DD241258A5 - PROCESS FOR PREPARING 6,7-DISUBSTITUTED 1-CYCLOPROPYL-1,4-DIHYDRO-4-OXO-1,8-NAPHTHYRIDINE-3-CARBON ACIDES - Google Patents
PROCESS FOR PREPARING 6,7-DISUBSTITUTED 1-CYCLOPROPYL-1,4-DIHYDRO-4-OXO-1,8-NAPHTHYRIDINE-3-CARBON ACIDES Download PDFInfo
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Abstract
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung neuer 6,7-disubstituierter 1-Cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsaeuren und deren Zwischenprodukte sowie diese Verbindungen enthaltende antibakterielle Mittel und Futterzusatzstoffe. Die Erfindung vermittelt Verfahren zur Herstellung von 6,7-disubstituierten 1-Cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsaeuren und deren Zwischenprodukte. Diese Verbindungen weisen in den ueblichen Prodrug-Formen eine hohe antibakterielle Wirkung auf und eignen sich daher als Wirkstoffe fuer die Human- und Veterinaermedizin. Erfindungsaufgabe ist die Bereitstellung von Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen, die eine hohe antibakterielle Wirkung besitzen. Erfindungsgemaess wird die Aufgabe dadurch geloest, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin die Substituenten, die in der Beschreibung angegebene Bedeutung besitzen, herstellt, indem man beispielsweise 1-Cyclopropyl-7-halogen-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsaeuren der Formel II, in welchen die Substituenten, die in der Beschreibung angegebene Bedeutung besitzen, gegebenenfalls in die Salze, Ester und andere Prodrug-Formen ueberfuehrt. Formel (I), (II)The invention relates to processes for the preparation of novel 6,7-disubstituted 1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acids and their intermediates and antibacterial agents and feed additives containing these compounds. The invention teaches processes for the preparation of 6,7-disubstituted 1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acids and their intermediates. These compounds have a high antibacterial activity in the common prodrug forms and are therefore useful as active ingredients for human and veterinary medicine. It is an object of the invention to provide processes for the preparation of novel compounds which have a high antibacterial activity. According to the invention, the object is achieved by preparing compounds of the general formula I in which the substituents which have the meaning given in the description are prepared, for example by reacting 1-cyclopropyl-7-halogen-1,4-dihydro-4-oxo 1,8-naphthyridine-3-carboxylic acids of the formula II, in which the substituents which have the meaning given in the description, if necessary, converted into the salts, esters and other prodrug forms. Formula (I), (II)
Description
Der am naheliegendste Stand der Technik ist im Organicum, 3. Auf. 1964, S.438; HeIv. chim.Acta 59,222 (1976); HeIv. Chim. Acta 59,1190 (1976); J. Amerik.Chem.Soc. 101,4423(1979); J. Org.Chem.46,846 (1981); US-PS 4166,180und J. Med.Chem.26,1116 (1983) beschrieben.The most obvious prior art is Organicum, 3rd ed. 1964, p.438; Helv. chim. Acta 59,222 (1976); Helv. Chim. Acta 59,1190 (1976); J. Amerik. Chem. Soc. 101.4423 (1979); J. Org. Chem. 466, 486 (1981); U.S. Patent 4,166,180 and J. Med. Chem. 26,1116 (1983).
Mit der Erfindung werden Verfahren zur Herstellung von 6,7-disubstituierten i-Cyclopropyl-i^-dihydro^-oxo-i^-naphthyridin-S-carbonsäuren vermittelt.The invention provides processes for the preparation of 6,7-disubstituted i-cyclopropyl-i-dihydro-oxo-i-naphthyridine-S-carboxylic acids.
Diese Verbindungen weisen in den üblichen Proding-Formen eine hohe antibakterielle Wirkung auf. Sie eignen sich daher als Wirkstoffe für die Human- und Veterinärmedizin.These compounds have a high antibacterial activity in the usual Proding forms. They are therefore suitable as active ingredients for human and veterinary medicine.
Die Aufgabe der Erfindung besteht darin, Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen bereitzustellen, die eine hohe antibakterielle Wirkung besitzen.The object of the invention is to provide processes for the preparation of novel compounds which have a high antibacterial activity.
Es wurde gefunden, daß die neuen 6,7-disubstituierten i-Cyclopropyl-i^-dihydro^-oxo-I.S-naphthyridin-S-carbonsäuren der Formel (I),It has been found that the new 6,7-disubstituted i-cyclopropyl-1-dihydro-1-oxo-1-naphthyridine-S-carboxylic acids of the formula (I)
-' >: . ; ; . · ο - '>:. ; ; , · O
in welcherin which
X für Halogen oder Nitro undX for halogen or nitro and
R2 R 2
COOH COOH
(I)(I)
A für R τ N Ji- oderA for R τ N Ji- or
oder Halogen, insbesondere Chlor oder Fluor steht, worinor halogen, in particular chlorine or fluorine, in which
R1 für Wasserstoff, eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch . eine Hydroxy- oder Methoxygruppe substituiert sein kann, einen gegebenenfalls durch Hydroxy, Methoxy, Chlor oder Fluor substituierten Phenacylrest, einen Oxoalkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, 4-Aminobenzyl, Formyl oder Acetyl,R 1 is hydrogen, a branched or unbranched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, optionally substituted by. a hydroxy or methoxy group may be substituted, a phenacyl radical optionally substituted by hydroxy, methoxy, chlorine or fluorine, an oxoalkyl radical having 2 to 4 carbon atoms, 4-aminobenzyl, formyl or acetyl,
' ·'·
oder füi J^n $$?£ -or for $$? £ -
o-c*qo-c * q
R2 für Wasserstoff, Methyl oder gegebenenfalls durch Chlor, Fluor, Methyl, Hydroxy oder Methoxy substituiertes Phenyl oder Thienyl,R 2 is hydrogen, methyl or phenyl or thienyl optionally substituted by chlorine, fluorine, methyl, hydroxy or methoxy,
R3 für Wasserstoff oder Methyl und R4 für Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Alkyl- oder Dialkylamino mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, Hydroxymethyl, Aminomethyl, Alkyl- oder Dialkylaminomethyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe steht,R 3 is hydrogen or methyl and R 4 is hydrogen, hydroxy, amino, alkyl or dialkylamino having 1 or 2 carbon atoms in the alkyl group, hydroxymethyl, aminomethyl, alkyl- or dialkylaminomethyl having 1 or 2 carbon atoms in the alkyl group,
und deren pharmazeutisch verwendbare Hydrate, Säureadditionssalze, Alkali-, Erdalkali, Silber- und Guanidiniumsalze, sowie in Form ihrer Ester und in anderen üblichen Prodrug-Formen eine hohe antibakterielle Wirkung aufweisen.and their pharmaceutically usable hydrates, acid addition salts, alkali metal, alkaline earth metal, silver and guanidinium salts, and in the form of their esters and in other conventional prodrug forms have a high antibacterial activity.
Sie eignen sich daher als Wirkstoffe für die Human-und Veterinärmedizin, wobei zur Veterinärmedizin auch die Behandlung von Fischen zur Therapie oder Vorbeugung bakterieller Infektionen zu zählen ist.They are therefore suitable as active ingredients for human and veterinary medicine, veterinary medicine also includes the treatment of fish for the treatment or prevention of bacterial infections.
Bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der Formel (I), in denenPreference is given to those compounds of the formula (I) in which
X für Chlor oder Fluor und "' ' ~X for chlorine or fluorine and "'~
für R-NN- oderfor R-NN- or
oder Halogen, insbesondere Chlor oder Fluor steht, worin R1 für Wasserstoff, eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann, einen gegebenenfalls durch Chlor oder Fluor substituierten Phenacylrest, einenor halogen, in particular chlorine or fluorine, in which R 1 is hydrogen, a branched or unbranched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, which may optionally be substituted by a hydroxy group, a phenacyl radical optionally substituted by chlorine or fluorine
Oxoalkylrest mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, 4-Aminobenzyl, Formyl oder Acetyl, R2 für Wasserstoff, Methyl oder gegebenenfalls durch Chlor oder Fluor substituiertes Phenyl, R3 für Wasserstoff oder Methyl undOxoalkylrest having 3 or 4 carbon atoms, 4-aminobenzyl, formyl or acetyl, R 2 is hydrogen, methyl or optionally substituted by chlorine or fluorine-substituted phenyl, R 3 is hydrogen or methyl and
R4 für Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Aminomethyl, Methylaminomethy!,Ethylaminomethyl oder Diethylaminomethyl steht. Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der Formel (I), in denen X für Chlor oder Fluor undR 4 is hydrogen, hydroxy, amino, aminomethyl, methylaminomethyl, ethylaminomethyl or diethylaminomethyl. Particularly preferred are those compounds of formula (I) in which X represents chlorine or fluorine and
A für R1- N N- oderA for R 1 - N N- or
oder Halogen, insbesondere Chlor oder Fluor steht, worin R1 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, 2-Hydroxyethyl, Phenacyl, 2-Oxopropyl, 3-Oxobutyl oder Formyl, R2 für Wasserstoff, Methyl oder Phenyl,or halogen, in particular chlorine or fluorine, in which R 1 is hydrogen, methyl, ethyl, 2-hydroxyethyl, phenacyl, 2-oxopropyl, 3-oxobutyl or formyl, R 2 is hydrogen, methyl or phenyl,
R3 für Wasserstoff oder Methyl undR 3 is hydrogen or methyl and
RA4 für Wasserstoff, Amino, Aminomethyl, Ethylaminomethyl oder Diethylaminomethyl steht.RA 4 is hydrogen, amino, aminomethyl, ethylaminomethyl or diethylaminomethyl.
Bevorzugt sind im übrigen die Verbindungen der Formel (I) in Form ihrer Methyl-, Ethyl-, Pivaloyloxymethyl-, Pivaloyloxyethyl- oder (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl-methyl)-ester.Otherwise, the compounds of the formula (I) are preferably in the form of their methyl, ethyl, pivaloyloxymethyl, pivaloyloxyethyl or (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-ylmethyl) esters.
Weiterhin wurde gefunden, daß man die Verbindungen der Formel (I) worin A fürFurthermore, it was found that the compounds of formula (I) wherein A is
1 ν N- oder ^Y'fS- steht, 1 ν N- or ^ Y'fS-,
FTFT
erhält, wenn man die i-Cyclopropyl-T-halogen-i^-dihydro^-oxo-i^-napht-hyridin-S-carbonsäuren der Formel (II),obtained when the i-cyclopropyl-T-halo-i ^ -dihydro ^ -oxo-i ^ -napht-hyridin-S-carboxylic acids of the formula (II),
X !! COOH X !! COOH
(II)(II)
in welcherin which
X die oben angegebene Bedeutung hat und X für Halogen, bevorzugt Chlor oder Fluor steht, mit Aminen der Formel ιX has the abovementioned meaning and X is halogen, preferably chlorine or fluorine, with amines of the formula I
A-HAH
in welcherin which
A die oben angegebene Bedeutung hat,A has the meaning given above,
gegebenenfalls in Gegenwart von Säurebindern umsetzt (Methode A).if appropriate in the presence of acid binders (Method A).
Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (I) worin A für R? 1I Compounds of the formula (I) wherein A is R ? 1 I
R-N N steht,R-N N stands,
R3 - - - R 3 - - -
können auch erhalten werden, indem man i-Cyclopropyl-IAdihydro^-oxo-T-ii-piperazinyQ-'US-naphthyridin-S-carbonsäuren der Formel (IV).can also be obtained by reacting i-cyclopropyl-IAdihydro ^ -oxo-T-ii-piperazinyQ-'US-naphthyridine-S-carboxylic acids of the formula (IV).
COOHCOOH
(IV)(IV)
in welcher X, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen der Formel (V),in which X, R 2 and R 3 have the abovementioned meaning, with compounds of the formula (V),
R1-Z (V)R 1 -Z (V)
in welcher R1 die oben angegebene Bedeutung hat, jedoch nicht Wasserstoff sein kann, und Z Halogen, insbesondere Chlor, Brom oder Jod, Acyloxy, Ethoxy oder Hydroxy bedeutet, gegebenenfalls in Gegenwart von Säurebindern umsetzt (IVlethode B).in which R 1 has the abovementioned meaning, but can not be hydrogen, and Z is halogen, in particular chlorine, bromine or iodine, acyloxy, ethoxy or hydroxy, if appropriate in the presence of acid binders (IV method B).
Man erhält erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (I)Compounds of the formula (I) according to the invention are obtained.
:: R2 :: R 2
A = R1^N' -M—A = R 1 ^ N '-M-
h, wenn man eine Verbindung der Formel (IV) mit Methylvinylketon der Formel (Vl) CH3-CO-CH=CH2 (Vl)h, when a compound of the formula (IV) with methyl vinyl ketone of the formula (VI) CH 3 -CO-CH = CH 2 (VI)
umsetzt.(Methode C).(Method C).
Verwendet man bei der Umsetzung nach Methode A 2-Methylpierazin und y-Chlor-i-cyclopropyl-e-fluor-I naphthyridin-3-carbonsäure als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:If, in the reaction according to method A, 2-methylpiperazine and γ-chloro-1-cyclopropyl-e-fluoro-1-naphthyridine-3-carboxylic acid are used as starting materials, the course of the reaction can be represented by the following formula scheme:
COOHCOOH
Verwendet man beispielsweise bei der Umsetzung nach Methode B Chloraceton und e-(1-piperazinyl)-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:If, for example, in the reaction according to method B, chloroacetone and e- (1-piperazinyl) -1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid are used as starting materials, the course of the reaction can be represented by the following formula scheme:
CH3-OO-CH2-Cl + .HNNCH 3 -O-CH 2 -Cl + .HNN
Verwendet man beispielsweise nach Methode C Methylvinylketon und i-If, for example, method C uses methyl vinyl ketone and
piperazinyl)-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure als Ausgangsverbindungen, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:piperazinyl) -1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid as starting compounds, the course of the reaction can be represented by the following formula scheme:
COOHCOOH
+ HNN+ HNN
Die als Ausgangsstoffe nach Methode Averwendeten i-Cyclopropyl-T-halogen-i^-dihydro^-oxo-i^-naphthyridin-S-carbonsäuren der Formel (II) können gemäß folgendem Reaktionsschema hergestellt werden:The i-cyclopropyl-T-halo-i ^ -dihydro ^ -oxo-1-naphthyridine-S-carboxylic acids of the formula (II) used as starting materials according to method A can be prepared according to the following reaction scheme:
C0"X C0 " X
CHCH
(1), X1,X2=Cl,Br oder F(1), X 1 , X 2 = Cl, Br or F
,COOC2H5 , COOC 2 H 5
COOC2H5 (2)COOC 2 H 5 (2)
Mg(OC2H5)Mg (OC 2 H 5 )
Xtxt
v COOC-H1- v COOC-H 1 -
(3)(3)
CO-C-COOC^i, HJ<J<1xCO-C-COOC ^ i, HJ <J <1x
CO-C-COCC2H5 BaseCO-C-COCC 2 H 5 base
N^ X2 °°2Η N ^ X 2 °° 2 Η
2Η52 Η 5
COOHCOOH
(7)(7)
(II)(II)
Danach wird Malonsäurediethylester (2) in Gegenwart von Magnesiumethyiat mit dem entsprechenden Nicotinsäurehalogenid (Uzurn Acylmalonesterp) acyliert (Organicum,3.Aufl. 1964, S.438).Thereafter, malonic acid diethyl ester (2) in the presence of Magnesiumethyiat with the corresponding Nicotinsäurehalogenid (Uzurn Acylmalonesterp) acylated (Organicum, 3rd edition 1964, p.438).
Durch partielle Verseifung und Decarboxylierung von (3) in wäßrigem Medium mit katalytischen Mengen Schwefelsäure oder 4-Toluolsulfonsäure erhält man in guter Ausbeute den Acylessigsäureethylester (4), der mit Orthoameisensäure-triethylester/ Acetanhydrid in den 2-(Nicotinoyl)-3-ethoxy-acrylsäureethylester (5) übergeht. Die Umsetzung von (5) mit Cyclopropylamin in einem Lösungsmittel, wie z. B. Methylenchlorid, einem Alkohol, Chloroform, Cyclohexan oder Toluol führt in leicht exothermer Reaktion zum gewünschten Zwischenprodukt (6).By partial saponification and decarboxylation of (3) in an aqueous medium with catalytic amounts of sulfuric acid or 4-toluenesulfonic acid, acylacetic acid ethyl ester (4) is obtained in good yield, which is treated with orthoformic acid triethyl ester / acetic anhydride in the 2- (nicotinoyl) -3-ethoxy- acrylic acid ethyl ester (5) passes. The reaction of (5) with cyclopropylamine in a solvent such. As methylene chloride, an alcohol, chloroform, cyclohexane or toluene leads in a slightly exothermic reaction to the desired intermediate (6).
DieCyclisierungsreaktion (6)->(7) wird in einem Temperaturbereich von etwa 60 bis 3000C, bevorzugt 80 bis 1800C durchgeführt.DieCyclisierungsreaktion (6) -> (7) is in a temperature range of about 60 to 300 0 C, preferably 80 to 180 0 C.
Als Verdünnungsmittel können Dioxan, Dimethylsulfoxid, N-Methylpyrrolidon, Sulfolan, HexamethylphosphorsäuretrisamidAs diluents dioxane, dimethylsulfoxide, N-methylpyrrolidone, sulfolane, Hexamethylphosphorsäuretrisamid
rr\ Ω η rr Ω η
Als Säurebinder kommen für diese Reaktionsstufe Kalium-tert.-butanolat, Butyl-Iithium, Lithium-phenyl, Phenylmagnesiumbromid, Natriummethylat, Natriumhydrid, Natrium- oder Kaliumcarbonat in Betracht. Besonders bevorzugt werden Kalium- oder Natriumfluorid, wenn Fluorwasserstoff abgespalten werden muß. Es kann vorteilhaft sein, einen Überschuß von 10 Mol-%an Base einzusetzen.Suitable acid binders for this reaction stage are potassium tert-butoxide, butyl lithium, lithium phenyl, phenylmagnesium bromide, sodium methoxide, sodium hydride, sodium or potassium carbonate. Particularly preferred are potassium or sodium fluoride, when hydrogen fluoride must be removed. It may be advantageous to use an excess of 10 mol% of base.
Die in dem letzten Schritt erfolgende Esterhydrolyse von (7) unter basischen oder sauren Bedingungen führt zu den 1-Cyclopropyl^-halogen-i^-dihydro^-oxo-I.S-naphthyridin-S-carbonsäuren (II).The ester hydrolysis of (7) under basic or acidic conditions in the last step leads to the 1-cyclopropyl-halo-1-dihydro-1-oxo-S-naphthyridine-S-carboxylic acids (II).
Das als Ausgangsstoff für diesen Syntheseweg verwendete 2,5,6-Trichlorpyridin-3-carbonsäurechlorid (HeIv. Chim. Acta 59,222 [1976]) ist bereits bekannt. 2,6-Dichlor-5-fluor-pyridin-3-carbonsäurechlorid kann auf folgendem Wege erhalten werden: 5-Amino-2,6-dichlor-3-methylpyridin (HeIv. Chim. Acta 59,190 [1976]) wird über 2,6-Dichlor-3-methyl-5-(3,3-dimethyl-1-triazeno)-pyridin oder durch eine Baltz-Schiemann-Reaktion in 2,6-Dichlor-5-fluor-3-methyl-pyridin überführt. Dieses wird zu 2,6-Dichlor-5-fluor-3-trichlormethyl-pyridin chloriert. Durch nachfolgende Hydrolyse mit Schwefelsäure erhält man die Carbonsäure, die auf üblichem Wege in 2,6-Dichlor-5-fluor-pyridin-3-carbonsäurechlorid umgewandelt wird. Alternativ hierzu kann man auch 5-Fluor-2,6-dihydroxy-pyridin-3-carboxamid(J.Amer. Chem.Soc. 101,4423 [1979]; J.Org.Chem.46,846 [1981]) mit Phosphoroxichlorid in 2,6-Dichlor-5-fluor-pyridin-3-carbonitril überführen und dieses ebenso nach Verseifung zur Carbonsäure zum Säurechlorid umsetzen. Durch Oxydation von 2,6-Dichlor-3-chlormethyl-5-nitro-pyridin (HeIv. Chem. Acta 59,190 [1976]) erhält man die entsprechende Nicotinsäure, die mit Thionylchlorid das 2,6-Dichlor-5-nitro-pyridin-3-carbonsäurechlorid liefert. Die als Ausgangsstoffe verwendeten Amine der Formel (IM) sind bekannt (US-PS 4166180, J. Med. Chem. 26,1116 [1983]). Als Beispiele seien genannt: Piperazin, N-Methylpiperazin, N-Ethylpiperazin, N-(2-Hydroxyethyl)-piperazin, N-(2-Methoxyethyl)-piperazin, N-Propylpiperazin, N-lsopropyl-piperazin, N-Butylpiperazin, N-(sek.-Butyl)-piperazin, N-Formylpiperazin, 2-Methylpiperazin, eis- und trans-2,6-Dimethylpiperazin, 2-Phenylpiperazin, 2-(4-Fluorphenyl)-piperazin, 2-(4-Chlorphenyl)-piperazin, 2-(4-Methylphenyl)-piperazin, 2-(4-Methoxyphenyl)-piperazin, 2-(4-Hydroxyphenyl)-piperazin, 2-(2-Thienyl)-piperazin. Pyrrolidin, 3-Amino-pyrrolidin, 3-Aminomethyl-pyrrolidin, 3-Methylaminomethyl-pyrrolidin, 3-Dimethylaminomethyl-pyrrolidin, 3-Ethylaminomethyl-pyrrolidin, 3-Hydroxy-pyrrolidin. Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formel (V) sind bekannt. Als Beispiele seien genannt: Methyliodid, Methylbromid, Ethyliodid, Ethylbrornid, 2-Hydroxyethylchlorid, 3-Hydroxypropylchlorid, n-Propylbromid, Isopropyliodid, n-Butylbromid, sek.-Butyliodid, Isobutylbromid, Ameisensäure-essigsäure-anhydrid, Ameisensäureethylester, Ameisensäure, Essigsäureanhydrid, Acetylchlorid.The 2,5,6-trichloropyridine-3-carboxylic acid chloride (HeIv, Chim. Acta 59, 222 [1976]) used as starting material for this synthesis route is already known. 2,6-Dichloro-5-fluoro-pyridine-3-carboxylic acid chloride can be obtained in the following way: 5-amino-2,6-dichloro-3-methylpyridine (HeIv. Chim. Acta 59, 190 [1976]) is given over 2, 6-dichloro-3-methyl-5- (3,3-dimethyl-1-triazeno) pyridine or by a Baltz-Schiemann reaction in 2,6-dichloro-5-fluoro-3-methyl-pyridine. This is chlorinated to 2,6-dichloro-5-fluoro-3-trichloromethyl-pyridine. Subsequent hydrolysis with sulfuric acid gives the carboxylic acid, which is converted by conventional means into 2,6-dichloro-5-fluoro-pyridine-3-carboxylic acid chloride. Alternatively, 5-fluoro-2,6-dihydroxypyridine-3-carboxamide (J.Amer.Chem.Soc.101.4423 [1979]; J.Org.Chem.46.846 [1981]) can also be used with phosphorus oxychloride Convert 2,6-dichloro-5-fluoro-pyridine-3-carbonitrile and this also after saponification to carboxylic acid to acid chloride. By oxidation of 2,6-dichloro-3-chloromethyl-5-nitro-pyridine (HeIv Chem. Acta 59.190 [1976]) gives the corresponding nicotinic acid, with the thionyl chloride, the 2,6-dichloro-5-nitro-pyridine 3-carboxylic acid chloride. The amines of the formula (III) used as starting materials are known (US Pat. No. 4,161,680, J. Med. Chem. 26, 1116 [1983]). Examples which may be mentioned are: piperazine, N-methylpiperazine, N-ethylpiperazine, N- (2-hydroxyethyl) piperazine, N- (2-methoxyethyl) piperazine, N-propylpiperazine, N-isopropyl-piperazine, N-butylpiperazine, N (sec-butyl) piperazine, N-formylpiperazine, 2-methylpiperazine, cis- and trans-2,6-dimethylpiperazine, 2-phenylpiperazine, 2- (4-fluorophenyl) -piperazine, 2- (4-chlorophenyl) -piperazine, 2- (4-methylphenyl) piperazine, 2- (4-methoxyphenyl) piperazine, 2- (4-hydroxyphenyl) piperazine, 2- (2-thienyl) piperazine. Pyrrolidine, 3-aminopyrrolidine, 3-aminomethylpyrrolidine, 3-methylaminomethylpyrrolidine, 3-dimethylaminomethylpyrrolidine, 3-ethylaminomethylpyrrolidine, 3-hydroxypyrrolidine. The compounds of the formula (V) used as starting materials are known. Examples which may be mentioned are: methyl iodide, methyl bromide, ethyl iodide, ethyl bromide, 2-hydroxyethyl chloride, 3-hydroxypropyl chloride, n-propyl bromide, isopropyl iodide, n-butyl bromide, sec-butyl iodide, isobutyl bromide, formic acid-acetic anhydride, formic acid ethyl ester, formic acid, acetic anhydride, acetyl chloride.
Die Umsetzung von (II) mit (III) gemäß Methode A wird vorzugsweise in einem Verdünnungsmittel wie Dimethylsulfoxid, Ν,Ν-Dimethylformamid, Hexamethyl-phosphorsäuretrisamid, Sulfolan, Wasser, einem Alkohol wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, Glykolomonomethylether oder Pyridin vorgenommen. Ebenso können Gemische dieser Verdünnungsmittel verwendet werden.The reaction of (II) with (III) according to method A is preferably carried out in a diluent such as dimethylsulfoxide, Ν, Ν-dimethylformamide, hexamethylphosphoric trisamide, sulfolane, water, an alcohol such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, glycolomonomethyl ether or Pyridine made. Likewise, mixtures of these diluents may be used.
Als Säurebinder können alle üblichen anorganischen und organischen Säurebindungsmittel verwendet werden. Hierzu gehören vorzugsweise die Alkalihydroxide, Alkalicarbonate, organische Amine und Amidine. Als besonders geeignet seien im einzelnen genannt: Triethylamin, 1,4-Diaza-bicyclo[2,2,2]-octan (DABCO), 1,8-DiazabicycIo[5,4,0]-undec-7-en (DBU) oder überschüssiges Amin (III).As acid binder, it is possible to use all customary inorganic and organic acid binding agents. These preferably include the alkali metal hydroxides, alkali metal carbonates, organic amines and amidines. Specific examples which may be mentioned are: triethylamine, 1,4-diazabicyclo [2,2,2] octane (DABCO), 1,8-diazabicyclo [5,4,0] undec-7-ene (DBU ) or excess amine (III).
Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa 20 und 2000C, vorzugsweise zwischen 80 und 18O0C.The reaction temperatures can be varied within a substantial range. In general, one works between about 20 and 200 0 C, preferably between 80 and 18O 0 C.
Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Drucken zwischen etwa 1 und etwa 100 bar, vorzugsweise zwischen 1 und 10 bar.The reaction can be carried out at normal pressure, but also at elevated pressure. In general, at pressures between about 1 and about 100 bar, preferably between 1 and 10 bar.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man auf 1 Mol der Carbonsäure (II) 1 bis 15 Mol, vorzugsweise 1 bis 6 Mol des Amins (III) ein.When carrying out the process according to the invention, 1 to 15 mol, preferably 1 to 6 mol, of the amine (III) are employed per mole of the carboxylic acid (II).
Freie Aminogruppen können während der Umsetzung durch eine geeignete Aminoschutzgruppe, zum Beispiel dert-Butoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-oder Acetylgruppe geschützt, und nach Beendigung der Reaktion wieder freigesetzt werden. Eine aromatische Aminogruppe wird über die Reduktion einer Nitrogruppe eingeführt.Free amino groups can be protected during the reaction by a suitable amino-protecting group, for example the tert-butoxycarbonyl, ethoxycarbonyl or acetyl group, and released again after the reaction has ended. An aromatic amino group is introduced via the reduction of a nitro group.
Die Umsetzung von (IV) mit (V) wird vorzugsweise in einem Verdünnungsmittel wie Dimethylsulfoxid, Dioxan, Ν,Ν-Dimethylformamid, Hexamethyl-phosphorsäure-trisamid, Sulfolan, Wasser, einem Alkohol wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, Glykolmonomethylether oder Pyridin vorgenommen. Ebenso können Gemische dieser Verdünnungsmittel verwendet werden.The reaction of (IV) with (V) is preferably carried out in a diluent such as dimethylsulfoxide, dioxane, Ν, Ν-dimethylformamide, hexamethylphosphoric acid trisamide, sulfolane, water, an alcohol such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, glycol monomethyl ether or pyridine. Likewise, mixtures of these diluents may be used.
Als Säurebinder können alle üblichen anorganischen und organischen Säurebindungsmittel verwendet werden. Hierzu gehören vorzugsweise die Alkalihydroxide, Alkalicarbonate, organische Amine und Amidine. Als besonders geeignet seien im einzelnen genannt: Triethylamin, 1,4-Diazabicyclo[2,2,2]octan (DABCO) oder !,S-Diazabicyclo-iöAOlundec^-en (DBU). Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa 20 und etwa 180°C, vorzugsweise zwischen 40 und 1100C.As acid binder, it is possible to use all customary inorganic and organic acid binding agents. These preferably include the alkali metal hydroxides, alkali metal carbonates, organic amines and amidines. Specific examples are: triethylamine, 1,4-diazabicyclo [2,2,2] octane (DABCO) or!, S-diazabicyclo [alpha] Alundecene (DBU). The reaction temperatures can be varied within a substantial range. In general, one works between about 20 and about 180 ° C, preferably between 40 and 110 0 C.
Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Drucken zwischen etwa 1 und etwa 100 bar, vorzugsweise zwischen 1 und 10bar.The reaction can be carried out at normal pressure, but also at elevated pressure. In general, at pressures between about 1 and about 100 bar, preferably between 1 and 10 bar.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens gemäß Methode B setzt man auf 1 Mol der Verbindung (IV) 1 bis 4 Mol, vorzugsweise 1 bis 1,5 Mol der Verbindung (V) ein.When carrying out the process according to method B according to the invention, 1 to 4 moles, preferably 1 to 1.5 moles, of the compound (V) are employed per mole of the compound (IV).
Die Umsetzung von (IV) mit (Vl) (Methode C) wird vorzugsweise in einem Verdünnungsmittel wie Dioxan, Dimethylsulfoxid, Ν,Ν-Dimethylformamid, Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, Glykolmonomethylether oder auch in Gemischen dieser Verdünnungsmittel durchgeführt.The reaction of (IV) with (VI) (Method C) is preferably carried out in a diluent such as dioxane, dimethyl sulfoxide, Ν, Ν-dimethylformamide, methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, glycol monomethyl ether or in mixtures of these diluents.
Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa 200C und etwa 1500C, vorzugsweise zwischen 50°C und 1000C.The reaction temperatures can be varied within a substantial range. In general, one works between about 20 0 C and about 150 0 C, preferably between 50 ° C and 100 0 C.
Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Drucken zwischen etwa 1 und etwa 100 bar, vorzugsweise zwischen 1 und 10 bar.The reaction can be carried out at normal pressure, but also at elevated pressure. In general, at pressures between about 1 and about 100 bar, preferably between 1 and 10 bar.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens nach Methode C setzt man auf 1 Mol der Verbindung (IV) 1 bis 5 Mol, vorzugsweise 1 bis 2 Mol, der Verbindung (Vl) ein.When carrying out the process according to method C according to the invention, 1 to 5 mol, preferably 1 to 2 mol, of compound (VI) are employed per mole of compound (IV).
Die Herstellung der Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt in üblicherweise zum Beispiel durch Lösen des Betains in überschüssiger wäßriger Säure und Ausfällen des Salzes mit einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel (Methanol, Ethanol, Aceton, Acetonitril). Man kann auch äquivalente Mengen Betain und Säure in Wasser bis zur'The preparation of the acid addition salts of the compounds according to the invention is usually carried out, for example, by dissolving the betaine in excess aqueous acid and precipitating the salt with a water-miscible organic solvent (methanol, ethanol, acetone, acetonitrile). It is also possible to add equivalent amounts of betaine and acid in water until
Trockne eindampfen. Als pharmazeutisch verwendbare Salze sind beispielsweise die Salze von Salzsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, Galacturonsäure, Gluconsäure, Glutaminsäure oder Asparaginsäure zu verstehen.Evaporate dry. Examples of suitable pharmaceutically acceptable salts are the salts of hydrochloric, sulfuric, acetic, glycolic, lactic, succinic, citric, tartaric, methanesulfonic, galacturonic, gluconic, glutamic or aspartic acid.
Die Alkali- oder Erdalkalisalze werden beispielsweise durch Lösen des Betains in unterschüssiger Alkali- oder Erdalkalilauge, Filtration von ungelöstem Betain und Eindampfen des Filtrats bis zur Trockne erhalten. Pharmazeutisch geeignet sind Natrium-, Kalium- oder Calciumsalze. Durch Umsetzung eines Alkali- oder Erdalkalisalzes mit einem geeigneten Silbersalz wie Siibernitrat werden die entsprechenden Silbersalze der i^-Dihydro^-oxo-i.e-naphthyridin-S-carbonsauren erhalten.The alkali metal salts or alkaline earth metal salts are obtained, for example, by dissolving the betaine in a submerged alkali or alkaline earth liquor, filtering undissolved betaine and evaporating the filtrate to dryness. Pharmaceutically suitable are sodium, potassium or calcium salts. By reaction of an alkali or alkaline earth metal salt with a suitable silver salt, such as silver nitrate, the corresponding silver salts of the di-dihydro-oxo-dienaphthyridine-S-carboxylic acids are obtained.
Außer den in den Beispielen aufgeführten Verbindungen seien als neue Wirkstoffe im einzelnen genannt:Apart from the compounds listed in the examples, new active substances may be mentioned in detail:
i-Cyclopropyl-e-fluor-IAdihydro^-tS^-dimethyl-i-piperazinylM-oxo-i^-naphthyridin-S-carbonsäure, i-Cyclopropyl-e-fluor-lAdihydro-T-l^isopropyl-i-piperazinyD-^oxo-i^-naphthyridin-S-carbonsäure y-f^Butyl-i-piperazinyD-B-chlor-i-cyclopropyl-IAdihydro-^oxo-I.S-naphthyridin-S-carbonsäure, 1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-phenacyl-1-piperazinyl)-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure 1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(3,4-dimethyl-1-piperazinyl)-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure-hydrochlorid, 1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-[3-methyl-4-(2-oxo-propyl)-l-piperazinyl]-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, e-Chlor-i-cyclopropyl-IAdihydro^-oxo-y-K-O-oxobutyD-i-piperazinyll-i^-naphthyridin-S-carbonsäure, 1-Cyclopropyl-6-fluor-7-(4-formyl-1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, 7-(4-Acetyl-1-piperazinyl)-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, e-Chlor-i-cyclopropyl-i^-dihydro^-ti-piperazinylM-oxo-i^-naphthyridin-S-carbonsäure,i-Cyclopropyl-e-fluoro-1-dihydro-tS-dimethyl-1-piperazinylM-oxo-1-naphthyridine-S-carboxylic acid, i-cyclopropyl-e-fluoro-1-dihydro-Tl-isopropyl-i-piperazinyl-D- oxo-1-naphthyridine-S-carboxylic acid yf-butyl-i-piperazinyl-B-chloro-i-cyclopropyl-1-dihydro-1-oxo-1-naphthyridine-S-carboxylic acid, 1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4 dihydro-4-oxo-7- (4-phenacyl-1-piperazinyl) -1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid 1-Cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-7- (3,4-dimethyl 1-piperazinyl) -4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid hydrochloride, 1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-7- [3-methyl-4- (2-oxo) propyl) -1-piperazinyl] -4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid, e-chloro-i-cyclopropyl-1-dihydro-oxo-yKO-oxo-buty-1-piperazinyl-1-naphthyridine-S; carboxylic acid, 1-cyclopropyl-6-fluoro-7- (4-formyl-1-piperazinyl) -1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid, 7- (4-acetyl-1 -piperazinyl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid, e-chloro-i-cyclopropyl-1-dihydro-ti-piperazinyl oxo-i ^ naphthyridine-S-carboxylic äure,
6-Chlor-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, 6-Chlor-1-cyciopropyl-1,4-dihydro-7-(3-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carbonsäure, 6-Chlor-1-cyclopropyl-7-(4-ethyl-1-piperazinyl)-1,4-dihydroT4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, 6-Chlor-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-[4-(3-oxo-propyI)-1-piperazinyl]-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure-hydrochlorid, 1-Cyclopropyl-6-fluor-7-[3-(4-fluorphenyl)-1-piperazinyl]-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, e-Chlor-i-cyclopropyl-IAdihydro^-oxo-y-O-Phenyl-i-piperazinyD-I.S-naphthyridin-S-carbonsäure, i-Cyclopropyl-i^-dihydro-e-nitro^-oxo^-fi-piperazinyO-ijS-naphthyridin-S-carbonsäure,6-chloro-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-7- (4-methyl-1-piperazinyl) -4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid, 6-chloro-1-cyciopropyl-1, 4-dihydro-7- (3-methyl-1-piperazinyl) -4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid, 6-chloro-1-cyclopropyl-7- (4-ethyl-1-piperazinyl) - 1,4-dihydroT4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid, 6-chloro-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-7- [4- (3-oxo-propyl) -1 -piperazinyl] -1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid hydrochloride, 1-cyclopropyl-6-fluoro-7- [3- (4-fluorophenyl) -1-piperazinyl] -1,4-dihydro-4-oxo 1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid, e-chloro-i-cyclopropyl-1-dihydroxy-oxo-yl-phenyl-1-piperazinyl-1-naphthyridine-S-carboxylic acid, i-cyclopropyl-1-dihydro-e- nitro ^ -oxo ^ -fi-piperazinyO-IJS-naphthyridine-S-carboxylic acid,
1-Cyclopropyl-1,4-dihydro-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-6-nitro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, 6-Fluor-7-[4-{4-Aminobenzyl)-1-pierazinyl]-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, 6-Fluor-7-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carbonsäure, 1-Cyclopropyl-6-fluor-7-(3-ethylaminomethyl-1-pyrrolidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure.1-Cyclopropyl-1,4-dihydro-7- (4-methyl-1-piperazinyl) -6-nitro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid, 6-fluoro-7- [4- { 4-aminobenzyl) -1-pierazinyl] -1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid, 6-fluoro-7- (3-amino-1-pyrrolidinyl) - 1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-1, 8-naphthyridine-3-carboxylic acid, 1-cyclopropyl-6-fluoro-7- (3-ethylaminomethyl-1-pyrrolidinyl) -1,4-dihydro- 4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid.
Weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungeffd^riormel (VII)Another object of the invention are compounds of formula (VII)
(VIl)(VII)
in derin the
X für Halogen oder Nitro steht,X is halogen or nitro,
X' und X" gleich Oder verschieden sind und für Halogen, insbesondere Chlor oder Fluor, stehen und R OH, Halogen, insbesondere Chlor, oder Alkoxycarbonylmethyl mit Methyl oder Ethyl im Alkoxyteil bedeutet.X 'and X "are the same or different and are halogen, in particular chlorine or fluorine, and R is OH, halogen, in particular chlorine, or alkoxycarbonylmethyl with methyl or ethyl in the alkoxy part.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung:The following examples illustrate the invention:
Ausführungsbeispieleembodiments
Herstellung von Ausgangsverbindungen Beispiel APreparation of Starting Compounds Example A
2,6-Dichlor-3-methyl-5-(3,3-dimethyl-1-triazeno)-pyridin2,6-dichloro-3-methyl-5- (3,3-dimethyl-1-triazeno) -pyridine
(CH3)2N-N=N(CH 3 ) 2 NN = N
43g(0,24mol) B-Amino^^-dichlor-S-methyl-pyridin (HeIv. Chim. Acta 59,190 [1976]) werden langsam mit 285ml halbkonzentrierter Salzsäure versetzt, auf O0C abgekühlt, dann eine Lösung von 17,2g (0,25mol) Natriumnitrit in 70 ml Wasser zugetropft und bei 00C einige Zeit nachgerührt. Diese Diazoniumsalz-Lösung aus 150 g Natriumcarbonat in 430 ml Wasser und 70 ml 40-50%iger wäßriger Dimethylamin-Lösung getropft und bei O0C nachgerührt. Man saugt den Niederschlag ab, wäscht gut mit Wasser nach und trocknet im Hochvakuum bei 400C43 g (0.24 mol) of B-amino ^^ - dichloro-S-methyl-pyridine (HeIv. Chim. Acta 59, 190 [1976]) are slowly mixed with 285 ml of half-concentrated hydrochloric acid, cooled to 0 0 C, then a solution of 17, 2g (0.25 mol) of sodium nitrite in 70 ml of water was added dropwise and stirred at 0 0 C for some time. This diazonium salt solution of 150 g of sodium carbonate in 430 ml of water and 70 ml of 40-50% aqueous dimethylamine solution was added dropwise and stirred at 0 0 C. It sucks off the precipitate, washed well with water and dried under high vacuum at 40 0 C.
Ausbeute: 49,3g (88% der Theorie), Schmelzpunkt: 91-95°C. Yield: 49.3 g (88% of theory), melting point: 91-95 ° C.
2,6-Dichlor-5-f!uor-3-methyl-pyridin2,6-dichloro-5-fluoro-3-methyl-pyridine
43,9g (0,19mol)2,6-Dichlor-3-methyl-5-(3,3-dimethyl-1-triazeno)-pyridin werden in 80ml Fluorwasserstoffsäure bei 125-135"C im Autoklaven zersetzt. Nach Destillation erhält man ein Produkt mit einer gaschromatographisch bestimmten Reinheit von 87%, das außerdem noch 12% Chlor-Fluor-Austausch-Produkt enthält43.9 g (0.19 mol) of 2,6-dichloro-3-methyl-5- (3,3-dimethyl-1-triazeno) -pyridine are autoclaved in 80 ml of hydrofluoric acid at 125-135 ° C. After distillation, obtained a product with a gas chromatographic purity of 87%, which also contains 12% chlorine-fluorine exchange product
Ausbeute: 19g, Siedepunkt: 81-85°C/18mbar Schmelzpunkt: 39-410C.Yield: 19 g, boiling point: 81-85 ° C / 18mbar Melting point: 39-41 0 C.
2,6-Dichlor-5-fluor-3-trichlormethyl-pyridin2,6-dichloro-5-fluoro-3-trichloromethyl-pyridine
49,4g (0,27mol) 2,6-Dichlor-5-fluor-3-methyl-pyridin werden bei 120°C insgesamt etwa.20 Stunden chloriert, bis NMR-spektroskopisch kein aliphatisches Proton mehr nachweisbar ist. Das Reaktionsgemisch wird in einer Kugelrohrdestillationsapparatur destilliert.49.4 g (0.27 mol) of 2,6-dichloro-5-fluoro-3-methylpyridine are chlorinated at 120 ° C. for a total of about 20 hours until no more aliphatic proton can be detected by NMR spectroscopy. The reaction mixture is distilled in a Kugelrohr distillation apparatus.
Ausbeute: 61,7g (80,6%), Siedepunkt: 130-150°C (Ofentemperatur)/0,4mbar.Yield: 61.7 g (80.6%), boiling point: 130-150 ° C (oven temperature) / 0.4 mbar.
Massenspektrum: "Ve 281 (M+), 246 (100%, M+-Cl), 211 (246-CI), 176 (211-CI).Mass spectrum: "Ve 281 (M + ), 246 (100%, M + -Cl), 211 (246-CI), 176 (211-CI).
2,6-Dichlor-5-fluor-pyridin-3-carbonsäure2,6-dichloro-5-fluoro-pyridine-3-carboxylic acid
57g (0,2 mol) 2,6-Dichlor-5-fluor-3-trichlormethyl-pyridin werden in 53ml 92%iger Schwefelsäure gelöst und zunächst 45 Minuten bei 25°C, danach 3 Stunden bei 1000C bis zum Abklingen der Chlorwasserstoff-Entwicklung gerührt. Man versetzt mit 24g 50%iger Schwefelsäure und erhitzt weitere 6 Stunden auf 1000C. Dann wird abgekühlt, die Reaktionsmischung auf Eis gegossen, der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.57 g (0.2 mol) of 2,6-dichloro-5-fluoro-3-trichloromethyl-pyridine are dissolved in 53 ml of 92% sulfuric acid and first 45 minutes at 25 ° C, then 3 hours at 100 0 C until the decay of Hydrogen chloride evolution stirred. It is mixed with 24 g of 50% sulfuric acid and heated for a further 6 hours at 100 0 C then cooled, poured the reaction mixture on ice, the precipitate was filtered off with suction, washed with water and dried.
Rohausbeute: 42 g (-100% der Theorie), Schmelzpunkt: 137-1490C;Crude yield: 42 g (-100% of theory), mp: 137-149 0 C;
nach Umkristallisation aus Wasser: Schmelzpunkt: 154-1610C.after recrystallization from water: Melting point: 154-161 0 C.
Massenspektrum: "Ve 209 (M+), 192 (M+-OH), 164 (192-CO), 129 (164-CI), 94 (129-CI).Mass spectrum: "Ve 209 (M + ), 192 (M + -OH), 164 (192-CO), 129 (164-CI), 94 (129-CI).
2,6-Dichlor-5-fluor-pyridin-3-carbonylchlorid2,6-dichloro-5-fluoro-pyridine-3-carbonyl chloride
CO-ClCO-Cl
42g (O^-Dichlor-ö-fluor-pyridin-S-carbonsäure werden in einer Mischung aus 43g Thionylchlorid, 15 ml Dimethylformamid und 640ml Toluol 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wird eingeengt und der Rückstand destilliert. Ausbeute: 33,8g (74% der Theorie), Siedepunkt 94-98°C/1,3 mbar42 g of (O-dichloro-δ-fluoro-pyridine-S-carboxylic acid are refluxed in a mixture of 43 g of thionyl chloride, 15 ml of dimethylformamide and 640 ml of toluene for 6 hours, the mixture is concentrated and the residue is distilled, yield: 33.8 g (74% of theory), boiling point 94-98 ° C / 1.3 mbar
Massenspektrum: "Ve 227 (M+), 192 (100%, M+-Cl), 164(40%, M+-COCI).Mass spectrum: "Ve 227 (M + ), 192 (100%, M + -Cl), 164 (40%, M + -COCl).
(2,6-Dichlor-5-fluor-pyridin-3-carbonyl)-essigsäureethylester(2,6-dichloro-5-fluoro-pyridine-3-carbonyl) acetate
3,7 g (0,15 mol) Magnesiumspäne werden in 9,3 mi Ethanol mit 0,8 g Tetrachlormethan versetzt und nach Beginn der Wasserstoff-Entwicklung ein Gemisch aus 23,9g (0,15mol) Malonsäurediethylester, 18,5ml Ethanol und 58ml Toluol bei 50-60°C tropfenweise zugefügt. Man rührt 1 Stunde bei dieser Temperatur nach, kühlt auf -5 bis —100C und tropft langsam eine Lösung3.7 g (0.15 mol) of magnesium turnings are admixed in 9.3 ml of ethanol with 0.8 g of carbon tetrachloride and, after hydrogen evolution has begun, a mixture of 23.9 g (0.15 mol) of diethyl malonate, 18.5 ml of ethanol and 58 ml of toluene added dropwise at 50-60 ° C. The mixture is stirred for 1 hour at this temperature, cooled to -5 to -10 0 C and slowly dripped a solution
von 31g (0,14mol)2,6-Dichlor-5-fluor-pyridin-3-carbonylchiorid in 14,5 ml Toluol zu. Danach wird 1 Stunde bei 00C gerührt, über Nacht auf Raumtemperatur gebracht und noch 2 Stunden auf 40-500C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird unter Eiskühlung mit einem Gemisch aus 60 ml Wasser und 9 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt und die organische Phase abgetrennt. Die wäßrige Phase wird mit Toluol extrahiert und der vereinigte organische Extrakt mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgezogen. Man erhält 50,1 g (2,6-Dichlor-5-fluor-pyridin-3-carbonyD-malonsäurediethylesterals Rohprodukt. Dieses wird nach Zugabe von 50 ml Wasser und 0,1 g 4-Toluolsulfonsäure 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt, die Mischung mit Dichlormethan extrahiert, der Extrakt mit Natriumsulfat getrocknet, eingeengt, der Rückstand mit wenig Ether verrührt und das Kristallisat isoliert. Ausbeute: 14,3g (34% der Theorie), Schmelzpunkt: 69-720C.of 31g (0.14mol) of 2,6-dichloro-5-fluoro-pyridine-3-carbonylchloride in 14.5ml of toluene. Then 1 hour at 0 0 C is stirred, brought to room temperature overnight and heated for 2 hours at 40-50 0 C. The reaction mixture is added with ice cooling with a mixture of 60 ml of water and 9 ml of concentrated sulfuric acid and the organic phase separated. The aqueous phase is extracted with toluene and the combined organic extract washed with saturated sodium chloride solution, dried with sodium sulfate and the solvent removed. 50.1 g of diethyl 2,6-dichloro-5-fluoro-pyridine-3-carbonyl-malonate are obtained as crude product, which is refluxed for 10 hours after addition of 50 ml of water and 0.1 g of 4-toluenesulphonic acid, the mixture extracted with dichloromethane, the extract dried with sodium sulfate, concentrated, the residue stirred with a little ether and the crystals were isolated Yield: 14.3 g (34% of theory), m.p .: 69-72 0 C.
Massenspektrum: "Ve279 (M+), 244 (60%, M+-Cl), 216 (74%, 244-28), 192 (100%, C6HCI2FNO), 164,29. Nach dem NMR-Spektrum (CDCI3) liegt die Verbindung praktisch vollständig als Enol vor.Mass spectrum: "Ve279 (M + ), 244 (60%, M + -Cl), 216 (74%, 244-28), 192 (100%, C 6 HCl 2 FNO), 164.29. Spectrum (CDCI 3 ), the compound is almost completely present as enol.
Beispie! GStep Example! G
7-Chlor-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure7-chloro-1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid
oohooh
14g (50mmol) (2,6-Dichlor-5-fluor-pyridin-3-carbonyl)-essigsäureethylesterwerden mit 11,1 g (75mmol) Orthoameisensäuretriethylester in 13g Essigsäureanhydrid 2 Stunden auf 150-1600C erhitzt. Man engt im Vakuum ein und erhält 15,6g (2,6-Dichlor-5-fluor-pyridin-3-carbonyl)-3-ethoxyacryIsäureethylester als öligen Rückstand.14g (50 mmol) (2,6-dichloro-5-fluoro-pyridine-3-carbonyl) -essigsäureethylesterwerden heated at 150-160 0 C for 2 hours with 11.1 g (75mmol) of triethyl orthoformate in acetic anhydride 13g. The mixture is concentrated in vacuo to give 15.6 g (2,6-dichloro-5-fluoro-pyridine-3-carbonyl) -3-ethoxyacryyl ethyl ester as an oily residue.
15,5g (46mmol) dieser Zwischenstufe werden in 35 ml Ethanol unter Eiskühlung tropfenweise mit 3 g Cyclopropylamin versetzt und 1 Stunde bei 200C gerührt. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit Methanol gewaschen und getrocknet. Man erhält 13,3g 2-(2,6-Dichlor-5-fluor-pyridin-3-carbonyl)-3-cyclopropylaminoacrylsäureethylester vom Schmelzpunkt 130-1330C (aus Ethanol).15.5 g (46 mmol) of this intermediate are added dropwise in 35 ml of ethanol with ice cooling with 3 g of cyclopropylamine and stirred at 20 0 C for 1 hour. The precipitated product is filtered off with suction, washed with methanol and dried. This gives 13.3 g of 2- (2,6-dichloro-5-fluoro-pyridine-3-carbonyl) -3-cyclopropylaminoacrylsäureethylester of melting point 130-133 0 C (from ethanol).
12,5g (36mmol) 2-(2,6-Dichlor-5-fluor-pyridin-3-carbonyl)-3-cyclopropylamino-acrylsäureethylester werden in 75ml Dimethylformamid mit 6,5g Kaliumcarbonat 1 Stunde auf 1000C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eiswasser gegossen und das ausgefallene Produkt abgesaugt, mit Wasser und Methanol gewaschen und getrocknet. Es werden 10,5g (94% der Theorie) 7-Chlor-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäureethylester vom Schmelzpunkt 176 bis 180°C erhalten.12.5 g (36 mmol) of 2- (2,6-dichloro-5-fluoro-pyridine-3-carbonyl) -3-cyclopropylamino-acrylic acid ethyl ester are heated for 1 hour at 100 0 C in 75 mL of dimethylformamide with 6.5 g potassium carbonate. The reaction mixture is poured into ice-water and the precipitated product is filtered off with suction, washed with water and methanol and dried. 10.5 g (94% of theory) of ethyl 7-chloro-1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylate of melting point 176.degree. To 180.degree. C. are obtained ,
10,5g (34mmol) dieses Esters werden in einem Gemisch aus 100ml Essigsäure, 70ml Wasser und 10ml konzentrierter Schwefelsäure 2 Stunden auf 1500C erhitzt. Die Suspension wird in 300 ml Eiswasser gegossen, der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser und Methanol gewaschen und im Vakuum getrocknet.10,5g (34mmol) of this ester are heated in a mixture of 100ml acetic acid, 70ml water and 10ml of concentrated sulfuric acid for 2 hours at 150 0 C. The suspension is poured into 300 ml of ice-water, the precipitate is filtered off with suction, washed with water and methanol and dried in vacuo.
Ausbeute: 7,85g (82% der Theorie) 7-Chlor-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure vom Schmelzpunkt 230-233°C.Yield: 7.85 g (82% of theory) of 7-chloro-1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid of melting point 230-233 ° C.
6,7-DiChIOr-I-CyClOPrOPyI-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure6,7-Dichloro-I-CyClOPrOPyI-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid
Ausgehend von 2,5,6-Trichlorpyridin-3-carbonsäurechlorid (HeIv. Chim. Acta 59, 222 [1976]) wird analog Beispiel F (2,5,6-Trichlorpyridin-3-carbonyl)-essigsäureethylester (Schmelzpunkt: 61—710C; liegt nach dem 1H-NMR-Spektrum in Deuterochloroform zu 50% als Enol vor) hergestellt. Dieser wird anschließend analog Beispiel G über ej-Dichlor-i-cyclopropyllA-dihydro^-oxo-i^-naphthyridin-S-carbonsäure-ethylester (Schmelzpunkt: 176-178"C)ZUTe^-DiChIOr-I-CyClOPrOPyI-I,4-dihydro^-oxo-i^-naphthyridin-S-carbonsäure umgesetzt, die nach Umkristallisation aus Dimethylformamid bei 243-2450C unter Zersetzung schmilzt.Starting from 2,5,6-trichloropyridine-3-carboxylic acid chloride (HeIv. Chim. Acta 59, 222 [1976]), ethyl (2,5,6-trichloropyridine-3-carbonyl) -acetate (mp. 71 0 C, is according to the 1 H-NMR spectrum in Deuterochloroform to 50% as enol). This is then analogously to Example G on ej-dichloro-i-cyclopropyllA-dihydro ^ -oxo-i ^ -naphthyridin-S-carboxylic acid ethyl ester (melting point: 176-178 "C) ZUTe ^ -DiChIOr-I-CyClOPrOPyI-I, 4-dihydro ^ -oxo-i ^ -naphthyridine-S-carboxylic acid, which melts after recrystallization from dimethylformamide at 243-245 0 C with decomposition.
i-Cyclopropyl-e-fluor-IAdihydro-^oxo-T-fi-piperazinyD-i^-naphthyridin-S-carbonsäurei-cyclopropyl-e-fluoro-IAdihydro- ^ oxo-T-fi-piperazinyD-i ^ naphthyridine-S-carboxylic acid
Q COOH Q COOH
1,3g(4mmol)7-Chlor-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäurewerdenin8ml Dimethylsulfoxid mit 860 mg (lOmmol) wasserfreiem Piperazin 15 Minuten auf 1100C erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft, der Rückstand mit 5 ml Wasser aufgekocht (pH 7), der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und mit Methanol aufgekocht.1.3 g (4 mmol) of 7-chloro-1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid in 8 ml of dimethyl sulfoxide with 860 mg (10 mmol) of anhydrous piperazine for 15 minutes to 110 0 C heated. The solvent is evaporated in vacuo, the residue boiled with 5 ml of water (pH 7), the precipitate is filtered off, washed with water and boiled with methanol.
Ausbeute: 1,0g (75% der Theorie), Schmelzpunkt: 278-282°C (unter Zersetzung).Yield: 1.0g (75% of theory), m.p .: 278-282 ° C (with decomposition).
i-Cyclopropyl-ö-fiuor-i^-dihydro^-iS-methyl-i-piperazinylJ^-oxo-ijS-naphthyridin-S-carbonsäurei-cyclopropyl-ö-fluoro-i ^ -dihydro ^ -is-methyl-i-piperazinylJ ^ -oxo-IJS-naphthyridine-S-carboxylic acid
COOHCOOH
Man verfährt analog Beispiel 1, wobei mit2-Methylpiperazin 15 Minuten bei 1000C umgesetzt und das Reaktionsprodukt aus Glykolmonomethylether umkristallisiert wird.The procedure is analogous to Example 1, wherein reacted with 2-methylpiperazine 15 minutes at 100 0 C and the reaction product is recrystallized from glycol monomethyl ether.
Ausbeute: 0,9g (65% der Theorie), Schmelzpunkt: 243-247T (unter Zersetzung).Yield: 0.9 g (65% of theory), m.p .: 243-247T (with decomposition).
1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure-Hydrochlorid1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-7- (4-methyl-1-piperazinyl) -4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid hydrochloride
COOHCOOH
. HCl, HCl
Man verfährt analog Beispiel 1, wobei mit N-Methylpiperazin 15 Minuten bei 1000C umgesetzt und das Reaktionsprodukt aus Glykolmonomethylether umkristallisiert wird. Die erhaltene 1 -Cyclopropyl-6-fluor-i,4-dihydro-4-oxo-7-(4-methyl-1 -piperazinyl)-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure( 1,2 g vom Schmelzpunkt 241-244°C unter Zersetzung) wird in einer Mischung aus 20 ml Ethanol und 5ml 2 η-Salzsäure aufgekocht, das gebildete Hydrochlorid abgesaugt, mit Ethanol gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 1,1 g (72%), Schmelzpunkt: 305-3100C (unter Zersetzung).The procedure is analogous to Example 1, wherein reacted with N-methylpiperazine 15 minutes at 100 0 C and the reaction product is recrystallized from glycol monomethyl ether. The obtained 1-cyclopropyl-6-fluoro-i, 4-dihydro-4-oxo-7- (4-methyl-1-piperazinyl) -1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid (1.2 g of the melting point 241- 244 ° C with decomposition) is boiled in a mixture of 20 ml of ethanol and 5 ml of 2 η hydrochloric acid, the hydrochloride formed was filtered off with suction, washed with ethanol and dried. Yield: 1.1 g (72%), melting point: 305-310 0 C (with decomposition).
1-Cyclopropyl-7-(4-ethyl-1-piperazinyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure-hydrochlorid1-Cyclopropyl-7- (4-ethyl-1-piperazinyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid hydrochloride
Analog Beispiel 3 wird mit N-Ethyl-piperazin 30 Minuten bei 1000C umgesetzt und das Reaktionsprodukt anschließend in das Hydrochlorid überführt.Analogously to Example 3 is reacted with N-ethyl-piperazine for 30 minutes at 100 0 C and then converted the reaction product into the hydrochloride.
Ausbeute: 1,05g (66% derTheorie), Schmelzpunkt: >300°C (unter Zersetzung).Yield: 1.05 g (66% of theory), m.p .:> 300 ° C (with decomposition).
1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-7- [4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazinyl] -4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid
HO-CH,CH,-H ST N N 2 HO-CH, CH, -H ST NN 2
Analog Beispiel 1 wird mit N-(2-Hydroxyethyl)-piperazin 30 Minuten bei 1000C umgesetzt und das Reaktionsprodukt aus Glykolmonomethylether umkristallisiert.Analogously to Example 1 is reacted with N- (2-hydroxyethyl) piperazine for 30 minutes at 100 0 C and the reaction product recrystallized from glycol monomethyl ether.
Ausbeute: 0,9g (60% derTheorie), Schmelzpunkt: 241-2450C (unterZersetzung).Yield: 0.9 g (60% derTheorie), Melting point: 241-245 0 C (with decomposition).
i-Cyclopropyl-e-fluor-i^-dihydro^-oxo-T-O-phenyl-i-piperazinyll-i^-naphthyridin-S-carbonsäurei-cyclopropyl-e-fluoro-i ^ -dihydro ^ -oxo-T-O-phenyl-i-piperazinyll-i ^ naphthyridine-S-carboxylic acid
Analog Beispiel 1 werden 810mg (5mmol) 2-Phenylpiperazin in Gegenwart von 1,8g (8mmol) 1,4-Diazabicyclo[2,2,2]octan (DABCO) 30 Minuten bei 1000C umgesetzt.810mg (5 mmol) of 2-phenylpiperazine are reacted in the presence of 1.8 g (8 mmol) of 1,4-diazabicyclo [2,2,2] octane (DABCO) 30 minutes at 100 0 C in analogy to Example. 1
Ausbeute: 0,85g (42% derTheorie), Schmelzpunkt: 280-283°C (unter Zersetzung).Yield: 0.85 g (42% of theory), mp: 280-283 ° C (with decomposition).
i-Cyclopropyl-e-fluor-i^-dihydro^-oxo-T-fi-pyrrolidinyO-iiS-naphthyridin-S-carbonsäure F ^, f COOH \i-Cyclopropyl-e-fluoro-i-dihydro-oxo-T-pyrrolidinyl O-n-S-naphthyridine-S-carboxylic acid F, f COOH
Analog Beispiel 1 wird Pyrrolidin 30 Minuten bei 1000C umgesetzt und das Reaktionsprodukt aus Dimethylformamid umkristallisiert.Analogously to Example 1, pyrrolidine is reacted at 100 ° C. for 30 minutes and the reaction product is recrystallised from dimethylformamide.
Ausbeute: 70% derTheorie, Schmelzpunkt: 314-3160C (unter Zersetzung).Yield: 70% derTheorie, Melting point: 314-316 0 C (with decomposition).
1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-[4-(2-oxo-propyl)-1-piperazinyl]-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure-Hydrochlorid1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7- [4- (2-oxo-propyl) -1-piperazinyl] -1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid hydrochloride
fyyYcooh f yyY cooh
CH3-CO-CH2-N N N N^CH 3 -CO-CH 2 -NNNN ^
. HCl ^, HCl
1,65g (5mmol) i-Cyclopropyl-e-fluor-i^-dihydro^-oxo^-d-piperazinyO-I.S-naphthyridin-S-carbonsäure werden in 25ml Dimethylformamid mit 0,7g (7,6mmol) Chloraceton und 1,05g Triethylamin versetzt und 3 Stunden auf 800C erhitzt. Die Suspension wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit 10 ml Wasser verrührt, abgesaugt und getrocknet. Das Produkt wird in 15ml verdünnter Salzsäure (1:1) erhitzt, mit Ethanol ausgefällt, abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 1,5 g (71 % der Theorie), Schmelzpunkt: > 3000C (unter Zersetzung).1.65 g (5 mmol) of i-cyclopropyl-e-fluoro-1-dihydro-1-oxo-1-piperazinyl O-is-naphthyridine-S-carboxylic acid are dissolved in 25 ml of dimethylformamide with 0.7 g (7.6 mmol) of chloroacetone and 1 , 05g triethylamine and heated to 80 0 C for 3 hours. The suspension is concentrated in vacuo, the residue is stirred with 10 ml of water, filtered off with suction and dried. The product is heated in 15 ml of dilute hydrochloric acid (1: 1), precipitated with ethanol, filtered off with suction and dried. Yield: 1.5 g (71% of theory), melting point:> 300 ° C. (with decomposition).
1-CycIopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-[4-(3-oxobutyl)-1-piperazinyl]-1,8-naphthyridin-carbonsäure-Hydrochlorid1-CycIopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7- [4- (3-oxobutyl) -1-piperazinyl] -1,8-naphthyridin-carboxylic acid hydrochloride
. HCl, HCl
1,66g (5mmo!) der Verbindung aus Beispiel 1 und 1,95g (28mmo!) Methylvinylketon werden in 25ml Ethanol 7 Stunden unter Rückfluß erhitzt, der erhaltene Niederschlag mit verdünnter Salzsäure (1:1) gelöst und mit Ethanol ausgefällt. Ausbeute: 1,1 g (55% der Theorie), Schmelzpunkt: >300°C (unter Zersetzung).1.66 g (5 mmol) of the compound from Example 1 and 1.95 g (28 mmol) of methyl vinyl ketone are refluxed in 25 ml of ethanol for 7 hours, the precipitate obtained is dissolved with dilute hydrochloric acid (1: 1) and precipitated with ethanol. Yield: 1.1 g (55% of theory), melting point:> 300 ° C (with decomposition).
6-Chlor-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure-Hydrochlorid6-chloro-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-7- (4-methyl-1-piperazinyl) -4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid hydrochloride
COOHCOOH
"HCl"HCl
Man verfährt analog Beispiel 3, wobei man von e^-Dichlor-i-cyclopropyl-i^-dihydro^-oxo-I.S-naphthyridin-S-carbonsäure und N-Methyl-piperazin als Ausgangsverbindungen ausgeht. Ausbeute: 66%, Schmelzpunkt: 304-3080C (unter Zersetzung).The procedure is analogous to Example 3, starting from e ^ -dichloro-i-cyclopropyl-i ^ -dihydro ^ -oxo-IS-naphthyridine-S-carboxylic acid and N-methyl-piperazine as starting compounds. Yield: 66%, Melting point: 304-308 0 C (with decomposition).
Jede Tablette enthält:Each tablet contains:
Verbindung des Beispiels 1 583,0 mgCompound of Example 1 583.0 mg
Mikrokristalline Cellulose 55,0 mgMicrocrystalline cellulose 55.0 mg
Maisstärke 72,0 mgCorn starch 72.0 mg
Poly-(1-vinyl-2-pyrrolidon) unlöslich 30,0 mgPoly (1-vinyl-2-pyrrolidone) insoluble 30.0 mg
Hochdisperses Siliciumdioxid 5,0 mgHighly dispersed silica 5.0 mg
Magnesiumstearat 5,0 mgMagnesium stearate 5.0 mg
750,0 mg Die Lackhülle enthält:750.0 mg The paint coating contains:
Poly-tO-hydroxypropyl-O-methylJ-celluloseiScp 6,0 mgPoly-t-O-hydroxypropyl-O-methyl-J-cellulosei Scp 6.0 mg
Macrogol4000 rec. INN (Polyethylenglykol DAB) 2,0 mgMacrogol 4000 rec. INN (polyethylene glycol DAB) 2.0 mg
Titan-(IV)-oxid 2,0 mgTitanium (IV) oxide 2.0 mg
10,0 mg10.0 mg
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen bei geringer Toxizität ein breites antibakterielles Spektrum gegen gram-positive und gram-negative Keime, insbesondere gegen Enterobakteriaceen; vor allem auch gegen solche, die resistent sind gegen verschiedene Antibiotika, wie z. B. Penicilline, Cephalosporine, Aminoglykoside, Sulfonamide, Tetracycline.The compounds according to the invention exhibit, with low toxicity, a broad antibacterial spectrum against gram-positive and gram-negative bacteria, in particular against enterobacteriaceae; especially against those that are resistant to various antibiotics, such. Penicillins, cephalosporins, aminoglycosides, sulfonamides, tetracyclines.
Diese wertvollen Eigenschaften ermöglichen ihre Verwendung als chemotherapeutische Wirkstoffe in der Medizin sowie als Stoffe zur Konservierung von anorganischen und organischen Materialien, insbesondere von organischen Materialien aller Art, z.B. Polymeren, Schmiermitteln, Farben, Fasern, Leder, Papier und Holz, von Lebensmitteln und von Wasser.These valuable properties enable their use as chemotherapeutic agents in medicine as well as materials for the preservation of inorganic and organic materials, especially organic materials of all kinds, e.g. Polymers, lubricants, paints, fibers, leather, paper and wood, food and water.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind gegen ein sehr breites Spektrum von Mikroorganismen wirksam. Mit ihrer Hilfe können gram-negative und gram-positive Bakterien und bakterienähnliche Mikroorganismen bekämpft sowie die durch diese Erreger hervorgerufenen Erkrankungen verhindert, gebessert und/oder geheilt werden.The compounds of the invention are effective against a very broad spectrum of microorganisms. With their help, gram-negative and gram-positive bacteria and bacteria-like microorganisms can be controlled and the diseases caused by these pathogens prevented, ameliorated and / or cured.
Besonders wirksam sind die erfindungsgemäßen Verbindungen gegen Bakterien und bakterienähnliche Mikroorganismen. Sie sind daher besonders gut zur Prophylaxe und Chemotherapie von lokalen und systemischen Infektionen in der Human- und Tiermedizin geeignet, die durch diese Erreger hervorgerufen werden.The compounds of the invention are particularly effective against bacteria and bacteria-like microorganisms. They are therefore particularly well suited for the prophylaxis and chemotherapy of local and systemic infections in human and veterinary medicine, which are caused by these pathogens.
Beispielsweise können lokale und/oder systemische Erkrankungen behandelt und/oder verhindert werden, die durch die folgenden Erreger oder durch Mischungen der folgenden Erreger verursacht werden:For example, local and / or systemic diseases caused and / or prevented by the following pathogens or by mixtures of the following pathogens can be treated and / or prevented:
Gram-positive Kokken, z. B. Staphylokokken (Staph. aureus, Staph. epidermidis) und Streptokokken (Strept. agalactiae, Strept.Gram-positive cocci, z. Staphylococci (Staph aureus, Staph epidermidis) and streptococci (Strept agalactiae, Strept.
faecalis, Strept. pneumoniae, Strept. pyogenes); gram-negative Kokken (Neisseria gonorrhoeae) sowie gram-negative Stäbchen, wie Enterobakteriaceen, z. B. Escherichia coli, Hämophilus influenzae, Citrobacter (Citrob. freundii, Citrob. divernis), Salmonella und Shigella; ferner Klebsiellen (Klebs. pneumoniae, Klebs. oxytoca), Enterobacter (Ent. aerogenes, Ent. agglomerans), Hafnia, Serratia (Serr. marcescens), Proteus (Pr. mirabilis, Pr. rettgeri, Pr. vulgaris), Providencia, Yersinia, sowie die Gattung Acinetobacter. Darüber hinaus umfaßt das antibakterielle Spektrum die Gattung Pseudomonas (Ps. aeruginosa, Ps. maltophilia)faecalis, Strept. pneumoniae, Strept. pyogenes); gram-negative cocci (Neisseria gonorrhoeae) as well as gram-negative rods, such as enterobacteriaceae, e.g. Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Citrobacter (Citrob.friendii, Citrob. Divernis), Salmonella and Shigella; Klebsiella (Klebs. pneumoniae, Klebs. oxytoca), Enterobacter (Ent. aerogenes, Ent. agglomerans), Hafnia, Serratia (Serr. marcescens), Proteus (Pr. mirabilis, Pr. rettgeri, Pr. vulgaris), Providencia, Yersinia , as well as the genus Acinetobacter. In addition, the antibacterial spectrum includes the genus Pseudomonas (Ps. Aeruginosa, Ps. Maltophilia)
sowie strikt anaerobe Bakterien(wie z. B. Bacteroides fragilis, Vertreter der Gattung Peptococcus, Peptostreptococcus sowie die Gattung Clostridium, ferner Mykoplasmen (M. pneumoniae, M. hominis, M. urealyticum) sowie Mykobakterien, z.B.and strictly anaerobic bacteria ( such as Bacteroides fragilis, members of the genus Peptococcus, Peptostreptococcus and the genus Clostridium, also mycoplasma (M. pneumoniae, M. hominis, M. urealyticum) and mycobacteria, eg
Mycobacterium tuberculosis.Mycobacterium tuberculosis.
Die obige Aufzählung von Erregern ist lediglich beispielhaft und keineswegs beschränkend aufzufassen. Als Krankheiten, die durch die erfindungsgemäßen Verbindungen verhindert, gebessert und/oder geheilt werden können, seien beispielsweise genannt:The above enumeration of pathogens is merely exemplary and by no means limiting. As diseases which can be prevented, ameliorated and / or cured by the compounds according to the invention, mention may be made, for example:
Otitis; Pharyngitis; Pneumonie; Peritonitis; Pyelonephritis; Cystitis; Endocarditis; Systeminfektionen; Bronchitis; Arthritis; lokale Infektionen; septische Erkrankungen.otitis; pharyngitis; Pneumonia; peritonitis; pyelonephritis; cystitis; endocarditis; Systemic infections; Bronchitis; Arthritis; local infections; septic diseases.
Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nicht-toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen enthalten oder die aus einem oder mehreren erfindungsgemäßen Wirkstoffen bestehen, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.The present invention includes pharmaceutical preparations which, in addition to non-toxic, inert pharmaceutically suitable excipients, contain one or more compounds according to the invention or which consist of one or more active substances according to the invention and processes for the preparation of these preparations.
Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen in Dosierungseinheiten. Dies bedeutet, daß die Zubereitung in Form einzelner Teile, z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen vorliegen, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entsprechen. Die Dosierungseinheiten können z. B. 1,2, 3 oder 4 Einzeldosen oder V2,1/3 oder 1A einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.The present invention also includes pharmaceutical preparations in dosage units. This means that the preparation is in the form of individual parts, for example tablets, dragees, capsules, pills, suppositories and ampoules, whose active substance content corresponds to a fraction or a multiple of a single dose. The dosage units can z. As 1,2, 3 or 4 individual doses or V2 1/3 or 1 A of an individual dose. A single dose preferably contains the amount of active ingredient which is administered in one application and which usually corresponds to a whole, a half or a third or a quarter of a daily dose.
Unter nicht-toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel jeder Art zu verstehen.By non-toxic, inert pharmaceutically acceptable excipients are meant solid, semi-solid or liquid diluents, fillers and formulation aids of any kind.
Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotions, Puder und Sprays genannt.Tablets, dragees, capsules, pills, granules, suppositories, solutions, suspensions and emulsions, pastes, ointments, gels, creams, lotions, powders and sprays may be mentioned as preferred pharmaceutical preparations.
Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie (a) Füll- und Streckmittel, z. B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsäure, (b) Bindemittel, z. B.Tablets, dragees, capsules, pills and granules may contain the active ingredient (s) in addition to the usual excipients, such as (a) fillers and extenders, e.g. Starches, lactose, cane sugar, glucose, mannitol and silicic acid, (b) binders, e.g. B.
Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, (c) Feuchthaltemittel, z. B. Glycerin, (d) Sprengmittel, z. B.Carboxymethylcellulose, alginates, gelatin, polyvinylpyrrolidone, (c) humectants, e.g. Glycerine, (d) disintegrants, e.g. B.
Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumcarbonat, (e) Lösungsverzögerer, z. B. Paraffin und (f) Resorptionsbeschleuniger, z. B.Agar-agar, calcium carbonate and sodium carbonate, (e) solution retarder, e.g. Paraffin and (f) resorption accelerators, e.g. B.
quarternäreAmmoniumverbindungen, (g) Netzmittel,z.B.Cetylalkohol,G!ycerinmonostearat,(h) Adsorptionsmittel^.B.Kaolin und Bentonit und (i) Gleitmittel, z. B. Talkum, Calcium-und Magnesiumstearat und feste Polyethylenglykole oder Gemische der unter (a) bis (i) aufgeführten Stoffe.quaternary ammonium compounds, (g) wetting agents, e.g., cetyl alcohol, glycerol monostearate, (h) adsorbents, ^ .K. kaolin and bentonite, and (i) lubricants, e.g. As talc, calcium and magnesium stearate and solid polyethylene glycols or mixtures of the substances listed under (a) to (i).
Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen, gegebenenfalls Opakisierungsmittel enthaltenden, Überzügen und Hüllen versehen sein und auch so zusammengesetzt sein, daß sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes gegebenenfalls verzögert abgeben, wobei als Einbettungsmassen z. B.The tablets, dragees, capsules, pills and granules may be provided with the usual, optionally opacifying, containing coatings and shells and also be composed so that they deliver the active substance or only optionally delayed in a certain part of the intestinal tract, where as embedding masses z. B.
Polymersubstanzen und Wachse verwendet werden können.Polymer substances and waxes can be used.
Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffe auch in mikroverkapselter Form vorliegen.The active substance (s) may optionally also be present in microencapsulated form with one or more of the excipients specified above.
Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Trägerstoffe enthalten, z. B. Polyethylenglykole, Fette, z. B. Kakaofett und höhere Ester (z. B. C14-Alkohol mit C16-Fettsäure) oder Gemische dieser Stoffe.Suppositories may contain the usual water-soluble or water-insoluble excipients in addition to the active substance or substances, for. As polyethylene glycols, fats, z. As cocoa fat and higher esters (eg., C 14 -alcohol with C 16 fatty acid) or mixtures of these substances.
Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z. B. tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Tragant, Cellulosederivate, Polyethylenglykole, Silikone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.Ointments, pastes, creams and gels, in addition to the active ingredient or the usual excipients may contain, for. As animal and vegetable fats, waxes, paraffins, starch, tragacanth, cellulose derivatives, polyethylene glycols, silicones, bentonites, silica, talc and zinc oxide or mixtures of these substances.
Puder und Sprays können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z. B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamidpulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel, z. B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe, enthalten.Powders and sprays may contain the usual excipients in addition to the active ingredient or substances, for. As lactose, talc, silica, aluminum hydroxide, calcium silicate and polyamide powder or mixtures of these substances. Sprays may additionally contain the usual propellants, eg. For example, chlorofluorocarbons.
Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, z. B. Wasser, Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Ethylcarbonat, Ethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylformamid, Öle, insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnußöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Ricinusöl und Sesamöl, Glycerin, Glycerinformal, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyethylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.Solutions and emulsions, in addition to the active substance or the usual carriers such as solvents, solubilizers and emulsifiers, eg. Water, ethyl alcohol, isopropyl alcohol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, dimethylformamide, oils, especially cottonseed oil, peanut oil, corn oil, olive oil, castor oil and sesame oil, glycerol, glycerol formal, tetrahydrofurfuryl alcohol, polyethylene glycols and fatty acid esters of sorbitan or mixtures of these substances.
Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und Emulsionen auch in steriler und blutisotonischer Form vorliegen.For parenteral administration, the solutions and emulsions may also be present in sterile and blood isotonic form.
Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie flüssige Verdünnungsmittel, z. B. Wasser, Ethylalkohol, Propylenglykol, Suspendiermittel, z. B. ethoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyethylensorbit- und Sorbitan-Ester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummethahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische dieser Stoffe enthalten.Suspensions may in addition to the active ingredient or the usual carriers such as liquid diluents, for. For example, water, ethyl alcohol, propylene glycol, suspending agent, z. As ethoxylated isostearyl alcohols, polyoxyethylene sorbitol and sorbitan esters, microcrystalline cellulose, Aluminiummethahydroxid, bentonite, agar and tragacanth or mixtures of these substances.
Die genannten Formulierungsformen können auch Färbemittel, Konservierungsstoffe sowie geruchs- und geschmacksverbesserte Zusätze, z. B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl und Süßmittel, z. B. Saccharin, enthalten.The formulation forms mentioned can also colorants, preservatives and odor and taste-improved additives, eg. Peppermint oil and eucalyptus oil and sweeteners, e.g. For example, saccharin.
Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95Gew.-%, der Gesamtmischung vorhanden sein.The therapeutically active compounds should preferably be present in the abovementioned pharmaceutical preparations in a concentration of from about 0.1 to 99.5, preferably from about 0.5 to 95,% by weight of the total mixture.
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfindungsgemäßen Verbindungen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.The pharmaceutical preparations listed above may contain, in addition to the compounds according to the invention, other active pharmaceutical ingredients.
Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicherweise nach bekannten Methoden,The preparation of the abovementioned pharmaceutical preparations is usually carried out by known methods,
z. B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.z. B. by mixing the active substance or substances with the carrier or excipients.
Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können lokal/oral, parenteral, intraperitoneal und/oder rectal, vorzugsweise oral oder parenteral wie intravenös oder intramuskulär appliziert werden.The active substances or the pharmaceutical preparations can be administered locally / orally, parenterally, intraperitoneally and / or rectally, preferably orally or parenterally, such as intravenously or intramuscularly.
Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 0,5 bis etwa 500, vorzugsweise 5 bis 100 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe, vorzugsweise in Mengen von etwa 1 bis etwa 250, insbesondere 3 bis 60mg/kg Körpergewicht. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar inIn general, it has proven to be advantageous both in human and in veterinary medicine, the active ingredient (s) according to the invention in total amounts of about 0.5 to about 500, preferably 5 to 100 mg / kg body weight per 24 hours, optionally in the form several single doses to give the desired results. A single dose contains the active substance (s) according to the invention, preferably in amounts of about 1 to about 250, in particular 3 to 60 mg / kg of body weight. However, it may be necessary to deviate from the stated dosages, in
Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem dieDepending on the type and body weight of the object to be treated, the nature and severity of the disease, the method of preparation and the application of the drug and the period or interval within which the
Verabreichung erfolgt.Administration takes place.
So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der obengenannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muß. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leichtThus, in some cases it may be sufficient to manage with less than the above-mentioned amount of active ingredient, while in other cases, the above-mentioned amount of active ingredient must be exceeded. The determination of the respectively required optimal dosage and mode of administration of the active ingredients can easily be done by any person skilled in the art on the basis of his specialist knowledge
erfolgen.respectively.
Die neuen Verbindungen können in den üblichen Konzentrationen und Zubereitungen zusammen mit dem Futter bzw. mit Futterzubereitungen oder mit dem Trinkwasser gegeben werden. Dadurch kann eine Infektion durch gram-negative oder gram-positive Bakterien verhindert, gebessert und/oder geheilt werden und dadurch eine Förderung des Wachstums und eine Verbesserung der Verwertung des Futters erreicht werden.The new compounds can be given in the usual concentrations and preparations together with the feed or with feed preparations or with the drinking water. Thereby, infection by Gram-negative or Gram-positive bacteria can be prevented, ameliorated and / or cured, thereby achieving promotion of growth and improvement of utilization of the feed.
In der nachstehenden Tabelle sind die MHK-Werte einiger der erfindungsgemäßen Verbindungen angegeben.The table below gives the MIC values of some of the compounds of the invention.
Als Vergleich wurden die entsprechenden MHK-Werte der aus der Europäischen Patentanmeldung 9425, den Japanischen Patentanmeldungen 81/45473 (C. A. 95,115 597 [1981]), 81/46811 (C. A. 95,121 142 [1981]), aus J. Med. Chem. 27,292 (1984) oder aus J. Heterocycl. Chem. 21, 673 (1984) bekannten 1-Ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure (AT 2266, Enoxacin) angegeben, wobei sich zeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen der bekanntenAs a comparison, the corresponding MIC values were determined from European Patent Application 9425, Japanese Patent Application 81/45473 (CA 95,115,597 [1981]), 81/46811 (CA 95,121,142 [1981]), from J. Med. Chem. 27,292 (1984) or from J. Heterocycl. Chem. 21, 673 (1984) 1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl) -1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid (AT 2266, enoxacin) indicated that it shows that the compounds of the invention of the known
Verbindung überlegen sind.Compound are superior.
Tabelle 1: MHK-Werte (mcg/ml) StammTable 1: MIC values (mcg / ml) strain
Enoxacinenoxacin
0,030.03
< 0,015 8<0.015 8
< 0,015 0,125 0,25 0,125 0,03 0,125 8<0.015 0.125 0.25 0.125 0.03 0.125 8
0,5 0,5 10,5 0,5 1
0,060.06
< 0,015 8<0.015 8
< 0,015 0,03 0,25 0,125 0,06 0,06 8<0.015 0.03 0.25 0.125 0.06 0.06 8
0,5 0,5 10,5 0,5 1
0,25 0,060.25 0.06
16 0,5 216 0.5 2
0,25 0,125 0,125 0,250.25 0.125 0.125 0.25
32 1 1 232 1 1 2
Agardilutionstest/IsosensitestmediumAgar dilution test / Isosensitestmedium
Claims (1)
R4 für Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Alkyl- oder Dialkylamino mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe,R 3 is hydrogen or methyl and
R 4 is hydrogen, hydroxy, amino, alkyl or dialkylamino having 1 or 2 carbon atoms in the alkyl group,
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