DE60225243T2 - Stabile formulierung selektiver liganden des retinsäure gammarezeptors - Google Patents

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Description

  • QUERVERWEIS
  • Diese Anmeldung beansprucht die Priorität aus der Provisional Application Serial No. 60/262,687, eingereicht am 19. Januar 2001.
  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die topische Zuführung von Retinoidverbindungen.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Retinsäure ist ein Retinoid, das sowohl für die topische Behandlung von Akne (Retin-A®, Ortho Dermatological, Skillman, New Jersey) als auch für die topische Behandlung von feinen Falten, gesprenkelter Hyperpigmentierung und Berührungsrauheit der Gesichtshaut (Renova®, Ortho Dermatological) vertrieben wird. Die Verbindung wird zu einer Vielfalt von topischen Gels, Cremes und Lösungen formuliert.
  • U.S.-Patent Nr. 5,726,191 berichtete vor kurzem über eine neue Klasse von Retinoiden. Gemäß dem '191-Patent können diese Verbindungen in Salben, Tinkturen, Cremes, Lösungen, Lotionen, Sprays und Suspensionen topisch verabreicht werden. Die Anmelder haben jedoch festgestellt, dass, obgleich Mitglieder dieser Klasse von Verbindungen sehr potent bei der Bindung an den Retinoid-Rezeptor waren, sie in topischen Formulierungen chemisch instabil sind.
  • Tatsächlich testeten die Anmelder Verbindung I, eine Verbindung aus dieser Klasse, in einer großen Gruppe topischer flüssiger oder halbfester pharmazeutischer Formulierungen. Keine dieser Formulierungen war jedoch in der Lage, die Verbindung ausreichend zu stabilisieren, wenn gelagert bei Raumtemperatur (zwischen 20 bis 30°C), wodurch die Möglichkeit behindert wird, die Verbindung in einer topischen Formulierung zu vermarkten.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Stabilisierung dieser neuen Klasse von Retinoiden in einer für topische Verabreichung geeigneten Weise.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die Erfindung betrifft einen Kit, welcher zwei Kammern umfaßt, wobei die erste Kammer eine Verbindung in fester Form umfaßt und die zweite Kammer einen topischen Träger in einer Menge umfasst, die in der Lage ist, die Verbindung zu lösen oder zu dispergieren, wobei die Verbindung Formel I aufweist, wie unten definiert. Weitere Merkmale und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden aus der detaillierten Beschreibung der Erfindung und aus den Ansprüchen deutlich werden.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Man glaubt, dass ein Fachmann, auf der Grundlage der Beschreibung hierin, die vorliegende Erfindung in ihrem vollsten Umfang nutzen kann. Die folgenden spezifischen Ausführungsformen sollen als lediglich veranschaulichend und nicht für den Rest der Offenbarung in irgendeiner Weise beschränkend angesehen werden.
  • Sofern nicht anders definiert, haben alle technischen und wissenschaftlichen Begriffe, die hierin verwendet werden, dieselbe Bedeutung, wie allgemein von einem Durchschnittsfachmann auf dem Gebiet, zu dem die Erfindung gehört, verstanden.
  • Formel I ist wie folgt:
    Figure 00030001
    Formel I worin
    R1 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl ist;
    R2 C1-6-Alkyl oder Adamantyl ist;
    R3 C1-6-Alkyl oder Hydroxy ist; oder
    R2 und R3 zusammengenommen -(CR6R7)n- sind;
    R4 C2-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, -OCH2R5 oder C2-6-Alkanoyl ist oder Wasserstoff, wenn R3 Hydroxy ist;
    R5 C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl oder C2-6-Alkinyl ist;
    R6 und R7 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl sind;
    Y Sauerstoff oder Schwefel ist; und
    n 3, 4 oder 5 ist,
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Carbonsäure von Formel I.
  • Die Bezeichnungen „C1-6", „C2-6" und „C2-6", die hierin verwendet werden, stehen für Gruppen mit von 1 bis 6, von 2 bis 6 bzw. von 2 bis 8 Kohlenstoffatomen. Alkylreste können geradkettig oder verzweigt sein. Die Alkylreste von R1 können geradkettig sein, wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl und Hexyl. Alkylreste von R2 und R3 können verzweigte Alkylreste sein, wie etwa tert-Butyl. Alkylreste von R4 und R5 können geradkettig sein, wie etwa Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl und Hexyl. Beispiele für Alkenylreste sind geradkettige Alkenylreste, wie etwa Vinyl, 1- und 2-Propenyl und 2-Butenyl. Ethinyl, 1- und 2-Propinyl und 1- und 2-Butinyl sind Beispiele für Alkinylreste. Beispiele für C2-8-Alkanoylreste sind geradkettige Alkanoylreste, wie etwa Acetyl, Propionyl, Butyryl, Pentanoyl, Hexanoyl, Heptanoyl und Octanoyl.
  • In einer Ausführungsform der Erfindung ist der Pyridincarbonsäurerest in den Verbindungen von Formel I ein Nicotinsäurerest, d. h. wenn R1 Wasserstoff ist (z. B. ein Nicotinsäurerest, der in der 5- oder 6-Position gebunden ist). In einer Ausführungsform sind R2 und R3 zusammengenommen -(CR6R7)n-. In einer weiteren Ausführungsform sind R2 und R3 zusammengenommen -C(CH3)2CH2CH2C(CH3)2-, -C(CH3)2(CH3)2- oder -C(CH3)2(CH2)4-. In einer Ausführungsform ist Y Sauerstoff. In einer Ausführungsform ist R4 C2-8-Alkyl. In einer Ausführungsform ist R1 Wasserstoff.
  • Beispiele für Verbindungen von Formel I sind die folgenden:
  • Figure 00050001
    Verbindung I
  • Figure 00050002
    Verbindung II
  • Figure 00050003
    Verbindung III
  • Weitere Beispiele von Verbindungen von Formel I sind:
    6-(3-Hexyl-5,5-dimethyl-6,7,8,9-tetrahydroxy-5H-benzocyclohepten-2-ylcarbonyloxy)-nicotinsäure,
    6-(3-Hex-1-enyl-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ylcarbonyloxy)-nicotinsäure,
    6-(6-Hexyl-3,3-dimethylindan-5-ylcarbonyloxy)-nicotinsäure,
    6-(3-Butoxy-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ylcarbonyloxy)-nicotinsäure,
    6-(3-Adamantan-1-yl-4-hydroxybenzoyloxy)-nicotinsäure,
    6-(3-Hexanoyl-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ylcarbonyloxy)-nicotinsäure und
    6-(3-Hexyl-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ylcarbonylsulfanyl)-nicotinsäure.
  • Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind in U.S.-Patent Nr. 5,726,191 angegeben.
  • In einer Ausführungsform liegt der topische Träger in einer Menge vor, die in der Lage ist, die Verbindung im wesentlichen zu lösen. In einer Ausführungsform liegt der topische Träger in einer Menge vor, die in der Lage ist, die Verbindung zu suspendieren.
  • In einer Ausführungsform enthält die erste Kammer eine Dosiseinheit der Verbindung. In einer zweiten Ausführungsform enthält der topische Träger einen Alkohol. In einer weiteren Ausführungsform enthält die zweite Kammer weiter ein Gelierungsmittel.
  • In einer Ausführungsform enthält die erste Kammer mehrere Dosierungseinheiten der Verbindung. In einer weiteren Ausführungsform ist das Lösemittel ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Diisopropyladipat, Diisopropylsebacat, Diisocetyladipat, Triacetin, Capryl-/Caprintriglycerid und Isopropylmyristat. In einer weiteren Ausführungsform schließt der Kit weiter ein Etikett ein, das den Benutzer anweist, die Verbindung im Anschluss an die Lösung kühl zu halten.
  • In einer Ausführungsform umfasst der Kit weiter eine dritte Kammer, die eine Creme (z. B. eine Wasser-in-Öl-Emulsion oder Öl-in-Wasser-Emulsion) oder ein Gel (z. B. ein wässriges, Petrolatum- oder Silikongel) umfasst.
  • In einer Ausführungsform sind die erste Kammer und zweite Kammer getrennte Behälter (z. B. Ampullen). Der Inhalt eines Behälters kann dann zum Inhalt des anderen Behälters zugegeben und mit diesem vermischt werden (z. B. kann die Verbindung kann aus ihrem Behälter entnommen und zum topischen Träger in seinem Behälter zugegeben und mit diesem vermischt werden). In einer weiteren Ausführungsform wird die resultierende Mischung verabreicht, indem ein Wischapplikator verwendet wird, der im anderen Behälter aufbewahrt werden kann oder nicht. Beispiele für eine solche Verabreichung sind im Stand der Technik gut bekannt, z. B. topisches Benzamycin®-Gel.
  • In einer weiteren Ausführungsform befinden sich die zwei Kammern im selben Behälter, sind aber durch eine Wand getrennt, die bei Anwendung von Kraft zerbrechbar ist. Beispiele für Zwei-Kammer-Verpackungen zur Zuführung von Dosierungseinheiten sind im Stand der Technik gut bekannt und sind von solchen Lieferanten wie Klocke Verpackungs GmbH (Weingarten, Deutschland) erhältlich. In einer weiteren Ausführungsform wird die resultierende Mischung durch Verwendung eines Wischapplikators verabreicht, der im Behälter aufbewahrt werden kann oder nicht.
  • Dosierungseinheiten können unter Verwendung eines Applikatorstifts verabreicht werden, wobei der topische Träger im Schaft des Applikators aufbewahrt wird und vom Applikatorende des Stifts durch eine zerbrechbare Wand getrennt ist. Die Verbindung von Formel I ist im Applikatorende des Stifts enthalten (z. B. eine Schaum- oder Gewebespitze). Bei Bruch der zerbrechbaren Wand tritt der topische Träger in den Schaumkopf ein und löst/suspendiert die Verbindung. Beispiele für solche Applikatoren sind im Stand der Technik gut bekannt, z. B. Betadine PrepStick®-Applikator (Purdue Frederick, Norwalk, CT).
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind nützlich bei der Behandlung oder Verhinderung von Hautstörungen, wie etwa Akne, Psoriasis, Schädigung durch Licht, Schädigung durch die Umwelt, intrinsische Altersschädigung, Falten, Tumore (z. B. Melanome), Hyperpigmentierung und Hautrauheit. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch zur Förderung der Wundheilung verwendet werden. Andere Verwendungen der vorliegenden Erfindung sind in U.S.-Patent 5,726,191 angegeben.
  • Wie oben diskutiert, wurde festgestellt, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung chemisch instabil sind, wenn sie erst einmal in einen topischen Träger hinein formuliert sind. Was mit einem topischen Träger gemeint ist, ist eine flüssige oder halbfeste Formulierung, die topisch auf die Haut aufgetragen werden kann. Beispiele für topische Träger schließen Salben, Sprays, Cremes, Lotionen (z. B. Lösungen, Suspensionen und Emulsionen) oder Gels ein, sind aber nicht hierauf beschränkt. Der topische Träger ist vorzugsweise wasserfrei.
  • Um die Stabilität solcher Verbindungen sicherzustellen, müssen sie somit in fester Form gelagert und dann kurz vor dem Zeitpunkt des ersten Auftrags erneut in einen topischen Träger hinein formuliert werden (z. B. innerhalb von sieben Tagen vor der ersten topischen Verabreichung der Verbindung). In einer Ausführungsform wird die Verbindung innerhalb von achtundvierzig (48) Stunden vor der ersten topischen Verabreichung der Verbindung reformuliert. In einer Ausführungsform wird die Verbindung von einem Arzt, Apotheker oder vom Endverbraucher gemischt.
  • Das Folgende ist eine Beschreibung der Herstellung verschiedener topischer Formulierungen der vorliegenden Erfindung. Andere Formulierungen der Erfindung können in einer analogen Weise von einem Durchschnittsfachmann hergestellt werden.
  • Beispiel 1:
  • Die Stabilität von Verbindung I wurde in den folgenden achtundzwanzig unterschiedlichen topischen Formulierungen getestet, die in Tabelle 1 angegeben sind. Finsolv® TN ist ein C12-15-Alkylbenzoat von Fintex, Inc. (Elmwood Park, NJ). Miglyol® 812 von Hüls AG (Marl, Deutschland) und Neobee® 1053 von Stepan Company (Northfield, IL) sind jeweils Capryl-/Caprintriglycerid. Tabelle 1
    Formulierung Nr. Träger Volumen-%
    Formulierung 1 Diisopropylsebacat 100
    Formulierung 2 Diisopropylsebacat 60
    Cyclomethicon 40
    Formulierung 3 Miglyol® 812 100
    Formulierung 4 Isopropyllaurat 100
    Formulierung 5 Diisopropylsebacat 50
    Isopropyllaurat 50
    Formulierung 6 Diisopropyladipat 50
    Cyclomethicon 50
    Formulierung 7 Diisopropyladipat 100
    Formulierung 8 Diisopropyladipat 50
    Isopropyllaurat 50
    Formulierung 9 Propylenglykol 100
    Formulierung 10 PEG 400 100
    Formulierung 11 Propylencarbonat 100
    Formulierung 12 Dimethylisosorbid 100
    Formulierung 13 Miglyol® 812 100
    Formulierung 14 Finsoly® TN 100
    Formulierung 15 Glycerin 100
    Formulierung 16 Isopropylmyristat 100
    Formulierung 17 Cyclomethicon 100
    Formulierung 18 Dimethicon 100
    Formulierung 19 Mineralöl 100
    Formulierung 20 Sonnenblumenöl 100
    Formulierung 21 Sojaöl 100
    Formulierung 22 Neobee® 1053 100
    Formulierung 23 Sesamöl 100
    Formulierung 24 Butylacetat 100
    Formulierung 25 Isopropanol 100
    Formulierung 26 PEG 400 30
    Ethanol 70
    Formulierung 27 Triacetin 100
    Formulierung 28 Tributyrin 100
  • Das allgemeine Verfahren, um die obigen Formulierungen herzustellen, ist wie folgt. 500 mg von Verbindung I wurden ausgewogen und in ein 800 ml-Becherglas überführt, das 500 g von einem der obigen Träger enthielt. Die Formulierung wurde dann mit einem Schaufelmischer (Rührertyp RZR50 von Caframo in Wiarton, Ontario, Kanada) mit 100 UPM-Einstellung gerührt, bis die Verbindung vollständig im Träger gelöst/dispergiert war.
  • Etwa 20 g von jeder der resultierenden Formulierungen wurden dann in 24 klare Glasszintillationsampullen mit 20 ml Volumen (Wheaton Disposable Scintillation Vials von Wheaton Scientific in Milleville, NJ) abgepackt und etikettiert. Gruppen von acht solcher Ampullen wurden dann bei 4°C, RT (22°C) und/oder 40°C für Stabilitätsstudien gelagert.
  • Die Proben der Formulierungen bei jeder der obigen drei Temperaturen wurden dann periodisch auf die chemische Stabilität von Verbindung I analysiert. Die Verbindung wurde unter Verwendung eines Hochleistungsflüssigchromatographie(HPLC)-Systems getestet. Die Ergebnisse dieser Analyse sind in Tabelle 2 angegeben, die die Menge an Verbindung 1 angibt, die in der Formulierung im Anschluss an eine bestimmte Anzahl von Tagen bei spezifizierten Temperaturen zurückbleibt. Chemischer Abbau von Verbindung 1 war in allen Formulierungen zu sehen, die bei 22°C und/oder 40°C gelagert worden waren, wodurch die Notwendigkeit belegt ist, die Formulierung kurz vor dem Zeitpunkt der Verabreichung herzustellen und/oder die Formulierung kühl zu halten, nachdem sie hergestellt ist. Tabelle 2
    Formulierung Nr. Tage % übriggeblieben
    4°C 22°C 40°C
    Formulierung 1 84 102 89 64
    Formulierung 2 84 101 90 68
    Formulierung 3 56 100 93 60
    Formulierung 4 56 100 97 87
    Formulierung 5 56 100 96 80
    Formulierung 6 90 87 84 63
    Formulierung 7 90 87 80 57
    Formulierung 8 90 100 93 69
    Formulierung 9 36 82,39 - 0,71
    Formulierung 10 36 93,56 - 0,71
    Formulierung 11 70 100,77 - 40,18
    Formulierung 12 18 96,84 - 65,36
    Formulierung 13 70 93,46 - 49,09
    Formulierung 14 36 100,48 - 2,23
    Formulierung 15 29 97,44 - 84,09
    Formulierung 16 22 95,43 - 86,18
    Formulierung 17 85 100 - 83
    Formulierung 18 30 98,16 - 76,18
    Formulierung 19 70 104,83 - 84,83
    Formulierung 20 70 102,20 - 51,83
    Formulierung 21 22 101,34 - 83,82
    Formulierung 22 21 100 97,38 88,62
    Formulierung 23 23 102,66 - 86,77
    Formulierung 24 34 100 - 55,48
    Formulierung 25 18 100 80,79 5,96
    Formulierung 26 13 100 86,74 9,13
    Formulierung 27 23 100 96,41 93,81
    Formulierung 28 22 100 97,49 86,08
  • Man wird verstehen, dass, obgleich die Erfindung im Zusammenhang mit der detaillierten Beschreibung derselben beschrieben worden ist, die vorstehende Beschreibung die Erfindung veranschaulichen und den Schutzumfang der Erfindung nicht beschränken soll, der durch den Schutzumfang der beigefügten Ansprüche definiert wird.

Claims (11)

  1. Kit, welcher zwei Kammern umfaßt, wobei die erste Kammer eine Verbindung in fester Form umfaßt und die zweite Kammer einen topischen Träger in einer Menge umfaßt, die in der Lage ist, die Verbindung zu lösen oder zu dispergieren, wobei die Verbindung Formel I aufweist
    Figure 00120001
    Formel I worin R1 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl ist; R2 C1-6-Alkyl oder Adamantyl ist; R3 C1-6-Alkyl oder Hydroxy ist; oder R2 und R3 zusammengenommen -(CR6R7)- sind; R4 C2-8-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, -OCH2R5 oder C2-8-Alkanoyl ist oder Wasserstoff, wenn R3 Hydroxy ist; R5 C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl oder C2-6-Alkinyl ist; R6 und R7 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl sind; Y Sauerstoff oder Schwefel ist; und n 3, 4 oder 5 ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz einer Carbonsäure von Formel I.
  2. Kit nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der topische Träger in einer Menge vorliegt, die in der Lage ist, die Verbindung im wesentlichen zu lösen.
  3. Kit nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der topische Träger in einer Menge vorliegt, die in der Lage ist, die Verbindung zu suspendieren.
  4. Kit nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die zweite Kammer eine Dosiseinheit der Verbindung umfaßt und der topische Träger einen Alkohol umfaßt.
  5. Kit nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass der Alkohol ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Ethanol, Isopropylalkohol oder Propylenglykol.
  6. Kit nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die erste Kammer weiter ein Gelierungsmittel umfaßt.
  7. Kit nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die erste Kammer mehrere Dosierungseinheiten der Verbindung umfaßt und das Lösemittel ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Diisopropyladipat, Diisopropylsebacat, Diisocetyladipat, Triacetin, Capryl-/Caprintriglycerid und Isopropylmyristat.
  8. Kit nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass der Kit weiter ein Etikett umfaßt, das den Benutzer anweist, die Formulierung kühl zu halten.
  9. Kit nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung in einer Menge von etwa 0,01 bis etwa 0,1 Gew.-% des kombinierten Gewichts der Verbindung und des topischen Trägers vorliegt.
  10. Kit nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Kit weiter eine dritte Kammer umfaßt, die eine Creme oder ein Gel umfaßt.
  11. Kit nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung
    Figure 00140001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.
DE60225243T 2001-01-19 2002-01-18 Stabile formulierung selektiver liganden des retinsäure gammarezeptors Expired - Lifetime DE60225243T2 (de)

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US262687P 2001-01-19
PCT/US2002/001966 WO2002074310A2 (en) 2001-01-19 2002-01-18 Stabilized formulation of selective ligands of retinoic acid gamma-receptors

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DE60225243D1 DE60225243D1 (de) 2008-04-10
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EP (1) EP1351685B1 (de)
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