DE1695684C3 - 2 alkyl 2,3 dihydrothieno square brackets to 3,2 c square brackets to chmo line, their salts, a process for their preparation and medicinal products containing these compounds - Google Patents
2 alkyl 2,3 dihydrothieno square brackets to 3,2 c square brackets to chmo line, their salts, a process for their preparation and medicinal products containing these compoundsInfo
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Description
CH2-CH = CH-RCH 2 -CH = CH-R
in der R ein Wasserstoffatom oder eine unverzweigte oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis Kohlenstoffatomen bedeutet, und deren Salze mit anorganischen oder organischem Säuren.in which R is a hydrogen atom or a straight or branched alkyl group with 1 to Means carbon atoms, and their salts with inorganic or organic acids.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder2. Process for the preparation of the compounds according to claim 1, characterized in that one either
a) 4-Mercaptochinolin der Formela) 4-mercaptoquinoline of the formula
SHSH
auf etwa 100 bis 3000C erhitzt oder die Verbindung der allgemeinen Formel VI direki auf etwa 50 bis 3000C erhitztheated or to about 100 to 300 0 C by heating the compound of general formula VI direki to about 50 to 300 0 C.
und gegebenenfalls anschließend ein so erhaltenes 2 - Alkyl - 2,3 - dihydrothieno[3,2 - c]chinolin mil einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt.and optionally then a 2-alkyl-2,3-dihydrothieno [3,2-c] quinoline mil an inorganic or organic acid converted into a salt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Ringschlußreaktionen bei der Verfahrensweisen a), b) und c) in Gegenwart einei sauer reagierenden Verbindung, einer Säure odei einer Lewis-Säure durchgeführt werden.3. The method according to claim 2, characterized in that the ring closure reactions in the Procedures a), b) and c) in the presence of an acidic compound, an acid or an acid a Lewis acid.
4. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und üblichen Trägerstoffen und oder Verdünnungsmitteln.4. Medicament consisting of a compound according to claim 1 and conventional carriers and or diluents.
IIII
3030th
mit einem AHylhalogenid der allgemeinen Formelwith an AHyl halide of the general formula
Hai — CH — CH = CH2 IIIHal - CH - CH = CH 2 III
Die Erfindung betrifft neue 2-AlkyI-2,3-dihydrothieno[3,2-c]chinoline der allgemeinen FormelThe invention relates to new 2-alkyl-2,3-dihydrothieno [3,2-c] quinolines the general formula
35 CH2-R 35 CH 2 -R
worin Hai ein Halogenatom bedeutet, in Gegenwart eines Halogenwasserstoffakzeptors kondensiert und das erhaltene 4-Allylmercaptochinolin der allgemeinen Formelwherein Hai represents a halogen atom, in the presence of a hydrogen halide acceptor condensed and the 4-allyl mercaptoquinoline obtained the general formula
CH — CH = CH2 CH - CH = CH 2
IVIV
auf etwa 150 bis 30O0C erhitzt oderheated to about 150 to 30O 0 C or
Formelformula
OHOH
CH2-CH = CH-RCH 2 -CH = CH-R
in der R ein Wasserstoffatom oder eine unverzweigte oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z. B. eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl- oder n-Butylgruppe, bedeutet, deren Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, ein Verfahrerin which R is a hydrogen atom or a straight or branched alkyl group with 1 to 6 carbon atoms, z. B. a methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl or n-butyl group, means their salts with inorganic or organic acids, a process
b) ein 3-Allyl-4-hydroxychinolin der allgemeinen 5° ™ ihrer Herstellung sowie Arzneimittel, die aus einetb) a 3-allyl-4-hydroxyquinoline of the general 5 ° ™ of their production as well as drugs that are made from one
der genannten Verbindungen und üblichen Tragerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln bestehen.of the compounds mentioned and common carriers and / or diluents.
Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man entweder
sThe method is characterized in that either
s
a) 4-Mercaptochinolin der Formela) 4-mercaptoquinoline of the formula
mit Phosphorpentasulfid, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, auf etwa 50 bis 300° C erhitzt oderwith phosphorus pentasulfide, optionally in a solvent, to about 50 to 300 ° C heated or
c) ein 3-Allyl-4-halogenchinolin der allgemeinen Formelc) a 3-allyl-4-haloquinoline of the general formula
Hai
I CH2 — CH = CH — RShark
I CH 2 - CH = CH - R
[YY VI[YY VI
mit einem AHylhalogenid der allgemeinen Forme Hai — CH — CH = CH2 IIIwith an AHyl halide of the general form Hai - CH - CH = CH 2 III
worin Hal ein Halogenatom bedeutet, in Gegenwart eines Halogenwasserstoffakzeptors kondensiert und das erhaltene 4-AUylmercaptochinolin der allgemeinen Formelwherein Hal represents a halogen atom, in the presence of a hydrogen halide acceptor condensed and the 4-AUylmercaptoquinoline obtained the general formula
IVIV
auf etwa 150 bis 3000C erhitzt oderheated to about 150 to 300 0 C or
b) ein 3-Allyl-4-hydroxychinolin der allgemeinen Formelb) a 3-allyl-4-hydroxyquinoline of the general formula
OHOH
I CH2-CH = CH-RI CH 2 -CH = CH-R
V 'V '
; V; V
mit Phosphorpentasulfid, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, auf etwa 50 bis 3000C erhitzt oderwith phosphorus pentasulfide, optionally in a solvent, heated to about 50 to 300 0 C or
c) ein 3-Allyl-4-halogenchinolin der allgemeinen Formelc) a 3-allyl-4-haloquinoline of the general formula
CH2 — CH = CH — RCH 2 - CH = CH - R
3535
N''N ''
V]V]
mit Thioharnstoff oder einem Alkalihydrogensulfid, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, entweder auf etwa 0 bis 5O0C erhitzt und anschließend das erhaltene 3-Allyl-4-mercaptochinolin der allgemeinen Formeloptionally heated with thiourea or an alkali metal hydrogen sulfide in a solvent, either at about 0 to 5O 0 C and then the resulting 3-allyl-4-mercaptoquinoline of the general formula
4040
4545
CH=CH-RCH = CH-R
VIIVII
auf etwa 100 bis 300° C erhitzt oder die Verbindung der allgemeinen Formel VJ direkt auf etwa 50 bis 30O0C erhitztor heated to about 100 to 300 ° C by heating the compound of general formula VJ on about 50 to 30O 0 C
und gegebenenfalls anschließend ein so erhaltenes 2-Alkyl-2,3-dihydrothieno[3,2-c]chinolin mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt. and optionally then a 2-alkyl-2,3-dihydrothieno [3,2-c] quinoline obtained in this way with an inorganic one or organic acid converted into a salt.
Bei der Verfahrensweise a) kommen als Allylhalogenide der allgemeinen Formel III z. B. Allylchlorid, Allylbromid, Allyljodid, «-Methylallylchlorid, u-Äthylallylbromid, a-n-Propylallylbromid und u-Isopropylallylbromid in Frage. Beispiele für Halogenwasiserstoffakzeptoren sind Alkalihydroxyde, -alkoholate, -carbonate, -hydrogencarbonate, Erdalkalihydroxyde und tertiäre organische Basen, wie Pyridin, Picolin, Collidin, Triethylamin und Dimethylanilin. Die Umsetzung kann in einem Lösungsmittel durchgeführt werden, z. B. einem niederen aliphatischen Alkohol, wie Methanol, Äthanol oder Propanol, oder einem niederen aliphatischen Keton, wie Aceton oder Methyläthylketon. Vorzugsweise wird die Umsetzung in Gegenwart eines nideren aliphatischen Alkohols in Gegenwart eines Alkalialkoholates unter Erhitzen durchgeführt.In procedure a) come as allyl halides of the general formula III z. B. allyl chloride, Allyl bromide, allyl iodide, «-methylallyl chloride, u-ethylallyl bromide, a-n-propyl allyl bromide and u-isopropyl allyl bromide in question. Examples of hydrogen halide acceptors are alkali hydroxides, alkoxides, carbonates, hydrogen carbonates, alkaline earth metal hydroxides and tertiary organic bases such as pyridine, picoline, Collidine, triethylamine and dimethylaniline. The implementation can be carried out in a solvent, e.g. B. a lower aliphatic alcohol, such as methanol, ethanol or propanol, or a lower aliphatic ketone such as acetone or methyl ethyl ketone. The reaction is preferably carried out in the presence of a lower aliphatic alcohol The presence of an alkali metal alcoholate is carried out with heating.
Das erhaltene 4-Allylmercaptochinolin der allgemeinen Formel IV wird anschließend zum 2-Alkyl-2,3-dihydrothieno[3,2-c]chinolin der allgemeinen Formel I cyclisiert. Diese Ringschlußreaktion verläuft vermutlich über das entsprechende 3-Allyl-4-mercaptochinolin der allgemeinen Formel VII, das durch Wanderung des am Schwefelatom der Verbindung der allgemeinen Formel IV stehenden Allylrestes in die σ-Stellung, d. h. die 3-Stellung, gebildet wird.The obtained 4-allyl mercaptoquinoline of the general Formula IV then becomes 2-alkyl-2,3-dihydrothieno [3,2-c] quinoline of the general formula I cyclized. This ring closure reaction presumably takes place via the corresponding 3-allyl-4-mercaptoquinoline of the general formula VII, which by migration of the allyl radical on the sulfur atom of the compound of general formula IV into the σ position, d. H. the 3-position, is formed.
Das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel VII kann jedoch gewöhnlich nicht isoliert werden wegen seiner starken Neigung zur Bildung des Thiophenringes. Zur Durchführung der Ringschlußreaktion wird das 4-AIlylmercaptochinolin der allgemeinen Formel IV vorzugsweise auf etwa 200 bis etwa 250r C erhitzt. Die Umsetzung kann in Gegenwart eines inerten, hochsiedenden Lösungsmittels durchgeführt werden, wie Diphenyläther, Nitrobenzol, Naphthalin, Methylnaphthalin, Dimethylanilin. Chinolin oder Collidin. However, the intermediate of the general formula VII usually cannot be isolated because of its strong tendency to form the thiophene ring. To carry out the ring closure reaction, the 4-AIlylmercaptochinolin is heated by the general formula IV preferably about 200 to about 250 C r. The reaction can be carried out in the presence of an inert, high-boiling solvent, such as diphenyl ether, nitrobenzene, naphthalene, methylnaphthalene, dimethylaniline. Quinoline or collidine.
Das als Ausgangsstoff eingesetzte 4-Mercaptochinolin der Formel II kann z. B. aus 4-Hydroxychinolin durch Halogenierung mit einem Phosphoroxyhalogenid und Behandlung des erhaltenen 4-Halogenchinolins mit Thioharnstoff oder einem Alkalihydrogensulh'd hergestellt werden.The 4-mercaptoquinoline used as the starting material of formula II can, for. B. from 4-hydroxyquinoline by halogenation with a phosphorus oxyhalide and treating the 4-haloquinoline obtained with thiourea or an alkali hydrogen sulfide getting produced.
Bei der Verfahrensweise b) kann als Lösungsmittel Benzol. Toluol. Xylol. Decahydronaphthalin, Naphthalin, Pyridin, Collidin, Chinolin oder Dioxan verwendet werden. Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise zwischen etwa 100 und 2000C. Diese Umsetzung verläuft vermutlich ebenfalls über die Verbindung der allgemeinen Formel VII, die jedoch gewöhnlich nicht isoliert werden kann.In procedure b), benzene can be used as the solvent. Toluene. Xylene. Decahydronaphthalene, naphthalene, pyridine, collidine, quinoline or dioxane can be used. The reaction temperature is preferably between about 100 and 200 ° C. This reaction presumably also takes place via the compound of the general formula VII, which, however, usually cannot be isolated.
Die als Ausgangsstoffe eingesetzten 3-Allyl-4-hydroxychinoline der allgemeinen Formel V können z. B. aus 4-Hydroxychinolin durch Kondensation mit dem entsprechenden Allylhalogenid und anschließendes Erhitzen hergestellt werden, wobei das 4-AlIyI-oxychinolin der sogenannten o-Claisen-Umlagerung unterliegt.The 3-allyl-4-hydroxyquinolines used as starting materials of the general formula V can, for. B. from 4-hydroxyquinoline by condensation with the corresponding allyl halide and then Heating are produced, with the 4-AlIyI-oxyquinoline of the so-called o-Claisen rearrangement subject.
Bei der Verfahrensweise c) kommt als Alkalihydrogensulfid, z. B. Natriumhydrogensulfid oder Kaliumhydrogensulfid, in Frage. Die Umsetzung kann bei einstufiger Arbeitsweise in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise einem hochsiedenden Lösungsmittel, wie Amylalkohol, Äthylenglykol, Propylenglykol, Nitrobenzol, Xylol, Naphthalin, Methylnaphthalin. Dimethylanilin, Chinolin oder Collidin durchgeführt werden. Wenn die Umsetzung z. B. bei 50 bis 100 C durchgeführt wird, erhält man in beträchtlicher Menge neben der gewünschten Verbindung der allgemeinen Formel I das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel VII, das durch weiteres Erhitzen leicht in das gewünschte Endprodukt der allgemeinen Formel I umgewandelt werden kann.In procedure c) comes as alkali hydrogen sulfide, z. B. sodium hydrogen sulfide or potassium hydrogen sulfide, in question. In a one-step procedure, the reaction can be carried out in an inert solvent, preferably a high-boiling solvent such as amyl alcohol, ethylene glycol, propylene glycol, Nitrobenzene, xylene, naphthalene, methylnaphthalene. Dimethylaniline, quinoline or collidine will. If the implementation z. B. is carried out at 50 to 100 C, one receives in considerable Amount in addition to the desired compound of the general formula I the intermediate of the general Formula VII, which by further heating can easily be converted into the desired end product of the general Formula I can be converted.
Wird die Verfahrensweise c) in zwei Stufen durchgeführt, so wird die erste Stufe, insbesondere bei Raumtemperatur (etwa 200C) in einem inerten Lösungsmittel, z.B. einem niederen aliphatischen Alkohol, wie Methanol oder Äthanol, einem niederen aliphatischen Keton," wie Aceton oder Methyläthylketon, oder Pyridin oder Picolin, durchgeführt In der zweiten Stufe wird das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel VII vorzugsweise auf etwa 150 bis etwa 2500C in Gegenwart eines Lösungsmittels und gegebenenfalls eines Katalysators erhitzt.If the procedure c) is carried out in two stages, the first stage, in particular at room temperature (about 20 0 C) in an inert solvent, for example a lower aliphatic alcohol such as methanol or ethanol, a lower aliphatic ketone, "such as acetone or Methyl ethyl ketone, or pyridine or picoline, carried out. In the second stage, the intermediate product of the general formula VII is preferably heated to about 150 to about 250 ° C. in the presence of a solvent and, if appropriate, a catalyst.
Die als Ausgangsstoffe eingesetzten 3-Allyl-4-halogenchinoline der allgemeinen Formel VI können z. B. durch Behandlung der entsprechenden 4-Hydroxyverbindung der allgemeinen Formel V mit einem Phosphoroxyhalogenid hergestellt werden.The 3-allyl-4-haloquinolines used as starting materials of the general formula VI can, for. B. by treating the corresponding 4-hydroxy compound of the general formula V can be prepared with a phosphorus oxyhalide.
Die bei den Verfahrensweisen a), b) und c) erfolgenden Ringschlußreaktionen können in Gegenwart einer sauer reagierenden Verbindung, einer Säure oder einer Lewis-Säure, wie Pyridinhydrochlorid, Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstotfsäure oder Bromwasserstoffsäure, Essigsäure, Zinkchlorid, Bortrifluorid, Bortrichlorid und Aluminiumchlorid durchgeführt werden. Bei Verwendung eines derartigen Katalysators wird die Ausbeute erhöht und/oder die erforderliche Reaktionstemperatur erniedrigt.The in the procedures a), b) and c) carried out ring closure reactions can in the presence of a acidic compound, an acid or a Lewis acid, such as pyridine hydrochloride, hydrohalic acids, such as hydrochloric acid or hydrobromic acid, Acetic acid, zinc chloride, boron trifluoride, Boron trichloride and aluminum chloride can be carried out. When using such a catalyst the yield is increased and / or the required reaction temperature is lowered.
Die erfindungsgemäßen 2-Alkyl-2,3-dihydrothieno-[3,2-c]chinoline der allgemeinen Formel I sind gewöhnlich Flüssigkeiten, die mit Säuren in ihre Salze umgewandelt werden können. Beispiele für verwendbare Säuren sind anorganische Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Rhodanwasserstoffsäure oder Kohlensäure, sowie organische Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Citronensäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Salicylsäure, Benzoesäure oder Palmitinsäure. Die Salzbildung kann in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Methanol, Äthanol, Benzol oder Toluol, durchgeführt werden.The 2-alkyl-2,3-dihydrothieno- [3,2-c] quinolines of the general formula I according to the invention are customary Liquids that can be converted into their salts with acids. Examples of usable Acids are inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydriodic acid, sulfuric acid, Nitric acid, phosphoric acid, hydrofluoric acid or carbonic acid, as well as organic ones Acids such as acetic acid, propionic acid, oxalic acid, citric acid, tartaric acid, succinic acid, salicylic acid, Benzoic acid or palmitic acid. Salt formation can take place in a solvent such as water, methanol, Ethanol, benzene or toluene.
Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen sind Arzneimittel, sie besitzen eine starke antipyretische und analgetische Wirkung bei niedriger Toxizität. The compounds that can be prepared according to the invention are medicaments; they have a strong antipyretic effect and analgesic effect with low toxicity.
Aus der USA.-Patentschrift 2 650 226 ist ein Verfahren zur Herstellung von 4-Methylthieno[3,2-c]-chinolinverbindungen bekannt, die analgetische und analeptische Wirkungen zeigen. Von diesen Verbindungen unterscheiden sich die erfindungsgemäß herstellbaren 2-Alkyl-2,3-dihydrothieno[3,2-c]chinoline der allgemeinen Formel I durch das Fehlen von Substituenten im Chinolinkern, und sie haben eine beträchtliche bessere antipyretische und analgetische Wirkung als die aus der genannten USA.-Patentschrift bekannten Verbindungen sowie das bekannteFrom U.S. Pat. No. 2,650,226 there is a method known for the preparation of 4-methylthieno [3,2-c] -quinoline compounds, the analgesic and show analeptic effects. Those compounds which can be prepared according to the invention differ from these compounds 2-Alkyl-2,3-dihydrothieno [3,2-c] quinolines of the general formula I due to the lack of substituents in the quinoline nucleus, and they have considerably better antipyretic and analgesic Effect than the compounds known from the said USA patent specification as well as the known
1 - Phenyl - 2,3 - dimethyl - 4 - dimethylamino - 5 - pyrazolon. Die Anwendung der bekannten 2-Phenyl-chinolin-4-carbonsäure als Analgetikum und Antipyretikum ist wegen schlechter lokaler Verträglichkeit und anderer Nachteile nicht vertretbar.1 - phenyl - 2,3 - dimethyl - 4 - dimethylamino - 5 - pyrazolone. The use of the well-known 2-phenyl-quinoline-4-carboxylic acid as an analgesic and antipyretic is because of poor local tolerance and other disadvantages not justifiable.
In der nachstehenden Tabelle sind die Ergebnisse von Vergleichsversuchen mit dem erfindungsgemäßenThe table below shows the results of comparative tests with the one according to the invention
2 - Methyl - 2,3 - dihydrothieno[3,2 - c]chinolin - hydrochlorid (A), dem aus der USA.-Patentschrift 2 650 226 bekannten 4 - Methyl - 2,3 - dihydrothieno[3,2 - c]chinolinhydrochlorid (B) sowie dem bekannten 1 - Phenyl-2,3 - dimethyl - 4 - dimethylamino - pyrazolpn - (5) (C) angegeben.2 - methyl - 2,3 - dihydrothieno [3,2 - c] quinoline hydrochloride (A), the one from US Pat. No. 2,650,226 known 4 - methyl - 2,3 - dihydrothieno [3.2 - c] quinoline hydrochloride (B) as well as the well-known 1 - phenyl-2,3 - dimethyl - 4 - dimethylamino - pyrazolpn - (5) (C) specified.
LD50, mg/kgToxicity 1 )
LD 50 , mg / kg
Wirkung3),
Krümmungs-
Syndrora,
100% Schutz
bei ED50,
mg/kgAnalgesic
Effect 3 ),
Curvature
Syndrora,
100% protection
at ED 50 ,
mg / kg
5 verbindungTest-
5 connection
260
373800 to 1000
260
373
Wirkung2)
Temperatur
erniedrigung,
0CAnti-pyreus
Effect 2 )
temperature
humiliation,
0 C
60
4821
60
48
ίο β
CA.
ίο β
C.
-1,24
-2,99
(100 mg/kg)-5.22
-1.24
-2.99
(100 mg / kg)
AnmerkungenRemarks
1J Die Toxizität wurde an Mäusen nach subcutaner Verabreichung bestimmt 1 J The toxicity was determined in mice after subcutaneous administration
2) Zur Bestimmung der antipyretischen Wirkung — Senkung der Körpertemperatur — wurden an Mäuse 50 mg der Verbindungen A bzw. B und 100 mg der Verbindung C subcutan verabfolgt. 2 ) To determine the antipyretic effect - lowering the body temperature - 50 mg of compounds A or B and 100 mg of compound C were administered subcutaneously to mice.
3) Die analgetische Wirkung wurde an Hand des Phenylchinon-Krümmungssyndroms bestimmt. Die Verbindungen wurden Mäusen subcutan verabfolgt. 3 ) The analgesic effect was determined on the basis of the phenylquinone curvature syndrome. The compounds were administered subcutaneously to mice.
Auf Grund der Versuchsergebnisse kann festgestellt werden, daß die erfindungsgemäße Verbindung A den bekannten Verbindungen B und C eindeutig überlegen ist. Die Toxizität der Verbindung A beträgt nur etwa V3 bis V4 der der Verbindung B und nur etwa V2 bis 1Z3 der der Verbindung C.On the basis of the test results it can be determined that the compound A according to the invention is clearly superior to the known compounds B and C. The toxicity of compound A is only about V 3 to V 4 that of compound B and only about V 2 to 1 Z 3 that of compound C.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.The examples illustrate the invention.
Beispiel 1
a) Herstellung von 4-Allylmercaptochinolinexample 1
a) Production of 4-allyl mercaptoquinoline
S — CH2 CH == CH2S - CH 2 CH == CH2
Eine Lösung von 3,7 Gewichtsteilen 4-Mercaptochinolin in 70 Volumteilen Äthanol, das 0,76 Gewichtsteile Natrium gelöst enthält, wird mit 4,0 Gewichtsteilen Allylbromid versetzt, und das Gemisch wird 5 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach dem Abfiltrieren des ausgeschiedenen Natriumbromids wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und anschließend wird das Lösungsmittel abdestilliert. Der ölige Rückstand wird zur ReinigungA solution of 3.7 parts by weight of 4-mercaptoquinoline in 70 parts by volume of ethanol, which contains 0.76 parts by weight of sodium dissolved, is 4.0 parts by weight Allyl bromide is added and the mixture is refluxed for 5 hours. After the precipitated sodium bromide has been filtered off, the filtrate is reduced under reduced pressure evaporated and the residue extracted with chloroform. The chloroform extract is mixed with water washed, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then the solvent becomes distilled off. The oily residue is used for cleaning
unter vermindertem Druck destilliert. Es werden 3,95 Gewichtsteile 4-Allylmercaptochinolin als helles orangegelbes Ul vom Siedepunkt 129 bis 130° C/ 0,3 Torr erhalten.distilled under reduced pressure. There are 3.95 parts by weight of 4-allyl mercaptoquinoline as pale orange-yellow Ul of boiling point 129 to 130 ° C / 0.3 Torr obtained.
C12H11NS:C 12 H 11 NS:
Berechnet ... C 71,60, H 5,88, N 6,95%;
gefunden .... C 71,41. H 5,61, N 6,85%.Calculated ... C 71.60, H 5.88, N 6.95%;
found .... C, 71.41. H 5.61, N 6.85%.
Das Picrat kristallisiert in Form gelber Säulen aus Methanol; F. 191 bis 192°C.The picrate crystallizes in the form of yellow columns from methanol; F. 191 to 192 ° C.
C12H11NS Q1H3N3O7:C 12 H 11 NS Q 1 H 3 N 3 O 7 :
Berechnet ... C 50,22, H 3,27, N i3,01%;
gefunden .... C 50,11, H 3,47, N 13,21%.Calculated ... C 50.22, H 3.27, Ni 3.01%;
found .... C 50.11, H 3.47, N 13.21%.
b) Herstellung von 2-Methyl-2,3-dihydrothieno[3,2-c]chinolin aus 4-AIlylmercaptochinolinb) Preparation of 2-methyl-2,3-dihydrothieno [3,2-c] quinoline from 4-Allylmercaptoquinoline
S — CH2 — CH = CH2 S - CH 2 - CH = CH 2
dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 20%iger Natronlauge alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Aluminiumoxyd chromalographiert und das Produkt mit Benzol eluiert und zur weiteren Reinigung unter vermindertem Druck destilliert. Es werden 0,5 Gewichtsteile 2-Methyl-2,3-dihydrothieno[3,2-c]chinolin erhalten, das mit einer authentischen Probe identisch ist.the cooling, the reaction mixture is made alkaline with 20% sodium hydroxide solution and with Ether extracted. The ether extract is washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated. The residue is chromatographed on aluminum oxide and the product eluted with benzene and distilled under reduced pressure for further purification. It becomes 0.5 parts by weight 2-Methyl-2,3-dihydrothieno [3,2-c] quinoline was obtained which was identical to an authentic sample is.
1. 2,0 Gewichtsteile 4-Allylmercaplochinolin werden 1 Stunde auf 2000C erhitzt. Das erhaltene rötlichorangefarbene öl wird an Aluminiumoxyd Chromatographien. Das Produkt wird mit einer Mischung aus Benzoi und Älhyiacetat (7:1) eluiert und anschließend zur weiteren Reinigung unter vermindertem Druck destilliert. Es werden 1,4 Gewichtsteile (70% der Theorie) 2-Methyl-2,3-dihydrothieno[3,2-c]chinolin als hellgelbes öl vom Siedepunkt 141 bis 1420C/ 0,05 Torr erhalten; UV-Absorptionsspektrum, λιηαχ C2H5OH ηΐμ (log r) 227,5 (4,48); 243 (4,36); 320 (3,95); 333,5(3,92).1. 2.0 parts by weight 4-Allylmercaplochinolin are heated for 1 hour at 200 0 C. The reddish orange oil obtained is chromatographed on aluminum oxide. The product is eluted with a mixture of benzene and ethyl acetate (7: 1) and then distilled under reduced pressure for further purification. Are 2-methyl-2,3-dihydrothieno-[3,2-c] quinoline 1.4 parts by weight (70% of theory) as a light yellow oil of boiling point 141 to 142 0 C / 0.05 torr; UV absorption spectrum, λ ιηαχ C 2 H 5 OH ηΐμ (log r) 227.5 (4.48); 243 (4.36); 320 (3.95); 333.5 (3.92).
C12H11NS:C 12 H 11 NS:
Berechnet ... C 71,60, H 5,58, N 6,95%;
gefunden .... C 71,60, H 5,74, N 7,07%.Calculated ... C 71.60, H 5.58, N 6.95%;
found .... C 71.60, H 5.74, N 7.07%.
Das Hydrochlorid kristallisiert aus einer Mischung von Äthanol und Aceton in Form farbloser Prismen, die bei 196 bis 197° C schmelzen.The hydrochloride crystallizes from a mixture of ethanol and acetone in the form of colorless prisms, which melt at 196 to 197 ° C.
2. Eine Lösung von 10 Gewichtsteilen 4-Allylmercaptochinolin in 30 Volumteilen frisch destilliertem Chinolin wird 6 Stunden unter vermindertem Druck bei einer Badtemperatur von 260" C erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Chinolins unter vermindertem Druck wird der Rückstand an Alumniumoxyd chromatographiert und das Produkt mit einem Gemisch aus Petroläther und Benzol (1:9) eluiert und anschließend zur weiteren Reinigung unter vermindertem Druck destilliert. Es werden 8,98 Gewichtsteile (89,8% der Theorie) 2-Melhyi-2,3-dihydrothieno[3,2-c]chino-Hn erhalten, das mit einer authentischen Probe identisch ist.2. A solution of 10 parts by weight of 4-allyl mercaptoquinoline in 30 parts by volume of freshly distilled quinoline is 6 hours under reduced pressure heated at a bath temperature of 260 "C. After distilling off the quinoline under reduced The residue is chromatographed on aluminum oxide and the product with a mixture eluted from petroleum ether and benzene (1: 9) and then for further purification under reduced pressure Distilled pressure. There are 8.98 parts by weight (89.8% of theory) of 2-Melhyi-2,3-dihydrothieno [3,2-c] quino-Hn obtained that is identical to an authentic sample.
Beispiel 3
a) Herstellung von 3-AllyI-4-mercaptochinolinExample 3
a) Preparation of 3-AllyI-4-mercaptoquinoline
Cl SHCl SH
:H2-CH=CH2 : H 2 -CH = CH 2
Eine Lösung von 2,5 Gewichtsteilen 3-Allyl-4-chIorchinolin in 10 Volumteilen wasserfreiem Äthanol wird mit einer Lösung von 1,1 Gewichtsteilen Thioharnstoff in 35 Volumteilen wasserfreiem Äthanol versetzt, und das Gemisch wird 3 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand in Wasser gelöst, das eine äquivalente Menge Natriumcarbonat enthält, und auf 400C erwärmt. Die Fällung wird abfiltriert, mit 10%iger Natronlauge behandelt, und die unlöslichen Stoffe werden mit Chloroform extrahiert. Die wässerige Lösung wird mit 20%iger Essigsäure angesäuert und die hierbei entstandene Fällung abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisation aus Äthylacetat werden 1,9 Gewichtsteile 3-Allyl-4-mercaptochinoIin in Form hellgelber Säulen erhalten, die bei 170 bis 1710C schmelzen.A solution of 2.5 parts by weight of 3-allyl-4-chloroquinoline in 10 parts by volume of anhydrous ethanol is treated with a solution of 1.1 parts by weight of thiourea in 35 parts by volume of anhydrous ethanol, and the mixture is left to stand for 3 days at room temperature. Thereafter, the solvent is distilled off under reduced pressure, the residue dissolved in water containing an equivalent amount of sodium carbonate, and heated to 40 0 C. The precipitate is filtered off, treated with 10% sodium hydroxide solution, and the insoluble substances are extracted with chloroform. The aqueous solution is acidified with 20% acetic acid and the resulting precipitate is filtered off, washed with water and dried. After recrystallization from ethyl acetate 1.9 parts by weight of 3-allyl-4-mercaptochinoIin are obtained as light yellow columns, melting at 170-171 0 C.
C12H11NS:C 12 H 11 NS:
Berechnet ..
gefundenCalculated ..
found
C 71,60, H 5,58, N 6,95%;
C 71,52, H 5,57, N 7,24%.C 71.60, H 5.58, N 6.95%;
C 71.52, H 5.57, N 7.24%.
Herstellung von 2-Methyl-2,3-dihydrothieno[3,2-c]-chinolin aus 3-Allyl-4-hydroxychinolinPreparation of 2-methyl-2,3-dihydrothieno [3,2-c] -quinoline from 3-allyl-4-hydroxyquinoline
CH2 — CH = CH2 CH 2 - CH = CH 2
b) Herstellung von 2-Methyl-2,3-dihydrothieno[3,2-c]-chinolin aus 3-Allyl-4-mercaptochinolinb) Preparation of 2-methyl-2,3-dihydrothieno [3,2-c] -quinoline from 3-allyl-4-mercaptoquinoline
CH2 — CH = CH2 CH 2 - CH = CH 2
6060
Eine Lösung von 2,0 Gewichtsteilen 3-AJlyl-4-hyA solution of 2.0 parts by weight of 3-AJlyl-4-hy droxychiflolin und 22. Gewichtsteilen pulverisiertem Phosphorpentasulfid in 25 Volumteilen Dioxan wird 12 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. NachDroxychiflolin and 22 parts by weight of powdered phosphorus pentasulphide in 25 parts by volume of dioxane is refluxed for 12 hours. To
I. Eine Lösung von 17,5 Gewichtsteilen 3-AHyl-4-mercaptochinolin in 53 Volumteilen 48%iger Bromwasserstoffsäure und 175 Volumteilen Essigsäure wird 2 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach dem Eindampfen wird der Rückstand mit Wasser verdünnt, mit 20%iger Natronlauge alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroform«-I. A solution of 17.5 parts by weight of 3-Ayl-4-mercaptoquinoline in 53 parts by volume of 48% hydrobromic acid and 175 parts by volume of acetic acid is used Heated to boiling under reflux for 2 hours. After evaporation, the residue is diluted with water and made alkaline with 20% sodium hydroxide solution and extracted with chloroform. The chloroform «-
trakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Nach chromalographischer Reinigung und Destillation unter vermindertem Druck werden 15,6 Gewichtsteile (89% der Theorie) 2-Methyl-2,3-dihydrothieno[3,2-c]-chinolin erhalten, das in seinen Eigenschaflen mit einer authentischen Probe übereinstimmt.The tract is washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated. To chromalographic purification and distillation under reduced pressure are 15.6 parts by weight (89% of theory) 2-methyl-2,3-dihydrothieno [3,2-c] -quinoline obtained, which in its properties with a authentic sample.
2. Eine Lösung von 10 Gewichtsteilen 3-Allyl-4-mercaptochinolin in 30 Volumteilen frisch destilliertem Chinolin wird 6 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdeslilliert und der Rückstand gemäß Verfahrensweise 1 aufgearbeitet. Es werden 9,75 Gewichtsteile (97,5% der Theorie) 2-Methyl-2,3-dihydrothieno[3,2-c]chinolin erhalten, das in seinen Eigenschaften mit einer authentischen Probe übereinstimmt.2. A solution of 10 parts by weight of 3-allyl-4-mercaptoquinoline in 30 parts by volume of freshly distilled quinoline is refluxed for 6 hours heated to boiling. The solvent is then distilled off under reduced pressure and the Worked up residue according to procedure 1. There are 9.75 parts by weight (97.5% of theory) 2-Methyl-2,3-dihydrothieno [3,2-c] quinoline is obtained, which in its properties with an authentic Sample matches.
3. 20,1 Gewichtsteile 3-AlIyl-4-mercaptochinolin werden 10 Minuten bei einer Badtemperatur von 180°C erhitzt. Das erhaltene Produkt wird an Aluminiumoxyd chromatographiert, mit Benzol eluiert und durch Destillation unter vermindertem Druck gereinigt. Es werden 19,1 Gewichtsteile (95% der Theorie) 2-MethyI-2,3-dihydrolhieno[3,2-c]chinolin erhalten, dessen Eigenschaften mit denen einer authentischen Probe übereinstimmen.3. 20.1 parts by weight of 3-AlIyl-4-mercaptoquinoline are 10 minutes at a bath temperature of Heated to 180 ° C. The product obtained becomes alumina chromatographed, eluted with benzene and distilled under reduced pressure cleaned. There are 19.1 parts by weight (95% of theory) of 2-methyl-2,3-dihydrolhieno [3,2-c] quinoline obtained whose properties match those of an authentic sample.
Herstellung von 2-Methyl-2,3-dihydrothieno[3,2-c]-chinolin aus S-Allyl^-chlorchinolinPreparation of 2-methyl-2,3-dihydrothieno [3,2-c] -quinoline from S-allyl ^ -chloroquinoline
CH, — CH = CH,CH, - CH = CH,
Eine Lösung von 4,1 Gewichtsleilen 3-/A solution of 4.1 parts by weight 3- /
chinolin und 1,6 Gewichtsteilen Thioharnstoff und 40 Volumteilen Äthanol wird 1 Stunde unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand mit Wasser verdünnt, mit verdünnter Natronlauge alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Ätherexlrakl wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend eingedampft. Der Rückstand wird an Aluminiumoxid chromatographiert, mit Benzol eluiert und das Eluat unter vermindertem Druck destilliert. Es werden 1,3 Gewichtsteile 2-Methyl-2,3-dihydrothieno[3,2-c]chinolin erhalten, das mit einer authentischen Probe identisch ist.quinoline and 1.6 parts by weight of thiourea and 40 parts by volume of ethanol is refluxed for 1 hour heated to boiling. Then the solvent is distilled off, the residue is diluted with water, made alkaline with dilute sodium hydroxide solution and extracted with ether. The ethereal is with Washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate and then evaporated. the The residue is chromatographed on aluminum oxide, eluted with benzene and the eluate under reduced pressure Distilled pressure. 1.3 parts by weight of 2-methyl-2,3-dihydrothieno [3,2-c] quinoline are obtained, that is identical to an authentic sample.
Die wässerige Lösung des Ätherextrakts wird mit 10%iger Essigsäure angesäuert und die dabei entstandene Fällung abfiltriert. Die Fällung wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 2,3 Gewichtsteile 3-Allyl-4-mercaptochinolin erhalten, das mit einer authentischen Probe identisch ist. Diese Verbindung kann auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise in das 2 - Methyl - 2,3 - dihydrothieno[3,2 - c]chinolin umgewandelt werden.The aqueous solution of the ether extract is acidified with 10% acetic acid and the resulting Precipitation filtered off. The precipitate is washed with water and dried. There are 2.3 parts by weight of 3-allyl-4-mercaptoquinoline obtained with a authentic sample is identical. This compound can be converted into the 2 - methyl - 2,3 - dihydrothieno [3,2 - c] quinoline.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) |