil der Kammer und ist mit einem Stopfen (56) in der Art eines Spritzenstopfens verbunden. Der Stopfen hat zwei Bohrungen, durch die die Vakuumanschlüsse (59 und 61) hindurchführen. Wenn sich der Kolben in seiner Position "unten" befindet, werden die Unterseite des Stopfens und die Bohrungen von einer flexiblen Gummimembran (58) abgedeckt. Wenn sich der Kolben in seiner Position "oben" befindet, wird die Gummimembran (58) von der Unterseite des Stopfens durch die Vakuumanschlüsse (59 und 61) weggestoßen, so daß sich eine Verbindung zwischen dem Inneren der Kammer und den Vakuumleitungen (12 und 15) öffnet. Bei Verwendung der Vorrichtung muß diese in Reihe mit der Vakuumleitung eines Fettabsaugesystems unter Verwendung der Kniestücke (63 und 65) geschaltet werden. Außerdem muß sich das Kolbengestänge in der Position "oben" befinden. Während des Fettabsaugens wirkt die Vorrichtung als ein Auffanggefäß für das Fettgewebe. Nachdem eine ausreichende Menge Fett aufgenommen wurde, werden die Kniestücke (63 und 65) der Vakuumleitung abgetrennt und das Kolbengestänge (57) nach unten geschoben. Die Gummimembran (58) nimmt ihre ursprüngliche Position ein, indem sie die Unterseite des Stopfens bedeckt und abdichtet, wenn dieser das Fettgewebe durch den Auslaßstutzen drückt. Diese Vorrichtung hat zwei Funktionen: Fett aufzunehmen und die Übertragung in die Digeriereinheit in einer sterilen Form zu erleichtern.
- Die Digeriereinheit (Fig. 2) bespült die Fettgewebeprobe mit Spüllösung und spaltet sie mit dem Enzym Collagenase. Die Komponenten umfassen: Digeriervorrichtung (16), Abfallbehälter (32), Endothelzellen-Isoliervorrichtung (30), Digerierständer (17), Beutel/Sätze mit i.v.-Collagenase- Lösung (20 und 22), Beutel/Sätze für i.v.-Spüllösung (21 und 24), Schaltkasten (27) für die Regelung von Temperatur und Fluidübertragung sowie Vakuumquelle des Systems, zugehörige Schlauchverbinder, Luftfilter, Ventile. Das Fettgewebe wird manuell von der Fettsammelvorrichtung (14) durch eine geschlossene Leitung in die Digeriervorrichtung (16) übertragen. Das Fettgewebe wird darin mit Spüllösung gespült, die in die Kammer aus den Beuteln/Sätzen für i.v.-Spüllösung (21 und 24) zugeführt werden. Die Spüllösung wird aus der Kammer in den Abfallbehälter (32) abgelassen, nachdem das Spülen beendet ist. Die Collagenase-Lösung wird sodann von den Beuteln/Sätzen für i.v.-Collagenase-Lösung (20 und 22) in die Digeriervorrichtung (16) übertragen. Das Digerieren des Fettgewebes mit Hilfe der Collagenase-Lösung erfolgt, während die Mischung mit gefilterter Luft gerührt und auf 37 ºC erwärmt wird. Die Mischung von digeriertem Fettgewebe und Collagenase-Lösung wird sodann mit Hilfe von Unterdruck in die Endothelzellen-Isoliervorrichtung (30) zur weiten Verarbeitung übertragen.
- Die Digeriervorrichtung ist in Fig. 6 gezeigt. Sie besteht aus einer Kammer (64) mit mehreren Einlaßöffnungen im Oberteil (66, 67, 68, 69 und 70), von denen eine ein Filter enthält und mit einem Rohr (72) verbunden ist, das nahe dem Kammerboden endet. An das Ende des Rohrs sind radial eine Reihe von "Fingern" (74) geklebt. Auf dem Boden der Kammer befindet sich ein konisches Filtersieb (76), unter dem sich zwei Auslaßstutzen (80 und 82) und ein Hüllrohr (78) für einen Temperaturfühler befinden. Während des Betriebs wird das aufgenommene Fettgewebe in die Kammer (64) durch eine der oberen Einlaßöffnungen (66) zugeführt, gefolgt von Spüllösung (Media 199E, Hanks, physiologische Kochsalzlösung, PBS oder andere physiologisch gepufferte Lösung) durch eine der anderen Einlaßöffnungen (67). Durch eine mit einer anderen Einlaßöffnung (68) verbundenen Vakuumleitung wird die Zufuhr von gefilterter Luft durch die Mittelöffnung (69) und das Rohr (72) veranlaßt, wobei die Luft durch die Fettmischung perlt und eine Rührwirkung hervorruft. Die "Finger" (74) dienen zum Verteilen der durchperlenden Luft, um ein gleichmäßiges Rühren zu gewährleisten und eine Reibungsfläche zum Erleichtern des Aufbrechens des Fettes zu bieten. Die Spüllösung wird sodann durch den Boden des Siebs abgezogen und durch einen der Auslaßstutzen (80) ausgestoßen, wobei ein von Fettgewebe relativ freies Blut zurückgelassen wird. Durch eine der anderen oberen Einlaßöffnungen (70) wird auf spaltende Enzymlösung (Collagenase, Dispase, Trypsin oder anderes gewebespaltendes Enzym) zugeführt und danach durch Perlung gerührt. Während dieses Prozesses überwacht ein Temperaturfühler (79) in dem Fühlerhüllrohr (78) die Prozeßtemperatur und sendet eine Rückkopplung an einen externen Heizungsregler in dem Schaltkasten (27). Nach Beendigung des Digerierens wird die an Mikrogefäß-Endothelzellen reiche, digerierte Fettlösung durch das Bodensieb abgezogen und durch einen Auslaßstutzen (82) zur nachfolgenden Verarbeitung ausgestoßen. Das Sieb (76) behält nichtdigeriertes Gewebe und grobfaserige Substanz zurück, die in der Vorrichtung verworfen wird. Diese Vorrichtung ist ein geschlossenes System, mit dem die Wahrscheinlichkeit der Verunreinigung verringert und Arbeitsaufwand und Anwenderfehler herabgesetzt werden.
- Die Einheit zum Isolieren der Endothelzellen (gezeigt in Fig. 3) trennt und isoliert die Endothelzellen in der digerierten Fettgewebeprobe. Die Komponenten umfassen: Zentrifuge (33), Zentrifugenabschirmungen (31), Endothelzellen-Isoliervorrichtung (30). Die Endothelzellen-Isoliervorrichtung (30) wird in eine Zentrifugenabschirmung gegeben und die Anordnung in die Zentrifuge (33) eingesetzt. Das Zentrifugieren isoliert die Endothelzellen. Die Endothelllen-Isoliervorrichtung (30) wird sodann in Reihe mit der Gefäßimplanat-Verarbeitungseinheit geschaltet und auf die Endothelzellen-Abscheidungseinheit aufgebaut.
- Die Endothelzellen-Isoliervorrichtung ist in Fig. 7 gezeigt. Sie besteht aus einer Hauptkammer (88), die konisch in eine Nebenkammer oder Ampulle (90) mit Einlaß- und Auslaßöffnungen (92 und 94) ausläuft. In Reihe mit jeder Öffnung (92 und 94) befindet sich ein Zweistellungsventil (91 und 93). Die erste Position ermöglicht das Kommunizieren zwischen den Haupt- und Nebenkammern. Die zweite Position ermöglicht das Kommunizieren zwischen der Nebenkammer und den Außenstutzen. Jedes Ventil (91 und 93) wird zu Beginn in die erste Position gedreht. Das digerierte Fettgewebe wird durch die obere Öffnung (84) zugeführt. Die Vorrichtung wird sodann in eine Zentrifuge gesetzt und gedreht. Das Zentrifugieren trennt die Endothelzellen in die Ampulle (90) hinein, deren Abmessungen zum Isolieren eines "Pellets" von Endothelzellen zwischen den zwei Öffnungen optimiert werden. Sodann werden die Ventile in die zweite Position zum Isolieren des "Pellets" von der Hauptkammer (88) darüber und den verdichteten roten Blutkörperchen darunter gedreht. Das Endothelzellen- "Pellet" kann sodann herausgespült werden, indem an die Einlaßöffnung (92) eine Druckleitung oder an die Auslaßöffnung (94) eine Vakuumleitung angeschlossen wird. Diese Vorrichtung ist ein geschlossenes System, das die Sterilität aufrechterhält und Arbeitsaufwand und Anwenderfehler herabsetzt.
- Die in Fig. 4 gezeigte Gefäßimplantat-Verarbeitungseinheit schützt und hält die Sterilität aufrecht und erleichtert die Bearbeitung des Implantats bei der Handhabung, Vorbefeuchtung und Zellabscheidung. Die Komponenten umfassen: Prozeßrohr-Anordnung mit einem Innen- und einem Außenrohr (46), Implantat, Anordnung von Vakuumleitung und Auffanggefäß (44), Vortex/Siebanordnung (34), autologe Beutel/Sätze für i.v.-Serum/Medien-Lösung (36 und 38). Das Implantat wird in das Innenrohr der Prozeßrohranordnung eingesetzt. Die Aufgabe des Außenrohrs besteht in der Aufrechterhaltung der Sterilität des Innenrohrs. Das Implantat wird vor der Zellabscheidung vorbefeuchtet, indem die autologe Serum/Medien-Lösung aus einem i.v.-Beutel durch die Vortex/Siebanordnung in das Lumen des Implantats und durch die Implantatwandung nach außen gezogen wird, bis sämtliche Luft aus dem Innenrohr der Prozeßrohranordnung gespült wurde. Die Implantatverarbeitungseinheit wird sodann in die Endothelzellen-Abscheidungseinheit übertragen.
- Das vollständig zusammengesetze Prozeßrohr ist in Fig. 8 dargestellt. Es besteht aus zwei Hauptgruppen: dem inneren Prozeßrohr (100) und dem äußeren Prozeßrohr (112) (siehe Fig. 9). Entsprechend Fig. 10 besteht das innere Prozeßrohr aus den folgenden Untergruppen:
- Lüftungskappe (104), Bedienungskappe (108), Gehäuse (102) des inneren Prozeßrohrs, Tunnelteil (110) (auch genannt Durchleitungsanordnung), Tunnelteilspitze (106). Ein Implantat wird durch das Lumen des Tunnelteils (110) durchgeführt und an der Bedienungskappe (108) vor dem Zusammenbau angebracht. Entsprechend Fig. 11 besteht das äußere Prozeßrohr aus den folgenden Untergruppen: Gehäuse (113) des äußeren Prozeßrohrs, einlaßseitige Endkappe (116), auslaßseitige Endkappe (114). In seiner vollständig zusammengesetzten Form hat die Prozeßrohranordnung die folgenden Funktionen: Während des Transports und der Handhabung im Operationssaal schließt sie das Implantat steril ab, schützt und erhält die Sterilität aufrecht; sie hält das Implantat und ermöglicht den Zutritt von Fluid in das Implantatlumen während der Ausstattung mit Endothelzellen; sie gliedert sich in Untergruppen, wodurch die Implantation des Implantats erleichtert wird, während die Endothelzellen-Auskleidung geschützt wird. Während der Ausstattung mit Endothelzellen sind die einlaßseitige Endkappe der Vorrichtung (116) mit einem Behälter für Endothelzellen-Suspension und die auslaßseitige Endkappe (114) mit einer Vakuumquelle im Schaltkasten (27) verbunden. Der Unterdruck an der Außenseite des porösen Implantats bewirkt, daß die Indothelzellen-Suspension in das Implantatlumen einströmt und durch die Wandung nach außen strömt, wodurch die Endothelzellen auf die Implantatinnenseite gefiltert werden. Die gefilterte Lösung strömt weiter durch die Bohrungen (111) in der Wandung des Tunnels (110) und aus der Belüftungskappe (104) heraus. Während dieser Operation kann die Vorrichtung um ihre Mittelachse durch Hinzufügen von drehbaren Verbindungsstücken an den Endkappen des äußeren Prozeßrohrs gedreht werden. Nach der beendeten Ausstattung mit Endothelzellen wird das innere Prozeßrohr (100) aus dem äußeren Prozeßrohr (112) herausgenommen und Bedienungskappe (108)/Tunnelteil (110)/Spitze (106) aus dem Gehäuse (102) des inneren Prozeßrohrs herausgenommen. Das Implantat kann sodann beispielsweise durch das Gewebe des Beins des Patienten zur geeigneten Anordnung des Implantats "durchgetunnelt" werden, ohne das Implantat zu berühren oder zu beeinträchtigen. Ist es in Position gebracht, so wird die Bedienungskappe (108) vom Tunnelteil (110) abgenommen und das Tunnelteil (110) herausgezogen, indem das Implantat an seiner Stelle für die distale Anastomose zurückgelassen wird. An die Bedienungskappe (108) kann eine i.v.-Leitung angeschlossen werden, die autologe Serum/Medien-Lösung enthält, um die Befeuchtung des Implantatlumens während des chirurgischen Einsetzens aufrechtzuerhalten. Wenn die distale Anastomose beendet ist, wird das Implantat am proximalen Ende abgeschnitten, wodurch es von der Bedienungskappe (108) freigegeben wird und bereit ist für die proximale Anastomose.
- Die in Fig. 4 gezeigte Endothelzellen-Abscheidungseinheit erleichtert die Endothelzellen-Abscheidung auf dem Lumen des Implantats. Die Komponenten umfassen: Prozeßrohr- Drehvorrichtung (48), Durchisolierung (50), Heizkissen (52), Wasserumlauf/Heizung (53). Die Prozeßrohranordnung (46) ist auf der Drehvorrichtung im Inneren der Durchisolierung aufgesetzt und im Heizkissen eingewickelt, das durch den Wasserumlauf beheizt wird. Der Zellabscheidungsprozeß wird unter Anlegen des Vakuums eingeleitet, um die autologe Serum/Medien-Lösung und die isolierten Endothelzellen aus der Endothelzellen-Isoliervorrichtung (30) abzuziehen. Die Endothelzellen und autologe Serum/Medien-Lösung werden durch die Vortex/Siebanordnung (34) geführt, die das Endothelzellen-Pellet aufbricht und grobe Teilchen abfiltert. Die in der Lösung erneut suspendierten Endothelzellen werden in das Lumen des Implantats gedrückt. Das Implantat filtert die Lösung und läßt Endothelzellen auf der luminalen Wandung zurück. Nach der Druckbehandlung und der nachfolgenden Zellen-Implantat-Verbindung wird das Implantat um seine Mittelachse mit konstanter Drehzahl gedreht und bei 37 ºC gehalten.
- Zusatzteile umfassen: Blutsammelbeutel und Übertragungsbeutel ohne Antikoagulans zur Verwendung für die Blutaufnahme und die Serumtrennung, wobei das Serum für die Aufbereitung der autologen Serum/Medien-Lösung verwendet wird, und einen zusätzlichen i.v.-Lösung-Beutel, der mit autologer Serum/Medien-Lösung gefüllt ist, und einen Applikationssatz, der zur Bewahrung der Zellen während des Einsetzen des Implantats verwendet wird.
- Mikrogefäß-Endothelzellen wurden isoliert und auf geschäumten Polytetrafluorethylen (ePTFE)-Implantaten von 4 mm x 80 cm unter Verwendung sowohl des Satzes als auch der erfindungsgemäßen Verfahren abgeschieden. Nach zweistündigem Drehen wurden die Implantate mit Medien gespült und in 8 Sektionen aufgetrennt. P1 ist dort, wo die Zellen eingeführt wurden, und P8 an dem gegenüberliegenden Ende. Die Implantat-Segmente wurden mit Hematoxylin gefärbt und die Zellen unter Verwendung eines automatischen Bildanalysators gezählt. Fig. 12 zeigt die mittlere Zellendichte, die pro Sektion an derartigen Gore-Tex -Tubular-Implantaten erzielt wurde.
- Es wurde ein Endothelzellenprodukt hergestellt und auf einen ePTFE-Implantat unter Anwendung des Satzes abgeschieden. Eine rasterelektronenmikroskopische Aufnahme der auf dem Implantat abgeschiedenen Mikrogefäß-Endothelzellen ist in Fig. 13 dargestellt. Das Endothelzellenprodukt wurde entlang der gesamten Länge des Implantats ohne signifikante Änderung der Zellenkonzentration gleichförmig abgeschieden.
- Wie aus der Beschreibung ersichtlich, wird ein einfacher und zuverlässiger Satz zur Herstellung eines mit Endothelzellen versehenen Implantats unter Verwendung von Mikrogefäß-Endothelzellen geschaffen. Diese Zellen werden von einem Patienten geerntet, der das Implantat erhalten soll, und werden durch die Anwendung des Satzes bearbeitet, welcher Satz die Zellen isoliert, um ein Zellenabscheidungsprodukt zu erzeugen, und dieses Produkt auf der Oberfläche eines Implantats abscheidet, und zwar insgesamt unter sterilen Bedingungen, die im Inneren der Komponenten des Satzes hergestellt und aufrechterhalten werden.
- Obgleich sich die vorstehende Beschreibung auf die bevorzugte Ausführungsform des Satzes der vorliegenden Erfindung bezieht, wird dem Fachmann offensichtlich, daß zahlreiche Modifikationen in bezug auf Materialien und Verfahren vorgenommen werden können, die hierin beschrieben wurden, ohne vom Schutzumfang der vorliegenden Erfindung abzuweichen, der speziell in den beigefügten Ansprüchen festgelegt wird.
Claims (9)
1. Satz zur Herstellung und Abscheidung von Endothelzellen
für das Sammeln von Fett von einem Patienten, Verarbeiten
des Fettes, um ein Abscheidungsprodukt von Endothelzellen zu
erzeugen und das Produkt auf der Oberfläche eines
Transplantats unter insgesamt sterilen Bedingungen abzuscheiden, die
im Inneren der Teile des Satzes geschaffen und
aufrechterhalten werden,
gekennzeichnet durch eine Vorrichtung (10, 12, 14, 15
18) zum Sammeln von Fett von einem Patienten, eine an der
Vorrichtung zum Sammeln von Fett anschließbare Vorrichtung
(16, 17, 20, 21, 22, 24, 27, 32) zum Digerieren, um während
des Aufnehmens des Fettes Sterilität aufrechtzuerhalten, und
zum Bewahren des Fettes unter sterilen Bedingungen während
des Spülens und Digerierens, um ein digeriertes Produkt
herzustellen, eine an der Vorrichtung zum Digerieren
anschließbare Vorrichtung (30, 31, 33) zum Isolieren von
Endothelzellen, um während der Aufnahme des digerierten
Produkts sterile Bedingungen aufrechtzuerhalten, und zum
Abtrennen und Isolieren von Mikrogefäß-Endothelzellen von
dem digerierten Produkt, um ein Endothelzellenprodukt
herzustellen, und eine an der Vorrichtung zum Isolieren
anschließbare Vorrichtung (27, 34, 36, 38, 44, 46, 48, 50,
52) zum Abscheiden von Zellen zum Aufrechterhalten steriler
Bedingungen während der Aufnahme des Endothelzellenprodukts
und zum Abscheiden der Zellen auf der Oberfläche eines
Implantats, das bei einem Patienten implantiert werden soll,
und welche die Implantation eines mit Endothelzellen
versehenen Implantats in einen Patienten erleichtert.
2. Satz nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die
Vorrichtung zum Sammeln von Fett ferner eine an der
Vorrichtung zum Sammeln von Fett anschließbare Vorrichtung zum
Aufnehmen von Fett umfaßt, um das gesammelte Fett
aufzunehmen
und um das Fett unter sterilen Bedingungen bis zum
Bedarf zu lagern.
3. Satz nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die
Vorrichtung zum Aufnehmen von Fett ferner umfaßt: eine
Kammer mit einem Unterteil und einem Oberteil, eine im
wesentlichen mit der Kammer dichtend verbundene
Schließvorrichtung, die mit der Kammer gleitfähig gehoben und gesenkt
werden kann, ein an der Vorrichtung zum Sammeln von Fett
anschließbares, sich durch die Schließvorrichtung in die
Kammer erstreckendes Zuleitungsrohr, ein sich durch die
Schließvorrichtung in die Kammer erstreckendes
Vakuumzuleitungsrohr, ein mit der Schließvorrichtung verbundener Kolben
zum Heben und Senken der Schließvorrichtung, eine an der
Schließvorrichtung angebrachte Membran zum Abdichten der
Kammer während der Fettübertragung, wobei die Membran durch
das Zuleitungsrohr und das Vakuumzuleitungsrohr ausgelenkt
wird, wenn sich die Schließvorrichtung in einer angehobenen
Position befindet, und beide Einlaßvorrichtungen absperrt,
wenn sich die Schließvorrichtung in einer abgesenkten
Position befindet, wodurch die Fettübertragung von der Kammer
erleichtert wird, sowie eine an dem Unterteil der Kammer
angebrachte Auslaßvorrichtung, die ein Ventil zur Regulierung
der Übertragung des Fettes von der Kammer aufweist.
4. Satz nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß
die Vorrichtung zum Digerieren umfaßt: eine Kammer mit einem
Oberteil und einem Unterteil, eine erste, an dem Oberteil
der Kammer angebrachte, zur Vorrichtung zum Sammeln von
Fett anschließbare Einlaßöffnung zum Einführen des
gesammelten Fett es in die Kammer der Digeriervorrichtung,
eine zweite, an dem Oberteil der Kammer angebrachte
Einlaßöffnung zum Einführen von Spüllösung in die Kammer der
Digeriervorrichtung, eine dritte, an dem Oberteil der Kammer
angebrachte Einlaßöffnung zum Einführen von Digerierlösung
in die Kammer der Digeriervorrichtung, eine vierte, an dem
Oberteil der Kammer angebrachte, an einer Vakuumquelle
anschließbare Einlaßöffnung, eine fünfte, an dem Oberteil
der Kammer angebrachte, Einlaßöffnung zum Einführen von
gefilterter Außenluft in die Kammer der Digeriervorrichtung,
ein in der Kammer zentral angeordnetes Rohr parallel zur
Längsachse der Kammer, wobei das Rohr ein Oberteil und eine
Unterteil aufweist und an seinem oberen Ende mit der fünften
Einlaßöffnung verbunden ist und an seinem unteren Ende mit
einer Rührvorrichtung verbunden ist, durch welches Rohr
gefilterte Außenluft in die Kammer eingeführt werden kann,
eine mit dem unteren Ende des zentralen Rohrs verbundene
Rührvorrichtung, eine unterhalb der Rührvorrichtung
anschließbare Filtervorrichtung zum Zurückhalten von
nichtdigeriertem Abrieb, eine an dem Unterteil der Kammer
anschließbare Kontrollvorrichtung zur Kontrolle der
Umsetzung in der Kammer, eine an der Unterteil der Kammer
angebrachte erste Auslaßöffnung zur Entfernung der
Spüllösung und der Digerierreste und eine zweite, an der
Vorrichtung zum Isolieren der Endothelzellen anschließbare,
an dem Unterteil der Kammer angebrachte Auslaßöffnung, um
das digerierte Produkt zur Vorrichtung zum Isolieren der
Endothelzellen zu übertragen.
5. Satz nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß
die Vorrichtung zum Isolieren der Endothelzellen umfaßt:
eine erste, an der Digeriervorrichtung anschließbare Kammer
zum Aufnehmen des digerierten Produkts mit einem Oberteil
und einem Unterteil, eine erste, an der Digeriervorrichtung
anschließbare Einlaßöffnung am Oberteil der ersten Kammer,
eine mit dem Unterteil der ersten Kammer verbundene zweite
Kammer zum Isolieren des Endothelzellenprodukts, eine
zweite, an der zweiten Kammer angebrachte Einlaßöffnung mit
einem Zweistellungsventil, welches in seiner ersten Stellung
das Kommunizieren zwischen der ersten und zweiten Kammer
ermöglicht und in seiner zweiten Stellung das Kommunizieren
zwischen der zweiten Kammer und der Einlaßöffnung, um das
Endothelzellenprodukt zu isolieren, eine an der zweiten
Kammer angebrachte Auslaßöffnung mit einem zweiten
Zweistellungsventil, welches das Kommunizieren mit dem
Abschnitt der zweiten Kammer oberhalb des zweiten
Zweistellungsventils und dem Abschnitt der zweiten Kammer
unterhalb des zweiten Zweistellungsventils ermöglicht, um
das isolierte Endothelzellenprodukt von den verdichteten
roten Blutkörperchen zu isolieren, wenn es sich in einer
zweiten, geschlossenen Stellung befindet, womit, wenn die
Vorrichtung zum Isolieren das digerierte Produkt enthält,
das digerierte Produkt zentrifugiert wird und die
Endothelzellen von dem digerierten Produkt im Inneren der
zweiten Kammer isoliert werden, wenn sich beide
Zweistellungsventile in einer zweiten geschlossenen Stellung befinden.
6. Satz nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß
die Vorrichtung zum Abscheiden von Zellen umfaßt: ein
inneres Prozeßrohr zum Tragen des Implantats während des
Abscheidens des Endothelzellenprodukts auf dem Implantat unter
sterilen Bedingungen und ein äußeres Prozeßrohr zur Aufnahme
des inneren Prozeßrohrs und das Aufrechterhalten der
Sterilität während des Prozesses der Abscheidung der Zellen.
7. Satz nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das
äußere Prozeßrohr ferner umfaßt: einen Rohrkörper, eine mit
dem Rohrkörper anschließbare Endkappe mit einer zur
Vorrichtung für die Isolierung der Endothelzellen anschließbaren
Einlaßvorrichtung und einer an der Einlaßvorrichtung des
Inneren Prozeßrohrs anschließbaren kommunizierenden
Auslaßvorrichtung, einer an den Rohrkörper anschließbaren Endkappe
mit kommunizierender Einlaß- und Auslaßvorrichtung, wobei
die Einlaßvorrichtung zur Auslaßvorrichtung des inneren
Prozeßrohrs anschließbar ist, sowie an beiden Endkappen
anschließbare, drehbare Verbindungsstücke, durch welche die
Einrichtung um ihre Mittelachse gedreht werden kann.
8. Satz nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet,
daß das innere Prozeßrohr umfaßt: einen Rohrkörper, eine an
dem Rohrkörper und an dem äußeren Prozeßrohr am Ende
anschließbare Durchleitungsanordnung, welche an der
Vorrichtung zur Isolation der Zellen anschließbar ist, und eine
an dem Rohrkörper anschließbare Lüftungskappe mit einer an
der Endkappe des äußeren Prozeßrohrs anschließbaren
Auslaßvorrichtung, wodurch das unter Druck eingeführte Zellprodukt
durch das von der Durchleitungsanordnung aufgenommene
Implantat strömt und das Zellprodukt auf dem Implantat
abgeschieden wird.
9. Verfahren zur sterilen Erzeugung und Abscheidung von
Endothelzellen auf einem Implantat, welches bei einem
Patienten implantiert werden soll, welches Verfahren
gekennzeichnet ist durch die Schritte: Schaffung eines
Satzes für das Sammeln von Fett von einem Patienten,
Verarbeiten des Fettes, um ein Abscheidungsprodukt von
Endothelzellen zu erzeugen, und Abscheiden des Produkts auf der
Oberfläche eines Implantats, wobei insgesamt innerhalb der
Bauteile des Satzes sterile Bedingungen geschaffen und
aufrechterhalten werden, umfassend eine Vorrichtung zum
Sammeln von Fett von einem Patienten, eine Vorrichtung zum
Digerieren, um ein digeriertes Produkt zu erzeugen, eine
Endothelzellenvorrichtung zum Erzeugen eines
Endothelzellenprodukts und eine Vorrichtung für die
Endothelzellenabscheidung, um das Endothelzellenprodukt auf dem Implantat
abzuscheiden, Sammeln von Fett von einem Patienten in der
sterilen Vorrichtung zum Sammeln von Fett, steriles
Übertragen des gesammelten Fettes in die sterile
Digeriervorrichtung, Spülen und Digerieren in der Digeriervorrichtung, um
ein digeriertes Produkt zu erzeugen, steriles Übertragen des
digerierten Produkts in die sterile Vorrichtung zur
Isolation, Isolieren der Endothelzellen von dem digerierten
Produkt in der Vorrichtung zur Isolation, um ein
Endothelzellenprodukt zu erzeugen, steriles Übertragen des
Endothelzellenprodukts in die sterile Vorrichtung zum
Abscheiden der Zellen und steriles Abscheiden des
Zellprodukts auf der Oberfläche des Implantats, welches bei
einem Patienten implantiert werden soll.
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