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BEREICH DER ERFINDUNG
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Der
Bereich dieser Erfindung ist die Bestimmung der Analytenkonzentration.
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HINTERGRUND DER ERFINDUNG
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Die
Bestimmung der Analytenkonzentration in physiologischen Proben ist
von ständig
wachsender Bedeutung für
die heutige Gesellschaft. Solche Testverfahren (Assays) finden in
einer Vielzahl von Anwendungen Verwendung, einschließlich klinischen Labortests,
Heimtests usw., wobei die Ergebnisse solcher Tests eine wichtige
Rolle bei der Diagnose und Behandlung verschiedener Erkrankungen
spielen. Zu den betreffenden Analyten gehören Glukose zur Diabetesbehandlung,
Cholesterin zur Kontrolle kardiovaskulärer Erkrankungen und dergleichen.
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Als
Reaktion auf diese wachsende Bedeutung der Bestimmung der Analytenkonzentration wurden
verschiedene Protokolle und Geräte
zur Bestimmung der Analytenkonzentration sowohl für klinische
als auch für
Heimtests entwickelt, und es sind insbesondere eine Vielzahl von
Vorrichtungen und Verfahren zur Analytenmessung, um die Patienten
zu befähigen,
ihr eigenes Blut auf die Anwesenheit und auf die Bestimmung der
Konzentration einer Vielzahl von unterschiedlichen Analyten zu testen,
im Stand der Technik gut bekannt. Von großem Interesse und Verwendung
in diesem Bereich sind optisch basierte Messvorrichtungen und Verfahren,
bei denen eine Probe beleuchtet wird und das reflektierte Licht
davon erfasst wird, um eine Analytenkonzentration zu erhalten. Von
wachsendem Interesse in solchen optisch basierten Messprotokollen
ist die Verwendung von Assay-Systemen,
die Teststreifen oder Karten und Messgeräte, zum Lesen dieser Teststreifen,
verwenden. Üblicherweise
wird eine physiologische Probe, wie zum Beispiel Blut, Blutderivate,
interstitielles Fluid, Urin, usw. auf einen Teststreifen aufgetragen, um
einen bestimmten Test- oder Messbereich des Teststreifen zu befeuchten.
Die Probe reagiert mit bestimmten Reagenzien oder Komponenten, die
mit dem Testbereich verbunden sind, um einen Farbwechsel in jenen
Bereichen herzustellen, bei denen der Teststreifen durch die Probe
befeuchtet wurde. Das reflektierte Licht, das von diesem Testbereich
erfasst wurde, ist dasjenige, welches zur Bestimmung einer Analytenkonzentration
verwendet wird, wie oben erwähnt,
indem die Menge des reflektierten Lichts zu der Analytenkonzentration
in Beziehung gesetzt wird.
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Ein
Merkmal der Vorrichtungen und Verfahren, die für die Bestimmung der Analytenkonzentration
unter Verwendung eines gemessenen Reflexionwertes bereitstehen,
ist, dass die Probengröße und die
einheitliche oder gleichmäßige Verteilung
davon einen Einfluss auf die endgültige Messung haben kann, wobei
eine Probegröße, die
zu klein ist, oder eine Probe, die nicht gleichmäßig aufgetragen wurde, fehlerhafte
oder ungenaue Resultate verursachen kann. Besonders wenn ein nicht
ausreichendes Volumen einer Probe auf den Teststreifen aufgetragen
wurde und/oder die Probe nicht einheitlich aufgetragen wurde, wird
nur ein Teil des Testbereiches durch die Probe befeuchtet, während andere
Teile des Testbereiches nicht befeuchtet werden. In herkömmlichen,
optisch basierten Messvorrichtungen und Verfahren wird das Licht
von dem gesamten Testbereich erfasst, einschließlich jener Bereiche, die nicht
von der Probe befeuchtet worden sind. Die Verwendung von Licht,
das von nicht befeuchteten Teilen des Testbereiches erfasst wurde,
kann bewirken, dass die Bestimmung der Analytenkonzentration falsch
oder ungenau sein wird.
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Bestrebungen
zur Beseitigung der oben beschriebenen Probleme einer nicht ausreichenden und/oder
nicht einheitlich aufgetragenen Probe waren nicht gänzlich ausreichend.
In dem einfachsten Verfahren ist es für den Benutzer obligatorisch,
visuell zu kontrollieren, ob eine ausreichende Probe aufgetragen
wurde und ob der Testbereich gleichförmig befeuchtet worden ist.
Ein solches visuelles Kontrollieren ist jedoch nicht zuverlässig, besonders
für Personen
mit Diabetes, die üblicherweise
eine beeinträchtigte
Sehfähigkeit
haben.
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In
einem anderen Bestreben, die oben beschriebenen Probleme zu lösen, beschreibt
EPB 0087466 eine
Vorrichtung, die auf der Basis der Absorption von Wasser in dem
Infrarotbereich des elektromagnetischen Spektrums abschätzt, ob
die Menge der Probe ausreichend ist. Eine solche Vorrichtung erfordert
jedoch Mittel zur quantitativen Analyse und einen Infrarot-Signalgeber
und Empfänger
und ist daher unvorteilhaft für
die Verwendung als ein tragbares System, wie zum Beispiel für Glukose-Heimtests
für Diabetiker.
Bei der Verwendung der Vorrichtung, die in
EP 0087466 offenbart ist, können weiterhin
Fälle,
in denen die Probe nicht einheitlich aufgetragen wurde, nicht einfach
identifiziert werden.
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US-Patent Nrs. 5,889,585 und
6,055,060 versuchen auch
das oben beschriebene Problem zu lösen, indem sie Werte, die von
zwei verschiedenen Orten eines Teststreifens erhalten wurden, miteinander
vergleichen, wobei eine bestimmte Größe der Abweichung anzeigt,
dass das gemessene Gebiet nicht einheitlich befeuchtet wurde. Wenn
eine Nichteinheitlichkeit angezeigt wurde, wird der Benutzer aufgefordert,
mehr Probe aufzutragen, oder in bestimmten Fällen wird er darauf hingewiesen,
dass zu viel Zeit verstrichen ist und ein neuer Test begonnen werden muss.
Das bedeutet, dass weder das '585-Patent noch das '060-Patent für eine Bestimmung
der Analytenkonzentration unter Verwendung der kleinen bereitgestellten
Probe und/oder des ungleichmäßig befeuchteten
Messbereiches zur Verfügung
steht, und fordert stattdessen den Benutzer auf, mehr Probe auf den
Teststreifen aufzutragen oder einen neuen Test zu beginnen. Keine
dieser Optionen ist vollständig zufriedenstellend.
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EP-A-0 646784 lehrt
ein Videoteststreifen-Lesegerät,
das einen Videoimager oder eine Kamera verwendet, um Reagenzteststreifen
sichtbar zu machen, die jeweils Testfelder haben, welche mit einer
Probe von Interesse reagiert haben. Auf diese Weise ist es mit der
Vorrichtung möglich,
einen Hintergrundschwellenwert zu berechnen, der die Anwesenheit
eines Teststreifens zeigt, wodurch die Vorrichtung befähigt wird,
zu identifizieren, ob ein Teststreifen anwesend ist oder nicht.
Daher stellt
EP-A-646784 einen
Indikator bereit, ob ein Teststreifen anwesend ist oder nicht.
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US 6,249,593 offenbart ein
Verfahren oder System zur automatischen Analyse eines Testsubstrates
für einen
Analyten in einer flüssigen
Probe. Die Probe wird auf ein Testsubstrat angewandt, das einen
immobilisierten Rezeptor hat, welcher in der Lage ist, den Analyten
zu binden. Ein markiertes Reagenz wird zu dem Testsubstrat hinzugefügt. Wenn der
Analyt vorhanden ist, wird eine Farbe erzeugt. Die Farbe wird dann
in dem Bereich mit der höchsten Farbdichte
gemessen. Ein Gebiet, das peripher zu dem Gebiet mit der höchsten Farbdichte
ist, wird angepeilt und eine zweite Messung der Farbdichte wird durchgeführt. Diese
zweite Messung wird als Hintergrundrauschen genommen. Die Anwesenheit
oder Abwesenheit des Analyten in der flüssigen Probe kann durch Abgleichen
der ersten Messung mit der zweiten Messung berechnet werden.
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In
dem Fall, wenn der Benutzer aufgefordert wird, mehr Probe aufzutragen,
muss der Benutzer entweder versuchen, die anfängliche Stelle des Nadelstiches
auszuquetschen, um zu versuchen, mehr Blut aus jener Stelle „auszumelken" oder zu massieren,
oder der Benutzer muss noch einmal an einer anderen Stelle seine
Haut einstechen. Da das Blut schnell gerinnt, es ist nicht ungewöhnlich,
dass in eine andere Stelle mit einer Nadel eingestochen werden muss,
wenn der Benutzer aufgefordert wird mehr Blut aufzutragen. Der Einstichvorgang
zur Gewinnung der Probe kann schmerzhaft sein, wobei es offensichtlich
ist, dass sich der Schmerz verstärkt, wenn
viele Male in die Haut eingestochen werden muss, um das erforderliche
Probenvolumen zu erhalten, damit der Test durchgeführt werden
kann. Wegen diesem Schmerz ist es für eine einzelne Person, die
ein häufiges
Kontrollieren eines Analyten benötigt,
nicht ungewöhnlich,
einfach das Kontrollieren des Analyten von Interesse insgesamt zu
vermeiden. Für
Diabetiker resultiert zum Beispiel der Fehlschlag, ihren Glukosespiegel
auf einer vorgeschriebenen Basis zu messen, in einem Fehlen der
notwendigen Information, um geeignet den Glukosespiegel zu kontrollieren.
Unkontrollierte Glukosespiegel können sehr
gefährlich
und sogar lebensbedrohend sein.
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In
dem Fall, wenn ein neuer, zweiter Test angefangen werden muss, ist
ein neuer Teststreifen für den
zweiten Test erforderlich. Daher wird der Teststreifen, der für den ersten,
unvollständigen
Test verwendet wurde, anstelle eines neuen Teststreifen zur Verwendung
mit dem zweiten Test weggeworfen, was in der Verwendung von zwei
Teststreifen anstelle von einem für eine einzelne Bestimmung
der Analytenkonzentration resultiert. Dies erhöht die bereits hohen Kosten
der Teststreifen-basierten Bestimmung der Analytenkonzentration.
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Daher
besteht weiterhin ein Interesse an der Entwicklung neuer Vorrichtungen
und Verfahren zur Bestimmung der Analytenkonzentration, die präzise Analytenkonzentrationen
in den Fällen
liefern, bei denen kleine Probenvolumen auf einen Messbereich des
Teststreifens aufgetragen werden und/oder der Messbereich des Teststreifens
nicht gleichmäßig oder
einheitlich von der Probe befeuchtet worden ist. Von besonderem
Interesse wäre
die Entwicklung von solchen Vorrichtungen und Verfahren, die einfach
zu verwenden sind, insbesondere von visuell eingeschränkten Personen,
die minimalen Schmerz verursachen und die tragbar sind.
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ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
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Es
werden Vorrichtungen und Verfahren zum Bestimmen der Konzentration
eines Analyten in einer physiologischen Probe zur Verfügung gestellt.
Die vorliegende Erfindung wird durch die beigefügten Ansprüche definiert.
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KURZE BESCHREIBUNG DER ABBILDUNGEN
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1 zeigt
ein Beispiel eines repräsentativen
colorimetrischen Teststreifens, der für die Verwendung bei der vorliegenden
Erfindung geeignet ist.
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2 ist
eine schematische Ansicht eines Ausführungsbeispieles eines Vorrichtungsgegenstandes
mit einem Teststreifen, der damit verbunden ist.
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3A–3H zeigt
vergrößerte Draufsichten
von verschiedenen Ausführungsbeispielen
des Detector Arrays der vorliegenden Erfindung, wobei die individuellen
Detektoren in einer Vielzahl von Konfigurationen vorliegen.
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4A–4C zeigt
Ausführungsbeispiele der
Abbildungsoptik der vorliegenden Erfindung.
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5 zeigt
ein Ausführungsbeispiel
eines beispielhaften Messbereiches von einem Teststreifen mit einem
Detector Array der vorliegenden Erfindung.
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DETAILLIERTE BESCHREIBUNG
DER ERFINDUNG
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Es
werden Vorrichtungen und Verfahren zum Bestimmen der Konzentration
eines Analyten in einer physiologischen Probe bereitgestellt. Die
beanspruchten Vorrichtungen umfassen zumindest eine Lichtquelle
zur Bestrahlung einer Mehrzahl von verschiedenen Bereichen eines
Teststreifen, der in die Vorrichtung eingebracht wurde, ein Detector
Array zum Erfassen des reflektierten Lichtes von einem jeweiligen
einer Mehrzahl verschiedener Bereiche, Mittel zur Bestimmung, ob
eine ausreichende Menge einer Probe auf jedem der Mehrzahl der verschiedenen Bereiche
vorhanden ist, durch Bestimmen des davon reflektierten Lichtes,
und Mittel zur Bestimmung der Konzentration des Analyten basierend
auf dem reflektierten Licht, welches von jenen Bereichen erfasst wird,
für die
bestimmt wurde, dass sie eine ausreichende Probe aufweisen, wobei
Bereiche, für
die festgestellt wurde, dass sie keine ausreichende Probe aufweisen,
nicht bei der Bestimmung der Analytenkonzentration verwendet werden.
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In
den beanspruchten Verfahren zur Bestimmung der Konzentration eines
Analyten in einer physiologischen Probe, die auf einen Teststreifen
aufgetragen wurde, werden eine Mehrzahl von verschiedenen Bereichen
des Teststreifens, der eine physiologische Probe darauf aufgetragen
hat, beleuchtet, wird ein entsprechender Reflexionswert von jedem
der Mehrzahl verschiedener Bereiche erhalten, werden die erhaltenden
Reflexionsdaten von jedem der Mehrzahl verschiedener Bereiche darauf
bestimmt, ob sie bezeichnend für
eine ausreichende Menge einer Probe sind oder nicht, und wird die
Konzentration des Analyten in der physiologischen Probe von den Bereichen,
für die
bestimmt wurde, das sie eine ausreichende Menge einer Probe aufweisen,
abgeleitet, wobei Bereiche, für
die bestimmt wurde, dass sie keine ausreichende Menge einer Probe
aufweisen, nicht in der Ableitung verwendet werden. Es werden auch Kits
für die
Verwendung bei der praktischen Umsetzung der beanspruchten Verfahren
zur Verfügung
gestellt.
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Bevor
die vorliegende Erfindung beschrieben wird, sollte es verstanden
sein, dass diese Erfindung nicht auf bestimmte, beschriebene Ausführungsformen
beschränkt
ist, da diese natürlich
variieren können.
Es sollte auch verstanden sein, dass die hier verwendete Terminologie
nur dem Zweck der Beschreibung bestimmter Ausführungsformen dient und keine
Einschränkung
beabsichtigt ist, da der Umfang der vorliegende Erfindung nur durch
die beigefügten Ansprüche eingeschränkt wird.
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Wenn
ein Wertebereich vorgesehen ist, versteht es sich, dass jeder Zwischenwert,
bis zum Zehntel der Einheit der Untergrenze, sofern es der Kontext
nicht anders vorgibt, zwischen der Ober- und der Untergrenze dieses
Bereiches und jeder andere angegebene oder Zwischenwert in diesem
angegebenen Bereich in die Erfindung eingeschlossen ist. Die Ober- und Untergrenzen
dieser kleineren Bereiche können
unabhängig
voneinander in die kleineren Bereiche eingeschlossen sein und sind
ebenfalls in die Erfindung eingeschlossen, sofern nicht eine speziell
ausgeschlossene Grenze in diesem angegebenen Bereich angegeben ist.
Wenn der angegebene Bereich eine oder beide Grenzen umfasst, sind
die Bereiche ohne eine oder beide der eingeschlossenen Grenzen ebenfalls
von der Erfindung umfaßt.
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Sofern
nicht anders definiert, haben alle hier verwendeten technischen
und wissenschaftlichen Begriffe dieselbe Bedeutung, wie sie von
einem Durchschnittsfachmann auf dem Gebiet, zu dem die Erfindung
gehört,
verstanden wird. Obgleich alle beliebigen Verfahren und Materialien,
die den hier beschriebenen ähnlich
sind oder entsprechen, bei der praktischen Umsetzung oder Erprobung
der vorliegenden Erfindung auch verwendet werden können, werden
jetzt nur die bevorzugten Verfahren und Materialien beschrieben.
Alle hier erwähnten
Veröffentlichungen
werden durch Bezugnahme hierin aufgenommen, um die Verfahren und/oder
Materialien, im Zusammenhang mit welchen die Veröffentlichungen genannt werden,
zu offenbaren und zu beschreiben.
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Es
muss angemerkt werden, dass, wie hier und in den beigefügten Ansprüchen verwendet,
die Singularformen „ein", „und" und „der, die,
das" die Pluralbezüge einschließen, soweit
es der Kontext nicht anders vorgibt. Auf diese Weise umfasst zum Beispiel
der Bezug auf „ein
Reagenz" eine Vielzahl von
derartigen Reagenzien, und der Bezug auf „die Vorrichtung" umfasst den Bezug
auf eine oder mehrere Vorrichtungen und deren Äquivalente, die dem Fachmann
bekannt sind, und so weiter.
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Die
hier diskutierten Veröffentlichungen
sind einzig aufgrund ihrer Offenbarung vor dem Anmeldedatum der
vorliegenden Anmeldung zur Verfügung gestellt.
Nichts soll hier als ein Zugeständnis
ausgelegt werden, dass die vorliegende Erfindung keinen Anspruch
darauf hat, solch einer Veröffentlichung aufgrund
einer früheren
Erfindung zeitlich vorauszugehen. Weiterhin können die angegebenen Veröffentlichungsdaten
von den tatsächlichen
Veröffentlichungsdaten
abweichen, die individuell bestätigt werden
müssen.
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Bei
der weiteren Beschreibung der vorliegenden Erfindung werden die
erfindungsgemäßen Vorrichtungen
zuerst beschrieben. Danach wird eine Beschreibung der erfindungsgemäßen Verfahren
zur Verfügung
gestellt, gefolgt von einer Übersicht über die
Kits, die die erfindungsgemäßen Vorrichtungen umfassen.
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VORRICHTUNGEN
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Wie
oben erwähnt,
umfassen die erfindungsgemäßen Vorrichtungen
Vorrichtungen zur Bestimmung der Konzentration von wenigstens einem
Analyten in einer physiologischen Probe, die auf einen Teststreifen
aufgebracht wurde, der in eine erfindungsgemäße Vorrichtung eingeführt worden
ist. Spezieller befähigen
die Vorrichtungen des Erfindungsgegenstandes die Bestimmung der
Konzentration von mindestens einem Analyten in einer physiologischen
Probe, sogar in jenen Fällen,
bei denen der Messbereich des Streifens nicht einheitlich befeuchtet
wurde, zum Beispiel, weil eine nicht ausreichende Menge der Probe
darauf aufgetragen wurde und/oder weil die aufgetragene Probe nicht
gleichmäßig über den
gesamten Messbereich verteilt wurde. Im Allgemeinen können die
erfindungsgemäßen Vorrichtungen
als optisch-basierte Messgeräte
charakterisiert werden und sind zur Aufnahme eines Teststreifens
konfiguriert, wie zum Beispiel des Typs eines Teststreifens, der
unten beschrieben wird. Die optischen Vorrichtungen lesen den Teststreifen
oder bestimmen die Analytenkonzentration einer Probe, die auf dem
Teststreifen aufgetragen wurde, durch Beleuchten einer Mehrzahl
von verschiedenen Bereichen des Teststreifens, und durch Messen
des Erfassens des reflektierten Lichtes separat von jedem Bereich,
wobei wenigstens ein Detektor für
jeden unterschiedlichen Bereich verwendet wird. Nur die Messungen
von jenen Bereichen, für
die bestimmt wurde, dass sie eine ausreichende Menge einer Probe
aufweisen, basierend auf der Menge des davon erfassten reflektierten
Lichts, d. h. die ausreichend durch eine Probe befeuchtet wurden,
werden für
die Bestimmung der Analytenkonzentration verwendet, wobei die Bereiche,
für die
festgestellt wurde, dass sie keine ausreichende Menge einer Probe
aufweisen, d. h. die nicht ausreichend durch eine Probe befeuchtet wurden,
nicht verwendet werden oder sogar von der Bestimmung der Analytenkonzentration
ausgeschlossen werden.
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Die
vorliegende Erfindung ist für
die Verwendung mit einer Vielzahl von colorimetrischen, photometrischen
oder optischen (hier austauschbar verwendbar) Teststreifentypen,
wie sie in dem Fachgebiet bekannt sind, geeignet, wobei repräsentative
colorimetrische Teststreifen in weiteren Einzelheiten im folgenden
beschrieben werden. Solche Teststreifen finden bei der Bestimmung
einer großen
Vielzahl von unterschiedlichen Analytenkonzentrationen Anwendung,
wobei repräsentative
Analyten insbesondere Glukose, Cholesterin, Lactat, Alkohol, Bilirubin,
Hämatokrit
und ähnliches
umfassen, aber nicht darauf beschränkt sind. In vielen Ausführungsformen
werden die Teststreifen, die bei der vorliegenden Erfindung verwendet
werden, zur Bestimmung der Glukosekonzentration in einer physiologischen
Probe, z. B. in einem interstitiellen Fluid, Blut, Blutfraktionen,
Bestandteilen davon und dergleichen verwendet.
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Bei
der weiteren Beschreibung der vorliegenden Erfindung wird eine Übersicht
der repräsentativen
colorimetrischen Teststreifen, die bei den vorliegenden Vorrichtungen
Verwendung finden können, zur
Verfügung
gestellt, um zuerst eine geeignete Basis für die vorliegende Erfindung
bereitzustellen, wobei eine derartige Übersicht als Beispiel dienen
soll und nicht den Umfang der Erfindung einschränken soll. Auf den Überblick
der geeigneten Teststreifen folgt eine Beschreibung der beanspruchten
Vorrichtungen und Verfahren. Schließlich wird eine Beschreibung
von Kits für
die Verwendung bei der praktischen Umsetzung der erfindungsgemäßen Verfahren
zur Verfügung
gestellt.
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Repräsentative colorimetrische Teststreifen
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Die
colorimetrischen Reagenzteststreifen, die in diesen Ausführungsformen
des Erfindungsgegenstandes eingesetzt werden, bestehen im Allgemeinen
mindestens aus folgenden Komponenten: eine Matrix 11 zum
Aufnehmen einer Probe, eine Reagenzzusammensetzung (nicht als eine
strukturelle Komponente gezeigt), die üblicherweise eines oder mehrerer
Elemente eines Systems zur Signalerzeugung durch Analytenoxidation
umfasst, und ein Trägerelement 12.
Die colorimetrischen Teststreifen sind konfiguriert und eingerichtet,
um in einem automatisierten Messgerät, wie unten beschrieben, zur
automatischen Bestimmung der Konzentration eines Analyten aufgenommen
zu werden. Ein Ausführungsbeispiel
eines repräsentativen
colorimetrischen Teststreifens ist in 1 gezeigt. 1 zeigt
einen colorimetrischen Teststreifen 80, bei dem eine Matrix 11 an
einem Ende des Trägerelementes 12 mit
einem Haftstoff 13 angeordnet ist. Ein Loch 14 ist
in dem Trägerelement 12 in
dem Bereich der Matrix 11 vorhanden, in dem eine Probe
auf einer Seite der Matrix 11 aufgetragen werden kann und
eine Reaktion daraus bestimmt werden kann. Üblicherweise wird die Probe
auf einer Seite der Matrix 11 aufgebracht und eine Reaktion
wird auf einer anderen oder der gegenüberliegenden Seite der Matrix 11 festgestellt,
andere Konfigurationen sind jedoch gleichermaßen möglich. Die Komponenten eines
beispielhaften repräsentativen
colorimetrischen Teststreifens werden nun in weiteren Einzelheiten
beschrieben.
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Matrix
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Die
Matrix
11 ist aus einem inerten Material hergestellt, das
einen Träger
für die
verschiedenen Elemente des unten beschriebenen Signalerzeugungssystems
sowie für
das lichtabsorbierende oder chromogene Produkt, d. h. den Indikator,
welcher von dem Signalerzeugungssystem hergestellt wird, zur Verfügung stellt.
Die Matrix
11 ist konfiguriert, um einen Ort für die Auftragung
der physiologischen Probe, z. B. Blut, und einen Ort für die Feststellung
des lichtabsorbierenden Produktes bereitzustellen, das von dem Indikator
des Signalerzeugungssystems hergestellt wird. Aus diesem Grund kann
der zuletzt genannte Ort als der Test-, Erfassungs- und Messbereich
des Teststreifens beschrieben werden. Aus diesem Grund ist die Matrix
11 eine,
die den Durchfluss eines wässrigen
Fluids dort hindurch erlaubt und genügend freien Raum bereitstellt,
in dem die chemischen Reaktionen des Signalerzeugungssystems stattfinden
können.
Eine Anzahl von verschiedenen Matrizen zur Verwendung bei verschiedenen
Analytennachweisassays sind entwickelt worden, die sich hinsichtlich
der Materialien, Abmessungen und ähnlichem unterscheiden können, wobei
repräsentative Matrizen
jene umfassen, aber nicht darauf begrenzt sind, die in den
US-Patenten Nrs.: 4,734,360 ;
4,900,666 ;
4,935,346 ;
5,059,394 ;
5,304,468 ;
5,306,623 ;
5,418,142 ;
5,426,032 ;
5,515,170 ;
5,526,120 ;
5,563,042 ;
5,620,863 ;
5,753,429 ;
5,573,452 ;
5,780,304 ;
5,789,255 ;
5,843,691 ;
5,846,486 ;
5,968,836 und
5,972,294 beschrieben werden. Im Prinzip
ist die Beschaffenheit der Matrix
11 nicht entscheidend
für die
zugrundeliegenden Teststreifen und wird daher im Hinblick auf andere Faktoren
ausgewählt,
die die Beschaffenheit des Instrumentes, das zum Lesen des Teststreifen
verwendet wird, die Handhabbarkeit und dergleichen umfassen. Daher
können
die Abmessungen und die Porosität
der Matrix sehr variieren, wobei die Matrix
11 Poren und/oder
einen Porositätsgradienten,
z. B. mit größeren Poren
in der Nähe
oder in dem Bereich der Auftragung der Probe und mit kleineren Poren
im Nachweisbereich, aufweisen kann oder nicht. Die Materialien,
aus denen die Matrix
11 gefertigt werden kann, kann variieren
und kann Polymere, z. B. Polysulfone, Polyamide, Zellulose oder
saugfähiges
Papier und dergleichen umfassen, wobei das Material funktionalisiert
sein kann oder nicht, um eine kovalente oder nicht-kovalente Bindung
der verschiedenen Elemente des Signalerzeugungssystems zur Verfügung zu
stellen.
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Signalerzeugungssystem
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Zusätzlich zu
der Matrix 11 umfassen die Teststreifen weiterhin ein oder
mehrere Elemente eines Signalerzeugungssystems, das ein nachweisbares
Produkt als Reaktion auf die Gegenwart eines Analyten herstellt,
das verwendet werden kann, um die Menge des Analyten abzuleiten,
die in der untersuchten Probe anwesend ist. Auf den Teststreifen sind
das eine Element oder die mehreren Elemente des Signalerzeugungssystems
mit zumindest einem Abschnitt (d. h. dem Nachweis-, Test- und Messbereich)
der Matrix 11 verbunden, d. h. kovalent oder nicht-kovalent
damit verknüpft,
und in bestimmten Ausführungsformen
im Wesentlichen mit der gesamten Matrix 11 verbunden.
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In
bestimmten Ausführungsformen,
z. B. wenn Glukose der Analyt des Interesses ist, ist das Signalerzeugungssystem
ein Signalerzeugungssystem mit Analytenoxidation. Mit einem Signalerzeugungssystem
mit Analytenoxidation ist gemeint, dass bei der Erzeugung des nachweisbaren
Signals, aus dem die Analytenkonzentrationen in der Probe abgeleitet
wird, der Analyt durch einen oder mehrere geeignete Enzyme oxidiert
wird, um eine oxidierte Form des Analyten und eine entsprechende
oder proportionale Menge an Wasserstoffperoxid herzustellen. Das
Wasserstoffperoxid wird dann wiederum eingesetzt, um ein nachweisbares
Produkt aus einer oder mehreren Indikatorverbindungen zu erzeugen,
wobei die Menge des nachweisbaren Produktes, die von dem Signalmesssystem,
d. h. dem Signal, erzeugt wird, dann zu der Menge des Analyten in
der ursprünglichen
Probe in Beziehung gesetzt wird. Daher werden die Systeme zur Signalerzeugung
mit Analytenoxidation, die in den erfindungsgemäßen Teststreifen vorhanden
sind, auch in richtiger Weise als Wasserstoffperoxid-basierte Signalerzeugungssysteme
charakterisiert.
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Wie
oben angegeben, umfassen die auf Wasserstoffperoxid basierten Signalerzeugungssysteme
ein erstes Enzym, das den Analyten oxidiert und eine entsprechende
Menge an Wasserstoffperoxid herstellt, d. h. dass die Menge an Wasserstoffperoxid,
welche erzeugt wird, proportional zu der Menge des in der Probe
vorliegenden Analyten ist. Die spezifische Beschaffenheit dieses
ersten Enzyms hängt notwendigerweise
von der Beschaffenheit des Analyten, der untersucht wird, ab, aber
ist im Allgemeinen eine Oxidase. Daher kann das erste Enzyme sein: Glukoseoxidase
(wenn der Analyt Glukose ist); Cholesterinoxidase (wenn der Analyt
Cholesterin ist); Alkoholoxidase (wenn der Analyt Alkohol ist);
Lactatoxidase (wenn der Analyt Lactat ist) und dergleichen.
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Andere
oxidierende Enzyme zur Verwendung mit diesen und anderen relevanten
Analyten sind dem Fachmann im Stand der Technik bekannt und können auch
verwendet werden. Bei denjenigen bevorzugten Ausführungsformen,
bei denen der Reagenzteststreifen für den Nachweis der Glukosekonzentration
ausgelegt ist, ist das erste Enzym die Glukoseoxidase. Die Glukoseoxidase
kann aus jeder geeigneten Quelle gewonnen werden, z. B. einer natürlich auftretenden
Quelle, wie zum Beispiel Aspergillus niger oder Penicillin, oder
rekombinant hergestellt werden.
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Ein
zweites Enzym des Signalerzeugungssystems kann ein Enzym sein, das
die Umwandlung einer oder mehrerer Indikatorverbindungen in ein nachweisbares
Produkt in der Gegenwart von Wasserstoffperoxid katalysiert, wobei
die Menge des nachweisbaren Produktes, das in dieser Reaktion erzeugt
wird, proportional zur Menge des vorhandenen Wasserstoffperoxids
ist. Dieses zweite Enzym ist im Allgemeinen eine Peroxidase, wobei
geeignete Peroxidasen umfassen: Meerrettichperoxidase (HRP), Sojaperoxidase,
rekombinant hergestellte Peroxidase und synthetische Analoga mit
Peroxidase-Aktivität und
dergleichen. Siehe z. B. Y. Ci, F. Wang; Analytica Chimica Acta,
233 (1990), 299-302.
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Die
Indikatorverbindung oder -Verbindungen, z. B. Substrate, sind diejenigen,
die entweder von dem Wasserstoffperoxid in Gegenwart der Peroxidase
gebildet oder zersetzt werden, um einen Indikatorfarbstoff zu bilden,
der Licht in einem festgelegten Wellenlängenbereich absorbiert. Vorzugsweise absorbiert
der Indikatorfarbstoff stark bei einer Wellenlänge, die sich von der unterscheidet,
bei der die Probe oder das Testreagenz stark absorbiert. Die oxidierte
Form des Indikators kann ein gefärbtes, schwach
gefärbtes
oder farbloses Endprodukt sein, das eine Farbänderung der Testseite der Membran nachweisbar
macht. Das heißt,
das Testreagenz kann die Gegenwart von Glukose in einer Probe dadurch
anzeigen, dass es einen gefärbten
Bereich entfärbt
oder alternativ in einem farblosen Bereich Farbe entwickelt.
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Indikatorverbindungen,
die für
die vorliegende Erfindung nützlich
sind, umfassen chromogene Substanzen, sowohl mit einer als auch
mit zwei Komponenten. Einkomponentensysteme umfassen aromatische
Amine, aromatische Alkohole, Azine und Benzidine, wie zum Beispiel
Tetramethylbenzidin-HCl. Geeignete Zweikomponentensysteme umfassen
jene, bei denen eine Komponente MBTH, ein MBTH-Derivat (siehe zum
Beispiel jene, die in der
EP-A-0
781 350 offenbart sind) oder 4-Aminoantipyrin und die andere Komponente
ein aromatisches Amin, ein aromatischer Alkohol, ein konjugiertes Amin,
ein konjugierter Alkohol oder ein aromatischer oder aliphatischer
Aldehyd ist. Beispielhafte Zweikomponentensysteme sind 3-Methyl-2-benzothiazolinonhydrazonhydrochlorid
(MBTH), kombiniert mit 3-Dimethylaminobenzoesäure (DMAB); MBTH kombiniert
mit 3,5-Dichloro-2-hydroxybenzensulfonsäure (DCHBS);
und 3-Methyl-2-benzothiazolinonhydrazon-N-sulfonylbenzensulfonatmononatrium (MBTHSB),
kombiniert mit 8-Anilino-1-naphthalensulfonsäureammonium
(ANS). In bestimmten Ausführungsformen
ist das Farbstoffpaar MBTHSB-ANS bevorzugt.
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In
noch anderen Ausführungsformen
können Signalerzeugungssysteme
eingesetzt werden, die ein fluoreszierendes nachweisbares Produkt
(oder eine nachweisbare nicht-fluoreszierende
Substanz, z. B. auf einem fluoreszierenden Hintergrund) erzeugen,
wie zum Beispiel jene, die in: Kiyoshi Zaitsu, Yosuke Ohkura: New
fluorogenic substrates for Horseradish Peroxidase: rapid and sensitive
assay for hydrogen Peroxide and the Peroxidase. Analytical Biochemistry
(1980) 109, 109-113 beschrieben sind.
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Trägerelement
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Die
Matrix 11 ist üblicherweise
an einem Trägerelement 12 angebracht.
Das Trägerelement 12 kann
aus einem Material bestehen, dass ausreichend steif ist, um ohne übermäßiges Biegen
oder Knicken in eine automatisierte Vorrichtung, wie zum Beispiel
ein Messgerät,
eingeführt
zu werden. Die Matrix 11 kann durch beliebige geeignete
Mechanismen an dem Trägerelement 12 angebracht
werden, z. B. durch Klammern, Haftmittel, usw., wobei die Matrix
hier unter Verwendung eines Haftmittels 13 befestigt gezeigt
ist. In vielen Ausführungsformen
ist das Trägerelement 12 aus
einem Material hergestellt, wie zum Beispiel Polyolefine, z. B.
Polyethylen oder Polypropylen, Polystyrol oder Polyester. Infolgedessen
schreibt die Länge
des Trägerelementes 12 typischerweise
die Länge
des Teststreifens vor oder entspricht der Länge des Teststreifens. In dem
Beispiel, das in 1 gezeigt ist, wird ein Trägerelement 12 auf
einer Seite der Matrix 11 verwendet. In bestimmten Ausführungsformen
jedoch wird ein anderes Trägerelement
an die andere Seite der Matrix 11 angebracht, so, dass
die Matrix sich wie ein „Sandwich" zwischen zwei Trägerelementen
befindet.
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Unabhängig davon,
ob die Länge
des Trägerelementes 12 die
Länge des
Teststreifens 80 vorschreibt oder ihr entspricht oder nicht,
erstreckt sich die gesamte Länge
des Teststreifens 80 im Allgemeinen von ungefähr 20 mm
bis ungefähr
80 mm, üblicherweise
von ungefähr
20 mm bis ungefähr
65 mm und noch mehr üblich
zwischen ungefähr
39 mm bis ungefähr
57 mm, wobei die Breite des Teststreifens 80 typischerweise
sich von ungefähr
5 mm bis ungefähr
25 mm erstreckt, noch üblicher
von ungefähr
6 mm bis ungefähr
19 mm, und die Dicke des Teststreifens 80 sich typischerweise
von ungefähr
0,15 mm bis ungefähr
0,40 mm, noch üblicher
von ungefähr 0,18
mm bis ungefähr
0,38 mm erstreckt.
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Wie
oben beschrieben, ist das Trägerelement 12 üblicherweise
derart konfiguriert, dass der Teststreifen 80 mit einem
Messgerät
verwendet oder in ein Messgerät
eingeführt
werden kann. Daher hatte das Trägerelement 12 und
somit auch der Teststreifen 80, typischerweise die Form
eines im Wesentlichen rechteckigen oder quadratartigen Streifens,
wobei die Abmessungen des Trägerelementes 12 in Übereinstimmung
mit einer Vielzahl von Faktoren variieren, wie es dem Fachmann im
Stand der Technik verständlich
ist.
-
Bei
der Verwendung eines derartigen colorimetrischen Teststreifens lässt man
die Probe mit den Elementen des Signalerzeugungssystems reagieren, um
ein nachweisbares Produkt herzustellen, das in einer Menge vorliegt,
die proportional zu der ursprünglichen
Menge ist, die in der Probe vorhanden ist. Die Menge der Probe,
die in die Matrix
11 des Teststreifens eingeführt wird,
kann variieren, aber weist im Allgemeinen ein Volumen auf, das sich
von ungefähr
0,5 μl bis
ungefähr
10 μl erstreckt.
Die Probe kann mit Hilfe eines beliebigen geeigneten Protokolls
in die Matrix
11 eingeführt
werden, wobei die Probe injiziert werden kann, tamponiert werden
kann oder anderweitig eingeführt
werden kann. Die Menge des nachweisbaren Produktes, d. h. des Signals,
das von dem Signalerzeugungssystem erzeugt wurde, wird dann bestimmt
und zur Menge des Analyten in der ursprünglichen Probe in Beziehung
gesetzt. Wie oben erwähnt,
wird die Probe in vielen Ausführungsformen
auf einer Seite oder einer ersten Seite der Matrix
11 aufgetragen
und die Menge des nachweisbaren Produktes wird dann bei einer anderen
oder zweiten Seite der Matrix
11 bestimmt, wobei in vielen Ausführungsformen
die Menge des nachweisbaren Produktes auf einer Seite bestimmt wird,
die sich auf der entgegengesetzten Seite befindet. In bestimmten Ausführungsformen
werden automatisierte Messgeräte
eingesetzt, die die oben genannten Schritte des Nachweises und In-Beziehung-Setzens
ausführen, wie
oben angemerkt wurde. Die oben beschriebenen Reaktionsschritte,
Nachweisschritte und Schritte des In-Beziehung-Setzens sowie die Instrumente
zu deren Ausführung
sind weiterhin beschrieben in den
US-Patenten
Nrs. 4,734,360 ;
4,900,666 ;
4,935,346 ;
5,059,394 ;
5,304,468 ;
5,306,623 ;
5,418,142 ;
5,426,032 ;
5,515,170 ;
5,526,120 ;
5,563,042 ;
5,620,863 ;
5,753,429 ;
5,573,452 ;
5,780,304 ;
5,789,255 ;
5,843,691 ;
5,846,486 ;
5,968,836 und
5,972,294 .
-
Beispiele
von colorimetrischen Reagenzteststreifen, die für die Verwendung mit dem Erfindungsgegenstand
geeignet sind, umfassen jene, die in den
US-Patenten Nrs.: 5,049,487 ;
5,563,042 ;
5,753,452 ;
5,789,275 beschrieben sind.
-
Die optischen Vorrichtungen
-
Wie
oben zusammengefasst, stellt der Erfindungsgegenstand Vorrichtungen,
d. h. optische Messgeräte,
zur Verwendung mit Teststreifen, wie zum Beispiel dem Typ, der oben
beschrieben wurde, zur Verfügung,
die konfiguriert sind, um die Konzentration von zumindest einem
Analyten in einer physiologischen Probe, die auf den Teststreifen
aufgetragen wurde, zu bestimmen. Die optischen Messgeräte des Erfindungsgegenstandes
umfassen zumindest eine Lichtquelle zum Beleuchten eines Testbereiches eines
Teststreifens, der in das Messgerät eingeführt wurde, ein Detector Array,
das aus einer Mehrzahl von Detektoren zum Erfassen des reflektierten
Lichts von einem jeweiligen unterschiedlichen Bereich des Testbereiches
des Teststreifens hergestellt ist, Mittel zum Bestimmen, ob jeder
unterschiedliche Bereich des Testbereiches eine ausreichende Menge
der Probe aufweist, basierend auf der Menge des davon erfassten
reflektierten Lichtes, und Mittel zum Bestimmen, von nur denjenigen
Bereichen, die bestimmt wurden, eine ausreichende Menge der Probe aufzuweisen,
d. h. jene Bereiche, die bestimmt wurden, ausreichend durch die
Probe befeuchtet zu sein, wobei die Konzentration von zumindest
einem Analyten in der physiologischen Probe auf den Teststreifen aufgetragen
wurde.
-
Die
Größe der zugrundeliegenden
Messgeräte
wird abhängig
von einer Vielzahl von Faktoren variieren, wie zum Beispiel die
Größe der Teststreifen,
die mit den Messgeräten
verwendet werden, die Form der Teststreifen, usw. im allgemeinen
jedoch sind die Messgeräte
des Erfindungsgegenstandes klein genug, um tragbar zu sein oder
leicht beweglich zu sein. Zum Beispiel erstreckt sich die Länge einer Vorrichtung
typischerweise von ungefär
45 mm bis ungefähr
160 mm und noch üblicher
von ungefähr
50 mm bis ungefähr
150 mm, die Breite erstreckt sich typischerweise von ungefähr 35 mm
bis ungefähr 80 mm
und noch üblicher
von ungefähr
40 mm bis ungefähr
75 mm, und die Dicke erstreckt sich typischerweise von ungefähr 10 mm
bis ungefähr
30 mm und noch üblicher
von ungefähr
10 mm bis ungefähr
25 mm.
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In ähnlicher
Weise werden die Formen des erfindungsgemäßen Messgerätes variieren, wobei die Formen
sich von einfach bis komplex erstrecken können. In vielen Ausführungsformen
werden die erfindungsgemäßen Messgeräte eine
kreisförmige, längliche,
ovale, quadratische oder rechteckige Form annehmen, obgleich andere
Formen gleichermaßen möglich sind,
wie zum Beispiel ungleichförmige
oder komplexe Formen.
-
Die
erfindungsgemäßen Messgeräte werden nun
weiterhin in Bezugnahme auf die Figuren beschrieben, wobei gleiche
Ziffern gleiche Komponenten oder Merkmale repräsentieren. Eine beispielhafte Ausführungsform
einer erfindungsgemäßen Vorrichtung 20 ist
schematisch in 2 gezeigt, wobei ein Teil des
alternativen Teststreifens 80, d. h. die Matrix oder der
Testbereich 11, der an einem Teil des Trägers 12 befestigt
ist, betriebstechnisch verbunden mit der Vorrichtung 20 gezeigt
ist.
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Wie
oben erwähnt,
umfasst die Vorrichtung 20 zumindest eine Lichtquelle 19.
Die Lichtquelle 19 projiziert Licht auf den Bereich des
Teststreifens, z. B. die Matrix 11, auf die die Probe aufgetragen
wurde, und die Reagenzien aufweist, um mit bestimmten Analyten in
der Probe zu reagieren, wie oben beschrieben wurde. Spezieller projiziert
die Lichtquelle 19 Licht auf den Testbereich der Matrix 11,
d. h. auf alle die Testbereiche 11a–11N der Matrix 11.
Die Lichtquelle 19 umfasst typischerweise eine Licht emittierende
Diode (LSD) oder irgendeine andere geeignete Lichtquelle, wie zum
Beispiel eine Laserdiode, eine gefilterte Lampe, einen Fototransistor
und dergleichen. Üblicherweise
enthält
die Lichtquelle 19 zwei oder mehr LSD-Quellen, z. B. drei
LSD-Quellen, oder eine einzelne Diode, die in der Lage ist, Licht
bei zwei oder mehr unterschiedlichen Wellenlängen zu emittieren. Die Lichtquelle 19 ist üblicherweise
in der Lage, Licht bei Wellenlängen,
die sich über
einen Bereich von ungefähr
400 nm bis ungefähr
1000 nm, üblicherweise
von ungefähr
500 nm bis ungefähr
940 nm erstrecken, auszusenden. Zum Beispiel ist die Lichtquelle 19 in
der Lage, Licht von ungefähr
635 nm und ungefähr
700 nm zu emittieren, wobei zwei unterschiedliche Wellenlängen verwendet
werden, und in vielen Ausführungsformen
ist die Lichtquelle in der Lage, Licht von ungefähr 660 nm und 940 nm zu emittieren,
und in bestimmten Ausführungsformen
ist die Lichtquelle in der Lage, Licht von ungefähr 525 nm, 630 nm und 940 nm
zu emittieren. Es wird offensichtlich sein, dass die hier beschriebenen
Wellenlängen
nur zu beispielhaften Zwecken aufgeführt werden und es keinesfalls
bezweckt ist, den Umfang der Erfindung einzuschränken, da viele andere Kombinationen
von Wellenlängen
auch möglich
sind. Kommerziell erhältliche
Lichtquellen, die Wellenlängen
des oben beschriebenen Lichts erzeugen, sind im Stand der Technik
bekannt und umfassen eine LYS A676 Lichtquelle, die in der Lage
ist, Licht mit einer Wellenlänge
von 635 nm und 700 nm zu emittieren, welche von ASRAM Opto Semiconductor,
Inc. erhältlich
ist.
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Die
Vorrichtung 20 umfasst auch eine Vielzahl von Lichtdetektoren
oder vielmehr ein Array von Detektoren 21. Unter dem Begriff „Vielzahl" versteht man mehr
als ungefähr
zwei Detektoren. Typischerweise sind ungefähr drei Detektoren oder mehr
vorhanden, z. B. in einer linearen oder triangularen Anordnung. Üblicherweise
sind ungefähr
vier Detektoren oder mehr vorhanden (z. B. in einer 2×2-Anordnung
konfiguriert), wobei sich die Anzahl der Detektoren von ungefähr 6 Detektoren
bis ungefähr
100 oder mehr Detektoren erstrecken kann, und wobei die Anzahl der
verwendeten Detektoren, abhängig von
der Größe und der
Form des Testbereiches der Matrix 11, usw., variieren kann.
Mit anderen Worten, die Anzahl der individuellen Detektoren, das
den Detector Array 21 ausmachen, steht in Beziehung zur die
Anzahl der diskreten Abschnitte oder Bereiche eines Testbereiches,
die gemessen werden. Von Interesse sind Detector Arrays, die ungefähr 9 Detektoren,
z. B. in einer 3×3-Anordnung, ungefähr 16 Detektoren,
z. B. in einer 4×4-Anordnung,
und ungefähr 25
Detektoren oder mehr umfassen, z. B. in einer 5×5-Anordnung oder in einer
8×8-Anordnung für Ausführungsformen
mit 64 Detektoren, usw., zum Beispiel für die Verwendung mit rechteckigen
oder quadratähnlich
geformten Testbereichen. In bestimmten Ausführungsformen des Erfindungsgegenstandes,
die ein Camera Array mit einer Ladungsgekoppelten Vorrichtung („CCD") verwenden, kann
das Array ungefähr
1000 oder mehr Detektoren aufweisen, z. B. in einer 512×494-Anordnung
oder 1024×2048-Anordnung
angeordnet. Dementsprechend kann die Anzahl der Detektoren des Detector Array
sich von ungefähr
2 bis tausend erstrecken. Nur als Beispiel anzusehen und nicht in
irgendeiner Weise beabsichtigend, den Umfang der Erfindung einzuschränken, wird
sich die Anzahl der Detektoren üblicherweise
von ungefähr
9 bis ungefähr
100 erstrecken, und noch üblicher
von ungefähr
25 bis ungefähr
64, für
einen Testbereich, der eine Länge
hat, die sich von ungefähr
2 mm bis ungefähr
6 mm erstreckt, und eine Breite hat, die sich ungefähr 2 mm bis
ungefähr
6 mm erstreckt.
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Die
Konfiguration der Detektoren, die das Detector Array ausmachen,
kann entsprechend einer Vielzahl von Faktoren, wie zum Beispiel
der Größe und der
Form des Testbereiches und dergleichen variieren; das Detector Array
ist jedoch als eine einzelne Einheit konfiguriert. Das bedeutet,
dass die Detektoren einander zugeordnet sind und ein Stück oder eine
Komponente zu bilden, z. B. in einer Matrix oder Raster-Typ-Anordnung
oder Muster oder dergleichen.
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Die 3A–3H zeigen
beispielhafte Ausführungsformen
des erfindungsgemäßen Detector
Arrays mit einer Anzahl von unterschiedlichen Detektoren 21a–21N in
einer Vielzahl von Konfigurationen, wobei eine solche Anzahl von
Detektoren und Konfigurationen davon nur exemplarisch anzusehen ist
und in keiner Weise beabsichtigt ist, den Umfang der Erfindung zu
begrenzen. Dementsprechend zeigt 3A eine
beispielhafte Ausführungsform
des Detector Arrays 21 mit sechs Detektoren, einem ersten Detektor 21a,
einem zweiten Detektor 21b, einem dritten Detektor 21c,
einem vierten Detektor 21d, einem fünften Detektor 21e und
einem sechsten Detektor 21f, in einer 3×2-Anordnung konfiguriert. 3B zeigt
eine beispielhafte Ausführungsform
des Detector Arrays 21 mit 9 Detektoren, einem ersten Detektor 21a,
einem zweiten Detektor 21b, einem dritten Detektor 21c,
einem vierten Detektor 21d, einem fünften Detektor 21e,
einem sechsten Detektor 21f, einem siebten Detektor 21g,
einem achten Detektor 21h und einem neunten Detektor 21i,
in einer 3×3-Anordnung konfiguriert. 3C zeigt
eine beispielhafte Ausführungsform
des Detector Arrays 21 mit 8 Detektoren, 21a–21h,
in einer 4×2-Anordnung
konfiguriert. 3D zeigt eine beispielhafte
Ausführungsform
des Detector Arrays 21 mit 12 Detektoren, 21a–21I,
in einer 4×3-Anordnung
konfiguriert. 3E zeigt eine beispielhafte
Ausführungsform
des Detector Arrays 21 mit 16 Detektoren, 21a–21p,
in einer 4×4-Anordnung
konfiguriert. 3F zeigt eine beispielhafte
Ausführungsform
des Detector Arrays 21 mit 10 Detektoren, 21a–21y,
in einer 5×2-Anordnung
konfiguriert. 3G zeigt eine beispielhafte Ausführungsform
des Detector Arrays 21 mit 25 Detektoren, 21a–21y,
in einer 5×5-Anordnung konfiguriert. 3H zeigt
eine beispielhafte Ausführungsform
des Detector Arrays 21 mit 64 Detektoren, 21a–21'', in einer 8×8-Anordnung konfiguriert.
Wie offensichtlich ist, kann die Anzahl der individuellen Detektoren
und die Konfiguration derselben, die verwendet wird, um ein erfindungsgemäßes Detector Array
zusammenzustellen, variieren, wie es angemessen ist, z. B. kann
es aus mehr oder weniger Detektoren, als hier gezeigt wird, hergestellt
werden.
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Wie
oben beschrieben, ist jeder Detektor des Detector Arrays in der
Lage, reflektiertes Licht zu erfassen oder abzufangen, z. B. diffus
reflektiertes Licht von einem entsprechenden Bereich oder Abschnitt
eines Testbereiches der Matrix 11. Das bedeutet in Bezug
auf 2 zum Beispiel, dass jeder Detektor 21a bis 21i des
Detector Arrays 21 reflektiertes Licht von einem korrespondierenden,
getrennten, einzelnen, entsprechenden Bereich der Matrix 11 erfasst.
Wie in 2 gezeigt, sammelt der erste Detektor 21a reflektiertes
Licht von dem ersten Bereich 11a, der zweite Detektor 21b erfasst
Licht von dem zweiten Bereich 11b, der dritte Detektor 21c erfasst
Licht von dem dritten Bereich 11c, der vierte Detektor 21d erfasst
Licht von dem vierten Bereich 11d, der fünfte Detektor 21e erfasst
Licht von dem fünften Bereich 11e,
der sechste Detektor 21f erfasst Licht von dem sechsten
Bereich 11f, der siebte Detektor 21g erfasst Licht
von dem siebten Bereich 11g, der achte Detektor 21h erfasst
Licht von dem achten Bereich 11h und der neunte Detektor 21i erfasst
Licht von dem neunten Bereich 11i. Die Größe des separaten
korrespondierenden Bereichs, das von jedem Detektor erfasst wird,
wird, abhängig
von einer Vielzahl von Faktoren, variieren, einschließlich der
Anzahl der verwendeten Detektoren, der Größe der Matrix, usw., ist aber
nicht darauf begrenzt. Die Signale von jedem Detektor werden an
eines oder mehrere Analysemittel zur Analyse übermittelt, wie im Folgenden
in weiteren Einzelheiten beschrieben wird, zur Bestimmung, ob jeder
Bereich eine ausreichende Menge einer darauf aufgetragenen Probe
aufweist.
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Die
Vorrichtung 20 umfasst auch eine Abbildungsoptik 31,
zum Abbilden des reflektierten Lichts von bestimmten Bereichen der
Matrix 11 auf bestimmte, entsprechende Detektoren. Wie
in 2 gezeigt, ist die Abbildungsoptik 31 konfiguriert,
um Licht von dem ersten Bereich 11a auf den ersten Detektor 21a abzubilden,
um Licht von dem zweiten Bereich 11b auf den zweiten Detektor 21b abzubilden, um
Licht von dem dritten Bereich 11c auf den dritten Detektor 21c abzubilden
und um Licht von dem vierten Bereich 11d auf den vierten
Detektor 21d abzubilden, und so weiter für jeden
Bereich und entsprechenden Detektor des Detector Arrays, wie es
angemessen ist. Die Abbildungsoptik 31 kann die Form von
einer oder mehreren Linsen oder Spiegeln oder Kombinationen davon
annehmen. Zum Beispiel kann die Abbildungsoptik 31 in bestimmten
Ausführungsformen
die Form einer Einzelelementlinse annehmen, wie zum Beispiel einer
doppelt konvexen Linse, wie in 2 und in 4A gezeigt.
In bestimmten anderen Ausführungsformen
kann die Abbildungsoptik die Form einer Doppelelementlinse annehmen, wie
zum Beispiel von zwei plano-konvex Linsen, die in 4B gezeigt
sein. In anderen Ausführungsformen
kann ein achromatisches Linsensystem verwendet werden, wobei zwei
achromatische Linsen, die beide konvexe Kronenoberflächen haben,
sich gegenüberstehen,
wie in 4C gezeigt. Die oben beschriebenen
Linsenkonfigurationen sind im Stand der Technik bekannt.
-
Die
Vorrichtung 20 umfasst auch das Mittel 24 zum
Bestimmen, ob eine genügende
Menge oder Volumen einer Probe in jedem Bereich, der den Testbereich
der Matrix 11 ausmacht, vorhanden ist, wobei eine derartige
Bestimmung auf der Menge des reflektierten Lichtes basiert, das
von jedem Bereich erfasst wurde, d. h. von dem Bereich, von dem
jeder Detektor reflektiertes Licht erfasst. Dieses Mittel ist im
Allgemeinen ein digitaler integrierter Schaltkreis 24,
wobei ein derartiger digitaler integrierter Schaltkreise 24 der
Steuerung eines Softwareprogramms unterliegt und daher geeignet
programmiert ist, um alle die Schritte oder Funktionen auszuführen, die
erforderlich sind, um zu bestimmen, ob das reflektierte Licht, das
von jedem Bereich erfasst wurde, eine ausreichende Menge der Probe
anzeigt. Das Mittel kann auch irgendeine Hardware- oder Softwarekombination
sein, die solche erforderliche Funktionen ausführt. Das bedeutet, dass das
Mittel 24 zur Bestimmung der Probenmenge in der Lage ist,
einen Algorithmus auszuüben
oder zu verfolgen, der in dem Messgerät gespeichert ist, um basierend
auf dem erfassten reflektierten Licht von jedem Bereich der Matrix 11 zu
bestimmen, ob eine ausreichende Probe in jedem Bereich vorhanden
ist. Das Mittel 24 zur Bestimmung der Probenmenge liest
normalerweise den Output von einem Signalumsetzungselement, wie
zum Beispiel einen Analog/Digital-Wandler 22, der ein analoges
Signal von jedem Detektor in ein digitales Signal umsetzt. Dementsprechend
ist das Mittel 24 zur Bestimmung der Probenmenge in der
Lage, alle notwendigen Schritte auszuführen, um zu bestimmen, ob das
reflektierte Licht, das von einem bestimmten Bereich des Teststreifens
erfasst wurde, eine ausreichende Menge der Probe in diesem Bereich
anzeigt, d. h. anzeigt, dass ein bestimmter Bereich mit der Probe
ausreichend befeuchtet wurde oder nicht.
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Zusätzlich zu
dem oberen Mittel zur Bestimmung, ob eine ausreichende Probe in
jedem der zumindest zwei Bereiche auf einen Teststreifen vorhanden
ist, umfassen die erfindungsgemäßen Messgeräte auch
Mittel 26, zur Bestimmung der Konzentration eines Analyten
in der Probe, basierend auf den Bereichen, für die bestimmt wurde, dass
sie eine ausreichende Menge der Probe aufweisen, basierend auf dem
reflektierten Licht, das von jenen Bereichen des Teststreifens erfasst
wurde, wobei die Bereiche, für
die bestimmt wurde, dass sie keine ausreichende Menge der Probe
haben oder nicht ausreichend mit der Probe befeuchtet wurden, nicht
verwendet werden, um die Analytenkonzentration zu bestimmen. Dieses
Mittel ist im Allgemeinen ein digitaler integrierter Schaltkreis 26,
wobei ein solcher digitaler integrierter Schaltkreis 26 der
Steuerung eines Softwareprogramms unterliegt und daher geeignet
programmiert ist, um alle Schritte oder Funktionen auszuführen, die
dazu erforderlich sind, oder unter der Steuerung irgendeiner Hardware-
oder Softwarekombination ist, die solche erforderlichen Funktionen
ausführen
wird. Das bedeutet, dass das Mittel 26 zur Bestimmung der
Analytenkonzentration in der Lage ist, einen Algorithmus auszuüben oder
zu verfolgen, der in dem Messgerät
gespeichert ist, und die Analytenkonzentration von jenen Bereichen
zu bestimmen, für die
bestimmt wurde, dass sie eine ausreichende Probe aufweisen, wobei
die Bereiche, für
die bestimmt wurde, dass sie keine ausreichende Probe aufweisen,
von der Bestimmung der Analytenkonzentration ausgeschlossen werden.
(Das Mittel 26 zur Bestimmung der Analytenkonzentration
ist in 2 als eine von dem Mittel 24 zur Bestimmung
der Probenmenge getrennte Komponente gezeigt, aber in bestimmten Ausfürungsformen
können
das Mittel zur Bestimmung, ob eine ausreichende Menge der Probe
vorhanden ist, sowie das Mittel zur Bestimmung der Konzentration
eines Analyten, basierend auf denjenigen Bereichen, für die bestimmt
wurde, dass sie eine ausreichende Probe aufweisen, der gleiche integrierte
Schaltkreis sein.) Dementsprechend ist der digitale integrierte
Schaltkreis 26 in der Lage, alle notwendigen Schritte auszuführen, um
anhand seiner Bestimmung der Analytenkonzentration diejenigen Bereiche auszuschließen, die
basierend auf den davon erfassten reflektierten Lichtwerten eine
ungenügende
Probe aufweisen, und nur diejenigen Bereiche des Teststreifens einzuschließen, bei
denen eine ausreichende Probe vorhanden ist, d. h. die Bereiche,
die ausreichend befeuchtet sind.
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Die
erfindungsgemäßen Verfahren
können auch
das Mittel 23 zur unabhängigen
Kalibrierung der Vorrichtung und insbesondere jedes Detektors des Detector
Arrays umfassen. Dieses Mittel ist im Allgemeinen ein digitaler
integrierter Schaltkreis 23, wobei ein solches Kalibrierungsmittel 23 der
Steuerung eines Softwareprogramms unterliegt und daher geeignet
programmiert ist, um alle Schritte oder Funktionen auszuführen, die
dazu erforderlich sind, oder unter der Steuerung irgendeiner Hardware-
oder Softwarekombination ist, die solche erforderlichen Funktionen
ausführt.
Das bedeutet, dass das Kalibrierungsmittel 23 in der Lage
ist, einen Algorithmus zur Kalibrierung des Meßgeräts, z. B. jedes Detektors des
Detector Arrays 21, auszuüben oder zu verfolgen, der
in dem Messgerät
gespeichert ist. (Das Kalibrierungsmittel 23 ist in 2 als
eine von dem Mittel 24 zur Bestimmung der Probenmenge und
von dem Mittel 26 zur Bestimmung der Analytenkonzentration
getrennte Komponente gezeigt, aber in bestimmten Ausführungsformen
kann es der gleiche integrierte Schaltkreis sein wie das eine oder
beide Mittel 24 und 26.) Dementsprechend ist das
Kalibrierungsmittel 23 in der Lage alle notwendigen Schritte auszuführen, um
jeden Detektor der Vorrichtung unabhängig zu kalibrieren.
-
Die
erfindungsgemäßen Messgeräte können auch
Mittel zur Bestimmung des Gesamtvolumens der Probe, die auf einen
Teststreifen 25 aufgetragen wurde, umfassen, wobei eine
solche Bestimmung eines Gesamtvolumens der Probe auf der Menge des reflektierten
Lichtes basiert, das von jedem Bereich erfasst wurde, für den bestimmt
wurde, dass er eine ausreichende Menge der Probe aufzuweist. Dieses Mittel
ist im Allgemeinen ein digital integrierter Schaltkreis 25,
wobei ein solcher digitaler integrierter Schaltkreis 25 unter
der Steuerung eines Softwareprogramms steht und daher geeignet programmiert ist,
um alle die Schritte oder Funktionen auszuführen, die erforderlich sind,
das Gesamtvolumen der Probe, die auf den Teststreifen aufgetragen
wurde, zu bestimmen, oder unter der Steuerung irgendeiner Hardware-
oder Softwarekombination steht, die solche erforderlichen Funktionen
ausführen
wird. Das bedeutet, dass das Mittel 25 zur Bestimmung des
Gesamtvolumens der Probe in der Lage ist, einen Algorithmus auszuüben oder
zu verfolgen, der in dem Messgerät
gespeichert ist, um das Gesamtvolumen der Probe, das auf den Teststreifen
aufgetragen wurde, zu bestimmen, basierend auf dem reflektierten
Licht, das von jedem Bereich des Teststreifens erfasst wurde, von
dem bestimmt wurde, das er eine ausreichende Menge der Probe aufweist.
-
Die
erfindungsgemäßen Messgeräte umfassen
auch einen Programm- und Datenspeicher 27, der ein digitaler
integrierter Schaltkreis sein kann, der Daten und das Betreiberprogramm
von einem oder mehreren der digitalen integrierten Schaltkreise
des Messgerätes
speichert. Die erfindungsgemäßen Messgeräte umfassen
auch eine Meldevorrichtung 28 zur Übermittlung des Gesamtvolumens
der Probe, der Ergebnisse der Analytenkonzentration, Fehlermeldungen,
usw., an den Benutzer. Dementsprechend kann die Meldevorrichtung 28 verschiedene Hardcopy-
und Softcopy-Formen annehmen. Üblicherweise
ist es eine visuelle Anzeige, wie zum Beispiel eine Flüssigkristallanzeige
(LCD) oder eine Leuchtdiodenanzeige (LED), aber es kann auch ein Tapedrucker,
ein akustisches Signal oder dergleichen sein.
-
VERFAHREN
-
Der
Erfindungsgegenstand stellt auch Verfahren zur Bestimmung der Konzentration
eines Analyten in einer physiologischen Probe, die auf einen Teststreifen
aufgetragen wird, zur Verfügung.
Insbesondere stellte der Erfindungsgegenstand Verfahren zur Bestimmung
der Konzentration eines Analyten in einer physiologischen Probe,
die auf einen Teststreifen aufgetragen wird, sogar unter solchen
Umständen
zur Verfügung,
bei denen die gesamte Fläche des
Teststreifens, bei der Messungen vorgenommen werden, d. h. der Testbereich,
der Nachweisbereich oder der Messbereich, nicht vollständig von
der Probe befeuchtet wurde, zum einen weil eine zu geringe Probenmenge
darauf aufgetragen wurde, um die gesamte Fläche zu befeuchteten, und/oder
weil die Probe ungleichförmig
oder uneinheitlich aufgetragen wurde.
-
Daher
wird es offensichtlich sein, dass die erfindungsgemäßen Verfahren
die genaue Bestimmung von einer oder mehreren Analytenkonzentrationen
unter Verwendung kleiner Probenmengen zur Verfügung stellen, d. h. Probenmengen,
die geringer sind als herkömmlich
erforderlich ist. Im gegenwärtigen
Gebrauch werden Mengen von ungefähr
5 μl oder
mehr benötigt,
um einen Testbereich eines Teststreifens zur genauen Bestimmung
der Analytenkonzentration zu befeuchten. Da jedoch nicht der gesamte
Testbereich befeuchtet werden muss, um genaue Bestimmungen der Analytenkonzentration
unter Verwendung der erfindungsgemäßen Verfahren zu erhalten,
können
Probenmengen die geringer als ungefähr 5 μl, oftmals geringer als ungefähr 3 μl sind, verwendet
werden, wobei Probenmengen von ungefähr 2 μl oder weniger in den erfindungsgemäßen Verfahren
bei einigen Ausführungsformen
verwendet werden können.
Zum Beispiel können
in einigen Ausführungsformen
Probenvolumen von ungefähr
0,5 μl verwendet
werden, um eine genaue Bestimmung der Analytenkonzentration zu erhalten.
Die Probe kann in dem entsprechenden Bereich des Teststreifens unter Verwendung
eines beliebigen passenden Protokolls eingeführt werden, wobei die Probe
injiziert, tamponiert, usw. sein kann, wie es zweckdienlich sein
kann. Die Probe kann auf einen Teststreifen aufgetragen werden,
bevor oder nachdem der Teststreifen in eine erfindungsgemäße Vorrichtung
eingebracht oder anderweitig betriebstechnisch damit verbunden wurde, so
dass der Testbereich des Teststreifens, d. h. jeder Bereich des
Testbereiches, von den optischen Komponenten der Vorrichtung registriert
werden kann.
-
Im
Allgemeinen umfassen die erfindungsgemäßen Verfahren das Auftragen
der Probe auf einen Testbereich eines Teststreifens, das Beleuchten
des Testbereiches mit Licht, das Erhalten eines Reflexionswertes,
getrennt oder unabhängig
von verschiedenen Bereichen des Testbereiches, das Bestimmen, ob
der erhaltene Reflexionswert aus jedem Bereich anzeigt, dass eine
ausreichende Menge der Probe in jedem der Bereiche vorhanden ist,
d. h. das Bestimmen, ob jeder Bereich ausreichend von der Probe
befeuchtet wurde, und das Ableiten der Konzentration von wenigstens
einem Analyten aus den Bereichen, für die bestimmt wurde, dass
sie eine ausreichende Menge der Probe aufweisen, wobei die Bereiche,
für die
bestimmt wurde, dass sie keine ausreichende Menge der Probe aufweisen,
nicht bei der Bestimmung der Analytenkonzentration verwendet werden,
d. h. nicht befeuchtete oder ungenügend befeuchtete Bereiche werden
von den Bestimmungsberechnungen der Analytenkonzentration ausgeschlossen.
Verfahren, die im Allgemeinen die Analytenkonzentration aus Reflexionwerten
ableiten, sind im Stand der Technik bekannt, siehe zum Beispiel
US-Patent Nr. 5,059,394 .
-
Ein
Merkmal der erfindungsgemäßen Verfahren
ist, dass anstelle des Ableitens eines einzelnen Reflexionwertes
für den
gesamten Testbereich, wie es üblicherweise
getan wird, zahlreiche Reflexionwerte von zahlreichen getrennten
Bereichen des Testbereiches abgeleitet werden. Auf diese Weise können jene
Bereiche des Testbereiches, die eine ungenügende Probe aufweisen, identifiziert
werden und von der Bestimmung der Analytenkonzentration ausgeschlossen
werden.
-
Dementsprechend
erfasst jeder Detektor eines Arrays von Detektoren, d. h. einer
Vielzahl von Detektoren, das reflektierte Licht von einem getrennten,
entsprechenden Abschnitt oder Bereich des Teststreifens, d. h. von
jeweils einer speziellen Anzahl oder Bereichen des Teststreifens,
wobei eine Abbildungsoptik angewendet werden kann, um das Licht
von speziellen Bereichen auf spezielle Detektoren zu fokussieren
oder zu richten. Mit dem Begriff „Vielzahl" sind mehr als ungefähr zwei Detektoren gemeint.
Typischerweise erfassen ungefähr
drei Detektoren oder mehr Licht von den Teststreifen, üblicherweise
erfassen ungefähr
vier Detektoren oder mehr das Licht von dem Teststreifen, wobei
so viele wie ungefähr
6 Detektoren bis zu ungefähr
100 oder mehr Licht von dem Teststreifen in bestimmten Ausführungsformen
erfassen, wobei in einigen Ausführungsformen
1000 Detektoren oder mehr das Licht von dem Teststreifen erfassen,
wobei die Anzahl der verwendeten Detektoren abhängig von der Größe und Form
des Testbereichs des Teststreifens, usw. variieren wird. Die Detektoren
des Detektor Arrays können
das Licht im Wesentlichen zur selben oder zu unterschiedlichen Zeiten
erfassen, aber typischerweise wird das Licht von jedem Bereich im
Wesentlichen zur selben Zeit erfasst.
-
Wie
oben erwähnt,
werden Reflexionwerte von getrennten unabhängigen Bereichen des Teststreifens
durch jeweils einen entsprechenden Detektor erfasst. Mit dem Begriff „Reflexionswert" ist ein beliebiger
Wert oder einer Reihe von Werten, Signalen oder ein beliebiger Datensatz,
usw. gemeint, der sich auf einen beobachteten Betrag des reflektierten Lichtes
von einem korrespondierenden, entsprechenden Bereich des Teststreifens
bezieht. Ein Reflexionswert kann in einer beliebigen Form vorliegen, d.
h. der Reflexionswert kann in einer rohen (unbehandelten) oder prozessierten
Form vorliegen. Ein Reflexionswert kann periodisch oder im Wesentlichen
kontinuierlich über
eine Zeitperiode gewonnen werden.
-
Entsprechend
den erfindungsgemäßen Verfahren
wird das beobachtete, reflektierte Licht von jedem Detektor als
ein Hinweis für
eine ausreichende Menge der Probe bestimmt oder als Hinweis, dass der
Bereich ausreichend von der Probe befeuchtet wurde und, falls es
bezeichnend für
solch eine ausreichende Menge der Probe ist, wird es verwendet, um
die Konzentration des Analyten in der Probe zu bestimmen. Mit anderen
Worten, ein Reflexionswert von jedem Detektor wird berechnet, um
zu bestimmen, ob der entsprechende Bereich ein ausreichendes Probenvolumen
hat oder ausreichend von der Probe befeuchtet wurde oder durch eine
ausreichende Probenmenge befeuchtet wurde, um eine genaue Messung
der Analytenkonzentration zur Verfügung zu stellen, wobei die
Probenmenge oder das Volumen in jedem Bereich dem davon reflektierten
Licht, d. h. einem Reflexionswert, entspricht oder dazu in Relation
steht. Dementsprechend wird die Menge der Probe, die erforderlich
ist, um ausreichend bestimmt zu werden, abhängig von dem jeweiligen Analyten von
Interesse, der Größe jedes
getrennten oder unterschiedlichen Bereiches, usw. variieren. In
vielen Ausführungsformen
wird ein Bereich als eine ausreichende Probe aufweisend festgesetzt,
wenn die Oberfläche
des Bereiches davon mit mindestens ungefähr 95 bis ungefähr 100%
der Probe bedeckt ist, üblicherweise
mindestens ungefähr
98-100% der Probe bedeckt ist. Es wird dem Fachmann im Stand der
Technik offensichtlich sein, dass der Reflexionswert, der solch
eine ausreichende Menge der Probe anzeigt oder dazu in Beziehung
steht, abhängig
von einer Vielzahl von Faktoren, variieren wird, einschließlich dem
Typ der Probe, dem Analyten von Interesse, usw., aber ohne darauf
begrenzt zu sein. Ausreichende Probenmengen eines Bereiches können auf
jede geeignete Weise bestimmt werden, wobei die folgenden Ausführungsformen
als Beispiele zur Verfügung
gestellt werden und in keiner Weise gedacht sind, den Umfang der
Erfindung einzuschränken.
In allen Ausführungsformen
wird ein Reflexionswert für
jeden Detektor des Detektor Arrays bestimmt, wie oben beschrieben,
wobei der bestimmte Reflexionswert zu der Menge der Probe, falls
vorhanden, oder zum Befeuchten eines entsprechenden Bereiches in
Beziehung steht.
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Nachdem
ein Reflexionswert für
jeden Detektor bestimmt wurde, wird in einer Ausführungsform
der minimale Reflexionswert unter allen Reflexionswerten bestimmt.
Jeder Reflexionswert wird dann mit diesem minimalen Wert verglichen,
wobei ein Reflexionswert und ein entsprechender Bereich festgesetzt
werden, eine ausreichende Probenmenge aufzuweisen, wenn der Reflexionswert,
der davon hergeleitet wurde, innerhalb eines bestimmten Bereiches
des minimalen Reflexionwertes liegt, d. h. im Wesentlichen der gleiche
ist, oder innerhalb eines bestimmten Bereiches der Fläche liegt,
d. h. die Fläche,
die den minimalen Reflexionwert herstellt. Wenn zum Beispiel eine
Fläche
einen Reflexionswert bereitstellt, der innerhalb von ungefähr 5-10%
des minimalen Reflexionwertes liegt, wird festgelegt, dass sie eine
ausreichende Menge der Probe aufweist, d. h. es ist im Wesentlichen
der gleiche Wert wie der Minimalwert, während für die Flächen mit Reflexionswerten größer als
ungefähr
5-10% des minimalen Reflexionwertes festgelegt wird, dass sie eine
nicht ausreichende Menge der Probe aufweisen, d. h. sie sind im Wesentlichen
nicht der gleiche Wert wie der Minimalwert. Zum Beispiel zeigt 5 die
Matrix 11, die betriebstechnisch mit dem Detektor 21 verbunden
ist, der die Detektoren 21a–21i hat. Falls das
oben beschriebene Verfahren angewendet würde, würden die Reflexionwerte von
den Bereichen 11e und 11f die minimalen Reflexionwerte
liefern, da sie vollständig
von der Probe befeuchtet sind und festgelegt würde, dass sie eine ausreichende
Probenmenge aufweisen. Dementsprechend werden die Reflexionwerte
von den Bereichen 11a, 11b, 11c, 11d, 11g, 11h, 11i mit
dem minimalen Reflexionwert verglichen und für beliebige Flächen, die
als innerhalb eines bestimmten Bereiches des minimalen Reflexionwertes liegend
gefunden wurden, z. B. innerhalb ungefähr 5-10% des minimalen Reflexionwertes,
wird festgelegt, dass sie eine ausreichende Probe aufweisen, d. h.
wird festgelegt, dass sie ausreichend befeuchtet sind.
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In
einer anderen Ausführungsform
wird für eine
bestimmte Fläche
festgelegt, dass sie eine ausreichende Menge der Probe aufweist,
wenn sie einen bestimmten Abfall bei der Reflexion zeigt, d. h.
einen vorbestimmten Abfall bei der Reflexion oder mehr, zwischen einer
Zeit vor der Auftragung der Probe bis zu einer Zeit nach der Auftragung
der Probe, und jeder benachbarte Bereich erzeugt mindestens einen gewissen
Abfall bei der Reflexion, außerhalb
eines gewissen Minimalabfalls bei der Reflexion. Zum Beispiel wieder
mit Bezugnahme auf 5, würde der Bereich 11f eine
große Änderung
der Reflexion von einer Zeit vor dem Auftragen der Probe bis zu
einer Zeit nach dem Auftragen der Probe hervorrufen, weil er vollständig mit
der Probe bedeckt ist. Weiterhin würden die benachbarten Flächen 11b, 11c, 11e, 11h und 11i alle
mindestens einige Änderungen
bei der Reflexion nach dem Auftragen der Probe aufweisen, weil alle
wenigstens eine bestimmte Menge der Probe aufweisen. Entsprechend
würde für den Bereich 11f festgelegt
werden, dass er eine ausreichende Menge der Probe aufweist, weil
er einen Abfall im Reflexionswert erzeugt, der gleich oder größer als
ein vorher bestimmter Abfall der Reflexion ist, und jede benachbarte
Fläche
mindestens einen gewissen Abfall bei der Reflexion erzeugt. Für die Fläche 11c würde jedoch
festgelegt werden, dass sie keine ausreichende Menge der Probe aufweist,
weil sie keinen ausreichenden Abfall bei der Reflexion hervorrufen würde.
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Im
bestimmten Ausführungsformen
wird für eine
Fläche
festgelegt, dass sie eine ausreichende Probenmenge aufweist, wenn
sie einen bestimmten Reflexionswert erzeugt, z. B. der im Wesentlichen der
gleiche wie ein vorher bestimmter Reflexionswert ist, wie zum Beispiel
derjenige, der innerhalb ungefähr
5 bis ungefähr
10% eines vorbestimmten Reflexionwertes liegt, und irgendeines,
aber üblicherweise alle,
der oben beschriebenen Kriterien erfüllt, d. h. (1) eine Fläche ist,
die den kleinsten Reflexionwert von allen Flächen liefert, (2) einen Reflexionswert
erzeugt, der innerhalb eines bestimmten Bereiches des kleinsten
Reflexionwertes liegt, oder (3) einen Abfall bei der Reflexion erzeugt,
der so groß oder
größer als ein
bestimmter Abfall bei der Reflexion ist, und wobei alle benachbarten
Flächen
auch einen bestimmten Minimalabfall bei der Reflexion erzeugen.
Ein solches Verfahren ist besonders für jene Bereiche geeignet, die
die Ränder
des Testbereiches definieren.
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Wie
oben beschrieben, wird, sobald für
alle Flächen
des Testbereiches bestimmt wurde, dass sie eine ausreichende Probenmenge
aufweisen oder nicht, d. h. für
das Signal oder die Reflexion von den Detektoren bestimmt wurde,
daß es
ausreichend oder nicht ausreichend ist, die Konzentration von mindestens
einem Analyten in der Probe bestimmt, unter Verwendung der Signale
von ausschließlich
jenen Bereichen, die eine ausreichende Menge der Probe aufweisen,
wobei die Konzentration in Beziehung zu der Menge des reflektierten
Lichtes von jenen Bereichen steht, die eine ausreichende Probemenge
aufweisen, wie es im Stand der Technik bekannt ist. Zum Beispiel
können
Reflexionswerte von Bereichen mit einer ausreichenden Probenmenge mit
einer Standardkurve oder einem Graphen der Analytenkonzentration
versus der Reflexion verglichen werden und die Analytenkonzentration
der Probe von Interesse dadurch erhalten werden (siehe zum Beispiel
US-Patent Nrs. 4,734,360 ;
4,900,666 ;
4,935,346 ;
5,059,394 ;
5,304,468 ;
5,306,623 ;
5,418,142 ;
5,426,032 ;
5,515,170 ;
5,526,120 ;
5,563,042 ;
5,620,863 ;
5,753,429 ;
5,573,452 ;
5,780,304 ;
5,789,255 ;
5,843,691 ;
5,846,486 ;
5,968,836 und
5,972,294 ).
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Die
oben beschriebenen Reflexionswerte können unter Verwendung eines
beliebigen geeigneten Protokolls erhalten werden, wobei das folgende Protokoll
als Beispiel angeführt
wird und es keineswegs gedacht ist, den Umfang der Erfindung einzuschränken.
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In
vielen Ausführungsformen
der erfindungsgemäßen Verfahren
wird jeder Detektor des Detektor Arrays unabhängig kalibriert. Jeder Detektor
kann unter Verwendung eines beliebigen geeigneten Protokolls kalibriert
werden. In einem derartigen Protokoll zur unabhängigen Kalibrierung jedes Detektors, erfasst
jeder Detektor ein „Hintergrund"-Signal (Rb), das ermittelt wird, bevor ein Teststreifen
in das Messgerät
eingeführt
wird, z. B. vor dem Einführen
eines Teststreifens zum Zeitpunkt des Tests oder zur Zeit der Herstellung
des Messgerätes;
trotzdem wird es ermittelt, bevor ein Teststreifen mit dem Messgerät verbunden
ist. Sobald Rb für jeden Detektor gemessen wurde,
erfasst jeder Detektor ein „Trocken"signal (Rdry). Üblicherweise
wird dieses mit einem unbenutzten Teststreifen durchgeführt, der
in das Messgerät eingeführt wurde,
aber vor einer Anwendung der Probe darauf.
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Sobald
jeder Detektor kalibriert worden ist, wird die Probe auf den Teststreifen
aufgetragen und der Bereich mit Licht beleuchtet, üblicherweise
mit Licht von einer oder mehreren Wellenlängen. In vielen Ausführungsformen
wird die Probe auf eine Seite der Matrix aufgetragen und Licht von
einer anderen Seite der Matrix, die als Messbereich oder Testbereich
des Teststreifens bezeichnet wird, eingestrahlt und erfasst, z.
B. der Seite, die entgegengesetzt zu der Anwendungseite der Probe
ist. Wie oben beschrieben, ist das Auftreten oder der Betrag der
Reflexion ein Ergebnis der Bildung eines Reaktionsproduktes, wenn
die Probe auf einen Bereich des Teststreifens aufgetragen wird,
der eine oder mehrere signalproduzierende Komponenten aufweist.
Mit anderen Worten, die Komponenten des signalproduzierenden Systems
reagieren, um ein lichtabsorbierendes Reaktionsprodukt herzustellen.
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Die
oben beschriebenen Rohdaten werden verwendet, um Parameter proportional
zur Glukosekonzentration zu berechnen (siehe zum Beispiel
US-Patent Nrs. 5,059,304 und
5,304,468 ). Falls erwünscht, kann
eine logarithmische Transformation der Reflexion analog zu der Beziehung
zwischen Absorption und Analytenkonzentration, die bei der Transmissionsspektroskopie
beobachtet wurde, verwendet werden. Eine Vereinfachung der Kubelka-Monk-Reflexionsgleichungen,
die im Stand der Technik bekannt sind, ist von besonderem Interesse. Im
Allgemeinen wird der Parameter K/S verwendet, wobei K sich auf die
Absorption und S auf die Streuung bezieht. In dieser Gleichung ist
K/S auf die Analytenkonzentration bezogen, wobei K/S durch Gleichung
1, wie folgt, definiert ist:
K/S =
(1 – Rt)2/2Rt (Gleichung
1) -
Dementsprechend
ist Rt das Reflexionsvermögen,
das zu einer bestimmten Zeit t genommen wurde, beschrieben durch
Gleichung 2, wobei Rt die Reflexion ist, z. B. R20 oder R30, usw.,
korrespondierend zu 20 Sekunden, 30 Sekunden, usw. Das bedeutet,
dass jeder Detektor ein Reflexionsvermögen oder einen Rt-Wert bereitstellt,
der dem Signal entspricht, das von einem korrespondierenden Bereich der
Teststreifenmatrix gemessen wurde, wobei Rt zwischen 0 für nicht-reflektiertes
Licht (Rb) und 1 für vollständig reflektiertes Licht (Rdry) variiert. Rt
= (Rw – Rb)/(Rdry – Rb) (Gleichung
2)Rw ist
die Reflexion, die von einem Bereich durch einen Detektor erfasst
wird.
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Dementsprechend
wird K/S für
jeden Detektor und korrespondierenden Bereich des Testbereiches,
der von einem entsprechenden Detektor erfasst wurde, abgeleitet.
Da K/S auf die Analytenkonzentration bezogen ist, wird ein abschließender oder übergreifender
K/S-Wert ermittelt, unter Verwendung von einzig jenen Signalen von
Detektoren, die einen bestimmten K/S-Wert aufweisen, der einen Bereich anzeigt
mit einer ausreichenden Probenmenge oder Probenbefeuchtung, wobei
der übergreifende K/S-Wert
sich auf die Konzentration des Analyten in der Probe, die auf den
Teststreifen aufgetragen wurde, bezieht.
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Die
erfindungsgemäßen Verfahren
umfassen auch in einigen Ausführungsformen
die Bestimmung der Größe der Probe,
die auf die Matrix eines Teststreifens aufgetragen wurde, d. h.
das vollständige
Probenvolumen, das auf den Teststreifen aufgetragen wurde. Auf diese
Weise kann ein Benutzer benachrichtigt oder alarmiert werden, dass
eine ausreichende Probe aufgetragen wurde oder eine nicht-ausreichende
Probe aufgetragen wurde und mehr Probe erforderlich ist. Die Probengröße wird durch
Berechnung der Anzahl der Detektoren bestimmt, die das reflektierte
Licht aus Bereichen erfasst, für
die bestimmt wurde, dass sie eine ausreichende Menge der Probe aufweisen,
wobei das Probenvolumen, das von jedem Bereich aufgenommen wurde
bekannt ist, so dass das Gesamtvolumen der Probe, die auf den Teststreifen
aufgetragen wurde, durch Berechnen der Anzahl der Flächen mit
ausreichender Probenmenge sowie das Volumen der Probe, das auf jenem
Bereich zurückgeblieben
ist, bestimmt wird. Die Zulänglichkeit
der Probengröße kam entsprechend
der jeweiligen Analytenkonzentration(en), die bestimmt werden soll(en),
usw. variieren, jedoch sind üblicherweise
Probenmengen von geringer als ungefähr 5 μl und oftmals von weniger als
ungefähr
3 μl ausreichend,
wobei Probenmengen von ungefähr
2 μl oder
weniger, in manchen Ausführungsformen
von ungefähr
0,5 μl in
bestimmten Ausführungsformen
ausreichend sein können.
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Die
erfindungsgemäßen Verfahren
umfassen auch das Kalibrieren anderer Komponenten, Merkmale oder
Aspekte des Messgerätes,
wie zum Beispiel das Kalibrieren der mindestens einen Lichtquelle,
des Detector Arrays, der Abbildungsoptik, usw. (siehe zum Beispiel
die gleichzeitig anhängigen europäischen Patentanmeldungen,
die hiermit gleichzeitig eingereicht wurden und die Priorität der
USSN 10/137,559 [Anwaltszeichen:
P033731EP] und der
USSN 10/137
146 [Anwaltszeichen: P033733EP] beanspruchen).
-
KITS
-
Schließlich werden
Kits zur praktischen Umsetzung der erfindungsgemäßen Verfahren bereitgestellt.
Die erfindungsgemäßen Kits
umfassen eine Vorrichtung entsprechend des Erfindungsgegenstandes,
d. h. ein erfindungsgemäßes optisches
Messgerät.
Die erfindungsgemäßen Kits
können
auch einen oder mehrere Teststreifen umfassen, üblicherweise eine Vielzahl
von Teststreifen, wie zum Beispiel den Typ des Teststreifens, der
oben beschrieben wurde. Die erfindungsgemäßen Kits können weiterhin ein Element
zum Gewinnen einer physiologischen Probe umfassen. Wenn zum Beispiel
die physiologische Probe Blut ist, können die erfindungsgemäßen Kits weiterhin
ein Element zum Gewinnen einer Blutprobe umfassen, wie zum Beispiel
eine Lanzette zum Einstechen in einen Finger, ein Lanzettenbetätigungsmittel
und dergleichen. Zusätzlich
können
die erfindungsgemäßen Kits
eine Kontrolllösung
oder einen Standard umfassen, z. B. eine Kontrolllösung, die eine
bekannte Analytenkonzentration, wie zum Beispiel eine bekannte Glukosekonzentration,
aufweist. Die Kits können
weiterhin Anleitungen zur Verwendung der Vorrichtung zur Bestimmung
der Anwesenheit und/oder Konzentration von mindestens einem Analyten
in einer physiologischen Probe, die auf einen Teststreifen aufgetragen
wurde, umfassen. Die Anleitungen können auf einem Substrat, wie
zum Beispiel Papier oder Kunststoff, usw. gedruckt werden. Daher
können
die Anleitungen in den Kits als eine Packungsbeilage, als Beschilderung
des Behälters
des Kits oder seiner Komponenten (d. h. verbunden mit der Verpackung
oder Teilverpackung) usw. vorliegen. In anderen Ausführungsformen
sind die Anleitungen als eine elektronisch gespeicherte Datei auf
einem geeigneten computerlesbaren Speichermedium, z. B. einer CD-ROM,
Diskette, usw. vorhanden.
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Es
ist aus der obenstehenden Beschreibung und Diskussion offensichtlich,
dass die oben beschriebene Erfindung Vorrichtungen und Verfahren zur
Bestimmung einer genauen Analytenkonzentration in den Fällen zur
Verfügung
stellt, bei denen kleine Probenvolumen auf einen Testbereich eines
Teststreifens aufgetragen werden und/oder der Testbereich des Teststreifens
nicht gleichförmig
oder einheitlich von der Probe befeuchtet wurde. Die oben beschriebene
Erfindung stellt eine Anzahl von Vorteilen bereit, ist aber nicht
darauf beschränkt,
einschließlich
einer Einfachheit der Benutzung, Tragbarkeit und genauen Bestimmungen
der Analytenkonzentration unter Verwendung von kleinen Mengen der
Probe, wodurch die Wahrscheinlichkeit von zahlreichen Fingereinstichen
reduziert wird. Daher stellt der Erfindungsgegenstand einen signifikanten
Beitrag zu dem Stand der Technik dar.
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Der
Erfindungsgegenstand wird hier in Ausführungsformen gezeigt und beschrieben,
die als die am meisten praktischen und bevorzugten Ausführungsformen
gelten. Es wird jedoch anerkannt, dass Abweichungen von diesen vorgenommen
werden können,
die innerhalb des Umfangs der Erfindung liegen, und dass offensichtliche
Modifikationen sich dem Fachmann im Stand der Technik beim Lesen dieser
Offenbarung erschließen
werden.
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Die
speziellen Vorrichtungen und Verfahren, die hier offenbart werden,
werden als veranschaulichend und nicht als einschränkend betrachtet.
Modifikationen, die unter die Bedeutung und in den Bereich von Äquivalenten
der offenbarten Konzepte fallen, wie zum Beispiel jene, die sich
einem Fachmann im Stand der Technik ohne weiteres erschließen würden, sind
beabsichtigt, vom Umfang der beigefügten Ansprüche umfaßt zu sein.