DE68927119T2

DE68927119T2 - Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxypyrimidin

Info

Publication number: DE68927119T2
Application number: DE68927119T
Authority: DE
Inventors: Kikuo C O Ube Research L Ataka; Kiyoshi C O Ube Research Omori
Original assignee: Sankyo Co Ltd; Ube Industries Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd; Ube Corp
Priority date: 1988-01-29
Filing date: 1989-01-26
Publication date: 1997-02-20
Anticipated expiration: 2009-01-27
Also published as: DE68927119D1; EP0326389B1; US4935516A; EP0326389A3; EP0326389A2

Description

Hintergrund der Erfindung

Diese Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung eines 4-Hydroxypyrimidins, welches als ein Ausgangsmaterial für Pharmazeutikas oder landwirtschaftliche Chemikalien nützlich ist.
Das 4-Hydroxypyrimidin ist bekannt als 4-Pyrimidon oder 4-Pyrimidinol, wobei Verfahren zu dessen Herstellung im Detail beschrieben sind bspw. in den allgemeinen Anmerkungen D.J. Brown "The chemistry of heterocyclic compounds, The Pyrimidines", 1962; "The chemistry of heterocyclic compounds, The Pyrimidines Supplement I", 1970; und "The chemistry of heterocyclic compounds, The Pyrimidines Supplement II", 1985 (alle veröffentlicht von John Wiley & Sons Inc., New York).
Zusätzlich zu den vorbeschriebenen allgemeinen Anmerkungen ist eine Anzahl von anderen Herstellungsverfahren zum Stand der Technik bekannt.
Die typischen Verfahren zur Herstellung eines 4-Hydroxypyrimidins, die herkommlich allgemein angewendet wurden, und die damit verbundenen Probleme werden nachfolgend angegeben.
i) Ein 4-Hydroxypyrimidin wird gemäß einer Reaktion zwischen einem β-Ketoester und einem Amidin hergestellt (Reaktionsschema 1, G. W. Miller und F.L. Rose, J. Chem. Soc. 5642 (1962)). (Reaktionsschema 1)
Die vorstehend beschriebene Reaktion gibt möglicherweise in einigen Fällen eine niedrige Ausbeute, in Abhängigkeit von den Arten der verwendeten Amidine (bpsw. Formamidin). Unter dem industriellen Gesichtspunkt ist es schwierig, das 4-Hydroxypyrimidin mit niedrigen Kosten herzustellen, weil das Amidin sehr teuer ist.
ii) Es ist auch moglich, ein 4-Hydroxypyrimidin durch die Reaktion eines β-Ketoesters mit einem Thioharnstoff herzustellen, gefolgt von einer Entschwefelung des resultierenden Produkts durch Verwendung von Raney Nickel (Reaktionsschema 2, Organic Synthesis, 35, 80, 1955). Dieses Verfahren ergibt im allgemeinen eine hohe Ausbeute, jedoch hat es unter einem industriellen Gesichtspunkt den schwerwiegenden Nachteil, daß Raney Nickel verwendet wird, welches teuer und schwierig zu handhaben ist. Gemäß diesem Verfahren ist es außerdem unmöglich, einen Substituenten für die 2-Position einzuführen. (Reaktionsschema 2)
iii) Auch kann ein Patent erwähnt werden, bei welchem ein 3-Amino-2-nichtsubstituiertes Carboxylsäureamid und ein Säurehalid oder ein Carboxylat miteinander reagiert werden, um ein 4-Hydroxypyrimidin (Reaktionsschema 3; Japanische Patentveröffentlichungen Nos. 26020/1973 und 39942/1973) herzustellen. (Reaktionsschema 3)
Obwohl diese Reaktion einfach voranschreitet, ist die Herstellung des 3-Amino-2-ungesättigten Carboxylsäureamids mit Ausnahme von 3-Aminocrotonsäureamid äußerst schwierig als ein Ausgangsmaterial herzustellen, sodaß diese Reaktion in der Praxis mit Schwierigkeit angewendet wurde.
iv) Es kann auch noch ein Verfahren erwähnt werden, bei welchem ein Pyrimidin mit einem zuvor erhaltenen Substituenten an der 4-Position einer Reaktion unterworfen wird, um ein 4-Hydroxypyrimidin herzustellen (Reaktionsschema 4, H. Schroeder, J. Org. Chem., 27, 2580, 1962). (Reaktionsschema 4)
Dieses Verfahren erfordert jedoch die Herstellung eines Pyrimidins mit einem Substituenten an der 4-Position.
v) Es ist auch ein Verfahren berichtet worden, bei dem ein 4-Hydroxypyrimidin aus einem β-Ketoester, einem Orthoester und Ammoniak hergestellt wird (Reaktionsschema 5, V.D. Adams, Synthesis, 1974, Seite 286). (Reaktionsschema 5)
Dieses Verfahren ergibt nicht nur ein Problem wegen hoher Kosten des Orthoesters, sondern auch ein Problem wegen einer extrem niedrigen Ausbeute, wenn ein Orthoformat mit keinem Substituenten an der 2-Position verwendet wird.
vi) Es wurde auch ein Verfahren berichtet, bei welchem ein 4-Hydroxypyrimidin hergestellt wird aus einem β-Ketoester, Formamid und Ammoniak (Reaktionsschema 6, H. Brederck Ber., 90, 942, 157). (Reaktionsschema 6)
Gemäß diesem Verfahren wurde nur 6-Phenylpyrimidin mit einer extrem niedrigen Ausbeute hergestellt.
Als Reaktionen ähnlich zu der vorliegenden Erfindung ist eine Reaktion bekannt geworden, bei welchem ein 4-Hydroxyquinazolin hergestellt wird aus einer 2-Amino aromatischen Carboxylsäure, wie bspw. Anthoranilinsäure, oder einem Ester davon und Formamid (U.S. Patent No. 3,047,462) und einer Reaktion, bei welcher ein bizyklisches 4-Hydroxypyrimidin hergestellt wird aus einem 2-Aminocarboxylat mit einem Heteroring, wie bspw. 3-Aminopyrazol-4-carboxylat oder 2-Amonothiophen-3-carboxylat, lediglich durch eine Erwärmung mit Formamid (Advance in Heterocyclic Chemistry, 38, 324, 1985). Die Verbindungen, die bei den vorstehenden Reaktionen tatsächlich verwendet wurden, sind jedoch solche, die einer Verbindung der nachstehend beschriebenen Formel I entsprechen, bei welcher R1 und R2 miteinander verbunden sind und die bemerkenswert geeignet sind für eine Cyclisationsreaktion. Wenn eine Verbindung, bei welcher R1 und R2 nicht miteinander verbunden sind, verwendet wird, dann kann ein gewünschtes Produkt nicht erhalten werden, selbst wenn dasselbe Reaktionsverfahren wie vorstehend durchgeführt wird. Das U.S. Patent No. 3950525 beschreibt, daß ein 6-Phenyl- 4-hydroxypyrimidin von Ethyl 2-Aminocinnamat erhalten werden kann. Dieses Patent bezieht sich jedoch nur auf ein Cinnamat-Derivat und schweigt sich aus über andere Derivate. Die vorstehende Reaktion ergibt außerdem eine niedrige Ausbeute und beansprucht eine längere Zeit zur Vollendung der Reaktion, obwohl eine spezielle Base, wie bspw. Natrium t-Butoxid, und ein spezielles Losungsmittel, wie bspw. Dimethylsulfoxid, verwendet werden. Es ist somit schwierig, dieses Verfahren zur Herstellung anderer 4-Hyroxypyrimidine in einem industriellen Ausmaß anzuwenden.
In der DE-A-2165962 ist ein Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxypyrimidinen beschrieben, die in der 6-Position aryl-substituiert sind. Der Nachteil des hier beschriebenen Verfahrens besteht darin, daß die 4-Hydroxypyrimidine nur mit einer mäßigen Ausbeute hergestellt werden, sodaß es für die Herstellung in einem industriellen Ausmaß nicht besonders wirtschaftlich ist.
Wie vorstehend beschrieben, ergeben die herkömmlichen Verfahren verschiedene Probleme, um ein 4-Hydroxypyrimidin mit niedrigen Kosten industriell herzustellen.
Im Hinblick auf die vorstehend beschriebenen Umstände haben die vorliegenden Erfinder ein Verfahren zur Herstellung eines 4-Hydroxypyrimidins intensiv untersucht, das industriell angewendet werden kann, und sie haben so die vorliegende Erfindung vollendet.
Die vorliegende Erfindung stellt ein allgemeines Verfahren zu Herstellung eines 4-Hydroxypyrimidins aus einem nicht zyklischen 3-Amino-2-ungesättigten Carboxylat und einem Carboxylsäureamid zur Verfügung, das leicht in einem industriellen Ausmaß angewendet werden kann und die bei dem herkömmlichen Verfahren auftretenden Probleme löst.

Zusammenfassung der Erfindung

Das gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellte 4-Hydroxypyrimidin ist eine Verbindung, die auch als 4-Pyrimidon oder 4-Pyrimidinol angegeben wird. Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung eines 4-Hydroxypyrimidms der Formel III zur Verfügung:
worin R&sub1; und R&sub2; jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellen und R&sub4; Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Arylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt,
welches die Unterwerfung eines 3-Amino-2-ungesattigten Carboxylats der Formel I:
worin R&sub1; und R&sub2; wie vorstehend definiert sind und R&sub3; eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt,
und eines Carboxylsäureamids der Formel II:
R&sub4; CONH&sub2;
worin R&sub4; wie vorstehend definiert ist,
unter eine Reaktion miteinander in der Gegenwart einer Base umfaßt.

Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen

Bei den vorstehenden beschriebenen Formeln I, II und III kann die Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen und angegeben mit R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; oder R&sub4; eine geradlinige oder verzweigte Alkylgruppe einschließen, wie bspw. eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Propylgruppe, eine Isopropylgruppe, eine Butylgruppe, eine Isobutylgruppe, eine sekundäre Butylgruppe, eine tertiäre Butylgruppe, eine Pentylgruppe, eine Hexylgruppe, eine Heptylgruppe, eine Octylgruppe, eine Nonylgruppe, eine Decylgruppe, usw.
Die Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen und angegeben mit R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; oder R&sub4; kann eine Cyclopropylgruppe, eine Cyclobutylgruppe, eine Cyclopentylgruppe, eine Cyclohexylgruppe, usw. einschließen.
Die Arylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen und angegeben mit R&sub4; kann bspw. eine Phenylgruppe, usw. einschließen.
Die Aralkylgruppe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen und angegeben mit R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; oder R&sub4; kann bspw. eine Benzylgruppe, usw. einschließen.
Das als ein Ausgangsmaterial bei der vorliegenden Erfindung verwendete 3-Amino-2-ungesättigte Carboxylat der Formel I kann einfach hergestellt werden aus einem 3-Ketocarboxylat und Ammoniak (S.A. Glickman, J. Am. Chem. Soc., 67, 1017, 1946) und ist bspw. Methyl 3-Aminoacrylat, Ethyl 3-Aminoacrylat, Butyl 3-Aminoacrylat, Methyl 3-Aminocrotonat, Ethyl 3-Aminocrotonat, Butyl 3-Aminocrotonat, Methyl 3-Amino-2- pentenoat (Pentenomsäure), Ethyl 3-Amino-2-pentenoat, Butyl 3-Amino-2-pentenoat, Methyl 3-Amino-4-phenylcrotonat, Ethyl 3-Amino-4-phenylcrotonat, Methyl 3-Aminomethacrylat, Ethyl 3-Aminomethacrylat, Methyl 3-Amino-2-methyl-2-pentenoat, Ethyl 3-Amino-2-methyl-2-pentenoat, Methyl 3-Amino-2-methylcrotonat, Ethyl 3-Amino-2-methylcrotonat, Methyl 3-Amino-2- benzylcrotonat, Ethyl 3-Amino-2-benzylcrotonat, Methyl 3- Amino-4-methyl-2-pentenoat und Ethyl 3-Amino-4-methyl-2- pentenoat.
Mehr bevorzugt ist das 3-Amino-2-ungesättigte Carboxylat der Formel I ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Methyl 3-Aminocrotonat, Methyl 3-Amino-2-Pentenoat, Methyl 3-Amino-2-methylcrotonat und Methyl 3-Amino-4-methyl-2- pentenoat.
Das bei der vorliegenden Erfindung verwendete Carboxylsäureamid der Formel II kann bspw. Formamid, Acetamid, Propyonylamid und Benzamid einschließen.
Als die bei der vorliegenden Erfindung verwendete Base kann vorzugsweise ein alkalisches Metallalkoholat verwendet werden, und es kann bspw. Natriummethylat, Natriumethylat, Natriumbutylat, Kaliummethylat und Kaliumbutylat erwähnt werden.
Die vorliegende Reaktion schreitet solange ohne ein Lösungsmittel voran, wie die Verbindungen der Formeln I und II bei der Reaktionstemperatur flüssig sind, jedoch wird es gewöhnlich bevorzugt, ein Lösungsmittel bei der Reaktion zu verwenden. Als Lösungsmittel könne Alkohole gute Ergebnisse bringen. Verwendbare Alkohole bei der vorliegenden Erfindung können Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, Amylalkohol und Hexanol einschließen. Es ist nicht erforderlich, denselben Alkohol zu verwenden wie bei dem als Base verwendeten Alkoholat (Alkoxid).
Die bei der vorliegenden Erfindung zu erhaltenden 4-Hydroxypyrimidine können 4-Hydroxypyrimidin, 6-Methyl-4-hydroxypyrimidin, 2-Methyl-4-hydroxypyrimidin, 6-Ethyl-4-hydroxypyrimidin, 6-Benzyl-4-hydroxypyrimidin, 2-Phenyl-4-hydroxypyrimidin, 2,6-Dimethyl-4-hydroxypyrimidin, 5,6-Dimethyl-4- hydroxypyrimidin, 6-Ethyl-5-methyl-4-hydroxypyrimidin, 6-Ethyl-2-methyl-4-hydroxypyrimidin, 2-Ethyl-6-methyl-4-hydroxypyrimidin, 6-Methyl-2-phenyl-4-hydroxypyrimidin, 6-Ethyl-2-phenyl-4-hydroxypyrimidin, 2,5,6-Trimethyl- 4-hydroxypyrimidin, 5-Benzyl-6-methyl-4-hydroxypyrimidin, 5-Methyl-4-hydroxypyrimidin und 6-Isopropyl-4-hydroxypyrimidin einschließen.
Mehr bevorzugt wird das 4-Hydroxypyrimidinaausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus 6-Methyl-4-hydroxypyrimidin, 6-Ethyl-4-hydroxypyrimidin, 5, 6-Dimethyl-4-hydroxypyrimidin, 6-Ethyl-2-methyl-4-hydroxypyrimidin und 6-Isopropyl-4- hydroxypyrimidin.
Das Carboxylsäureamid kann bei der vorliegenden Erfindung in einer Menge verwendet werden, die der 2-fachen Menge oder mehr der Menge des verwendeten 3-Amino-2-ungesättigten Carboxylats entspricht. Je größer die verwendete Menge des Carboxylsäureamids ist, desto schneller schreitet die Reaktion voran, jedoch wird es unter einem wirtschaftlichen Gesichtspunkt bevorzugt, es in einer 2- bis 10-fachen Menge zu verwenden.
Die Base kann bei der vorliegenden Erfindung in einer Menge verwendet wird, die der 2-fachen Menge oder mehr der verwendeten Menge des 3-Amino-2-ungesättigten Carboxylats entspricht, und vorzugsweise in einer 2- bis 5-fachen Menge.
Der als ein Lösungsmittel bei der vorliegenden Erfindung verwendete Alkohol kann ein einfacher oder ein gemischter Alkohol sein und kann in einer Menge verwendet werden, die der 2- bis 20-fachen Menge des verwendeten 3-Amino-2-ungesättigten Carboxylats entspricht. Wenn die Ausgangsmaterialien bei der Reaktionstemperatur flüssig sind, kann die Reaktion ohne ein Lösungsmittel wie vorstehend beschrieben voranschreiten.
Die Reaktion der vorliegenden Erfindung kann bei einer Temperatur in einem Bereich von 20 bis 200ºC und vorzugsweise von 90 bis 130ºC erfolgen. Die Reaktion kann innerhalb von etwa 2 bis 20 Stunden beendet werden, obwohl die Reaktionsdauer abhängig ist von dem Carboxylsäureamid, dem verwendeten Alkoholat, dessen Konzentration und der Reaktionstemperatur.
Die Reihenfolge der Hinzufügung der Ausgangsmaterialien, wie bspw. des Carboxylsäureamids und des 3-Amino-2-ungesättigten Carboxylats, ist nicht besonders begrenzt. Es kann jedoch empfohlen werden, ein Gemisch aus dem Carboxylsäureamid und dem 3-Amino-2-ungesättigten Carboxylat in eine die Base enthaltende alkoholische Lösung hinzuzufügen.
Als ein bspw. wiedergegebenes Verfahren zu Isolierung des bei dem Reaktionsgemisch gebildeten 4-Hydroxypyrimidins kann ein herkömmliches Verfahren erwähnt werden, bei dem nach der Neutralisation der überschüssigen Base mit einer Mineralsäure, wie bspw. Schwefelsäure oder Salzsäure, die gebildeten anorganische Salze entfernt werden, die resultierende Reaktionslösung (Filtrat) konzentriert wird unter einem reduzierten Druck und der resultierende Rest der Destillation oder Rekristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel unterworfen wird.
Gemäß dem vorliegenden Verfahren kann die gewünschte Verbindung hergestellt werden aus billigen Ausgangsmaterialien mit einer hohen Ausbeute und wenig Nebenprodukten und mit einem einfachen Vorgehen, wobei das Verfahren unter einem industriellen Gesichtspunkt als äußerst vorteilhaft bezeichnet werden kann.

Beispiel

Die vorliegende Erfindung wird nachfolgend beschrieben unter spezieller Bezugnahme auf einzelne Beispiele, jedoch ist sie überhaupt nicht auf diese Beispiele beschränkt.
Bei den folgenden Beispielen hat "%" die Bedeutung von "Gew.-%", es sei denn, es würde dafür eine andere Definition gegeben.

Beispiel 1

Synthese von 6-Ethyl-4-hydroxypyrimidin

12.9 g Methyl 3-Amino-2-pentenoat, 45.1 g Formamid und 48.2 g einer 28 % Methanollösung von Natriummethoxid werden gemischt und unter einer Erwärmung umgerührt, worauf das Methanol abdestilliert wurde, bis die Innentemperatur auf 110ºC anstieg. Danach wurde die Reaktion für 3 Stunden bei 110ºC durchgeführt, und nach dem Abkühlen wurde eine quantitative Analyse durchgeführt mit einer Hochleistung-Flüssigkeitschromatographie (HPL), die ergab, daß 11.4 g 6-Ethyl- 4-hydroxypyrimidin gebildet worden waren (Ausbeute: 91.9 Mol-%). Danach wurde die Reaktionslösung mit konzentrierter Schwefelsäure neutralisiert, das gebildete anorganische Salz wurde entfernt und das erhaltene Filtrat wurde unter einem reduzierten Druck (5 mm Hg, 130ºC für 2 Stunden) konzentriert, und der erhaltene Rest wurde dann einer Rekristallisation von Aceton unterworfen, wodurch 10.1 g eines Kristalls von 6-Ethyl-4-hydroxypyrimidin erhalten wurden. Schmelzpunkt: 131 bis 134ºC; Bedingungen für die HLP Chromatographie: Säule: ODS-8OTm; 4.6 x 150 mm: Detektor: U.V. 254 nm; Eluent: Acetonnitril: Wasser: Triethylamin = 500:500:1, eingestellt auf pH 6.5 mit Essigsäure; Fließrate: 1 ml/min; Innenstandard: α-Picolin.

Beispiel 2

Synthese von 6-Ethyl-4-hydroxypyrimidin

Zu 600 ml n-Butanol wurden 434.2 g einer 28 % Methanollösung von Natriummethoxid eingebracht, und das Lösungsmittel wurde abdestilliert, bis die Innentemperatur auf 110ºC anstieg. Danach wurde ein Gemisch von 116.3 g Methyl 3-Amino- 2-pentenoat und 141.9 g Formamid tropfenweise über 1.5 Stunden hinzugefügt, während das Lösungsmittel abdestilliert wurde, bis die Innentemperatur auf 110ºC anstieg. Das Reaktionsgemisch wurde fortgesetzt auf 110ºC für 2 Stunden erwärmt, und es wurden dann weitere 20.3 g Formamid hinzugefügt. Danach wurde das Reaktionsgemisch für weitere 3 Stunden erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde die HPL Chromatographie-Analyse durchgeführt, wobei sich ergab, daß 109 g 6-Ethyl-4-hydroxypyrimidin gebildet worden waren (Ausbeute: 97.8 Mol-%).

Beispiel 3

Synthese von 6-Methyl-4-hydroxypyrimidin

Zu 133 ml n-Butanol wurden 11.5 g metallisches Natrium hinzugefügt, gefolgt von einem Erwärmen zur Ausbildung von Natriumbutoxid, welches dann auf 110ºC erwärmt wurde. Der resultierenden Lösung wurden 50 ml einer n-Butanollösung hinzugefügt, welche 23.0 g Methyl 3-Amino-crotonat und 31.5 g Formamid enthielt, und zwar tropfenweise über 0.5 Stunden. Das Lösungsmittel wurde dann entfernt, sodaß die Innentemperatur auf 105ºC anstieg, und bei dieser Temperatur wurde die Erwärmung für weitere 3 Stunden fortgesetzt. Dem Reaktionsgemisch wurden dann weitere 4.5 g Formamid hinzugefügt, gefolgt von einer Erwärmung für weitere 3 Stunden. Nach der Abkühlung wurde die HPL Chromatographie-Analyse durchgeführt, die ergab, daß 20.3 g 6-Methyl-4-hydroxypyrimidin gebildet worden waren (Ausbeute: 92.3 Mol-%).

Beispiel 4

Synthese von 6-Ethyl-2-methyl-4-hydroxypyrimidin

Zu 90 ml n-Butanol wurden 72,4 g einer 28 % Methanollösung von Natriummethoxid hinzugefügt, gefolgt von einem Erwärmen, und das Lösungsmittel wurde dann entfernt, bis die Innentemperatur auf 105ºC anstieg. Danach wurden 80 ml einer n-Butanollösung hinzugefügt, die 19.4 g Methyl 3-Amino-2- pentenoat und 22.2 g Acetamid enthielt, und zwar tropfen weise über 1 Stunde, während die Entfernung des Lösungsmittels fortgesetzt wurde, bis die Innentemperatur auf 110ºC anstieg. Bei dieser Temperatur wurde die Erwärmung für weitere 2 Stunden fortgesetzt. Nach der Abkühlung auf Raumtemperatur wurde eine HPL Chromatographie-Analyse durchgeführt, die ergab, daß 18.1 g 6-Ethyl-2-Methyl-4-hydroxypyrimidin gebildet worden waren (Ausbeute: 87.1 Mol-%). Durch eine Behandlung des so gebildeten Produkts in derselben Art und Weise wie im Beispiel 1 wurde ein gereinigtes Produkt mit einem Schmelzpunkt von 118.5 bis 199ºC erhalten. Massenspektrum: M+ 138.

Beispiel 5

Synthese von 6-Ethyl-2-phenyl-4-hydroxypyrimidin

Zu 60 ml n-Butanol wurden 48.3 g einer 28 % Methanollösung von Natriummethoxid hinzugefügt, gefolgt von einer Erwärmung, und das Lösungsmittel wurde dann entfernt, bis die Innentemperatur auf 110ºC anstieg. Danach wurden 60 ml einer n- Butanollösung hinzugefügt, die 12.9 g Methyl 3-Amino-2- pentenoat und 30.3 g Benzamid enthielt, und zwar tropfenweise über 0.5 Stunden, während das Lösungsmittel kontinuierlich entfernt wurde, bis die Innentemperatur auf 110ºC anstieg. Bei dieser Temperatur wurde die Erwärmung für weitere 2 Stunden fortgesetzt. Nach der Abkühlung auf Raumtemperatur wurde eine HPL Chromatographie-Analyse durchgeführt (unter denselben Bedingungen wie im Beispiel 1), die ergab, daß 16.2 g 6-Ethyl-2-Phenyl-4-hydroxypyrimidin gebildet worden waren (Ausbeute: 81.0 Mol-%). Durch eine Behandlung des so gebildeten Produkts in derselben Art und Weise wie im Beispiel 1 wurde ein gereinigtes Produkt mit einem Schmelzpunkt von 162 bis 162.5ºC erhalten. Massenspektrum: M+ 200.

Beispiel 6

Synthese von 5,6-Dimethyl-4-hydroxypyrimidin

Zu 45 ml n-Butanol wurden 36.2 g einer 28 % Methanollösung von Natriummethoxid hinzugefügt, gefolgt von einer Erwärmung, und das Lösungsmittel wurde dann entfernt, bis die Innentemperatur auf 105ºC anstieg. Danach wurden 30 ml einer n- Butanollösung hinzugefügt, die 9.7 g Methyl 3-Amino-2- methylcrotonat und 11.8 g Formamid enthielt, und zwar tropfenweise über 0.5 Stunden, während die Entfernung des Lösungsmittels durchgeführt wurde, bis die Innentemperatur auf 110ºC anstieg. Bei dieser Temperatur wurde die Erwärmung für weitere 4 Stunden fortgesetzt. Nach der Abkühlung auf Raumtemperatur wurde eine HPL Chromatographie-Analyse durchgeführt (unter denselben Bedingungen wie im Beispiel 1), die ergab, daß 7.8 g 5,6-Dimethyl-4-hydroxypyrimidin gebildet worden waren (Ausbeute: 83.8 Mol-%). Durch eine Behandlung des so gebildeten Produkts in derselben Art und Weise wie im Beispiel 1 wurde ein gereinigtes Produkt mit einem Schmelzpunkt von 206 bis 207ºC erhalten. Massenspektrum: M+ 124.

Beispiel 7

Synthese von 6-Isopropyl-4-hydroxypyrimidin

Zu 60 ml n-Butanol wurden 48.3 g einer 28 % Methanollösung von Natriummethoxid hinzugefügt, gefolgt von einer Erwärmung, und das Lösungsmittel wurde dann entfernt, bis die Innentemperatur auf 110ºC anstieg. Danach wurden 50 ml einer n- Butanollösung hinzugefügt, die 12,9 g Methyl 3-Amino-4- methyl-2-pentenoat und 45.0 g Formamid enthielt, und zwar tropfenweise über 1 Stunde, während die Entfernung des Lösungsmittels durchgeführt wurde, bis die Innentemperatur auf 110ºC anstieg. Bei dieser Temperatur wurde die Erwärmung für weitere 5 Stunden fortgesetzt. Nach der Abkühlung auf Raumtemperatur wurde eine HPL Chromatographie-Analyse durchgeführt (unter denselben Bedingungen wie im Beispiel 1), die ergab, daß 11.0 g 6-Isopropyl-4-hydroxypyrimidin gebildet worden waren (Ausbeute: 88.4 Mol-%). Durch eine Behandlung des so gebildeten Produkts in derselben Art und Weise wie im Beispiel 1 wurde ein gereinigtes Produkt mit einem Schmelzpunkt von 133.5 bis 134.5ºC erhalten. Massenspektrum: M+ 138.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung eines 4-Hydroxypyrimidins der Formel III:

worin R&sub1; und R&sub2; jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellen und R&sub4; Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Arylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt,

welches die Unterwerfung eines 3-Amino-2-ungesättigten Carboxylats der Formel I:

worin R&sub1; und R wie vorstehend definiert sind und R&sub3; eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt,

und eines Carboxylsäureamids der Formel II:

R&sub4; CONH&sub2;

worin R&sub4; wie vorstehend definiert ist,

unter eine Reaktion miteinander in der Gegenwart einer Base umfaßt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, bei welchem das 3-Amino-2- ungesättigte Carboxylat der Formel 1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Methyl 3-Aminoacrylat, Ethyl 3-Aminoacrylat, Butyl 3-Aminoacrylat, Methyl 3-Aminocrotonat, Ethyl 3-Aminocrotonat, Butyl 3-Aminocrotonat, Methyl 3-Amino-2-pentenoat (Pentenomsäure), Ethyl 3-Amino-2-pentenoat, Butyl 3-Amino-2-pentenoat, Methyl 3-Amino-4-phenylcrotonat, Ethyl 3-Amino-4-phenylcrotonat, Methyl 3-Aminomethacrylat, Ethyl 3-Aminomethacrylat, Methyl 3-Amino-2-methyl-2-pentenoat, Ethyl 3-Amino-2- methyl-2-pentenoat, Methyl 3-Amino-2-methylcrotonat, Ethyl 3-Amino-2-methylcrotonat, Methyl 3-Amino-2-benzylcrotonat, Ethyl 3-Amino-2-benzylcrotonat, Methyl 3-Amino- 4-methyl-2-pentenoat und Ethyl 3-Amino-4-methyl-2- pentenoat.

3. Verfahren nach Anspruch 2, bei welchem das 3-Amino-2- ungesattigte Carboxylat der Formel I ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Methyl 3-Aminocrotonat, Methyl 3-Amino-2-pentenoat, Methyl 3-Amino-2-methylcrotonat und Methyl 3-Amino-4-methyl-2-pentenoat.

4. Verfahren nach Anspruch 1, bei welchem das Carboxylsäureamid der Formel II ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Formamid, Acetamid, Propyonylamid und Benzamid.

5. Verfahren nach Anspruch 1, bei welchem die Base ein alkalisches Metallalkoholat ist.

6. Verfahren nach Anspruch 5, bei welchem das alkalische Metallalkoholat ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Natriummethylat, Natriumethylat, Natriumbutylat, Kaliummethylat und Kaliumbutylat.

7. Verfahren nach Anspruch 1, bei welchem die Reaktion in einem Lösungsmittel durchgeführt wird.

8. Verfahren nach Anspruch 7, bei welchem das Lösungsmittel ein Alkohol ist.

9. Verfahren nach Anspruch 8, bei welchem der Alkohol ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, Amylalkohol und Hexanol.

10. Verfahren nach Anspruch 1, bei welchem das 4-Hydroxypyrimidin ausgewahlt ist aus der Gruppe, bestehend aus 4-Hydroxypyrimidin, 6-Methyl-4-hydroxypyrimidin, 2-Methyl- 4-hydroxypyrimidin, 6-Ethyl-4-hydroxypyrimidin, 6-Benzyl- 4-hydroxypyrimidin, 2-Phenyl-4-hydroxypyrimidin, 2,6-Dimethyl-4-hydroxypyrimidin, 5,6-Dimethyl-4-hydroxypyrimidin, 6-Ethyl-5-methyl-4-hydroxypyrimidin, 6-Ethyl- 2-methyl-4-hydroxypyrimidin, 2-Ethyl-6-methyl-4-hydroxypyrimidin, 6-Methyl-2-phenyl-4-hydroxypyrimidin, 6-Ethyl- 2-phenyl-4-hydroxypyrimidin, 2,5,6-Trimethyl-4-hydroxypyrimidin, 5-Benzyl-6-methyl-4-hydroxypyrimidin, 5-Methyl- 4-hydroxypyrimidin und 6-Isopropyl-4-hydroxypyrimidin.

11. Verfahren nach Anspruch 10, bei welchem das 4-Hydroxypyrimidin ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus 6-Methyl-4-hydroxypyrimidin, 6-Ethyl-4-hydroxypyrimidin, 5,6-Dimethyl-4-hydroxypyrimidin, 6-Ethyl-2-methyl-4- hydroxypyrimidin und 6-Isopropyl-4-hydroxypyrimidin.

12. Verfahren nach Anspruch 1, bei welchem das Carboxylsäureamid in einer Menge verwendet wird, die der 2-fachen Menge oder mehr des verwendeten 3-Amino-2-ungesättigten Carboxylats entspricht.

13. Verfahren nach Anspruch 1, bei welchem die Base in einer Menge verwendet wird, die der 2-fachen Menge oder mehr des verwendeten 3-Amino-2-ungesättigten Carboxylats entspricht.

14. Verfahren nach Anspruch 8, bei welchem der Alkohol als ein Lösungsmittel in einer Menge verwendet wird, die der 2 bis 20-fachen Menge des verwendeten 3-Amino-2-ungesättigten Carboxylats entspricht.

15. Verfahren nach Anspruch 1, bei welchem die Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von 20º bis 200ºC durchgeführt wird.

16. Verfahren nach Anspruch 1, bei welchem die Reaktion über 2 bis 20 Stunden durchgeführt wird.