DE536447C

DE536447C - Process for the preparation of N-substituted 5, 6-dialkoxy-8-aminoquinolines

Info

Publication number: DE536447C
Application number: DE1930536447D
Authority: DE
Inventors: Dr Hans Andersag; Dr Fritz Schoenhoefer
Original assignee: IG Farbenindustrie AG
Current assignee: IG Farbenindustrie AG
Priority date: 1930-03-13
Filing date: 1930-03-13
Publication date: 1931-10-23

Description

Verfahren zur Darstellung N-substituierter 5, 6-Dialkoxy-8-aminochinoline In den Patentschriften 486 o79 und 490 275 sind Verfahren zur Darstellung solcher Aminochinoline und ihrer Substitutionsprodukte beschrieben, die an ihrer Aminogruppe durch basische Reste substituiert sind.Process for the preparation of N-substituted 5, 6-dialkoxy-8-aminoquinolines In the patents 486 079 and 490 275 methods for the preparation of such Aminoquinolines and their substitution products described on their amino group are substituted by basic radicals.

Bei der weiteren Bearbeitung dieser Verbindungsklasse wurde gefunden, daß sich die bisher noch nicht beschriebenen, an der Aminogruppe basisch substituierten 5, 6-Dialkoxy-8-aminochinole vor den bereits beschriebenen Kernsubstitutionsprodukten der N-substituierten Aminochinole in hervorragendem Maße dadurch auszeichnen, daß bei ihnen ein ganz besonders günstiges Verhältnis zwischen therapeutischer und toxischer Wirkung angetroffen wird.During the further processing of this connection class it was found that the hitherto not yet described, substituted basic on the amino group 5, 6-dialkoxy-8-aminochinole before the core substitution products already described of the N-substituted aminoquinols are distinguished to an outstanding degree by the fact that they have a particularly favorable relationship between therapeutic and toxic Effect is encountered.

Die neuen an der Aminogruppe durch basische Reste substituierten 5, 6-Dialkoxy-8-aminochinoline sind in im allgemeinen guter Ausbeute nach den gleichen Methoden zugänglich, wie sie bereits in der Patentschrift 486 o79 beschrieben sind. So kann man z. B. 5, 6-Dialkoxy-8-aminochinoline durch Behandlung mit den Estern von Amino- bzw. Alkylaminoalkylalkoholen, z. B. solchen der Halogenwasserstoff-oder aromatischen Sulfosäuren bzw. deren Salzen (s. z. B. Patentschrift 518 207), in die an der Aminogruppe durch basische Reste substituierten 5, 6 Dialkoxy-8-aminochinoline überführen. Zuweilen ist es zweckmäßig, an Stelle der genannten Alkylierungsmittel ihre Derivate, z. B. Halogenalkylphthalimide, zur Anwendung zu bringen und die zunächst damit erhältlichen Zwischenprodukte nachträglich zu den entsprechenden Aminoverbindungen zu zerlegen. Man kann auch in an sich bekannter Weise so verfahren, daß man die basischen Reste in mehreren Arbeitsstufen an die Aminogruppe anfügt, beispielsweise so, daß man zunächst ein Alkylendihalogenid oder ein Äthylenoxyd oder einen halogenierten Alkohol auf ein 5, 6-Dialkoxy-8-aminochinolin einwirken läßt und die auf diese Weise entstehenden Oxy- bzw. Halogenalkylaminoderivate in üblicher Weise, gegebenenfalls auf dem Weg über die Halogenide hinweg zu den entsprechenden basisch substituierten 5, 6-Dialkoxy-8-aminoc%inolinen umsetzt. Anstatt von den 5, 6-Dialkoxy-8-aminochinolinen auszugehen, kann man auch solche Verbindungen als Ausgangsstoff wählen, die in der 5- und 6- bzw. 5- oder 6-Stellung Substituenten enthalten, die nach bekannten Methoden in die Alkoxygruppen überführbar sind. Solche Substituenten sind in erster Linie Hydroxylgruppen, Amino- und Nitrogruppen. Dabei ist es gleichgültig, ob diese reaktionsfähigen Substituenten schon bei der N-Alkylierung des 8-Aminochinolins vorhanden sind oder erst nach der Alkylierung eingeführt werden. Man kann z. B. durch Einwirken von Diazoverbindungen auf 6-Oxy- oder 6-Alkoxy-8-aminochinolinverbindungen und Reduktion der entstandenen 5-Azoverbindung dieAminogruppeeinführen und diese - sowie nötigenfalls die 6-Oxygruppe -in an sich üblicher Weise in Alkoxygruppen verwandeln. Derartige Verfahren, nach denen durch N-Alkylierung des 8-Aminochinolins bzw. seiner Substitutionsprodukte die an der Aminogruppe durch basische Reste substituierten 5, 6-Dialkoxy-8-aminochinoline dargestellt werden können, haben daher der zuerst genannten Methode als gleichwertig zu gelten.The new 5 substituted on the amino group by basic radicals, 6-Dialkoxy-8-aminoquinolines are generally good yields of the same Methods accessible as they are already described in patent specification 486 079. So you can z. B. 5, 6-dialkoxy-8-aminochinoline by treatment with the esters of amino or alkylaminoalkyl alcohols, e.g. B. those of the hydrogen halide or aromatic sulfonic acids or their salts (see z. B. Patent 518 207), in the 5, 6 dialkoxy-8-aminoquinolines substituted on the amino group by basic radicals convict. Sometimes it is useful instead of the alkylating agents mentioned their derivatives, e.g. B. Haloalkylphthalimide, to apply and the first thus obtainable intermediate products subsequently to the corresponding amino compounds disassemble. One can also proceed in a manner known per se in such a way that the basic residues to the amino group in several stages, for example so that you first have an alkylene dihalide or an ethylene oxide or a halogenated Alcohol can act on a 5, 6-dialkoxy-8-aminoquinoline and this way resulting oxy- or haloalkylamino derivatives in the usual way, if appropriate on the way over the halides to the corresponding basic substituted ones 5, 6-dialkoxy-8-aminoc% inolines converts. Instead of the 5, 6-dialkoxy-8-aminoquinolines assume, you can also choose those compounds as starting material that are in the 5- and 6- or 5- or 6-position contain substituents which, according to known methods can be converted into the alkoxy groups. Such substituents are primarily Hydroxyl groups, amino and nitro groups. Included does it matter whether these reactive substituents already occur during the N-alkylation of 8-aminoquinoline are present or are only introduced after the alkylation. You can z. B. by the action of diazo compounds on 6-oxy- or 6-alkoxy-8-aminoquinoline compounds and reducing the resultant 5-azo compound, introducing the amino group and these - and, if necessary, the 6-oxy group -in the usual manner in alkoxy groups transform. Such processes, according to which by N-alkylation of the 8-aminoquinoline or its substitution products substituted on the amino group by basic radicals 5, 6-dialkoxy-8-aminoquinolines can therefore be prepared first to be considered equivalent.

Statt von 8-Aminochinolinverbindungen auszugehen, kann man bei der Herstellung der neuen Basen auch so verfahren, daß man aliphatische Diamine, in denen mindestens die eine der Aminogruppen eine primäre oder sekundäre ist, mit solchen Chinolinverbindungen umsetzt, die in der 8-Stellung reaktionsfähige Substituenten enthalten und in denen die 5, 6-Stellungen durch Alkoxygruppen bzw. die genannten Gruppen, die in Alkoxygruppen überführbar sind, besetzt sind. So lassen sich z. B. in ausgezeichneter Weise auch 6 Alkoxy-5, 8-dinitrochinoline oder 6-Alkoxy-5-nitro-8-halogenchinoline mit Diaminen der genannten Art zu den an der Aminogruppe durch basische Reste substituierten 6-Alkoxy-5-nitro-8-aminochinolinen umsetzen, wobei die in 5-Stellung stehende Nitrogruppe nachträglich nach an sich üblichen Methoden in die Alkoxygruppe übergeführt wird.Instead of starting from 8-aminoquinoline compounds, one can use the Preparation of the new bases also proceed in such a way that one aliphatic diamines in which at least one of the amino groups is a primary or secondary with converts such quinoline compounds which are reactive in the 8-position substituents contain and in which the 5, 6-positions by alkoxy groups or those mentioned Groups which can be converted into alkoxy groups are occupied. So z. B. in an excellent manner also 6 alkoxy-5, 8-dinitroquinolines or 6-alkoxy-5-nitro-8-haloquinolines with diamines of the type mentioned to those substituted on the amino group by basic radicals Implement 6-alkoxy-5-nitro-8-aminoquinolines, the nitro group in the 5-position is subsequently converted into the alkoxy group by methods customary per se.

Schließlich kann man auch so vorgehen, daß man für die Chinolinsynthese verwendbare Zwischenprodukte nach einer der eben genannten oder nach sonstigen üblichen Methoden zum Aufbau der an der Aminogruppe basisch substituierten 5, 6-Dialkoxy-8-aminochinoIne verwendet. Zu diesem Zweck werden z. B. i, 2-Dialkoxy-4-alkylaminoalkylamino-5-aminobenzole in üblicher Weise dargestellt und einer der bekannten Chinolinsynthesen unterworfen. Anstattvon denDialkoxyverbindungenauszugehen, kann man natürlich auch in diesem Fall solche Verbindungen als Ausgangsstoff wählen, die in entsprechender Stellung in die Alkoxygruppe überführbare 'die enthalten. Der Umwandlung in die basisch substituierten 5, 6-Dialkoxy-8-aminochinoline können primäre und sekundäre 8-Aminochinoline oder entsprechende Zwischenprodukte unterworfen werden. Die basische Seitenkette kann ein oder mehrere Stickstoffatome enthalten, sie kann durch ätherartig gebundene Sauerstoff- und Schwefelatome unterbrochen sein und iso- oder heterocyclische , 2o Gewichtsteile der Verbindung von der Formel CH, -CHCl#CHZ.CH2#CH2#CH2#N(C1H5)2 werden mit 20,5 Gewichtsteilen 5, 6-Dimethoxy-8-aminochinolin (Schmelzpunkt x48°) und 8 Gewichtsteilen Wasser zuerst bei 8o° und dann bei ioo° während io Stunden gekocht. Nach dem Erkalten wird mit verdünnter Natronlauge alkalisch gemacht und kurze Zeit mit Wasserdampf destilliert. Der Rückstand wird mit Äther aufgenommen, die ätherische Lösung mit Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und der Äther abgedampft. Das zurückbleibende Öl wird im Hochvakuum destilliert. Bei 2 mm Druck siedet die neue Base als hellgelbes Öl bei 2o5°. Ihre Zusammensetzung entspricht der obigen Formel. Mit ätherischer Salzsäure bildet sie ein stark hygroskopisches rotgelbes Hydrochlorid.Finally, it is also possible to proceed in such a way that intermediate products which can be used for the quinoline synthesis are used by one of the methods just mentioned or by other customary methods for building up the 5, 6-dialkoxy-8-aminoquinones which are basically substituted on the amino group. For this purpose z. B. i, 2-Dialkoxy-4-alkylaminoalkylamino-5-aminobenzenes shown in the usual way and subjected to one of the known quinoline syntheses. Instead of starting from the dialkoxy compounds, it is of course also possible in this case to choose as starting material those compounds which contain the convertible into the alkoxy group in the appropriate position. The conversion into the basic substituted 5, 6-dialkoxy-8-aminoquinolines can be subjected to primary and secondary 8-aminoquinolines or corresponding intermediates. The basic side chain can contain one or more nitrogen atoms, it can be interrupted by ether-like oxygen and sulfur atoms and iso- or heterocyclic, 20 parts by weight of the compound of the formula CH, -CHCl # CHZ.CH2 # CH2 # CH2 # N (C1H5) 2 are mixed with 20.5 parts by weight of 5,6-dimethoxy-8-aminoquinoline (melting point x48 °) and 8 parts by weight of water first cooked at 80 ° and then at 100 ° for 10 hours. After cooling, it is made alkaline with dilute sodium hydroxide solution and distilled with steam for a short time. The residue is taken up with ether, the ethereal solution is dried with potassium carbonate, filtered and the ether is evaporated. The remaining oil is distilled in a high vacuum. At 2 mm pressure, the new base boils as a light yellow oil at 2o5 °. Their composition corresponds to the above formula. With essential hydrochloric acid, it forms a strongly hygroscopic red-yellow hydrochloride.

Ähnliche Verbindungen werden erhalten, wenn man in analoger Weise auf 5, 6-Dimethoxy-8-aminochinolin etwa äquivalente Mengen von Estern eines anderen Aminoalkohols oder von deren Äquivalenten zur Einwirkung bringt. So erhält man zum Beispiel: a) bei der Einwirkung des u-Diäthylamino-8-brompentanhydrobromids die Verbindung der Formel als ein hellgelbes Öl vom Kp2 2o3°.Similar compounds are obtained when about equivalent amounts of esters of another amino alcohol or their equivalents are brought into action in an analogous manner on 5, 6-dimethoxy-8-aminoquinoline. For example: a) the action of u-diethylamino-8-bromopentane hydrobromide gives the compound of the formula as a light yellow oil of Kp2 2o3 °.

Die gleiche Verbindung wird erhalten, wenn 204 Gewichtsteile 5, 6-Dimethoxy-8-aminochinolinmit 349 Gewichtsteilen des Hydrochlorids vom p-Toluolsulfonsäureester des 4-Diäthylaminoi-methyl-i-oxybutans, 136 Gewichtsteilen Natriumacetat und Zoo Gewichtsteilen Alkohol während 6 bis 8 Stunden erhitzt werden. Nach dem Abdestillieren des Alkohols wird die Mib ) durch Einwirken von oc-(Diäthylaminoäthyläthylamino-)ß-methyl-y-chlorbutanhydrochlorid die Verbindung der Formel als ein hellgelbes Öl vom Kpl 218 bis 22o°; c) durch Einwirken von i-Diäthylamino-2-methylbutylen-3, 4-oxyd die Verbindung der Formel als ein hellgelbes Öl vom Kpo" i95°.The same compound is obtained when 204 parts by weight of 5,6-dimethoxy-8-aminoquinoline with 349 parts by weight of the hydrochloride of the p-toluenesulfonic acid ester of 4-diethylaminoi-methyl-i-oxybutane, 136 parts by weight of sodium acetate and zoo parts by weight of alcohol are heated for 6 to 8 hours will. After the alcohol has been distilled off, the Mib) becomes the compound of the formula through the action of oc- (diethylaminoethylethylamino) ß-methyl-y-chlorobutane hydrochloride as a pale yellow oil from cpl 218 to 22o °; c) by the action of i-diethylamino-2-methylbutylene-3, 4-oxide, the compound of the formula as a light yellow oil from the Kpo "i95 °.

d) durch Einwirken von ß-Diäthylaminoß'-chlordiäthyläther die Verbindung der Formel als ein hellgelbes Öl vom Kpo, 5 225 bis 227°; . e) durch Einwirken von ß-Diäthylaminoß'-chlordiäthylthioätherhydrochlorid die Verbindung der Formel als hellgelbes Öl vom Kpo, 5 225 bis 235°, das leicht an der Luft oxydiert wird; f) durch Einwirken von i-Dimethylamino-2-cyclohexylbromydhydrobromid die Verbindung der Formel als hellgelbes Öl vom Kpl 205 bis 2io°, das beim Kühlen zu .einer glasigen Masse erstarrt; g) durch Einwirken von N-(c)-Chloräthyl-) piperidin die Verbindung der Formel als hellgelbes Öl vom Kpo", 2o5°, das beim Kühlen erstarrt.d) by the action of ß-diethylaminoß'-chlorodiethyl ether, the compound of the formula as a light yellow oil from Kpo, 5 225 to 227 °; . e) the compound of the formula by the action of ß-diethylaminoß'-chlorodiethylthioether hydrochloride as a pale yellow oil from Kpo, 5 225 to 235 °, which is easily oxidized in air; f) by the action of i-dimethylamino-2-cyclohexylbromydhydrobromide, the compound of the formula as a pale yellow oil of complete 205 to 20 ° which solidifies to a glassy mass on cooling; g) the compound of the formula by the action of N- (c) -chloroethyl-) piperidine as a pale yellow oil from the Kpo ", 205 °, which solidifies on cooling.

Behandelt man die genannten Basen mit einer ätherischen Lösung von Chlorwasserstoffsäure, so erhält man hellgelb oder rötlich gefärbte hygroskopische Hydrochloride. 65 Gewichtsteile5-Methoxy-6-äthoxy-8-aminochinolin (F. iig°) werden mit 5o Gewichtsteilen der Substanz von der Formel CH, . CHBr # CH2 . CH2 . CH2 # N(C2H5)2 # HBr bei 130 bis iqo° 8 Stunden zusammengeschmolzen. Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch, wie unter Beispiel z beschrieben, aufgearbeitet. Die neue Base siedet bei 1,5 mm Druck als ein hellgelbes Öl bei 2oo°. Ihre Zusammensetzung entspricht der obigen Formel. Das rotgelbe Hydrochlorid ist sehr hygroskopisch. Beispiel 3 2o g 5, 6-Dimethoxy-8-aminochinolin werden im Bombenrohr mit 12 g Allylbromid auf 130 bis 14o° 3 bis 4 Stunden lang erhitzt. Nach Beendigung der Umsetzung wird die Reaktionsmischung mit verdünnter Natronlauge alkalisch gemacht und die Base mit Äther aufgenommen. Nach dem Trocknen der ätherischen Lösung und dem Verdampfen des Äthers wird der Rückstand im Hochvakuum fraktioniert. Das gebildete 5, 6-Dimethoxy-8-allylaminochinolinsiedet unter 1 mm Druck bei 16o bis 165o.If the bases mentioned are treated with an ethereal solution of hydrochloric acid, the result is pale yellow or reddish colored hygroscopic hydrochlorides. 65 parts by weight of 5-methoxy-6-ethoxy-8-aminoquinoline (F. iig °) with 50 parts by weight of the substance of the formula CH,. CHBr # CH2. CH2. CH2 # N (C2H5) 2 # HBr melted together at 130 to iqo ° 8 hours. After the reaction has ended, the reaction mixture is worked up as described under Example z. The new base boils at 1.5 mm pressure as a light yellow oil at 200 °. Their composition corresponds to the above formula. The red-yellow hydrochloride is very hygroscopic. Example 3 20 g of 5,6-dimethoxy-8-aminoquinoline are heated in a sealed tube with 12 g of allyl bromide to 130 ° to 140 ° for 3 to 4 hours. After the reaction has ended, the reaction mixture is made alkaline with dilute sodium hydroxide solution and the base is taken up with ether. After the ethereal solution has dried and the ether has evaporated, the residue is fractionated in a high vacuum. The 5, 6-dimethoxy-8-allylaminoquinoline formed boils at 16o to 165o under 1 mm pressure.

24 g dieser Base werden in einer wässerigen Lösung von Bromwasserstoffsäure (D -1,7) gelöst. Nach mehrtägigem Stehen bei Zimmertemperatur ist die Anlagerung der Bromwasserstoffsäure an die Doppelbindung beendet. Der ÜberschuB an Bromwasserstoffsäure wird dann im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit einer Diäthylaminlösung in Benzol, die 3o g des ersteren enthält, behandelt. Nach Beendigung der Umsetzung wird die Benzollösung mit verdünnter Natronlauge behandelt und nach dem Abtrennen der Lauge mit Kahumcarbonat getrocknet, filtriert und vom Benzol befreit: Nach dem Fraktionieren des Rückstandes erhält man das 5, 6-Dünethoxy-8-(diäthylaminopropylamino-)chinolin vom Kp2198° als hellgelbes Öl. 3o Gewichtsteile des Diamins von der Formel CH3 # CH (NH2) # CH.- CH, . CH2N(C2Hs)2 werden mit 13 Gewichtsteilen 5, 8-Dinitro-6-methoxychinolin (F. 224°) -etwa 8 Stunden auf 14o bis 15o° erhitzt. Nach Beendigung der Umsetzung wird mit Wasserdampf das überschüssige Diamin abgeblasen und der Rückstand mit konzentrierter Salzsäure 4 Stunden unter RückfluB erhitzt. Dann wird mit verdünnter Natronlauge alkalisch gemacht, das-ausgefallene @Öl mit Äther aufgenommen, die ätherische -Lösung mit Kaliumcarbonat getrocknet, filtriertundimHachvakuum fraktioniert. Die neue Base siedet -bei 1 mm Druck als dickes, rötlich gefärbtes Öl von 25o bis 255'. Ihre Zusammensetzung entspricht der obigen Formel. Dieselbe Verbindung erhält man, wenn man 22 Gewichtsteile 5-Nitro-6-methoxy-8-aminochinolin (F. 1g6°) mit 30 Gewichtsteilen der Verbindung CH3 # CHBr . CH, . CH2. CH2 # N (C2H5)2 # HBr bei 13o bis 14o° 8 Stunden zusammenschmilzt und die Schmelze wie im Beispiel 1 aufarbeitet.24 g of this base are dissolved in an aqueous solution of hydrobromic acid (D -1.7). After standing for several days at room temperature, the addition of the hydrobromic acid to the double bond is complete. The excess of hydrobromic acid is then distilled off in vacuo and the residue is treated with a diethylamine solution in benzene containing 30 g of the former. After the reaction has ended, the benzene solution is treated with dilute sodium hydroxide solution and, after the lye has been separated off, dried with potassium carbonate, filtered and freed from benzene: After fractionating the residue, the 5,6-thinethoxy-8- (diethylaminopropylamino) quinoline of Kp2198 is obtained ° as a light yellow oil. 3o parts by weight of the diamine of the formula CH3 # CH (NH2) # CH.- CH,. CH2N (C2Hs) 2 are heated with 13 parts by weight of 5, 8-dinitro-6-methoxyquinoline (mp 224 °) - for about 8 hours to 14o to 15o °. After the reaction has ended, the excess diamine is blown off with steam and the residue is refluxed with concentrated hydrochloric acid for 4 hours. Then it is made alkaline with dilute sodium hydroxide solution, the oil which has precipitated out is taken up with ether, the ethereal solution is dried with potassium carbonate, filtered and fractionated in a high vacuum. The new base boils - with 1 mm pressure as a thick, reddish colored oil from 25o to 255 '. Their composition corresponds to the above formula. The same compound is obtained if 22 parts by weight of 5-nitro-6-methoxy-8-aminoquinoline (M.p. 1g6 °) are mixed with 30 parts by weight of the compound CH3 # CHBr. CH,. CH2. CH2 # N (C2H5) 2 # HBr melts together at 130 to 14o ° for 8 hours and the melt is worked up as in Example 1.

Die Verbindung der obigen Formel kann man auch auf folgende Weise herstellen: 1o Gewichtsteile 5-Nitro-6-methoxy-8-bromchinolin (F. 19,3 bis 1g4°) werden mit 1o Gewichtsteilen des Diamins von der Formel CH, . CH (NH2) . CILz . CH, # CH, # N(C2Hs)2 im Rohr auf 17o bis igo° etwa 5 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit verdünnter Natronlauge alkalisch gemacht, ausgeäthert und das Reaktionsprodukt durch fraktionierte Destillation des Extraktes im Hochvakuum gewonnen.The compound of the above formula can also be prepared in the following manner: 10 parts by weight of 5-nitro-6-methoxy-8-bromoquinoline (m.p. 19.3 to 1g4 °) are mixed with 10 parts by weight of the diamine of the formula CH,. CH (NH2). CILz. CH, # CH, # N (C2Hs) 2 heated in the tube to 17o to igo ° for about 5 hours. The reaction mixture is made alkaline with dilute sodium hydroxide solution, extracted with ether and the reaction product is obtained by fractional distillation of the extract in a high vacuum.

Die Nitroverbindung der obigen Formel wird ferner auf die folgende Weise erhalten: 31,5 g 6-Methoxy-8-(oc-diäthylamino-8-meihyl 8-butylatnino-)chinolin werden in 50 ccm Schwefelsäuremonohydrat gelöst und dazu 8 g Salpetersäure (D -1,5) zutropfen lassen, so daB die Temperatur nicht über 6o° ansteigt. Nach vierstündigem Stehen bei gewöhnlicher Temperatur wird auf Eis gegossen, mit Natronlauge alkalisch gemacht und wiederholt ausgeäthert. Nach dem Trocknen der Ätherlösung mit Kaliumcarbonat wird filtriert, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand fraktioniert. Die Base zeigt die Eigenschaften wie oben beschrieben. 5 Gewichtsteile der so erhältlichen Nitrobase werden -allmählich in eine siedende Mischung aus Zoo Gewichtsteilen Wasser, 3o Gewichtsteilen Eisen und 1 Gewichtsteil Eisessig eingetragen. Nach Beendigung der Reaktion (etwa 2 Stunden) wird mit Kaliumcarbonatlösung alkalisch gemacht und das Reaktionsgemisch wiederholt ausgeäthert. Nach dem Trocknen und Verdampfen des Äthers wird im Hochvakuum fraktioniert. Die neue Verbindung siedet bei. 2 mm Druck als rötlichgelb gefärbtes Öl bei 22o. bis z22°. Ihre Zusammensetzung entspricht der obigen Formel. Sie bildet mit ätherischer Salzsäure ein sehr hygroskopisches rotgelbes Hydrochlorid.The nitro compound of the above formula is also obtained in the following way: 31.5 g of 6-methoxy-8- (oc-diethylamino-8-methyl 8-butylatnino) quinoline are dissolved in 50 cc of sulfuric acid monohydrate and 8 g of nitric acid (D -1.5) so that the temperature does not rise above 60 °. After standing for four hours at ordinary temperature, it is poured onto ice, made alkaline with sodium hydroxide solution and repeatedly extracted with ether. After the ether solution has been dried with potassium carbonate, it is filtered, the solvent is distilled off and the residue is fractionated. The base shows the properties as described above. 5 parts by weight of the nitro base obtainable in this way are gradually added to a boiling mixture of zoo parts by weight of water, 30 parts by weight of iron and 1 part by weight of glacial acetic acid. After the reaction has ended (about 2 hours), it is made alkaline with potassium carbonate solution and the reaction mixture is repeatedly extracted with ether. After drying and evaporation of the ether, fractionation is carried out in a high vacuum. The new connection is boiling. 2 mm print as a reddish yellow colored oil at 22o. up to z22 °. Their composition corresponds to the above formula. Together with essential hydrochloric acid, it forms a very hygroscopic red-yellow hydrochloride.

Durch Acetylieren mit Essigsäureanhydrid erhält man die Acetylverbindung als hellgelbes, dickes, zähes 0I vom Kp2 245 bis 25o°.By acetylating with acetic anhydride you get the acetyl compound as a light yellow, thick, viscous oil with a bp of 245 to 25o °.

Die Base von oben angegebener Formel erhält man auch folgendermaßen: 9,3 Gewichtsteile Anilin werden in 30o Gewichtsteilen n-Salzsäure aufgelöst und mit 7o Gewichtsteilen io%iger Natriumnitritlösung diazotiert. Diese Diazolösung läßt man unter Eiskühlung zu einer Lösung, bestehend aus 313 Gewichtsteilen oc-Diäthylamino-8-(6-methoxy-8-chinolylamino-)pentan, 15o Gewichtsteilen io°/oiger Essigsäure und 135 Gewichtsteilen einer 4o°/oigen Natriumacetatlösung, zufließen. Der gebildete rote Farbstoff, dessen rotes hygroskopisches Hydrochlorid den Schmelzpunkt 1i3° zeigt, wird, ohne ihn abzuscheiden, nach Zusatz von 275 Gewichtsteilen einer konzentrierten Ammoniaklösung durch Einleiten von Schwefelwasserstoff auf dem Wasserbad reduziert. Nach Beendigung der Reduktion wird mit "Natronlauge alkalisch gemacht und mit Wasserdampf das entstandene Anilin abgeblasen. Der Rückstand wird mit Äther aufgenommen und das nach dem Verdampfen des Äthers erhaltene Öl im Vakuum fraktioniert. Es zeigt bei 2 mm Druck den Siedepunkt 22o°. 3o Gewichtsteile a-Diäthylamino-8-(5-amino-6-methoxy-8-chinolylamino-)pentan werden in 65o Gewichtsteilen n-Salzsäure gelöst und zur Lösung etwa 2 Mol Natriumnitrit in Form einer io"/oigen Nitritlösung hinzugefügt. Diese Lösung wird in eine kochende 4o°/oige Schwefelsäurelösung eingetragen, wobei Stickstoff entweicht. Nach Beendigung der Umsetzung wird unter guter Kühlung die überschüssige Schwefelsäure mit Natronlauge abgestumpft und mit Kaliumcarbonat die Base in Freiheit gesetzt. Man schüttelt die Base mit Chloroform aus und extrahiert die Chloroformlösung mit starker Natronlauge. Die alkalische Lösung wird unmittelbar mit Dimethylsulfat versetzt und aus der Reaktionsmischung die Nitrosoverbindung desa-Diäthylamino-8-(5,6-dimethoxy-8-chinolylamino-)pentansin derüblichenWeise abgetrennt. Sie wird in salzsaurer Lösung mit Zinkstaub energisch reduziert. Nach beendeter Reduktion versetzt man mit überschüssiger Natronlauge, so daß der zuerst ausfallende Zinkhydroxydniederschlag wieder in Lösung geht, und extrahiert mit Äther. Nachdem Trocknender ätherischen Lösung und dem Abdampfen des Äthers erhält man beim Fraktionieren das a-Diäthylamino-8-(5, 6-dimethoxy-8-chinolylamino-)pentan als stark oxydierbares hellgelbes Öl vom Siedepunkt 2oi° bei i1/2 mm Druck. 399 i-Isopropyloxy-2-methoxy-4-bis-(diäthylaminoäthyl-)amino-5-aminobenzol (Kpl 198 bis 200°, leicht oxydierbares Öl) werden in 8o g 3o°/oiger Salzsäure unter Zugabe von ioo g Wasser gelöst und am Rückfluß unter Rühren auf go bis g5° erhitzt. Dazu werden langsam innerhalb 12 Stunden io g Paraldehyd zugetropft. Nach Beendigung der Umsetzung wird mit Natronlauge alkalisch gemacht und die ätherische Lösung mit Kaliumcarbonat getrocknet. Nach Abdampfen des Äthers wird im Hochvakuum fraktioniert. Man erhält ein bei i mm Druck von 225 bis 23o° siedendes hellgelbes Öl, das sich leicht unter Dunkelfärbung oxydiert. Es bildet mit ätherischer Salzsäure ein rotgelbes hygroskopisches Hydrochlorid. Beispiel 6 20,49 5, 6-Dimethoxy-8-aminochinolin werden mit 5 g Äthylenoxyd während 8 Stunden im Rohr auf i50° erhitzt. Die Reaktionsmasse wird in Chloroform aufgenommen und nach Verdampfen des Lösungsmittels fraktioniert. Dabei destilliert das 5, 6-Dimethoxy-8-(ß-oxyäthylamino-)chinoa unter i mm Druck bei 185 bis igo° als dickflüssiges Öl. Dieses wird in 500 ccm trocknem Benzol gelöst und mit i2 g Thionylchlorid so lange unter Rückfluß gekocht, bis kein Schwefeldioxyd mehr entweicht. Unter Kühlung werden dann 15 g Diäthylamin zugegeben. Anschließend wird 3 Stunden am Rückflußkühler unter Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten wird die Benzollösung mehrmals mit verdünnter Natronlauge ausgeschüttelt, über Koliumcarbonat getrocknet und filtriert. Der beim Verdampfen des Benzols anfallende Rückstand wird fraktioniert.The base of the formula given above is also obtained as follows: 9.3 parts by weight of aniline are dissolved in 30 parts by weight of n-hydrochloric acid and diazotized with 70 parts by weight of 10% sodium nitrite solution. This diazo solution is allowed to flow with ice cooling to a solution consisting of 313 parts by weight of oc-diethylamino-8- (6-methoxy-8-quinolylamino) pentane, 150 parts by weight of 10% acetic acid and 135 parts by weight of a 40% sodium acetate solution . The red dye formed, the red hygroscopic hydrochloride of which has a melting point of 11 °, is reduced, without separating it, after adding 275 parts by weight of a concentrated ammonia solution by introducing hydrogen sulfide into a water bath. When the reduction is complete, sodium hydroxide solution is made alkaline and the aniline formed is blown off with steam. The residue is taken up in ether and the oil obtained after evaporation of the ether is fractionated in vacuo. It has a boiling point of 220 ° at 2 mm pressure. 30 parts by weight of a-diethylamino-8- (5-amino-6-methoxy-8-quinolylamino) pentane are dissolved in 65o parts by weight of n-hydrochloric acid and about 2 moles of sodium nitrite are added to the solution in the form of a 10% nitrite solution. This solution is introduced into a boiling 40% sulfuric acid solution, nitrogen escaping. After the reaction has ended, the excess sulfuric acid is truncated with sodium hydroxide solution with good cooling and the base is released with potassium carbonate. The base is extracted with chloroform and the chloroform solution is extracted with it The alkaline solution is immediately mixed with dimethyl sulfate and the nitroso compound desa-diethylamino-8- (5,6-dimethoxy-8-quinolylamino) pentane is separated from the reaction mixture in the usual way. It is vigorously reduced in hydrochloric acid solution with zinc dust When the reduction is complete, excess sodium hydroxide solution is added so that the zinc hydroxide precipitate which separates out first is returned to Solution goes, and extracted with ether. After the ethereal solution has dried and the ether has evaporated, the α-diethylamino-8- (5, 6-dimethoxy-8-quinolylamino) pentane is obtained as a highly oxidizable light yellow oil with a boiling point of 20 ° at 1/2 mm pressure. 399 i-Isopropyloxy-2-methoxy-4-bis (diethylaminoethyl) amino-5-aminobenzene (Kpl 198 to 200 °, easily oxidizable oil) are dissolved in 80 g of 30% hydrochloric acid with the addition of 100 g of water and heated under reflux to g5 ° with stirring. To this end, 10 g of paraldehyde are slowly added dropwise over the course of 12 hours. When the reaction is complete, it is made alkaline with sodium hydroxide solution and the ethereal solution is dried with potassium carbonate. After evaporation of the ether, fractionation is carried out in a high vacuum. A pale yellow oil which boils at 225 ° to 230 ° at a pressure of 1 mm and which is easily oxidized with a dark color is obtained. It forms a red-yellow hygroscopic hydrochloride with ethereal hydrochloric acid. Example 6 20, 49 5, 6-dimethoxy-8-aminoquinoline are heated to 150 ° in a tube with 5 g of ethylene oxide for 8 hours. The reaction mass is taken up in chloroform and fractionated after evaporation of the solvent. The 5, 6-dimethoxy-8- (ß-oxyäthylamino) quinoa distills under 1 mm pressure at 185 to igo ° as a viscous oil. This is dissolved in 500 cc of dry benzene and refluxed with 12 g of thionyl chloride until no more sulfur dioxide escapes. 15 g of diethylamine are then added with cooling. The mixture is then heated to the boil for 3 hours on the reflux condenser. After cooling, the benzene solution is extracted several times with dilute sodium hydroxide solution, dried over sodium carbonate and filtered. The residue obtained on evaporation of the benzene is fractionated.

Die neue Base der Formel siedet unter 3 mm Druck als hellgelbes Öl vom Siedepunkt 195 bis 1g7°.The new base of the formula boils under 3 mm pressure as a light yellow oil with a boiling point of 195 to 1g7 °.

Beispiel 7 22,8 g 4, 5-Dinitroveratrol und 29 g Diäthylaminoäthylaminoäthan werden 8 Stunden auf i3o bis 14o° erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird der Fraktionierung unterworfen. Nach einem Vorlauf von Nitroso(diäthylaminoäthyl)aminoäthan (Kp" 5 84 bis 86°) siedet das Reaktionsprodukt unter 1,5 mm Druck bei igo°. Es stellt ein rotes, dickflüssiges Öl dar, das in verdünnten Säuren leicht löslich ist.EXAMPLE 7 22.8 g of 4,5-dinitroveratrol and 29 g of diethylaminoethylaminoethane are heated to 130 ° to 14o ° for 8 hours. The reaction product is subjected to fractionation. After a first run of nitroso (diethylaminoethyl) aminoethane (bp "5 84 to 86 °), the reaction product boils under 1.5 mm pressure at igo °. It is a red, viscous oil that is easily soluble in dilute acids.

32,5 g der Nitroverbindung werden bei Wasserbadtemperatur mit i2o ccm einer 66°/oigen Lösung von Zinnchlorür in konzentrierter Salzsäure reduziert. Das beimAbkühlen auskristallisierte Zinndoppelsalz wird in Wasser gelöst und in überschüssige, eisgekühlte Natronlauge eingetragen. Die durch Ausäthern gewonnene Aminoverbindung erhält man als ein hellgelbes, sehr oxydables Öl vom Kpo,S 164 bis 165°.32.5 g of the nitro compound are at water bath temperature with i2o ccm of a 66% solution of tin chloride in concentrated hydrochloric acid. The tin double salt which crystallizes out on cooling is dissolved in water and dissolved in entered excess, ice-cold sodium hydroxide solution. The one obtained by etherification Amino compound is obtained as a light yellow, very oxidable oil from Kpo, S 164 bis 165 °.

Zu der gleichenVerbindung gelangt man durch Reduktion mit Eisen in verdünnter Essigsäure. 30 g der so erhaltenen Base werden mit 3o g Glycerin, i5o g Nitrobenzol und 36 g konzentrierter Schwefelsäure. während 6 bis 8 Stunden bei 13o bis i6o° Außentemperatur erhitzt. Nach Beendigung der Umsetzung wird das überschüssige Nitrobenzol mit Wasserdampf abgeblasen. Die schwefelsaure Lösung wird filtriert, mit Natronlauge alkalisch gemacht, die ausgeschiedene Base in Äther aufgenommen und über Kaliumcarbonat getrocknet. Nach dem Filtrieren und Verdampfen des Lösungsmittels wird fraktioniert. Die neue Base der Formel siedet unter 3 mm Druck als hellgelbes Öl bei Zoo bis 2o5°.The same compound is obtained by reduction with iron in dilute acetic acid. 30 g of the base thus obtained are mixed with 30 g of glycerol, 15o g of nitrobenzene and 36 g of concentrated sulfuric acid. heated for 6 to 8 hours at 130 to 160 ° outside temperature. After the reaction has ended, the excess nitrobenzene is blown off with steam. The sulfuric acid solution is filtered, made alkaline with sodium hydroxide solution, the precipitated base is taken up in ether and dried over potassium carbonate. After filtering and evaporating the solvent, it is fractionated. The new base of the formula Boils under 3 mm pressure as a light yellow oil at Zoo up to 2o5 °.

Claims

PATENT CLAIM: Process for the preparation of N-substituted 5, 6-dialkoxy-8-aminoquinolines, consisting in i. that on 5, 6-dialkoxy-8-aminoquinoline esters of amino or alkylamino alcohols or their derivatives can act and optionally with With the aid of the latter, intermediate products can be obtained subsequently in the customary manner disassembled; 2. that you have the amino group of the 5, 6-dialkoxy-8-aminoquinolines in itself known way by stepwise construction z. B. on the with the help of ethylene oxide Compounds, halogenated alcohols or dihalides represented by halogenated Residues linked across substituted amino derivatives with basic residues; -3. that with 8-aminoquinolines which can be converted into the alkoxy group in the 5- and 6-positions Substituents, such as the hydroxyl, amino or nitro group, contain or with 5- or 6-alkoxy-8-aminoquinolines which have such a substituent in the 6- or 5-position included, proceed in the manner specified under i and 2. and that you do it intermediate products formed subsequently in a manner known per se into the their amino group substituted by basic radicals 5, 6-dialkoxy-8-aminoquinolines convicted; 4. that one with 8-aminoquinolines or 5- or 6-alkoxy-8-aminoquinolines proceeded in the manner indicated under i and 2 and subsequently according to known ones Methods introduces alkoxy groups in the 5- and / or 6-position; 5. that one has quinone compounds, the substituents which are reactive in the 8-position, such as halogen atoms or the nitro group, and those in the 5- and / or 6-position alkoxy groups or convertible into the alkoxy groups Containing substituents or no substituents at all, -with diamines, 'in which at least one amino group is primary or secondary, and that if necessary in the 5- and / or 6-position substituents as below 3 converted into alkoxy groups or subsequently into the free 5- and / or 6-position as under 4 introduces alkoxy groups; 6. that one suitable for the quinoline synthesis o-diamines substituted on one of their amino groups by basic radicals are known Subjects quinoline syntheses and, if necessary, the basic substituted ones obtainable in the process 8-aminoquinolines in the manner indicated under 3 and 4 in the manner on their amino group 5, 6-dialkoxy-8-aminoquinolines substituted by basic radicals.