CH645641A5 - CHINOLINE AND CHINOLIZINE CARBONIC ACID DERIVATIVES. - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue und nützliche Chinolin- und Chinolizin-carbonsäurederivate und 45 Hydrate und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon, die eine potente antibakterielle Wirksamkeit aufweisen, sowie auf Verfahren zu deren Herstellung. The present invention relates to new and useful quinoline and quinolizine carboxylic acid derivatives and hydrates and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, which have potent antibacterial activity, and methods for their preparation.
Die bakteriellen Mittel, wie Nalidixin-, Piromidin- und Pipemidinsäure, haben sich in der Therapie von Infektionen 50 durch gramnegative Bakterien als höchst wirksam erwiesen, leiden jedoch an ernsthaften Nachteilen, indem sie gegen die meisten grampositiven Bakterien und Pseudomonas aeruginosa nur schwache Wirksamkeit zeigen. The bacterial agents, such as nalidixic, piromidic and pipemidic acids, have been shown to be highly effective in treating Gram negative bacterial infections 50, but suffer from serious drawbacks in that they are poorly effective against most gram positive bacteria and Pseudomonas aeruginosa.
Es ist Aufgabe der Erfindung, neue Verbindungen aufzu-55 zeigen, die potentielle antibakterielle Wirksamkeit sowohl gegen grampositive wie auch gramnegative Bakterien, einschliesslich Pseudomonas aeruginosa, aufweisen. The object of the invention is to show new compounds which have potential antibacterial activity against both gram-positive and gram-negative bacteria, including Pseudomonas aeruginosa.
Es wurde bereits früher an der 98. Jahresversammlung der Pharmazeutischen Gesellschaft von Japan, im April 1978, in 60 der Zusammenfassung S. 233; Japan Kokai Sho 53-65887, Sho 53-141286, berichtet, dass die 1-Äthyl-, 1-Vinyl- oder 1 -(2-Fluoräthyl)-1,4-dihydro-4-oxo-7-(l -piperazinyl)- oder 4-substituierten-(l-piperazinyl)-chinolin-3-carbonsäuren mit Fluor oder Chlor in 6- oder 8-Stellung potente antibakterielle 65 Wirksamkeit sowohl gegen grampositive wie auch gramnegative Bakterien einschliesslich Pseudomonas aeruginosa aufweisen. Als Resultat fortgesetzter Studien bezüglich der Zusammenhänge strukturbedingter Wirksamkeit verwandter It was previously discussed at the 98th Annual Meeting of the Pharmaceutical Society of Japan in April 1978, 60 of Summary p. 233; Japan Kokai Sho 53-65887, Sho 53-141286 reports that the 1-ethyl, 1-vinyl or 1 - (2-fluoroethyl) -1,4-dihydro-4-oxo-7- (l -piperazinyl ) - or 4-substituted- (l-piperazinyl) -quinoline-3-carboxylic acids with fluorine or chlorine in the 6- or 8-position have potent antibacterial activity against both gram-positive and gram-negative bacteria, including Pseudomonas aeruginosa. As a result of continued studies of the relationships between structure-related efficacy related
3 3rd
645 641 645 641
Verbindungen wurde gefunden, dass 1,6,7,8-tetrasubstitu-ierte-l,4-Dihydro-4-oxochinoIin-3-carbonsäuren mit Fluor oder Chlor in 6-Stellung, anderen Substituenten als Wasserstoffin 7-Stellung, und Fluor, Chlor, Brom, Methyl oder Alkyl, die zusammen einen 5- oder ógliedrigen Ring mit Substituent in 1-Stellung bilden können, in 8-Stellung stärkere antibakterielle Wirksamkeit gegen gramnegative Bakterien aufweisen als die vorstehend genannten Verbindungen. Compounds have been found that 1,6,7,8-tetrasubstituted-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acids with fluorine or chlorine in the 6-position, substituents other than hydrogen in the 7-position, and fluorine, Chlorine, bromine, methyl or alkyl, which together can form a 5- or o-membered ring with a substituent in the 1-position, have stronger antibacterial activity against gram-negative bacteria in the 8-position than the abovementioned compounds.
Gegenstand der Erfindung sind die im Patentanspruch 1 definierten Chinolin- und Chinolizin-carbonsäurederivate der Formel I, worin R2 vorzugsweise Fluor oder Chlor und R.4 vorzugsweise Fluor, Chlor, Brom oder Methyl bedeuten, und Hydrate und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon. The invention relates to the quinoline and quinolizine carboxylic acid derivatives of the formula I defined in claim 1, in which R2 is preferably fluorine or chlorine and R.4 is preferably fluorine, chlorine, bromine or methyl, and hydrates and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof.
Als antibakterielle Mittel werden die in den Patentansprüchen 2-7 angegebenen Verbindungen der Formel I und Hydrate und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon bevorzugt. Preferred antibacterial agents are the compounds of the formula I and hydrates and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, which are specified in claims 2-7.
Erfindungsgemässe Verbindungen der Formel I sind nach den in den Patentansprüchen 8 und 9 definierten Methoden A bzw. B erhältlich. Compounds of the formula I according to the invention are obtainable by methods A and B defined in claims 8 and 9.
Die Reaktion der im Patentanspruch 8 definierten Methode A kann in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Wasser, einem Alkohol, Pyridin, Picolin, N,N-Dimet-hylformamid, Dimethylsulfoxid oder dergleichen, oder auch in Abwesenheit eines Lösungsmittels, in einem Temperaturbereich von 60-180°C erfolgen. Vorzugsweise wird die Reaktion in Gegenwart einer Base als Dehydrohalogenierungs-mittel, beispielsweise einem Alkalihydroxid oder -carbonat oder einem Amin, ausgeführt. The reaction of method A defined in claim 8 can be carried out in an inert solvent, for example water, an alcohol, pyridine, picoline, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or the like, or in the absence of a solvent, in a temperature range of 60- 180 ° C take place. The reaction is preferably carried out in the presence of a base as a dehydrohalogenation agent, for example an alkali metal hydroxide or carbonate or an amine.
Bei der im Patentanspruch 9 definierten Methode B gelangt als Reduktionsmittel beispielsweise Ameisensäure, Natrium-borhydrid, ein katalytisches Hydrierungsmittel oder dergleichen zum Einsatz. Als Lösungsmittel für die Reaktion kann beispielsweise Wasser, ein Alkohol, ein Äther, ein dipolares aprotisches Lösungsmittel oder dergleichen verwendet werden. In method B defined in claim 9, the reducing agent used is, for example, formic acid, sodium borohydride, a catalytic hydrogenation agent or the like. For example, water, an alcohol, an ether, a dipolar aprotic solvent or the like can be used as the solvent for the reaction.
Beispiel 1 example 1
Ein Gemisch von 3,0 g 3-Äthoxycarbonyl-4-hydroxy-6,7,8-trifluor-chinolin, 7,6 g wasserfreiem Kaliumcarbonat, 8,8 ml Äthyljodid und 100 ml N,N-Dimethylformamid (DMF) wurde unter Rühren während 10 h bei 90-100°C gehalten. A mixture of 3.0 g of 3-ethoxycarbonyl-4-hydroxy-6,7,8-trifluoroquinoline, 7.6 g of anhydrous potassium carbonate, 8.8 ml of ethyl iodide and 100 ml of N, N-dimethylformamide (DMF) was added Stirring held at 90-100 ° C for 10 h.
Dann wurde das Reaktionsgemisch zur Trockene verdampft, mit Wasser versetzt, der erhaltene Festkörper gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der Festkörper wurde in Dichlormethan gelöst, filtriert und verdampft. Der-Rückstand wurde mit 50 ml 18 gew.%iger Chlorwasserstoffsäure und 25 ml Äthanol versetzt und das Gemisch während 2,5 h auf Rückflusstemperatur gehalten. Nach Abkühlung wurde die Ausfällung abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der erhaltene Festkörper wurde aus einem Gemisch von DMF und Äthanol umkristallisiert, wobei 2,1 g 1 -Äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-6,7,8-trifluorchinolin-3-carbon-säure in Form von farblosen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 259-261°C erhalten wurden. Then the reaction mixture was evaporated to dryness, water was added, the solid obtained was collected, washed with water and dried. The solid was dissolved in dichloromethane, filtered and evaporated. 50 ml of 18% by weight hydrochloric acid and 25 ml of ethanol were added to the residue and the mixture was kept at reflux temperature for 2.5 h. After cooling, the precipitate was filtered off, washed with water and dried. The solid obtained was recrystallized from a mixture of DMF and ethanol, 2.1 g of 1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-6,7,8-trifluoroquinoline-3-carbon acid in the form of colorless needles with a melting point of 259-261 ° C.
Elementaranalyse des erhaltenen Endproduktes für Elemental analysis of the end product obtained for
C12H8O3NF3 C12H8O3NF3
Ber.: Gew.%: C 53,15; H 2,97; N 5,16 Gef.: Gew.%: C 53,30; H 2,88; N 5,24 Calc .:% by weight: C 53.15; H 2.97; N 5.16 Found: wt%: C 53.30; H 2.88; N 5.24
Das verwendete Ausgangsmaterial 3-Äthoxycarbonyl-4-hydroxy-6,7,8-trifluorchinolin wurde folgendermassen hergestellt: The starting material 3-ethoxycarbonyl-4-hydroxy-6,7,8-trifluoroquinoline used was prepared as follows:
Ein Gemisch von 4,9 g 2,3,4-Trifluoranilin und 7,2 g Ätho-xymethylen-malonsäure-diäthylester wurde während 1 h auf 120-140°C erwärmt. Nach Abkühlung wurde das Gemisch mit 50 ml Diphenyläther versetzt und während 30 min bei Rückflusstemperatur gehalten. Nach Abkühlung wurde das Gemisch mit Benzol versetzt, die Ausfällung abfiltriert, mit Benzol gewaschen, getrocknet und aus DMF umkristallisiert, wobei 5,7 g des Ausgangsmaterials in Form eines farblosen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 280-283°C (Zers.) erhalten wurden. A mixture of 4.9 g of 2,3,4-trifluoroaniline and 7.2 g of ethoxymethylene-malonic acid diethyl ester was heated to 120-140 ° C. for 1 h. After cooling, the mixture was mixed with 50 ml of diphenyl ether and kept at the reflux temperature for 30 min. After cooling, the mixture was mixed with benzene, the precipitate was filtered off, washed with benzene, dried and recrystallized from DMF, whereby 5.7 g of the starting material were obtained in the form of a colorless powder with a melting point of 280-283 ° C. (dec.) .
Elementaranalyse des erhaltenen Endproduktes für CuHsCbNFs Elemental analysis of the final product obtained for CuHsCbNFs
Ber.: Gew.%: C 53,15; H 2,97; N 5,16 Gef.: Gew.%: C 52,83; H 2,84; N 5,10 Calc .:% by weight: C 53.15; H 2.97; N 5.16 Found: wt%: C 52.83; H 2.84; N 5.10
Beispiel 2 Example 2
Ein Gemisch von 1,35 g 1-Äthyl-l,4-dihydro-4-oxo-6,7,8-trifluorchinolin-3-carbonsäure, 2,2 g Piperazin und 10 ml Pyridin wurde während 6 h bei Rückflusstemperatur gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockene verdampft, der Rückstand mit verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von weniger als 1 angesäuert und die Ausfällung abfiltriert. Der Festkörper wurde aus Wasser umkristallisiert, wobei 1,45 g l-Äthyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(l-piperazinyl)-chinolin-3-carbonsäure-Hydrochlorid in Form von farblosen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von mehr als 300°C erhalten wurden. A mixture of 1.35 g of 1-ethyl-1, 4-dihydro-4-oxo-6,7,8-trifluoroquinoline-3-carboxylic acid, 2.2 g of piperazine and 10 ml of pyridine was kept at the reflux temperature for 6 hours. The reaction mixture was evaporated to dryness, the residue was acidified to a pH of less than 1 with dilute hydrochloric acid and the precipitate was filtered off. The solid was recrystallized from water, 1.45 g of l-ethyl-6,8-difluoro-l, 4-dihydro-4-oxo-7- (l-piperazinyl) -quinoline-3-carboxylic acid hydrochloride in the form of colorless crystals with a melting point of more than 300 ° C were obtained.
Elementaranalyse des erhaltenen Endproduktes für Ci6Hi7CbN3F2-HCl Elemental analysis of the final product obtained for Ci6Hi7CbN3F2-HCl
Ber.: Gew.%: C 51,41; H 4,85; N 11,24 Gef.: Gew.%: C 51,07; H 4,79; N 11,18 Calculated:% by weight: C 51.41; H 4.85; N 11.24 Found: wt%: C 51.07; H 4.79; N 11.18
Beispiel 3 Example 3
0,75 g l-Äthyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(l-pipera-zinyl)-chinolin-3-carbonsäure-Hydrochlorid, 0,27 g Natri-umformiat, 4 ml 87 gew.%ige Ameisensäure und 4 ml 37 gew.%ige Formaldehydlösung wurden gemischt und während 5 h bei Rückflusstemperatur gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde verdampft, der Rückstand mit 10 ml Wasser versetzt, die erhaltene Lösung mittels 10 gew.%iger Natronlauge auf einen pH-Wert von 7 gestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und verdampft. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch von DMF und Äthanol umkristallisiert, wobei 0,45 g l-Äthyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-methyl-1 -piperazinyl)-chinolin-3-carbonsäure in Form von farblosen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 245-246°C erhalten wurde. 0.75 g l-ethyl-6,8-difluoro-l, 4-dihydro-4-oxo-7- (l-piperazinyl) quinoline-3-carboxylic acid hydrochloride, 0.27 g sodium formate, 4 ml of 87% by weight formic acid and 4 ml of 37% by weight formaldehyde solution were mixed and kept at the reflux temperature for 5 hours. The reaction mixture was evaporated, 10 ml of water were added to the residue, the solution obtained was adjusted to pH 7 using 10% strength by weight sodium hydroxide solution and extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated. The residue was recrystallized from a mixture of DMF and ethanol, 0.45 g of l-ethyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7- (4-methyl-1-piperazinyl) -quinoline -3-carboxylic acid was obtained in the form of colorless crystals with a melting point of 245-246 ° C.
Elementaranalyse des erhaltenen Endproduktes für Elemental analysis of the end product obtained for
C17H19O3N3F2 C17H19O3N3F2
Ber.: Gew.%: C 58,11; H 5,45; N 11,96 Gef.: Gew.%. C 57,97; H 5,48; N 12,02 Calc .:% by weight: C 58.11; H 5.45; N 11.96 Found:% by weight. C 57.97; H 5.48; N 12.02
Beispiel 4 Example 4
Ein Gemisch von 5,0 g 5,6-Difluor-2-methyl-l ,2,3,4-tetra-hydro-chinolin und 5,9 g Äthoxymethylenmalonsäurediäthyl-ester wurde während 5 h auf 120-130°C erwärmt. Nach Abkühlung wurde das Gemisch mit 40 g Polyphosphorsäure versetzt und unter Rühren während 20 min auf 120—130°C A mixture of 5.0 g of 5,6-difluoro-2-methyl-l, 2,3,4-tetra-hydroquinoline and 5.9 g of diethyl ethoxymethylene malonate was heated to 120-130 ° C. for 5 hours. After cooling, the mixture was mixed with 40 g of polyphosphoric acid and stirred at 120-130 ° C. for 20 minutes
5 5
10 10th
IS IS
20 20th
25 25th
30 30th
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
645 641 645 641
4 4th
erwärmt. Nach Abkühlung wurde das Gemisch mit 80 ml Wasser und 30 ml Salzsäure konz. versetzt und während 3 h bei Rückflusstemperatur gehalten. Dann wurde das Reaktionsgemisch gekühlt, mit Wasser verdünnt und die Ausfällung abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der Festkörper wurde aus einem Gemisch von DMF und Äthanol umkristallisiert, wobei 4,5 g 8,9-Difluor-6,7-dihydro-5-methyl-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäurein Form von farblosen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 287-288°C erhalten wurden. warmed up. After cooling, the mixture was concentrated with 80 ml of water and 30 ml of hydrochloric acid. added and held at reflux temperature for 3 h. Then the reaction mixture was cooled, diluted with water and the precipitate was filtered off, washed with water and dried. The solid was recrystallized from a mixture of DMF and ethanol, 4.5 g of 8,9-difluoro-6,7-dihydro-5-methyl-1-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid Form of colorless needles with a melting point of 287-288 ° C were obtained.
Elementaranalyse des erhaltenen Endproduktes für Elemental analysis of the end product obtained for
C14H11O3NF2 C14H11O3NF2
Ber.: Gew.%: C 60,22; H 3,97; N 5,02 Gef.: Gew.%: C 60,38; H 3,84; N 4,94 Calc .:% by weight: C 60.22; H 3.97; N 5.02 Found: wt%: C 60.38; H 3.84; N 4.94
Das als Ausgangsmaterial verwendete 5,6-Difluor-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin wurde folgendermassen hergestellt: The 5,6-difluoro-2-methyl-l, 2,3,4-tetrahydroquinoline used as the starting material was prepared as follows:
In ein Gemisch von 27 g l-Brom-3,4-difluorbenzol und 30 ml Schwefelsäure konz. wurden unter Rühren bei 20-30°C 11,2 g 90 gew.%ige Salpetersäure eingetropft, und dann wurde das Gemisch während 2 h bei 50-60°C weitergerührt. Das Gemisch wurde dann auf Eis gegossen, mit Benzol extrahiert, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und verdampft, wobei 32,7 g 2-Brom-4,5-difluor-l-nitrobenzol in Form eines gelben Öls erhalten wurden. In a mixture of 27 g of l-bromo-3,4-difluorobenzene and 30 ml of sulfuric acid conc. 11.2 g of 90% strength by weight nitric acid were added dropwise while stirring at 20-30 ° C., and the mixture was then further stirred at 50-60 ° C. for 2 hours. The mixture was then poured onto ice, extracted with benzene, washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to give 32.7 g of 2-bromo-4,5-difluoro-1-nitrobenzene as a yellow oil.
32,7 g dieses erhaltenen gelben Öls wurden bei 80-90°C in ein Gemisch von 69 g Eisenpulver, 6,8 ml Salzsäure konz. und 500 ml Wasser eingerührt, und das Gemisch wurde dann während 2 h bei 85-90°C weitergerührt. Nach Abkühlung wurde das Gemisch mit Kaliumcarbonat alkalisch gestellt, mit Benzol extrahiert, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und verdampft. Das rückständige Öl wurde destilliert, wobei 19,5 g 2-Brom-4,5-difluor-anilin in Form eines Öls mit einem Siedepunkt von 120-125°C/36 mbar erhalten wurden. 32.7 g of this yellow oil obtained were concentrated at 80-90 ° C in a mixture of 69 g of iron powder, 6.8 ml of hydrochloric acid. and 500 ml of water were stirred in, and the mixture was then further stirred at 85-90 ° C for 2 hours. After cooling, the mixture was made alkaline with potassium carbonate, extracted with benzene, washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated. The residual oil was distilled to give 19.5 g of 2-bromo-4,5-difluoro-aniline in the form of an oil with a boiling point of 120-125 ° C / 36 mbar.
Ein Gemisch von 19,5 g des erhaltenen Öls und 100 g Poly-phosphorsäure wurde unter Rühren mit 13 g Acetoessig-säure-äthylester versetzt und während 2 h bei 140°C gerührt. Das Gemisch wurde gekühlt, mit 10 gew.%iger Natronlauge neutralisiert und die Ausfällung abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der Festkörper wurde aus DMF umkristallisiert, wobei 11,3 g 8-Brom-5,6-difluor-4-hydroxy-2-methylchinolin in Form von farblosen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 278-279°C erhalten wurden. 13 g of ethyl acetoacetic acid were added to a mixture of 19.5 g of the oil obtained and 100 g of polyphosphoric acid with stirring and the mixture was stirred at 140 ° C. for 2 hours. The mixture was cooled, neutralized with 10% by weight sodium hydroxide solution and the precipitate was filtered off, washed with water and dried. The solid was recrystallized from DMF to give 11.3 g of 8-bromo-5,6-difluoro-4-hydroxy-2-methylquinoline in the form of colorless needles with a melting point of 278-279 ° C.
11,3 g der erhaltenen farblosen Nadeln und 100 ml Phos-phor-oxychlorid wurde während 5 h bei Rückflusstemperatur gehalten, dann das überschüssige Phosphor-oxychlorid verdampft und der Rückstand unter Eiskühlung mit wässriger Kaliumcarbonatlösung neutralisiert. Die Ausfällung wurde mit Dichlormethan extrahiert, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und verdampft. Der Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei 9,3 g 8-Brom-4-chlor-5,6-difluor-2-methylchinolin in Form von farblosen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 140-142°C erhalten wurden. 11.3 g of the colorless needles obtained and 100 ml of phosphorus oxychloride were kept at the reflux temperature for 5 h, then the excess phosphorus oxychloride was evaporated and the residue was neutralized with aqueous potassium carbonate solution while cooling with ice. The precipitate was extracted with dichloromethane, washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated. The residue was recrystallized from ethanol to give 9.3 g of 8-bromo-4-chloro-5,6-difluoro-2-methylquinoline in the form of colorless needles with a melting point of 140-142 ° C.
9,3 g der erhaltenen farblosen Nadeln, 5,2 g Natrium-acetat, 100 ml Essigsäure und 3,0 g 10 Gew.% Palladium auf Aktivkohle wurden bei Zimmertemperatur so lange hydriert, bis kein Wasserstoff mehr aufgenommen wurde. Dann wurde das Gemisch filtriert, eingedickt und mit wässriger Kaliumcarbonatlösung alkalisch gestellt. Das Gemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und verdampft, wobei 5,3 g 5,6-Difluor-2-methylchinolin erhalten wurden. 9.3 g of the colorless needles obtained, 5.2 g of sodium acetate, 100 ml of acetic acid and 3.0 g of 10% by weight of palladium on activated carbon were hydrogenated at room temperature until no more hydrogen was taken up. The mixture was then filtered, thickened and made alkaline with aqueous potassium carbonate solution. The mixture was extracted with dichloromethane, washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to give 5.3 g of 5,6-difluoro-2-methylquinoline.
5,3 g des erhaltenen 5,6-Difluor-2-methylchinolins, 0,3 g Platin-dioxid und 150 ml Methanol wurden bei Zimmertemperatur unter einem Druck von 9,3 MPa so lange hydriert, bis kein Wasserstoff mehr aufgenommen wurde. Das Gemisch wurde filtriert und eingedickt, wobei 5,0 g 5,6-Difluor-1,2,3,4-tetrahydro-2-methylchinolin erhalten wurden. 5.3 g of the 5,6-difluoro-2-methylquinoline obtained, 0.3 g of platinum dioxide and 150 ml of methanol were hydrogenated at room temperature under a pressure of 9.3 MPa until no more hydrogen was taken up. The mixture was filtered and concentrated to give 5.0 g of 5,6-difluoro-1,2,3,4-tetrahydro-2-methylquinoline.
Beispiel 5 Example 5
Ein Gemisch von 1,4 g 8,9-Difluor-6,7-dihydro-5-methyl-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure, 2,2 g Piper-azin und5 ml ß-Picolin wurde während 7,5 h bei Rückfluss-temperatur gehalten. Das Gemisch wurde zur Trockene verdampft und mit Salzsäure angesäuert. Die Ausfällung wurde abfiltriert und aus einem Gemisch von Wasser und Äthanol umkristallisiert, wobei 1,0 g 9-Fluor-6,7-dihydro-5-methyl-l-oxo-8-( 1 -piperazinyl)-1 H,5 H-benzo[ij]chinolizin-2-carbon-säure-Hydrochlorid in Form von farblosen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von mehr als 300°C erhalten wurde. A mixture of 1.4 g of 8,9-difluoro-6,7-dihydro-5-methyl-1-oxo-1H, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid, 2.2 g of piperazine and 5 ml β-picoline was kept at reflux temperature for 7.5 h. The mixture was evaporated to dryness and acidified with hydrochloric acid. The precipitate was filtered off and recrystallized from a mixture of water and ethanol, 1.0 g of 9-fluoro-6,7-dihydro-5-methyl-1-oxo-8- (1-piperazinyl) -1 H, 5 H -benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid hydrochloride in the form of colorless crystals with a melting point of more than 300 ° C.
Elementaranalyse des erhaltenen Endproduktes für Elemental analysis of the end product obtained for
C18H20O3 N3F • HCl -11H2O C18H20O3 N3F • HCl -11H2O
Ber.: Gew.%: C 52,30; H 5,97; N 10,17 Gef.: Gew.%: C 52,25; H 5,64; N 10,43 Calc .:% by weight: C 52.30; H 5.97; N 10.17 Found: wt%: C 52.25; H 5.64; N 10.43
Beispiel 6 Example 6
Ein Gemisch von 0,9 g 9-Fluor-6,7-dihydro-5-methyl-l-oxo-8-(l-piperazinyl)-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbon-säure-Hydrochlorid, 0,64 g Natriumformiat, 5 ml 87 gew.%ige Ameisensäure und 5 ml 37 gew.%ige wässrige Formaldehydlösung wurde während 5 h bei Rückflusstemperatur gehalten. Dann wurde das Gemisch zur Trockene verdampft und mit wässriger Lösung von Natriumhydroxid versetzt. Danach wurde die alkalische Lösung mit Essigsäure neutralisiert und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und verdampft. Der rückständige Festkörper wurde aus einem Gemisch von DMF und Äthanol umkristallisiert, wobei 0,7 g 9-Fluor-6,7-dihydro-5-methyl-1 -oxo-8-(4-methyl-1 -piperazinyl)-1 H,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure in Form von farblosen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 261-263°C erhalten wurde. A mixture of 0.9 g of 9-fluoro-6,7-dihydro-5-methyl-l-oxo-8- (l-piperazinyl) -lH, 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid hydrochloride , 0.64 g of sodium formate, 5 ml of 87% by weight formic acid and 5 ml of 37% by weight aqueous formaldehyde solution was kept at the reflux temperature for 5 hours. Then the mixture was evaporated to dryness and an aqueous solution of sodium hydroxide was added. The alkaline solution was then neutralized with acetic acid and extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated. The residual solid was recrystallized from a mixture of DMF and ethanol, 0.7 g of 9-fluoro-6,7-dihydro-5-methyl-1-oxo-8- (4-methyl-1-piperazinyl) -1 H , 5H-benzo [ij] quinolizine-2-carboxylic acid was obtained in the form of colorless needles with a melting point of 261-263 ° C.
Elementaranalyse des erhaltenen Endproduktes für Elemental analysis of the end product obtained for
C19H22O3N3F C19H22O3N3F
Ber.: Gew.%: C 63,50; H 6,17; N 11,69 Gef.: Gew.%: C 63,45; H 6,20; N 11,65 Calc .:% by weight: C 63.50; H 6.17; N 11.69 Found: wt%: C 63.45; H 6.20; N 11.65
Beispiel 7 Example 7
12,0 g 8-Chlor-6,7-difluor-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure-äthylester, 29 g wasserfreies Kaliumcarbonat, 33,6 ml Äthyljodid und 300 ml DMF wurden durch Rühren vermischt und während 12 h bei 90-100°C weitergerührt. Das Gemisch wurde mit 14,5 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 16,8 ml Äthyljodid versetzt und während 9,5 h bei 90-100°C gerührt. Das Gemisch wurde zur Trockene eingedickt, mit Wasser versetzt, mit Dichlormethan extrahiert und verdampft. Der Rückstand wurde mit 100 ml 18 gew.%iger Salzsäure versetzt und während 4 h bei Rückflusstemperatur gehalten. Die wässrige Lösung wurde mit 200 ml Wasser versetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethan-schicht wurde mit Wasser gewaschen und verdampft. Der 12.0 g of 8-chloro-6,7-difluoro-l, 4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid ethyl ester, 29 g of anhydrous potassium carbonate, 33.6 ml of ethyl iodide and 300 ml of DMF were mixed by stirring and while Stirred at 90-100 ° C for 12 h. 14.5 g of anhydrous potassium carbonate and 16.8 ml of ethyl iodide were added to the mixture and the mixture was stirred at 90-100 ° C. for 9.5 h. The mixture was concentrated to dryness, water was added, the mixture was extracted with dichloromethane and evaporated. The residue was mixed with 100 ml of 18% by weight hydrochloric acid and kept at the reflux temperature for 4 h. The aqueous solution was mixed with 200 ml of water and extracted with dichloromethane. The dichloromethane layer was washed with water and evaporated. The
5 5
10 10th
15 15
20 20th
25 25th
30 30th
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
5 5
645 641 645 641
Rückstand wurde aus einem Gemisch von DMF und Äthanol umkristallisiert, wobei 5,7 g 8-Chlor-l-äthyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure in Form von farblosen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 215-217°C erhalten wurden. s The residue was recrystallized from a mixture of DMF and ethanol, 5.7 g of 8-chloro-l-ethyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid in the form of colorless needles with a Melting point of 215-217 ° C were obtained. s
Elementaranalyse des erhaltenen Endproduktes für Elemental analysis of the end product obtained for
C12H8O3NF2CI C12H8O3NF2CI
Ber.: Gew.%: C 50,11; H 2,80; N 4,87 Gef.: Gew.%: C 50,40; H 2,72; N 4,93 Calc .:% by weight: C 50.11; H 2.80; N 4.87 Found:% by weight: C 50.40; H 2.72; N 4.93
Das verwendete Ausgangsmaterial 8-Chlor-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure-äthylester wurde folgendermassen hergestellt: The starting material 8-chloro-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid ethyl ester was prepared as follows:
9,6 g 2-Chlor-3,4-difluoranilin und 12,8 g Äthoxymethy-lenmalonsäure-diäthylester wurden vermischt und während 2 h auf 120-130°C erwärmt. Nach Abkühlung wurden 100 ml Diphenyläther zugesetzt, und das Gemisch wurde während 30 min bei Rückflusstemperatur gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und mit 100 ml Benzol versetzt. Die Ausfällung wurde gesammelt, mit Benzol gewaschen und getrocknet. Der Festkörper wurde aus DMF umkristallisiert, wobei 13,3 g des Ausgangsmaterials in Form eines farblosen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 292-293°C (Zers.) erhalten wurden. 9.6 g of 2-chloro-3,4-difluoroaniline and 12.8 g of ethoxymethyllenmalonic acid diethyl ester were mixed and heated to 120-130 ° C. for 2 hours. After cooling, 100 ml of diphenyl ether was added and the mixture was held at reflux temperature for 30 minutes. The reaction mixture was cooled and 100 ml of benzene were added. The precipitate was collected, washed with benzene and dried. The solid was recrystallized from DMF, 13.3 g of the starting material being obtained in the form of a colorless powder with a melting point of 292-293 ° C. (dec.).
Beispiel 8 Example 8
Ein Gemisch von 0,65 g 8-chlor-l-äthyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-4-oxochinoIin-3-carbonsäure, 1,0 g Pipeiazin und 5 ml Pyridin wurde während 30 min bei Rückflusstemperatur gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde verdampft und mit Salzsäure angesäuert. Die Ausfällung wurde gesammelt und aus einem Gemisch von Wasser und Äthanol umkristallisiert, wobei 0,6 g 8-Chlor-l-äthyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(l-piperazinyl)-chinolin-3-carbonsäure-Hydrochlorid in Form eines farblosen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von mehr als 300°C erhalten wurde. A mixture of 0.65 g of 8-chloro-l-ethyl-6,7-difluoro-l, 4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid, 1.0 g of pipeazine and 5 ml of pyridine was at reflux temperature for 30 min held. The reaction mixture was evaporated and acidified with hydrochloric acid. The precipitate was collected and recrystallized from a mixture of water and ethanol, 0.6 g of 8-chloro-l-ethyl-6-fluoro-l, 4-dihydro-4-oxo-7- (l-piperazinyl) quinoline -3-carboxylic acid hydrochloride was obtained in the form of a colorless powder with a melting point of more than 300 ° C.
Elementaranalyse des erhaltenen Endproduktes für Elemental analysis of the end product obtained for
CiôHnCbNaFCl-HCl- ÌC2H5OH CiôHnCbNaFCl-HCl- ÌC2H5OH
Ber.: Gew.%: C 49,33; H 4,89; N 10,46 Gef.: Gew.%: C 49,30; H 4,59; N 10,25 Calc .:% by weight: C 49.33; H 4.89; N 10.46 Found: wt%: C 49.30; H 4.59; N 10.25
Beispiel 9 Example 9
0,25 g 8-Chlor-l-äthyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(l-piperazinyl)-chinolin-3-carbonsäure-Hydrochlorid, 0,5 gNatriumformiat, 5 ml 87 gew.%ige Ameisensäure und 5 ml 37 gew.%ige Formaldehydlösung wurden vermischt und während 6,5 h bei Rückflusstemperatur gehalten. Die Lösung wurde verdampft und mit Natronlauge alkalisch gestellt. Die alkalische Lösung wurde mit Essigsäure neutralisiert, mit Dichlormethan extrahiert und verdampft. Der Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei 0,21 g 8-Chlor-1-äthyI-6-fIuor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-methyl-1 -piperazinyl)-chinolin-3-carbonsäure in Form eines farblosen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 213-216°C erhalten wurde. 0.25 g 8-chloro-l-ethyl-6-fluoro-l, 4-dihydro-4-oxo-7- (l-piperazinyl) quinoline-3-carboxylic acid hydrochloride, 0.5 g sodium formate, 5 ml 87 % by weight formic acid and 5 ml 37% by weight formaldehyde solution were mixed and kept at the reflux temperature for 6.5 h. The solution was evaporated and made alkaline with sodium hydroxide solution. The alkaline solution was neutralized with acetic acid, extracted with dichloromethane and evaporated. The residue was recrystallized from ethanol, 0.21 g of 8-chloro-1-ethyI-6-fluorine-1,4-dihydro-4-oxo-7- (4-methyl-1-piperazinyl) -quinoline-3- carboxylic acid was obtained in the form of a colorless powder with a melting point of 213-216 ° C.
Elementaranalyse des erhaltenen Endproduktes für Elemental analysis of the end product obtained for
C17H19O3N3FCMH2O C17H19O3N3FCMH2O
Ber.: Gew.%: C 54,84; H 5,28; N 11,29 Gef.: Gew.%: C 54,98; H 5,20; N 11,14 Calculated:% by weight: C 54.84; H 5.28; N 11.29 Found: wt%: C 54.98; H 5.20; N 11.14
Die in vitro antibakterielle Wirksamkeit von erfindungsge-mässen Verbindungen der Formel I gegen grampositive und gramnegative Bakterien nach «Chemotherapy», 22, S. 1126 (1974) wurde nach der Standard Agar-Verdünnungsstrichme-thode im Vergleich zu einigen bekannten Mitteln geprüft. Die erhaltenen Resultate sind in Tabelle 1 angeführt. Die gemäss den Beispielen 2,3,5,6,8 und 9 hergestellten erfindungsge-mässen Verbindungen der Formel I zeigten gegenüber grampositiven und gramnegativen Bakterien höhere Wirksamkeit als die Vergleichsmittel Nalidixinsäure (NA) und Pipemidin-säure (PPA). The in vitro antibacterial activity of compounds of the formula I according to the invention against gram-positive and gram-negative bacteria according to "Chemotherapy", 22, p. 1126 (1974) was tested according to the standard agar dilution method in comparison with some known agents. The results obtained are shown in Table 1. The compounds of the formula I according to the invention prepared according to Examples 2, 3, 5, 6, 8 and 9 showed greater activity against gram-positive and gram-negative bacteria than the comparative agents nalidixic acid (NA) and pipemidic acid (PPA).
Die in vivo antibakterielle Wirksamkeit von den gemäss den Beispielen 2,3 und 6 hergestellten erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I gegen systemische Infektionen wurde im Vergleich zu den bekannten Mitteln l-Äthyl-6-fluor-l,4-dihydro-7-(l-piperazinyl)-4-oxochinolin-3-carbon-säure(AM-715), NA, PPA und Miloxacin (MLX) bestimmt. Die erhaltenen Resultate sind in Tabelle 2 zusammengefasst. The in vivo antibacterial activity of the compounds of the formula I according to the invention, prepared according to Examples 2, 3 and 6, against systemic infections was compared to the known agents 1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-7- (1- piperazinyl) -4-oxoquinoline-3-carboxylic acid (AM-715), NA, PPA and miloxacin (MLX). The results obtained are summarized in Table 2.
Systemische Infektionen wurden erzeugt durch intrapeito-neales Impfen von männlichen Mäusen von 20 ± 2 g Lebendgewicht mit den nachstehenden, in 0,5 ml 5 Gew.% Mucin enthaltender Gehirn/Herz-Infusion suspendierten Bakterienstämmen in den angegebenen Konzentrationen: Pseudomonas aeruginosa GN11187,3,3 x 10s Zellen; Serratia mar-cescens GN7577,2,2 x 105 Zellen; Staphylococcus aureus Smith, 3,0 x 105 Zellen. Die zu prüfenden Verbindungen wurden den Mäusen zweimal täglich, unmittelbar nach und 4 h nach der Infektion oral verabreicht, und der therapeutische Effekt der jeweiligen Verbindung wurde nach der Überlebensrate beurteilt. Ein Vergleich der in vivo antibakteriellen Wirksamkeit wurde auf Basis der durch Wahrscheinlichkeitsberechnung errechneten mittleren effektiven Dosis (ED50) ausgeführt. Die in vivo antibakterielle Wirksamkeit der gemäss den Beispielen 2,3 und 6 hergestellten erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I gegen systemische Infektionen von Mäusen war bei allen Testbakterien eindeutig besser als diejenige der vergleichsweise geprüften bekannten Mittel AM-715, NA, PPA und MLX. Systemic infections were generated by intrapeito-neal vaccination of male mice of 20 ± 2 g live weight with the following bacterial strains suspended in 0.5 ml 5% by weight mucin in the brain / heart infusion in the indicated concentrations: Pseudomonas aeruginosa GN11187.3 , 3 x 10s cells; Serratia mar-cescens GN7577.2.2 x 105 cells; Staphylococcus aureus Smith, 3.0 x 105 cells. The compounds to be tested were administered orally to the mice twice a day, immediately after and 4 hours after infection, and the therapeutic effect of the respective compounds was assessed according to the survival rate. A comparison of the in vivo antibacterial activity was carried out on the basis of the mean effective dose (ED50) calculated by probability calculation. The in vivo antibacterial activity of the compounds of the formula I according to the invention prepared according to Examples 2, 3 and 6 against systemic infections in mice was clearly better in all test bacteria than that of the comparably tested known agents AM-715, NA, PPA and MLX.
15 15
20 20th
25 25th
30 30th
35 35
40 40
45 45
Tabelle 1 Table 1
Testbakterien Minimale Inhibitionskonzentration (ftg/ml) Test bacteria Minimum inhibition concentration (ftg / ml)
Verbindung der Formel I gemäss Beispiel Vergleichsverbindung Compound of formula I according to the example comparative compound
2 3 5 6 8 9 NA PPA 2 3 5 6 8 9 NA PPA
Bacillus subtilis PC 1219 Bacillus subtilis PC 1219
0,10 0.10
0,20 0.20
0,10 0.10
0,10 0.10
0,20 0.20
0,20 0.20
6,25 6.25
6,25 6.25
Staphylococcus aureus 209P Staphylococcus aureus 209P
0,39 0.39
0,39 0.39
0,78 0.78
0,20 0.20
0,78 0.78
0,78 0.78
100 100
25 25th
S. aureus ATCC14775 S. aureus ATCC14775
1,56 1.56
0,78 0.78
3,13 3.13
0,39 0.39
1,56 1.56
1,56 1.56
>100 > 100
100 100
Escherichia coli NIHJ Escherichia coli NIHJ
0,05 0.05
0,05 0.05
0,025 0.025
0,10 0.10
0,05 0.05
0,05 0.05
3,13 3.13
1,56 1.56
E. coli ATCC10536 E. coli ATCC10536
0,05 0.05
0,05 0.05
0,05 0.05
0,05 0.05
0,05 0.05
0,05 0.05
3,13 3.13
1,56 1.56
Proteus vulgaris 3167 Proteus vulgaris 3167
0,025 0.025
0,05 0.05
0,025 0.025
0,05 0.05
0,05 0.05
0,05 0.05
3,13 3.13
3,13 3.13
P. vulgaris XK Denken P. vulgaris XK thinking
0,05 0.05
0,10 0.10
0,20 0.20
0,20 0.20
0,10 0.10
0,39 0.39
3,13 3.13
6,25 6.25
645641 645641
6 6
Tabelle 1 (Fortsetzung) Table 1 (continued)
Testbakterien Minimale Inhibitionskonzentration (ng/ml) Test bacteria Minimum inhibition concentration (ng / ml)
Verbindung der Formel I gemäss Beispiel Vergleichsverbindung Compound of formula I according to the example comparative compound
2 2nd
3 3rd
5 5
6 6
8 8th
9 9
NA N / A
PPA PPA
Klebsiella pneumoniae IFO 3512 Klebsiella pneumoniae IFO 3512
0,025 0.025
0,025 0.025
0,025 0.025
0,025 0.025
0,05 0.05
0,05 0.05
1,56 1.56
1,56 1.56
Pseudomonas aeruginosa V-l Pseudomonas aeruginosa V-l
0,39 0.39
1,56 1.56
6,25 6.25
3,13 3.13
1,56 1.56
6,25 6.25
100 100
12,5 12.5
P. aeruginosa IFO 12689 P. aeruginosa IFO 12689
0,78 0.78
3,13 3.13
6,25 6.25
6,25 6.25
3,13 3.13
12,5 12.5
>200 > 200
25 25th
P. aeruginosa IID1210 P. aeruginosa IID1210
3,13 3.13
12,5 12.5
>200 > 200
50 50
P. aeruginosa IID1130 P. aeruginosa IID1130
0,78 0.78
3,13 3.13
>200 > 200
25 25th
Salmonella enteritidis IID604 Salmonella enteritidis IID604
0,20 0.20
0,39 0.39
0,39 0.39
1,56 1.56
12,5 12.5
12,5 12.5
Shigella sonnei IID969 Shigella sonnei IID969
0,05 0.05
0,05 0.05
^0,05 ^ 0.05
5=0,05 5 = 0.05
1,56 1.56
1,56 1.56
Serratia marcescens IID6.8 Serratia marcescens IID6.8
0,10 0.10
0,20 0.20
S. marcescens IID619 S. marcescens IID619
0,20 0.20
0,39 0.39
S. marcescens IID620 S. marcescens IID620
0,10 0.10
0,20 0.20
Yersinia enterocolitica IID981 Yersinia enterocolitica IID981
0,10 0.10
0,20 0.20
0,39 0.39
0,39 0.39
0,20 0.20
0,39 0.39
Acinetobacter anitratus IID876 Acinetobacter anitratus IID876
0,78 0.78
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0,78 0.78
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0,39 0.39
Staphylococcus epidermidis IID866 Staphylococcus epidermidis IID866
0,78 0.78
0,78 0.78
1,56 1.56
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1,56 1.56
1,56 1.56
Streptococcus pyogenes IID692 Streptococcus pyogenes IID692
3,13 3.13
6,25 6.25
>100 > 100
>100 > 100
S. pyogenes S-8 S. pyogenes S-8
12,5 12.5
12,5 12.5
>100 > 100
>100 > 100
S. faecalis IID682 S. faecalis IID682
6,25 6.25
6,25 6.25
Diplococcus pneumoniae IID552 Diplococcus pneumoniae IID552
6,25 6.25
6,25 6.25
>100 > 100
>100 > 100
Corynebacterium pyogenes IID548 Corynebacterium pyogenes IID548
3,13 3.13
6,25 6.25
100 100
Tabelle 2 Table 2
Verbindung der Formel I EDso (mg/kg) Compound of the formula I EDso (mg / kg)
aus Beispiel bzw. from example or
Vergleichsverbindung P. aeruginosa S. marcescens S. aureus Smith Comparative compound P. aeruginosa S. marcescens S. aureus Smith
GNU 187 GN7577 GNU 187 GN7577
2 2nd
11,2 11.2
14,5 14.5
< 17,5 <17.5
3 3rd
9,2 9.2
21,3 21.3
< 17,5 <17.5
6 6
24,5 24.5
- -
- -
AM-715 AM-715
38,0 38.0
44,9 44.9
38,0 38.0
NA N / A
>400 > 400
>400 > 400
>400 > 400
PPA PPA
280 280
>400 > 400
183 183
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| Date | Code | Title | Description |
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| PL | Patent ceased |