DE683692C

DE683692C - Process for the preparation of quinoline compounds containing amino groups with basic substituents in the 4-position

Info

Publication number: DE683692C
Application number: DEI59246D
Authority: DE
Inventors: Dr Hans Andersag; Dr Stefan Breitner; Dr Heinrich Jung
Original assignee: IG Farbenindustrie AG
Current assignee: IG Farbenindustrie AG
Priority date: 1937-10-08
Filing date: 1937-10-08
Publication date: 1939-11-13

Description

Verfahren zur Darstellung von in 4-Stellung basisch substituierte Aminogruppen enthaltenden Chinolinverbindungen Durch das Patent 486 079 und durch seine Zusatzpatente werden Verfahren zur Herstellung von in ihrer Aminogruppe basisch substituierten Aminochinolinen und deren Substitutionsprodukte geschützt. Die nach den genannten Patenten erhältlichen Chinolinverbindungen sind durch ihre Wirkung gegen Blutparasiten, insbesondere gegen die Erreger der Malaria, ausgezeichnet.Process for the preparation of quinoline compounds containing amino groups with basic substituents in the 4-position. Patent 486 079 and its additional patents protect processes for the preparation of amino quinolines with basic amino groups and their substitution products. The quinoline compounds obtainable according to the patents mentioned are distinguished by their action against blood parasites, in particular against the causative agents of malaria.

Es hat sich nun weiter gezeigt, daß unter den nach dem Verfahren des Patents 486 079 und seiner Zusatzpatente erhältlichen Chinolinverbindungen diejenigen besonders gut auf die ungeschlechtliche Form der Malariaparasiten wirken, bei denen die basisch substituierte Aininogruppe in der d.-Stellung des Chinolinkerns steht und die zugleich mindestens in der 7-Stellung einen weiteren Substituierten tragen. Als Substituenten der 7-Stellung sind Halogenatome besonders geeignet; andere geeignete Substituenten sind z. B. Alkylgruppen, die Hydroxyl- und Sulfhydrylgruppe, Alkoxy- und Alkylmercaptogruppen, die Cyan- und Rhodangruppe, ferner Aminogruppen, insbesondere Alkylaminogruppen. Das Vorhandensein von Substituenten in anderen Stellungen beeinflußt die durch die vorbezeichneten Substituenten in der .4- und 7-Stellung hervorgerufene Wirkung im allgemeinen nicht. Solche Substituenten, z. B. Alkyl-, Aryl- oder Aralkvlgruppen in der 3-Stellung, üben vielfach sogar einen günstigen Einfluß auf die chemotherapeutischen Eigenschaften der Verfahrensprodukte aus, während sich eine zusätzliche Substitution in der 2-Stellung als weniger günstig erwiesen hat.It has now also been shown that among the quinoline compounds obtainable by the process of patent 486 079 and its additional patents, those in which the basic substituted amino group is in the d. Position of the quinoline nucleus and the at the same time carry a further substituted at least in the 7-position. Halogen atoms are particularly suitable as substituents in the 7-position; other suitable substituents are e.g. B. alkyl groups, the hydroxyl and sulfhydryl groups, alkoxy and alkyl mercapto groups, the cyano and rhodan groups, and also amino groups, especially alkylamino groups. The presence of substituents in other positions does not generally affect the effect brought about by the abovementioned substituents in the 4- and 7-positions. Such substituents, e.g. B. alkyl, aryl or Aralkvlgruppen in the 3-position, often even exert a favorable influence on the chemotherapeutic properties of the process products, while an additional substitution in the 2-position has proven to be less favorable.

Man erhält die genannten Chinolinverbindungen in der Weise, daß man in die Aminogruppe von 4-Aminochinolinen, die in der 7-Stellung einen weiteren Substituenten tragen, einen basischen Rest einführt, indem man umsetzungsfähige Ester basischer -Alkohole, z. B. deren Ester mit Halogenwasserstoffsäuren oder mit Sulfonsäuren, oder deren Salze auf die Aminoverbindungen einwirken läßt oder indem man die basischen Alkohole selbst unter Zusatz kondensierend wirkender Mittel (vgl. Patentschriften Goa 049 und 65o .491) mit (lern heterocyclischenAmin kondensiert.The quinoline compounds mentioned are obtained in such a way that into the amino group of 4-aminoquinolines, which has a further substituent in the 7-position carry, introduces a basic residue by man actionable Esters of basic alcohols, e.g. B. their esters with hydrohalic acids or with Sulphonic acids, or their salts, can act on the amino compounds or by the basic alcohols themselves with the addition of condensing agents (cf. Patents Goa 049 and 65o .491) with (lern heterocyclic amine condensed.

Die neuen Chinolinverbindungen erhält man besonders glatt, wenn man in Chinolinabkömmlingen, die in der 7-Stellung einen Substituenten der oben gekennzeichneten Art und in der .-Stellung einen austauschfähigen Substituenten, vorzugsweise ein Halogenatom oder eine Sulfonsäuregruppe, enthalten, diesen austauschfähigen Substituenten. durch Einwirkenlassen eines durch einen basischen Rest substituierten primären oder sekundären Amins gegen den Rest dieses Amins austauscht. Die Umsetzung kann durch Zusatz von die Umsetzung begünstigenden Mitteln, wie Phenolen, Jodiden, Kupferpulver u. dgl., erleichtert werden.The new quinoline compounds are obtained particularly smoothly if one in quinoline derivatives which have a substituent in the 7-position of those identified above Type and in the.-Position an exchangeable substituent, preferably a Halogen atom or a sulfonic acid group, contain these exchangeable substituents. by allowing a primary or substituted by a basic radical to act secondary amine exchanged for the rest of this amine. Implementation can go through Addition of agents that promote the implementation, such as phenols, iodides, copper powder and the like, can be facilitated.

In den so erhältlichen Chinolinverbindungen kann gegebenenfalls der in 7-Stellung vorhandene Substituent nachträglich in .einen anderen geeigneteren Substituenten umgewandelt werden. So kann man z. B. eine Nitrogruppe in die Aminogruppe und diese gegebenenfalls weiter in Halogen, Cyan u. dgl. umwandeln.In the quinoline compounds obtainable in this way, the substituent present in the 7-position subsequently in another more suitable Substituents are converted. So you can z. B. a nitro group into the amino group and optionally further converting them to halogen, cyan and the like.

Der basische Rest ist vorzugsweise ein Aminoalkyl- oder Alkylaminoalkylrest, in dem eine stark basische Aminogruppe ein-oder mehrfach enthalten ist. Er kann in Form eines Abkömmlings, z. B. in Form einer Acyl- oder Azotnethinverbindung, an der Umsetzung teilnehmen. In solchen Fällen wird der Aminabkömmling nachträglich, z. 13. durch Verseifen, zum Amin aufgespalten. Der basische Rest kann auch cyclische' Bestandteile enthalten, seine Kohlenstoffketten können durch andere Atome, z. B. Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, unterbrochen sein. Anstatt, wie oben angegeben, den basischen Rest durch; Einwirkenlassen eines umsetzungsfähigen Esters eines basischen Alkohols oder durch Einwirkenlassen eines basisch substituierten, primären oder sekundären Amins in einer Stufe einzuführen, kann man diesen Rest auch in mehreren Stufen aufbauen, indem man z. B. auf die d.-Aminochinolinverbindung zunächst ein Alkylendihalogenid oder Alkylenoxvd einwirken läßt und die dabei erhältlichen Halogen- bzw. Oxyallcylverbindungen, gegebenenfalls nach Umwandlung der letzteren in Halogenalkylverbindungen, mit primären oder sekundären Aminen umsetzt. Andererseits kann man auf die in .l-Stellung durch einen austatischfahigen Substituenten substituierten Chinolinabkömmljnge Aminoalkohole oder deren umsetzungsfähigen Ester einwirken lassen und die so erhältlichen Oxyalkylaminoverbindungen bzw. deren Ester, gegebenenfalls nach Umwandlung der Oxyverbindungen in ihre umsetzungsfähigen Ester, mit primären oder sekundären Aminen umsetzen.The basic radical is preferably an aminoalkyl or alkylaminoalkyl radical, in which a strongly basic amino group is contained one or more times. He can in the form of a descendant, e.g. B. in the form of an acyl or azotnethin compound, participate in the implementation. In such cases, the amine derivative is subsequently z. 13. by saponification, split to the amine. The basic residue can also be cyclic ' Containing constituents, its carbon chains can be replaced by other atoms, e.g. B. Oxygen, sulfur or nitrogen. Instead of, as stated above, the basic residue through; Allowing a reactive ester of a basic to act Alcohol or by allowing a basic substituted, primary or to introduce secondary amine in one stage, this radical can also be used in several Build levels by z. B. on the d.-aminoquinoline compound first Allows alkylene dihalide or alkylene oxide to act and the halogen or oxyalkyl compounds, optionally after converting the latter into haloalkyl compounds, with primary or secondary amines. On the other hand, you can use the in .l position quinoline-derived amino alcohols substituted by a substituent which can be substituted or let their reactive esters act and the oxyalkylamino compounds thus obtainable or their esters, if appropriate after converting the oxy compounds into their reactive ones Ester, react with primary or secondary amines.

Die neuen Chinolinabkömmlinge bilden mit Säuren neutrale, farblose Salze. Die Salze mit Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäure und den niederen organischen Säuren, wie Essigsäure, Milchsäure, Weinsäure, Gluconsäure, Zitronensäure und Alky 1-sulfonsäuren, sind fast durchweg in Wasser löslich. Wenig lösliche oder unlösliche Salze, die für feste Zubereitungen der Verfahrensprodukte in Frage kommen, sind die Salze mit den in der Patentschrift 489 726 genannten Säuren, z. B. Methylenbisoxynaphthoesäure, ferner ?, 4-Dioxybenzoesäure u. dgl. Beispiel i 1059 4., 7-Dichlorchinolin vom F.93 bis 9.4° werden mit 200g i-Diätliylamino-4-aminopentan 7 Stunden unter Riihren in einem Ölbad auf iSo° erhitzt, bis eine in verdünnter Salpetersäure gelöste Probe mit Natriumacetatlösung keine Fällung mehr gibt. Das Gemisch wird in verdünnter Essigsäure gelöst und durch Zusatz von Natronlauge alkalisch gemacht. Die Base wird mit Äther extrahiert, über Kaliunicarbonat getrocknet und nach Verdampfen des Äthers fraktioniert. Man erhält so das .i-(5'-Diätliylaminopentyl-2'-amino)-7-chlorchinolin vom ISPU Zia bis 214.°. Beim Abkühlen erstarrt die Verbindung kristallin; sie schmilzt, aus Benzol umgelöst, bei 88°. Mit 2, .t-Dioxybenzoesäure liefert die Base ein farbloses, kristallines Salz vom F. 228 bis 2a9°. Das Pikrat der Base zeigt den F.:207'.The new quinoline derivatives form neutral, colorless salts with acids. The salts with hydrohalic acids, sulfuric acid, phosphoric acid and the lower organic acids such as acetic acid, lactic acid, tartaric acid, gluconic acid, citric acid and alkyl 1-sulfonic acids are almost always soluble in water. Slightly soluble or insoluble salts which are suitable for solid preparations of the process products are the salts with the acids mentioned in patent specification 489 726, e.g. B. methylenebisoxynaphthoic acid, also?, 4-dioxybenzoic acid and the like. Example i 1059 4th, 7-dichloroquinoline from 93 to 9.4 ° with 200g of i-dietliylamino-4-aminopentane for 7 hours with stirring in an oil bath to iSo ° heated until a sample dissolved in dilute nitric acid with sodium acetate solution no longer gives rise to precipitation. The mixture is dissolved in dilute acetic acid and made alkaline by adding sodium hydroxide solution. The base is extracted with ether, dried over potassium carbonate and, after evaporation of the ether, fractionated. This gives .i- (5'-Dietliylaminopentyl-2'-amino) -7-chloroquinoline from ISPU Zia up to 214 °. The compound solidifies in crystalline form on cooling; it melts, redissolved from benzene, at 88 °. With 2, t-dioxybenzoic acid, the base gives a colorless, crystalline salt with a melting point of 228 to 2a9 °. The picrat of the base shows the F.:207 '.

In entsprechender Weise erhält man aus .l, 7-Dichlorchinolin und i-Diäthylamino-2-aininoäthan das :l-Diäthylaminoäthylamitio-7-chlorchinolin vom Kp, igo bis 195°. Das salzsaure Salz schmilzt bei 266° und ist in Wasser leicht löslich.In a corresponding manner, one obtains from .l, 7-dichloroquinoline and i-diethylamino-2-aininoethane that: l-diethylaminoäthylamitio-7-chloroquinoline from bp, igo to 195 °. The hydrochloric acid Salt melts at 266 ° and is easily soluble in water.

:1us 4., 7-Dichlorchinolin und i-Diäthylamino-4.-aminobutan erhält man das .t-Diätliylaminobutylamino-7-chlorchinolin vom hpo,;, 215e, das beim Abkühlen erstarrt.: 1us 4th, 7-dichloroquinoline and i-diethylamino-4th-aminobutane is obtained one the .t-dietliylaminobutylamino-7-chloroquinoline from the hpo,;, 215e, which on cooling stiffens.

Aus 4-Chlor-7-metliylchinolin vom Kpla 135° und i-Diäthylamino-d.-aminolientan erhält man das q. - (5' - Diäthylaminopentyl-2'-amino)-7-methylchiiiolin vom Kp o ,3 igo'.From 4-chloro-7-methylquinoline from Kpla 135 ° and i-diethylamino-d.-aminolientan one obtains the q. - (5 '- Diethylaminopentyl-2'-amino) -7-methylchiiiolin of bp o, 3 igo '.

Aus 4-Chlor-7-trifiuormethylcliinolin vorn F. Si' und 1-Diäthylamino-4-aniinopentan erhält man das 4. - (5'- Diätliylaminopentyl-2'-amino)-7-trifluormethylchinolin vom KP O,2 190'. Aus 4-Chlor-7-methoxychinolin vom Schmelz- punkt 91° -und i-Diäthylamino-4-aminopentan erhält man das 4 - (5' - Diäthylaminopentyl- 2'-amino)-7-methoxychinolin vom Kpi 235'. Aus 4-Chlor-6, 7-dimethylchinolin (Kp6 149") und i - Diäthylamino - 4 - a)ninopentan erhält man das 4-[5'-Dimethylaminopentyl- (2')-amino]-6, 7-dimethylchinolin vom Kp 0,,15 188". Aus 4-Clilor-7-jodchinolin vom F. ioi' und i - Diäthylamino - 4 - aminopentan erhält man bei 16o" das 4-[5'-Diäthylaminopeiityl- (2') -Klminoj - 7 - jodchinolin, das, aus Äther- Petroläther umkristallisiert, bei i21'' schmilzt. Beispiel 2 22 g 3-Methyl-4, 7-dichlorchinoliii vom F. 87" werden mit 35 g i-Diäthylamiiio- 4-aminopentan und i o g Phenol i 5 Stunden in einem Ölbad auf Zoo bis 220' erhitzt. Die Schmelze wird dann mit ioo ccin 2o°[oiger Natronlauge versetzt und dreimal ausge- äthert. Aus den vereinigten Ätherauszügen wird die Base mit 2o°[oiger Essigsäure aus- gezogen, die erhaltene essigsaure Lösung wird einmal mit Äther gewaschen und dann mit Natronlauge zur Abscheidung der freien Base versetzt. Die ausgeschiedene Base wird in Äther gelöst; nach dem Waschen und Ab- dampfen der ätherischen Lösung wird der Rückstand unter vermindertem Druck frak- tioniert destilliert. Das 3-Methyl-4-(5'-di- äthy laminopentyl-2'-amino) -7-chlorchinolin destilliert bei 22o bis 2300 unter o,5 mm Druck über. - Für praktische Zwecke ist es ausreichend, das bei der Herstellung des 3-Methyl-4, 7-di- chlorchinolins durch Kondensation von ni- Chloranilin mit a-Oxalopropionsäurediäthyl- ester und anschließende Verseifung, De- carboxylierung und Chlorierung anfallende Rohprodukt, in dem auch das isornere 3-Me- thyl-4, 5-dichlorcliinolin enthalten ist, als Ausgangsstoff zu verwenden. ' In entsprechender Weise erhält man die 7-Bromverbindung vom Kpo,s 23o° und die 7-Jodverliindung vom Kpo,o5 21o bis 22,5' (Umsetzungstemperatur etwa i6o'). Aus 4, 6, 7-Trichlorchinolin und i-Diäthyl- amino-4-aminopentan gewinnt man das 4-(5'- Diäthylaminopentyl - 2'- amino) - 6, 7 - diclilor-. chinolin vorn KI) 0,4 21o bis 22o'. Aus 4, 5, -=rrichlorchinolin und i-Diäthyl- ainirio-4.-aminopentan gelangt man zu 4-(5'- Diäthylarninopentyl-2'-arnino)-5, 7-dichlor- chinoiin vorn Kpo,4 210 bis 220'. Aus 3-Ä tl'oxy-4, 7-dichlorcliinolin vorn F. 97' und i-Diätlivlamino-4-aniinol)entan er- hält man das 3-Ätlioxy-4-(5'-diätliylamino- hentyl-2'-ainino)-7-clilorcliinolin vor" Kp"o; 21o bis 2i5'. Aus 3, 5, 6, 7-Tetramethyl-4-clilorchinolin voll' F. 72' und i-Diäthylarnino-4-aminopen- tan erhält man das 3, 5, 6, 7-Tetramethyl- 4. - (5' - diäthylaminopentyl - 2' - amino) - chino- lin vom Kp,l,o 228'. Aus 3-I'henyl-4, 7-dichlorchinolin vom l''. ii9° und i-Diäthylamino-4-aminopentan erhält man das 3-Phenyl-4-(5'-diäthylamino- pentyl-2'-arnino)-7-chlorchinolin .vom Kpo,z 230'. Aus 3-Methyl-4, 5, 7-trichlorchinolin vom F. 15i° und i-Diäthylamino-4-aminopentan erhält man das 3-Phenyl-4-(5'-diäthylamino- pentyl--2'-amino)-5, 7-dichlorchinolin vorn Kpo,4 220 bis 23o°. Aus 4, 7-Dichlor-6-methylcliinolin vom Kp3 137' und i-Diäthylamino-4-aminopentan erhält man das 4-(5'-Diäthylaminopentyl- 2'-aMino)-6-methyl-7-chlorchinolin vom Kp o,,)3 Zoo bis 21o'. Aus 3-Methyl-4, 7-dichlor-6-methylmer- captochinolin vom F. ioo' und i-Diäthyl- a.niino-4-aminopentan gewinnt man das 3-1\Le- thYl- 4 - (5' - diäthylaminopentyl - 2' - amino )- 6-methylmercapto-7 -chlorchinolin vom Kp o,;, 23o°. Beispiel 3 19,8 g 4, 7-Dichlorchinolin vom F. 93' werden mit 12,2 g Aminoäthanol 15 Stunden in einem Ölbad auf 170 bis 18o' erhitzt. Die erkaltete Schmelze wird mit ioo ccin n-Natronlauge versetzt. I»s ausgeschiedene 4-ß-Oxyäthylamino-7-chlorchinolin wird abgesaugt. Es schmilzt, aus Methylalkohol unikristallisiert, bei 214.'.From 4-chloro-7-trifluoromethylcliinolin from F. Si 'and 1-diethylamino-4-aniinopentane one obtains the 4th - (5'-dietliylaminopentyl-2'-amino) -7-trifluoromethylquinoline from KP O, 2190'. From 4-chloro-7-methoxyquinoline from the enamel point 91 ° and i-diethylamino-4-aminopentane one obtains the 4 - (5 '- diethylaminopentyl- 2'-amino) -7-methoxyquinoline of Kpi 235 ' . From 4-chloro-6,7-dimethylquinoline (bp6 149 ") and i - diethylamino - 4 - a) ninopentane the 4- [5'-dimethylaminopentyl- (2 ') - amino] -6, 7-dimethylquinoline of bp 0.15 188 ". From 4-Clilor-7-iodquinoline from F. ioi ' and i - diethylamino - 4 - aminopentane one at 16o "the 4- [5'-diethylaminopeiityl- (2 ') -Klminoj - 7 - iodoquinoline, which, from ether- Petroleum ether recrystallized, melts at i21 ''. Example 2 22 g of 3-methyl-4, 7-dichloroquinoliii vom F. 87 "are mixed with 35 g of i-diethylamine 4-aminopentane and iog phenol for 5 hours Heated in an oil bath at Zoo to 220 '. the Melt is then treated with 100 ccin 2o ° [oiger Sodium hydroxide solution and extracted three times ether. From the combined ethereal extracts the base is extracted with 20 ° acetic acid drawn, the acetic acid solution obtained is washed once with ether and then with caustic soda to separate the free Base offset. The precipitated base is dissolved in ether; after washing and vaping the essential solution becomes the Residue under reduced pressure tioned distilled. The 3-methyl-4- (5'-di- ethy laminopentyl-2'-amino) -7-chloroquinoline distilled at 22o to 2300 below 0.5 mm Pressure over. - For practical purposes it is sufficient that in the production of 3-methyl-4, 7-di- chloroquinolines through condensation of ni- Chloraniline with a-oxalopropionic acid diethyl ester and subsequent saponification, de- carboxylation and chlorination resulting Crude product, in which the isomeric 3-m thyl-4, 5-dichloroclinoline is included as Use raw material. ' The 7-bromine compound from the Kpo, s 23o ° and the 7-iodine compound from Kpo, o5 21o to 22.5 ' (Reaction temperature about 160 '). From 4, 6, 7-trichloroquinoline and i-diethyl amino-4-aminopentane, the 4- (5'- Diethylaminopentyl - 2'-amino) - 6, 7 - diclilor-. quinoline in front KI) 0.4 21o to 22o '. From 4, 5, - = rrichlorquinoline and i-diethyl ainirio-4.-aminopentane leads to 4- (5'- Diethylarninopentyl-2'-arnino) -5, 7-dichloro- chinoiin in front Kpo, 4 210 to 220 '. From 3-Ä tl'oxy-4, 7-dichloroclinoline in front F. 97 'and i-dietlivlamino-4-aniinol) entan if you keep the 3-Ätlioxy-4- (5'-dietliylamino- hentyl-2'-ainino) -7-clilorcliinolin before "Kp"o; 21o to 2i5 '. From 3, 5, 6, 7-tetramethyl-4-clilorquinoline fully 'F. 72' and i-diethylarnino-4-aminopen- tan you get the 3, 5, 6, 7-tetramethyl- 4. - (5 '- diethylaminopentyl - 2' - amino) - quino- lin from Kp, l, o 228 '. From 3-I'henyl-4, 7-dichloroquinoline from l ''. ii9 ° and i-diethylamino-4-aminopentane the 3-phenyl-4- (5'-diethylamino- pentyl-2'-arnino) -7-chloroquinoline .vom Kpo, e.g. 230 '. From 3-methyl-4, 5, 7-trichloroquinoline from F. 15 ° and i-diethylamino-4-aminopentane the 3-phenyl-4- (5'-diethylamino- pentyl - 2'-amino) -5, 7-dichloroquinoline in front Kpo, 4,220 to 23o °. From 4, 7-dichloro-6-methylcliinolin from Kp3 137 'and i-diethylamino-4-aminopentane the 4- (5'-diethylaminopentyl- 2'-aMino) -6-methyl-7-chloroquinoline of bp o ,,) 3 Zoo until 21o '. From 3-methyl-4, 7-dichloro-6-methylmer- captochinolin from F. ioo 'and i-diethyl a.niino-4-aminopentane one wins the 3-1 \ Le- thYl- 4 - (5 '- diethylaminopentyl - 2' - amino) - 6-methylmercapto-7-chloroquinoline from bp o,;, 23o °. EXAMPLE 3 19.8 g of 4,7-dichloroquinoline with a melting point of 93 'are heated to 170 to 180' with 12.2 g of aminoethanol for 15 hours in an oil bath. 100% sodium hydroxide solution is added to the cooled melt. I »s precipitated 4-ß-oxyethylamino-7-chloroquinoline is filtered off with suction. It melts, unicrystallized from methyl alcohol, at 214. '.

io g dieser Verbindung werden mit 30 ccm Phosphoroxychlorid 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Dann wird überschüssiges Phosphoroxychlorid unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand nach Zusatz von Ammoniak in Äther übergeführt. Das so gewonnene 4-(ß-Chloräthylamino)-7-cIilorchinolin schmilzt bei 154' und ergibt, mit Diäthylamin im EinschluBr ohr bei 140j umgesetzt, das 4-Diäthylaminoäthylamirio-7-chlorchinolin vom Kp3 19o bis 195" (vgl. Beispiel 1, 2. Absatz). Beispiel 4 1 g Natrium wird in 2o g Diäthylamino- äthanol und ioo ccm Decahydronaphthalin ge- löst. Dazu werden 3 g 4-(ß-Clilorätliylamino)- 7-chlorchinolin zugegeben. Dann wird 15 Stun- den in einen Ölbad auf 200' erhitzt. Das 4-(#)-Diätliylaminoätlioxyäthylainino)-7-clilor- chinolin wird in verdünnter Essigsäure auf- genommen und zweimal mit Äther gewaschen. Aus der essigsauren Lösung wird die Base mit Natronlauge freigemacht; sie wird so- (IM", in Äther gelöst. K14,5 230 bis 24.0°. Beispiel 5 12 g 4-(B-Chloräthylamino)-7-chlorchinolin werden mit 8,5 g Piperidin 15 Stunden im Druckrohr auf 15o° erhitzt. Die Mischung wird dann in verdünnter Essigsäure gelöst und zweimal mit Äther extrahiert. Das [ß-Piperidino-(N)-äthylamino]-7-chlorchinolin wird aus der essigsauren Lösung mit Natronlauge freigemacht und in Äther gelöst. Nach Entfernen des Äthers siedet die Base bei 23o bis 24o° unter i mm Druck. Beispiel 6 Eine - Lösung von i g Natrium in 2o g P-Diäthvlaininoäthylmercaptan, iooccm Xylol und 3 g.4-(ß-Chloräthylamino)-7-chlorchinolin wird 15 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Umsetzungsgut wird in verdünnter Essigsäure gelöst und die essigsaure Lösung mit Äther gewaschen. Aus der essigsauren Lösung wird die Base mit Natronlauge abgeschieden. Sie wird in Äther gelöst. Aus Ätherpetroläther kristallisiert sie in farblosen Schuppen vom F. 85°. Sie zeigt die Zusammensetzung des .4 - (fl - Diäthy laminoäthylmercaptoäthylamino)-7-clilorchinolins. Beispiel 7 log 4, 7-Dichlorchinolin werden mit 5o g Phenol im Ölbad auf 2oo° erhitzt. Durch diese Schmelze leitet man 2 bis 3 Stunden einen mäßigen Strom Ammoniak hindurch. Dann wird in verdünnter Essigsäure aufgenommen. Zum Entfernen des Phenols wird die essigsaure Lösung mit Äther gewaschen. Aus der essigsauren Lösung wird das gebildete 4. Amino-7-chlorchinolin mit Natronlauge abgeschieden und in Äther gelöst. Daraus erhält man die Verbindung vom F. 1.47°. Mit Essigsäureanhydrid wird die Ar>Zinogruppe acetyliert.10 g of this compound are refluxed with 30 cc of phosphorus oxychloride for 2 hours. Excess phosphorus oxychloride is then distilled off under reduced pressure and the residue is converted into ether after adding ammonia. The 4- (ß-chloroethylamino) -7-chloroquinoline thus obtained melts at 154 'and, when reacted with diethylamine in the inclusion tube at 140 °, results in 4-diethylaminoethylamino-7-chloroquinoline from bp 19o to 195 "(see Example 1, 2nd paragraph) Example 4 1 g of sodium is dissolved in 2o g of diethylamino- ethanol and 100 ccm decahydronaphthalene solves. 3 g of 4- (ß-Clilorätliylamino) - 7-chloroquinoline added. Then 15 hours heated to 200 'in an oil bath. That 4 - (#) - dietliylaminoätlioxyäthylainino) -7-clilor- quinoline is dissolved in dilute acetic acid taken and washed twice with ether. The base becomes the acetic acid solution cleared with caustic soda; she will so- (IM ", dissolved in ether. K14.5 230 to 24.0 °. Example 5 12 g of 4- (B-chloroethylamino) -7-chloroquinoline are heated to 150 ° in a pressure tube with 8.5 g of piperidine for 15 hours. The mixture is then dissolved in dilute acetic acid and extracted twice with ether. The [ß-piperidino- (N) -äthylamino] -7-chloroquinoline is freed from the acetic acid solution with sodium hydroxide solution and dissolved in ether. After removing the ether, the base boils at 23o to 24o ° under 1 mm pressure. EXAMPLE 6 A solution of ig sodium in 20 g of P-diethvlaininoethyl mercaptan, 10 ounces of xylene and 3 g of 4- (ß-chloroethylamino) -7-chloroquinoline is refluxed for 15 hours. The reaction material is dissolved in dilute acetic acid and the acetic acid solution is washed with ether. The base is separated from the acetic acid solution with sodium hydroxide solution. It is dissolved in ether. From ether petroleum ether it crystallizes in colorless scales with a temperature of 85 °. It shows the composition of .4 - (fl - Diethy laminoäthylmercaptoäthylamino) -7-clilorchinolins. Example 7 log 4, 7-dichloroquinoline are heated to 200 ° with 50 g of phenol in an oil bath. A moderate stream of ammonia is passed through this melt for 2 to 3 hours. Then it is taken up in dilute acetic acid. To remove the phenol, the acetic acid solution is washed with ether. The 4th amino-7-chloroquinoline formed is deposited from the acetic acid solution with sodium hydroxide solution and dissolved in ether. From this you get the connection of 1.47 °. The Ar> zino group is acetylated with acetic anhydride.

In eine Lösung von o,5 g Natrium in io g Diäthylaminoäthanol und 5o ccm Decahydronaphthalin werden 3,5 g 4 - Acetylamino-7-chlorchinolin (F. 193") eingetragen. Die Mischung wird 4o Stunden unter Rückfloß gekocht. Das entstandene 4-Diäthylaininoäthylamino-7-clilorcliinolin wird in verdünnter Essigsäure gelöst, die Lösung mit Äther gewaschen, die Base aus der essigsauren Lösung mit Natronlauge abgeschieden und dann in Äther gelöst. '-Man erhält daraus das . Di-<itliylaminoäthylaniino-7-clilorcliinolin vom KI), igo bis 195°. mit Methylenchlorid, schüttelt die Methylenchloridlösung mit verdünnter Essigsäure aus, wobei die Basen von der Essigsäure gelöst werden, und versetzt die essigsaure Lösung mit Natronlauge. Die so erhaltene Mischung wird mit Methylenchlorid extrahiert, das Methylenchlorid verdampft und der Rückstand durch Erhitzen auf ?oo° bei .4 mm Druck von niedrigsiedenden Basen befreit. Der schließlich verbleibende Rückstand wird in Aceton gelöst und mit einer Lösung von 2, 4-Dioxybenzoesäure in Aceton versetzt. Dabei fällt das 2, 4-Dioxybenzoat des 3-Methyl ,4-(p-diäthylaminoätlioxyplieny 1-amino)-7-chlbrchinolins als gelles Pulver aus. Beispiel 9 2,5 g Phenol und 2,5 g 3-Methyl-4, 7-dichlorchinolin werden zusammen mit 3,8 g 4-Amino-i-phenoxybutan (Siedepunkt 112° bei 4 mm Druck) und geringen Mengen Jodkalium auf iSo° während 15 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wird die Schmelze in etwa 15 ccm 33o[oiger Natronlauge eingetragen und mit Äther wiederholt .ausgeschüttelt. Die Ätherlösung wird mit verdünnter Salzsäure ausgezogen und die salzsaure Lösung bis zur kongoneutralen Reaktion mit iL\Tatriumacetatlösung versetzt. Aus dieser Lösung kristallisiert bei längerem Stehen nicht umgesetztes 3-Methyl-4, 7-dichlorchinolin aus. Nach dem Abtrennen der letztgenannten Substanz wird die essigsaure - Lösung mit Natronlauge alkalisch gemacht und ausgeäthert. Nach Abdampfen des Äthers erhält man das 3-Methyl-4-lilieno-xybutylainino-7-clilorcliinolin in Form eines dickflüssigen Öls (Ausbeute: 3 g). 3.5 g of 4-acetylamino-7-chloroquinoline (M.p. 193 ") are added to a solution of 0.5 g of sodium in 10 g of diethylaminoethanol and 50 cc of decahydronaphthalene. The mixture is refluxed for 40 hours. Diethylaininoäthylamino-7-clilorcliinolin is dissolved in dilute acetic acid, the solution is washed with ether, the base is separated from the acetic acid solution with sodium hydroxide solution and then dissolved in ether. , igo to 195 ° with methylene chloride, shakes the methylene chloride solution with dilute acetic acid, the bases are dissolved from the acetic acid, and sodium hydroxide solution is added to the acetic acid solution Heating to? Oo ° at .4 mm pressure freed from low-boiling bases The residue that finally remains is dissolved in acetone and treated with a solution of 2,4-diox ybenzoic acid added in acetone. The 2,4-dioxybenzoate of 3-methyl, 4- (p-diethylaminoätlioxyplieny 1-amino) -7-chloroquinoline precipitates out as a pale powder. Example 9 2.5 g of phenol and 2.5 g of 3-methyl-4, 7-dichloroquinoline, together with 3.8 g of 4-amino-i-phenoxybutane (boiling point 112 ° at 4 mm pressure) and small amounts of potassium iodide, are dissolved in iSo ° heated on the reflux condenser for 15 hours. After the reaction has ended, the melt is poured into about 15 cc 33o sodium hydroxide solution and shaken out repeatedly with ether. The ethereal solution is extracted with dilute hydrochloric acid and the hydrochloric acid solution is mixed with sodium acetate solution until the reaction is congo-neutral. Unreacted 3-methyl-4, 7-dichloroquinoline crystallizes out of this solution on prolonged standing. After separating the last-named substance, the acetic acid solution is made alkaline with sodium hydroxide solution and etherified. After evaporation of the ether, the 3-methyl-4-lilieno-xybutylainino-7-clilorcliinolin is obtained in the form of a viscous oil (yield: 3 g).

Diese Substanz wird mit 20 ccm Bromwasserstoffsäure (d =.1,5) während 2 Stunden am Rückflußkühler zum Sieden erhitzt und dann im Vakuum bei ioo° zur Trockne eingedampft, wobei das durch die Bromwasserstoffsäure abgespaltene Phenol überdestilliert. Der Rückstand wird finit etwa 5o cciii flüssigem Ainnioniak versetzt und kurze Zeit, etwa i Stunde, im Autoklaven auf L)o° erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wird das überschüssige Ammoniak abgedampft und der Rückstand mit verdünnter Salzsäure zur Lösung gebracht. Diese wird mit Natriumacetatlösung bis zur kongoneutralen Reaktion versetzt und ausgeäthert. Die wäßrige Lösung wird mit Natronlauge alkalisch gemacht und wiederholt ausgeäthert. Die ätherische Lösung wird dann mit Pottasche gut getrocknet, filtriert und aus dem Filtrat mit ätherischer Salzsäure das Hydrochlorid des 3-Methyl-7-chlor-4-(4'-aminobutyl)-aminocliinolins ausgefällt, <las citie gell> gefärbte Substanz dar- Stellt, (lie in Wasser leicht IÜSIIch ist. Die 13asr zci;;t den Siedepunkt v011 =i2` 1)e1 .: 111111 131"ttclc und stellt c111 gell) "efiii-1)tes ()1 (par, (las beim starken Abkühlen erstarrt. Beispiel 1:o .1,5 Teile 4.-Diäthylamino-#itllylamiilo-3-phe- ilyl - ; - aminochinolin werden in 3 Teilen 2o°loiger Salzsäure und io Teilen Wasser ge- löst, mit etwa 0,95 Teilen Natriulnnitrit in 5 Teilen Wasser bei o` diazotiert und zu einer auf 70' erhitzten Lösung Voll -2 Teilen Kupferchlorür in i; Teilen konzentrierte Salzsäure -e"el)eil. Nach kurzem Erwärmen auf dem Wasserbad wird unter kühlen mit -\nunonian alkalisch gemacht, die 'Mischung mit Metlivlenchlorid geschüttelt, die 11e- tliylencliloridlösung mit Verdünnter Essig- säure ausgezogen, die essigsaure Lösung finit Natronlauge alkalisch gemacht. die Basen mit Ätlier aufgenonlrnen, die ätherische Lö- sung über Isaliumcarbonat getrocknet, der Atlier Verdampft und der Rückstand frak- tioniert. 'Man erhält das 4.-Diätliy-laniino- iitlly-laillino-3-1)Ilellyl-j-clllorcilinolin in Form einer rotgelben, in Verdünnter Essigsäure liislichen Masse. I@l>;, '6o'. Das .1-Diäthylamiiloiithylamiilo-3-phelly1- -aininochinolin wurde aus 4-DiätliN-1zimiiio- a l110 nitrochinolin durch 111 3 - plienyl - 7 lZeduktlon mittels Zinnchlorürs dargestellt. Das Ilvdrochlorid schmilzt gegen -So'. Beispiel 11 -2o "heile 3-Metllvl-4, ; -dichlorchilioliil, 5oTcile @enzal-i-diäthylaminopcnt@l-(2)-amin, 1o "heile Phcilol und o,2 Teile Kupfer- bronze (werden i5 Stunden lang auf 22o' er- hitzt. die Mischung wird dann 1111t starker \:Lti-oti1tlti"e versetzt und ausgeiithert. Die <itheri#che Lösung wird mit verdünnter I::@igs:iure ausgezogen, die essigsaure I.i>- sinig mit Natro111ailge alkalisch gemacht, die Ila@en werden in Äther gelöst, die :itherische I.(«i;li;i;; über haliunicarbonat getrocknet, der Äther vcr(lailll)ft und der LUickstand fral;- tiitili(#rt. Jlan cl-11*iit (las .@-(1'-I)ü@t@y@lam@no- 1>entvl - ( @' )-amiuo 1-3-mcthvl -@ -chlorrhillol in in I'orrn eines gclt)cil, z<ihllüssigen 011s, h1)1 2=o . Das Pikrat schmilzt 1)e1 217'. 11as 13cllzal - i - di:ithylaminollenty#lamin @@ui-cle durch Zusamincllgebcn :illttin1ole- kularer \Ieligen liei17@tl11L#11vd und I)iätlivl- attlilu@l@cntvl-(z)-am@n in Äther, Trocklieil Cler I.;i:tiiig Init Kalttintcarhollat, Ver(1;11111)- Ee11 (k#: Ätll('1"s u11(1 1.@ raktiolliercn des kück- a;111@1(#. als @(#I11(#@ ( il voln Kpil 10; 1>1s 1()7 @cWWli1W1. This substance is heated to boiling with 20 cc of hydrobromic acid (d = .1.5) for 2 hours on the reflux condenser and then evaporated to dryness in vacuo at 100 °, the phenol split off by the hydrobromic acid distilling over. About 50 cciii of liquid ammonia are added to the residue and the mixture is heated for a short time, about 1 hour, in an autoclave to L) o °. After the reaction has ended, the excess ammonia is evaporated off and the residue is dissolved using dilute hydrochloric acid. Sodium acetate solution is added to this until it has a congo-neutral reaction and then etherified. The aqueous solution is made alkaline with sodium hydroxide solution and repeatedly extracted with ether. The ethereal solution is then well dried with potash, filtered and the hydrochloride of 3-methyl-7-chloro-4- (4'-aminobutyl) -aminocliinoline is precipitated from the filtrate with ethereal hydrochloric acid, <las citie gell> is a colored substance. Represents, (left in water easily IÜSIIch. The 13asr zci ;; t the boiling point v011 = i2` 1) e1 .: 111111 131 "ttclc and represents c111 gell)" efiii-1) tes () 1 (par, (read solidified on strong cooling. Example 1: o .1.5 parts of 4.-diethylamino- # itllylamiilo-3-phe- ilyl -; - aminochinolin come in 3 parts 20% hydrochloric acid and 10 parts water dissolves, with about 0.95 parts of sodium nitrite in 5 parts of water at o` diazotized and added of a solution heated to 70 ' full -2 parts Copper chloride in i; Sharing focused Hydrochloric acid e "el) eil. After brief warming on the water bath is under cool with - \ nunonian made that 'mixture alkaline shaken with metal chloride, the 11e tliylencliloridlösung with diluted vinegar acid extracted, the acetic acid solution finite Caustic soda made alkaline. the bases absorbed with aether, the ethereal sung dried over isalium carbonate, the Atlier evaporated and the residue frac- tioned. 'You get the 4th dietliy laniino iitlly-laillino-3-1) Ilellyl-j-clllorcilinolin in the form a red-yellow one in dilute acetic acid liisial mass. I @ l>;,'6o'. The .1-diethylamiiloiithylamiilo-3-phelly1- -aininoquinoline was derived from 4-dietliN-1zimiiio- a l110 nitroquinoline 111 3 - plienyl - 7 lZeductlon represented by means of tin chloride. The Ilvdrochlorid melts towards -So '. Example 11 -2o "heal 3-Metllvl-4,; -dichlorochilioliil, 5oTcile @ enzal-i-diethylaminopcnt @ l- (2) -amine, 1o "heal Phcilol and 0.2 parts copper bronze (are set to 22o 'for 15 hours heats. the mixture then becomes 1111t stronger \: Lti-oti1tlti "e offset and discarded. The <Itherical solution is diluted with I :: @ igs: iure undressed, the acetic acid Ii> - sinig made alkaline with Natro111ailge that Ila @ en are dissolved in ether, the: itheric I. (« i; li; i ;; dried over haliunicarbonate, the Ether vcr (lailll) ft and the LU vacancy fral; - tiitili (#rt.Jlan cl-11 * iit (las. @ - (1'-I) ü @ t @ y @ lam @ no- 1> entvl - (@ ') -amiuo 1-3-mcthvl - @ -chlorrhillol in in I'orrn of a gclt) cil, z <iliquid 011s, h1) 1 2 = o. The picrate melts 1) e1 217 '. 11as 13cllzal - i - di: ithylaminollenty # lamin @@ ui-cle through combination: illttin1ole- kularer \ Ieligen liei17 @ tl11L # 11vd and I) iätlivl- attlilu @ l @ cntvl- (z) -am @ n in ether, Trocklieil Cler I.; i: tiiig Init Kalttintcarhollat, Ver ( 1; 11111) - Ee11 (k #: Ätll ('1 "s u11 (1 1. @ raktiolliercn des kück- a; 111 @ 1 (#. as @ (# I11 (# @ (il voln Kpil 10 ; 1> 1s 1 () 7 @ cWWli1W1.

Claims

P. \ TENT: 1Nsi'RI; CiiL: t. Method for representing in .-Position basic substituted amino group-containing C'hinolinverbinAun- gen, characterized (1a13 inan in the amino group full of 4-ainochinolines, the at least one in the; position carry further substituents, by I? in- effect of the iliiger esters base sic alcohols or by condensation finite basic alcohols, if appropriate using salts of the named basic implementation participants, introduces a basic residue. opposition to the proceedings. a, A äß 21 11 Claim i, characterized in that one in quinolines, which in the ; Position are substituted and in (per .-Position an exchangeable style- substituents included, the interchangeable Substituents by exposure one sub- stituierten primary or: ektiii (laren Amine against the rest of this amine exchanges. 3rd embodiment (pes process according to claim 2, characterized in that Claß die Unisetzung 111 @@ egetl \ i "art \" o11 Phenols, todides, copper powder t1. like is carried out by ". 4. -erfahren according to claims i to 3, (denoted by this. (1a1.1 the style) - atituent (per; position, a halogen atom is. 5. The method according to claims i 11i: d., thereby wedge-drawn. that the 1_iil- ttlhruIlg the basic best 1t1 all known 1-way in several stages fol-t. G. The method according to claims i to 5, (marked by, (1a13 an in; standing actionable style) - stittieIlt Ilal'.htl-agllell in a g ('Eigll (' part Substitute is unconverted. ;. Method according to claims i to 5. thereby -ekeillizeichnet, (1a13 (per hasischc Solvents or salts thereof in l-orin one = @ 111111a1> kcillllllllllg ', e.g. I3. an Acvl- or _ \ z (> metllinverltin @ lung. all of the unisition takes part, and (1a13 (per : \ minal> l: @innnling narhtr; iglicll zlilli Anlin is split up. @. \ 'erEabren according to: il3. \ nsl »-ürllen 1 1) 1s ;, da (1111 "cll gckennzcirhnet, dal, i clci- ha: ische lZest cvcli: clle 13e @ talt @ lteile eilth: ilt, oller 11: 1! .I; hurried holilü # nsto) fl; (# tte rlurc11 Sau (# r- ; toft. Sulfur ( ) fier nitrogen ]) is smelling .