DE60224832T2

DE60224832T2 - Tabak und/oder tabak in kombination mit tabakersatz zusammensetzung zur verwendung als schnupf in der mundhöhle

Info

Publication number: DE60224832T2
Application number: DE60224832T
Authority: DE
Inventors: Henri Hansson; Lars Hovgaard; Christer Spegel
Original assignee: Galenica AB
Current assignee: Galenica AB
Priority date: 2001-12-21
Filing date: 2002-12-17
Publication date: 2009-01-22
Anticipated expiration: 2022-12-18
Also published as: WO2003053175A3; AU2002360097A1; EP1458252A2; WO2003053175A2; AU2002360097A8; DK1458252T3; EP1458252B1; ATE384450T1; US20050061339A1; DE60224832D1

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine neue Zusammensetzung zur Verwendung als Schnupftabak in der Mundhöhle, wobei die Zusammensetzung aus Tabak und/oder Tabak in Kombination mit einem Tabakersatz besteht, die in einem Membranmaterial eingekapselt ist, das eine oder mehrere Membranen umfasst, von denen wenigstens einer wasserdurchlässig und wasserunlöslich ist. Die neue Zusammensetzung ermöglicht eine selektive Freisetzung von z. B. Nicotin, während sie gleichzeitig die Freisetzung von Substanzen reduziert, die normalerweise zu unerwünschten Nebenwirkungen führen. Die neuen Zusammensetzungen können als gesündere Alternative zu Schnupftabak und anderen Tabakprodukten, wie Zigaretten, Zigarren und Pfeife, verwendet werden.
Die Erfindung bezieht sich auch auf Verfahren zum Aufhören mit dem Rauchen, zum Reduzieren der Nicotinsucht, zum Reduzieren von Nebenwirkungen, die normalerweise mit dem Rauchen und Schnupfen von Tabak verbunden sind, sowie auf ein Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung gemäß der Erfindung.
Hintergrund der Erfindung
Die Verwendung von Tabak ist in einem großen Teil der Weltbevölkerung tief verwurzelt. In den skandinavischen Ländern und insbesondere in Schweden ist die Verwendung von feuchtem Schnupftabak (snus) als Alternative zum Rauchen sehr gebräuchlich. Schnupftabak ist fermentierter und gemahlener/zerkleinerter Tabak mit einem relativ großen Wassergehalt (40–60 Gew.-%), der normalerweise unter der vorderen Oberlippe eines Menschen verwendet werden soll.
Tabak selbst variiert etwas im Nikotingehalt aufgrund seines natürlichen Ursprungs. Zum Einstellen der Nikotinfreisetzung in feuchtem Schnupftabak können verschiedene Puffersysteme, z. B. Carbonate, zugegeben werden. Der feuchte Schnupftabak ist entweder lose, als Masse in einer Schachtel oder in Form von einzelnen Dosen in kleinen Faservliesbeuteln verpackt. Eine Anzahl der gefüllten und verschlossenen Beutel wird dann in einer Schachtel verpackt.
Der feuchte Schnupftabak in Form einer einzelnen Dosis ist aufgrund der leichten Anwendung, verglichen mit dem Massengut, populär geworden. Die Popularität von feuchtem Schnupftabak ist sehr wahrscheinlich auf sein pharmakologisches Nikotin-Absorptionsprofil zurückzuführen. Die Nikotindosis und die Absorptionsgeschwindigkeit betragen etwa 10 ng pro ml während 10 Minuten. Die Plasma-Nikotinkonzentrationen steigen in den ersten Minuten der Verwendung des Schnupftabaks schnell an und erreichen Pegel, die mit denen vergleichbar sind, welche beim Rauchen von Zigaretten innerhalb einer Anwendung von 30 Minuten erhalten werden. Messungen der Plasma-Nikotinkonzentrationen nach einem einzigen Tag des Konsums von feuchtem Schnupftabak ergaben auch Pegel, die denen der Zigaretten-Anwendung ähnlich sind.
Die Kinetik ist etwas langsamer, verglichen mit der Kinetik beim Rauchen von Tabak, wie Zigaretten und Zigarren, jedoch ist die Gesamtmenge an adsorbiertem Nikotin höher, wenn Schnupftabak verwendet wird.
Wie die tägliche Verwendung von Zigaretten, Zigarren, Pfeife und anderen Raucherprodukten belastet die tägliche Anwendung von Schnupftabak den Körper der Benutzer mit einer Anzahl von schädlichen Verbindungen, die im Tabak vorhanden sind.
Der Nachteil von Schnupftabak besteht in der großen Anzahl von Verbindungen, die für den Körper mehr oder weniger schädlich sind, z. B. unterschiedliche Tabak-spezifische Nitrosamine, die Verbindungen darstellen, die bekanntermaßen verschiedene Krankheiten verursachen wie Magen-Darm-Störungen und Krebs.
Verschiedene Tabakprodukte und/oder Vorrichtungen für Tabakprodukte sind in der Literatur bereits bekannt, bei denen der Anwender den erwünschten Effekt vom Nikotin erreicht, aber gleichzeitig die schädlichen Substanzen vermeidet, die aus dem Tabak freigesetzt werden.
Im US Patent 4,848,376 wird eine Inhalationsvorrichtung präsentiert, in der der Tabak mehr oder weniger in Form einer Zigarette verwendet wird und Nikotin aufgrund erhöhter Temperaturen, obwohl unterhalb der Verbrennungstemperatur von Tabak, freigesetzt wird.
Das US Patent 4,141,269 beschreibt ein Verfahren zum Inhalieren des Nikotins aus Tabak ohne Verbrennung des Tabaks.
Ein anderer Weg zum Vermeiden der schädlichen Substanzen, die im Tabak enthalten sind, ist der Ersatz von Tabak durch Nikotin.
Im US Patent 4,655,231 wird ein künstlicher trockener Schnupftabak, der Nikotin enthält, vorgeschlagen. Der Schnupftabak, der aus reinen Nikotinsalzen und Arzneimittel-Tägerstoffen, z. B. pulverförmigen organischen Zuckern, besteht, soll der Nasenschleimhaut verabreicht werden. Dies ist eine medizinische nasale Zusammensetzung, die nicht auf natürlichem Tabak basiert.
Verschiedene Vorrichtungen wurden auch konstruiert, um Nikotin aus einer Tabak-Zusammensetzung abzugeben, die in der Mundhöhle angeordnet ist.
Das US Patent 5,346,734 beschreibt einen Mundbeutel aus perforiertem Latex für losen feuchten Schnupftabak, wobei der Beutel als Sperrschicht dient, um einen direkten körperlichen Kontakt zwischen dem Tabakprodukt und dem Zahnfleisch zu verhindern. Der Beutel muss durch den Anwender gefüllt werden, so geschnitten werden, dass er in die Mundhöhle des Anwender passt, und wieder verwendbar ist.
Das US Patent 6,162,516 beschreibt eine Abschirmung, die auch durch den Anwender mit Schnupftabak gefüllt werden muss, wobei die Abschirmung als Sperrschicht wirkt, um den Tabakkontakt mit der empfindlichen inneren Backenauskleidung und den Zahnfleischoberflächen zu reduzieren, wenn Schnupftabak verwendet wird.
Sowohl das US Patent 5,346,734 als auch das US Patent 6,162,516 stellen dem Anwender eine Schutzvorrichtung bereit, um einen direkten Kontakt der Tabakfasern in dem Schnupftabak mit den Mundgeweben zu vermeiden, es werden jedoch keine Maßnahmen ergriffen, um die Freisetzung von möglicherweise schädlichen und unerwünschten Substanzen zu vermeiden oder zu reduzieren. Somit werden möglicherweise noch schädliche und unerwünschte Substanzen aus dem Tabak in der Mundhöhle freigesetzt.
Keines der obigen Dokumente hat die Probleme gelöst, die das Eliminieren oder Verzögern der Freisetzung von unerwünschten und schädlichen Substanzen in die Mundhöhle betreffen, wenn ein Tabak-enthaltendes Produkt als Schnupftabak verwendet wird. Es besteht noch ein Bedarf an der Entwicklung von Tabak-enthaltenden Produkten, die keine unerwünschten und schädlichen Substanzen nach der Anwendung an den Körper abgeben.
Offenbarung der Erfindung
Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung eine Zusammensetzung bereit, bei der die Freisetzung von Nikotin aus Schnupftabak frei gestaltet werden kann, selbst wenn die Freisetzung von unerwünschten und schädlichen Substanzen aus dem Tabak dramatisch reduziert ist.
Somit stellt die vorliegende Erfindung eine Zusammensetzung zur Verwendung in der Mundhöhle bereit, umfassend Tabak und/oder Tabak in Kombination mit einem Tabakersatz, die in einem Membranmaterial eingekapselt ist, das eine oder mehrere Membranen umfasst, von denen wenigstens eine wasserdurchlässig und wasserunlöslich ist.
Das Wesentliche der Erfindung besteht in der Verwendung eines Membranmate rials, das es ermöglicht, Nikotin und/oder ein Nikotin-Derivat, -analogon, -salz, -solvat oder Gemisch davon in einer vorbestimmten Weise abzugeben und gleichzeitig die Eigenschaften des Zurückhaltens der Substanzen, die unerwünscht sind, in einem solchen Maße aufweist, dass Nebenwirkungen, die normalerweise in Verbindung mit der Verwendung von Schnupftabak in der Mundhöhle beobachtet werden, dramatisch reduziert sind.
Tabak
Bei dem in der neuen Schnupftabak-Zusammensetzung gemäß der Erfindung verwendeten Tabak kann es sich um natürliche Tabakblätter handeln, um den authentischen Geschmack und das authentische Gefühl von Tabak beizubehalten. Die Tabakpflanze gehört zur Familie der Solanaceae und der Gattung Nicotiana. Mehr als 60 Tabakspezies existieren, wobei die beim Rauchen oder Schnupfen von Tabakprodukten am häufigsten verwendeten Nicotiana tabacum und Nicotiana rustica sind. Zur Herstellung von feuchtem Schnupftabak wird der Tabak, der typischerweise einen Nikotingehalt von etwa 1% bis 8% hat, getrocknet, gemahlen und mit einer Fermentationslösung vermischt. Die Mischung wird dann typischerweise 5 Tage bis 4 Wochen lang bei erhöhter Temperatur fermentiert. Danach wird die Tabakmasse mit einem geeigneten Puffer wie z. B. Carbonat vermischt, so dass ein pH von etwa 6 bis 8 für die feuchte Schnupftabak-Mischung erhalten wird, um die Freisetzung von Nikotin oder eines Derivats davon aus dem Tabak zu ermöglichen und zu verstärken. Der Wassergehalt im Endprodukt kann in einem Bereich von etwa 10% bis etwa 60% liegen.
Zu dem feuchten Schnupftabak können zusätzliche Verbindungen, wie z. B. Süßungsmittel, Aromen und andere Geschmacksadditive, Detergentien und Konservierungsmittel, Freisetzungsmodifikatoren und andere Flüssigkeiten, wie Öl, organische Lösungsmittel und Pflanzenextrakte, gegeben werden.
In einer anderen Ausführungsform der Erfindung kann der natürlich fermentierte Tabak teilweise durch einen Tabakersatz ersetzt sein, wie z. B. Nikotin und/oder ein Nikotin-Derivat, -analogon, -salz, -solvat oder ein Gemisch davon, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Nornicotin, Lobelin, Methylanabasin, Anaba sin, Nicotin-Hydrochlorid, Nicotin-Dihydrochlorid, Nicotinsulfat, Nicotinmonotartrat, Nicotinhydrogentartrat, Nicotinsalicylat oder Nicotinzinkchlorid-Monohydrat besteht. Zur Beibehaltung des gleichen Gefühls, wie demjenigen, wenn sich ein feuchtes Schnupftabak-Produkt in der Mundhöhle befindet, können einige zusätzliche Füllstoffe, wie z. B. nicht verdaubare Fasern, zugefügt werden.
Unabhängig davon, ob natürlicher Tabak und/oder Tabak in Kombination mit einem Tabakersatz für die neue Schnupftabak-Zusammensetzung verwendet werden, kann der Tabak und/oder der Tabakersatz vorzugsweise einen Gehalt an Nikotin und/oder einem Nikotin-Derivat, -analogon, -salz, -solvat oder einem Gemisch davon von etwa 0 Gew.-% bis etwa 30 Gew.-% aufweisen, wie z. B. etwa 0,5 Gew.-% bis etwa 25 Gew.-%, etwa 0,1 Gew.-% bis etwa 20 Gew.-%, etwa 0,1 Gew.-% bis etwa 15 Gew.-%, etwa 0,1 Gew.-% bis etwa 10 Gew.-%, etwa 0,1 Gew.-% bis etwa 9 Gew.-% oder etwa 0,1 Gew.-% bis etwa 8 Gew.-%.
Membranmaterial
Gemäß der Erfindung ist der Tabak und/oder der Tabakersatz in einem Membranmaterial eingeschlossen. Das Membranmaterial kann eine oder mehrere Membranen umfassen. Im vorliegenden Zusammenhang beschreibt der Ausdruck "Membran" einen dünnen Polymerfilm, der natürliche Poren aufweist und als selektive Durchlässigkeitssperrschicht wirkt. Der Ausdruck schließt kein aus Papier hergestelltes Material oder polymere Materialien ein, in denen nicht natürlich vorkommende Öffnungen gebildet wurden.
Wenigstens eine der Membranen kann wasserunlöslich sein, um ein Ausbreiten des Schnupftabaks in der Mundhöhle zu verhindern und die vorteilhaften Eigenschaften des selektiven Membranmaterials während der Anwendung beizubehalten, und zwar in Bezug auf das Zurückhalten von unerwünschten Substanzen.
Wenigstens eine der Membranen kann wasserdurchlässig sein, um das Diffundieren von Wasser in den eingekapselten Tabak und/oder den eingekapselten Tabakersatz zu ermöglichen und zu erlauben, dass z. B. Nikotin durch das polymere Membranmaterial diffundiert und somit für die Absorption verfügbar wird.
Die Membranen können von einer überwiegend hydrophilen oder hydrophoben Natur sein. Die hydrophile oder hydrophobe Natur der Membran hat eine Auswirkung auf die Freisetzung von Substanzen wie z. B. Nikotin durch die Membran, da das Fließen von Substanzen durch die Membran von der Fähigkeit der Membran zur Hydratisierung, z. B. der Bildung von Hydrokanälen durch die Membran, abhängt. Diese Hydrokanäle sind eine Voraussetzung für den molekularen Transport, wenn trockene polymere Membranen verwendet werden. Im Allgemeinen ist das Fließen von hydrophilen Substanzen durch eine hydrophobe Membran, verglichen mit einer hydrophilen Membran, langsamer. Dies ist wahrscheinlich auf das geringere Quellen der Poren der hydrophoben Membran zurückzuführen, d. h. in den hydrophoben Membranen erfolgt die Nikotin-Diffusion durch gut organisiertes polymeres Material und hydrophob organisiertes Wasser.
Eine oder mehrere der Membranen, die zur Herstellung der Zusammensetzung verwendet werden, können eine synthetische oder halb-synthetische Membran sein. Nachstehend sind einige Beispiele für natürliche, synthetische und halb-synthetische, hydrophile und hydrophobe Membranen angegeben, die in der neuen Schnupftabak-Zusammensetzung gemäß der Erfindung verwendet werden können.
Beispiele für Membranen sind Membranen aus Celluloseacetat und Derivaten davon, Carboxymethylcellulose-Membranen, Polycelluloseester-Membranen, anderen Cellulosederivaten, wie zum Beispiel Ethylcellulose-, Propylcellulose-, Polyethylen-Membranen, Polypropylen-Membranen, Polystyrol-Membranen, Polyvinylchlorid-Membranen, Polyvinylacetat-Membranen, Membranen, die aus Polymeren von Methacrylaten und Acrylaten hergestellt werden, Naturkautschuk-Membranen, Polycarbonat-Membranen, Polyethylenterephthalat-Membranen, Polyester-Membranen, Polyamid-Membranen und Nylon-Membranen.
Wenigstens die äußere Membran in dem Membranmaterial, das den Tabak und/oder den Tabakersatz einschließt, kann aus einem biologisch verträglichen und physiologisch annehmbaren polymeren Material bestehen, da die neue Schnupftabak-Zusammensetzung nahe der Schleimhaut oder im Kontakt mit derselben in der Mundhöhe während der Verwendung angeordnet werden muss.
Zudem kann wenigstens eine der Membranen in einen Membranmaterial einer Oberflächenbehandlung mit z. B. Polycarbophilen unterzogen werden, um ein biologisches Haftvermögen der neuen Schnupftabak-Zusammensetzung in der Mundhöhle zu erhalten.
Die Molmassenschwelle des Membranmaterials, das in der neuen Schnupftabak-Zusammensetzung verwendet wird, kann so variiert sein, dass eine erwünschte Freisetzung von Nikotin und anderen Substanzen durch das Membranmaterial erhalten wird. Die Molmassenschwelle einer Membran ist als die Molmasse des kleinsten Moleküls, von dem 90% nicht die Membran durchdringen können, definiert. Zusätzlich zur Molmasse hängt die exakte Durchlässigkeit eines Moleküls von der Gestalt, dem Hydratationsgrad und der Ladung des Moleküls ab.
Wenigstens eine der Membranen, die das Membranmaterial umfassen, kann eine Molmassenschwelle von etwa 500 bis etwa 40 000 haben, wie z. B. etwa 500 bis etwa 5000, etwa 800 bis etwa 4000, etwa 1000 bis etwa 3500 oder etwa 2000 bis etwa 40 000, etwa 3000 bis etwa 30 000, etwa 5000 bis etwa 25 000, etwa 7500 bis etwa 20 000 oder etwa 10 000 bis etwa 20 000.
Die Freisetzung von Nikotin und/oder anderen Substanzen durch das Membranmaterial hängt auch von der Dicke des Membranmaterials ab. Das Diffusionsverfahren von Molekülen durch die Membran nimmt ab, wenn die Membrandicke zunimmt und umgekehrt. Somit kann die Dicke des Membranmaterials im Hinblick auf das Erhalten einer erwünschten Freisetzung von Nikotin und anderen Substanzen durch das Membranmaterial variiert werden.
Die untere Grenze für die Dicke des Membranmaterials ist dadurch bestimmt, welche Dicke von einem praktischen Gesichtspunkt aus gesehen möglich ist, und der obere Wert ist dadurch eingeschränkt, welche Dicke eine komfortable Anpassung der neuen Schnupftabak-Zusammensetzung in der Mundhöhle des Anwenders ermöglicht.
Demgemäß kann wenigstens eine der Membranen, die das Membranmaterial ausmachen, eine Dicke von 2 bis etwa 200 μm haben, wie z. B. etwa 5 bis etwa 100 μm, etwa 7,5 bis etwa 50 μm, etwa 7,5 bis etwa 40 μm, etwa 7,5 bis etwa 35 μm, etwa 7,5 bis etwa 30 μm oder etwa 7,5 bis etwa 25 μm.
Freisetzungsprofile
Damit die neue Schnupftabak-Zusammensetzung eine Wirkung ergibt, müssen Nikotin oder ein Nikotin-Derivat, -analogon, -salz, -solvat oder ein Gemisch davon, die aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Nornicotin, Lobelin, Methylanabasin, Anabasin, Nicotin-Hydrochlorid, Nicotin-Dihydrochlorid, Nicotinsulfat, Nicotinmonotartrat, Nicotinhydrogentartrat, Nicotinsalicylat oder Nicotinzinkchlorid-Monohydrat, aus der Zusammensetzung freigesetzt werden.
Das Freisetzungsprofil kann in Bezug auf die Geschwindigkeit und die Menge an Nikotin und unerwünschten Substanzen, die durch die Membran freigesetzt werden, gestaltet werden.
Die Freisetzung von Nikotin und/oder einem Nikotin-Derivat, -analogon, -salz, -solvat oder Gemisch davon aus der neuen Schnupftabak-Zusammensetzung kann so gestaltet sein, dass dieselben in einer ausreichenden Menge und/oder einer ausreichenden Geschwindigkeit freigesetzt werden, um einen erwünschten Effekt zu ermöglichen, und andererseits so gestaltet sein, dass Substanzen zurückgehalten werden, die normalerweise zu Nebenwirkungen führen, wie z. B. Nitrosamine, und/oder solche Substanzen in einer sehr geringen Menge und/oder mit einer sehr niedrigen Geschwindigkeit freigesetzt werden.
Als Maß der selektiven Freisetzung von Nikotin und/oder einem Nikotin-Derivat, -analogon, -salz, -solvat oder Gemisch davon wurde der Verunreinigungsindex – IPI – eingeführt.
Der IPI wird aus den UV-Spektren berechnet, die von 200 nm bis 900 nm aufgezeichnet werden, wie im Beispiel 2 beschrieben ist, und er ist als das Verhältnis der Summe der Peakhöhen, die von denjenigen des Nikotins verschieden sind (d. h. unerwünschte und schädliche Substanzen einschließen) zur Peakhöhe des Nikotins definiert. Mit anderen Worten: Ein niedriger IPI gibt an, dass eine große Menge an Nikotin, im Vergleich zur Menge an unerwünschten Substanzen, durch die Membran freigesetzt wird.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung beträgt der Verunreinigungsindex IPI höchstens 3,0, wie z. B. höchstens 2,75, höchstens 2,5, höchstens 2,0, höchstens 1,75, höchstens 1,5, höchstens 1,5 oder höchstens 1,4, wenn nach 90 Minuten gemessen wird.
In einer Ausführungsform der Erfindung könnte das Freisetzungsprofil von Nikotin und/oder einem Nikotin-Derivat, -analogon, -salz, -solvat oder Gemisch davon der Erfindung z. B. schnell und der Freisetzung von Nikotin aus dem kommerziell erhältlichen feuchten Schnupftabak äquivalent sein, während ein niedriger IPI-Wert beibehalten wird, d. h. die Freisetzung von unerwünschten Substanzen begrenzt ist.
Darüber hinaus kann eine Zusammensetzung der Erfindung so gestaltet sein, dass sie Nikotin und/oder ein Nikotin-Derivat, -analogon, -salz, -solvat oder Gemisch davon auf kontrollierte Weise freisetzt, wie z. B. schnell (schneller als aus dem Referenzprodukt, das hierin in den Beispielen verwendet wird), relativ schnell (d. h. ähnlich oder beinahe ähnlich dem Referenzprodukt, das hierin in den Beispielen verwendet wird), verzögert (d. h. mit einer zeitlichen Verzögerung, wobei in dieser Zeitspanne kein Nikotin freigesetzt wird und anschließend Nikotin freigesetzt wird), anhaltend oder nachhaltig (d. h. eine relativ langsamere Freisetzung als beim Referenzprodukt, um jede Spitzenkonzentration zu vermeiden und eine relativ konstante Plasmakonzentration an Nikotin nach der Anwendung zu erhalten).
In einer anderen Ausführungsform der Erfindung kann die Freisetzung von Nikotin oder einem Nikotin-Derivat, -analogon, -salz, -solvat oder Gemisch davon verzögert sein, verglichen mit dem kommerziell erhältlichen feuchten Schnupftabak, um den Effekt von Nikotin-Ersatzprodukten, wie z. B. Pflastern, zu imitieren.
Die Freisetzung von Nikotin oder einem Nikotin-Derivat, -analogon, -salz, -solvat oder Gemisch davon kann durch den im Beispiel 1 beschriebenen Freisetzungstest bestimmt werden, es können aber auch andere geeignete Methoden zur Bestimmung der Freisetzung von Nikotin verwendet werden, d. h. die Ausführungsformen der Erfindung, die nachstehend unter Bezugnahme auf Beispiel 1 beschrieben sind, ohne dass die relevanten Freisetzungstests auf den einen im Beispiel 1 beschriebenen Test beschränkt sein sollen.
Die Tabak-Zusammensetzung und/oder Tabak-Zusammensetzung in Verbindung mit einem Tabakersatz kann so gestaltet sein, dass wenigstens etwa 50 Gew.-% des Gesamtgehalts an Nikotin und/oder einem Nikotin-Derivat, -analogon, -salz, -solvat oder Gemisch davon innerhalb von höchstens 60 Minuten freigesetzt werden, wenn sie dem nachstehend im Beispiel 1 beschriebenen Freisetzungstest unterzogen wird.
In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung kann die Tabak- und/oder die Tabakersatz-Zusammensetzung so gestaltet sein, dass höchstens 25 Gew.-% des Gesamtgehalts an Nikotin und/oder einem Nikotin-Derivat, -analogon, -salz, -solvat oder Gemisch davon innerhalb von höchstens 60 Minuten freigesetzt werden, wenn sie dem nachstehend im Beispiel 1 beschriebenen Freisetzungstest unterzogen wird.
In einer noch anderen Ausführungsform der Erfindung kann die Tabak- und/oder die Tabakersatz-Zusammensetzung so gestaltet sein, dass wenigstens etwa 50 Gew.-% des Gesamtgehalts an Nikotin und/oder einem Nikotin-Derivat, -analogon, -salz, -solvat oder Gemisch davon innerhalb von höchstens 120 Minuten freigesetzt werden, wenn sie dem nachstehend im Beispiel 1 beschriebenen Freisetzungstest unterzogen wird.
Nachstehend folgen Freisetzungsprofile für Zusammensetzungen gemäß der Erfindung. Die Freisetzungsprofile sind als Gew.-% an freigesetztem Nikotin-Gesamtgehalt in Abhängigkeit von Zeit, gemessen nach 0, 3, 30, 90 und 180 Minuten, beschrieben. Die Freisetzungsprofile gemäß der Erfindung schließen jedoch auch Profile ein, die durch nur eine oder irgendeine Kombination der nachstehenden Werte beschrieben sind, d. h. ein Freisetzungsprofil gemäß der Erfindung könnte z. B. durch die Gew.-% an freigesetztem Nikotin nach 3 Minuten und 90 Minuten oder 3 und 90 und 180 Minuten oder 90 und 180 Minuten oder irgendeine mögliche Kombination der nachstehend gezeigten Werte definiert sein.

Eine Zusammensetzung gemäß der Erfindung wird zweckmäßigerweise so gestaltet, dass sie Nikotin und/oder ein Nikotin-Derivat, -analogon, -salz, -solvat oder Gemisch davon aus dem Tabak oder Tabak in Kombination mit dem Tabakersatz gemäß den folgenden Merkmalen freisetzt:

Zeit (min)	freigesetzte Gew.-% des Gesamtnicotingehalts
0	etwa 0 bis etwa 20, wie zum Beispiel etwa 0 bis etwa 15 oder etwa 0 bis etwa 10;
3	etwa 0,5 bis etwa 40, wie zum Beispiel etwa 0 bis etwa 35, etwa 0 bis etwa 30, etwa 0 bis etwa 25 oder etwa 0 bis etwa 20;
30	etwa 2 bis etwa 100, wie zum Beispiel etwa 2 bis etwa 90, etwa 2 bis etwa 80, etwa 2 bis etwa 70, etwa 2 bis etwa 65, etwa 2 bis etwa 60, etwa 5 bis etwa 60, etwa 5 bis etwa 55, etwa 7,5 bis etwa 55 oder etwa 10 bis etwa 50, bis 100,
90	etwa 10 bis etwa 100, wie zum Beispiel etwa 10 bis etwa 95, etwa 15 bis etwa 90, etwa 20 bis etwa 90, etwa 25 bis etwa 85, etwa 30 bis etwa 80, etwa 35 bis etwa 80 oder etwa 4bis etwa 80;
180	etwa 40 bis etwa 100, wie zum Beispiel etwa 45 bis etwa 100, etwa 50 bis etwa 100, etwa 55 bis etwa 100, etwa 60 bis etwa 100, etwa 65 bis etwa 100 oder etwa 70 bis etwa 100;

und die Freisetzung so bestimmt wird, wie sie im Beispiel 1 beschrieben ist.

Insbesondere setzt eine Zusammensetzung gemäß der Erfindung Nikotin und/oder ein Nikotin-Derivat, -analogon, -salz, -solvat oder Gemisch davon aus dem Tabak oder dem Tabak in Kombination mit einem Tabakersatz gemäß dem folgenden Freisetzungsprofil-Merkmalen frei:

Zeit (min) freigesetzte Gew.-% des Gesamtnicotingehalts

0 etwa 0 bis etwa 15;

3 etwa 1 bis etwa 25;

30 etwa 7,5 bis etwa 55;

90 etwa 35 bis etwa 80;

180 etwa 65 bis etwa 100;

und die Freisetzung so bestimmt wird, wie sie hierin im Beispiel 1 beschrieben ist.
In einer weiteren Ausführungsform setzt eine Zusammensetzung gemäß der Erfindung Nikotin und/oder ein Nikotin-Derivat, -analogon, -salz, -solvat oder Gemisch davon aus dem Tabak oder dem Tabak in Kombination mit einem Tabakersatz gemäß den folgenden Freisetzungsprofil-Merkmalen frei:

Zeit (min) freigesetzte Gew.-% des Gesamtnicotingehalts

0 etwa 0 bis etwa 10;

3 etwa 1 bis etwa 20;

30 etwa 10 bis etwa 50;

90 etwa 40 bis etwa 90;

180 etwa 70 bis etwa 100;

und die Freisetzung so bestimmt wird, wie sie hierin im Beispiel 1 beschrieben ist.
In einer noch anderen Ausführungsform setzt eine Zusammensetzung gemäß der Erfindung Nikotin und/oder ein Nikotin-Derivat, -analogon, -salz, -solvat oder Gemisch davon aus dem Tabak oder dem Tabak in Kombination mit einem Tabakersatz gemäß den folgenden Freisetzungsprofil-Merkmalen frei:

Zeit (min) freigesetzte Gew.-% des Gesamtnicotingehalts

0 etwa 0 bis etwa 10;

3 etwa 1 bis etwa 20;

30 etwa 30 bis etwa 50;

90 etwa 65 bis etwa 90,

und die Freisetzung so bestimmt wird, wie sie hierin im Beispiel 1 beschrieben ist.
Gestaltung des Membranmaterials
Wie oben beschrieben wurde, können die Membranmaterial-Eigenschaften wie Hydrophobie, Hydrophilie, Molmassenschwelle und Membrandicke, zum Entwerfen eines erwünschten Freisetzungsprofils für Nikotin und/oder ein Nikotin-Derivat, -analogon, -salz, -solvat oder Gemisch davon verwendet werden.
Im Folgenden sind einige Beispiele dafür angegeben, wie Membranmaterialien gestaltet werden können. Die Beispiele dienen nur erläuternden Zwecken und sollen die Erfindung in keiner Weise einschränken.
Eine Mehrschichten-Membran ist z. B. so gestaltet, dass sie ein Membranmaterial enthält, das hydrophil ist, und ein zweites Membranmaterial enthält, das lipophil ist. Beide Membran-Komponenten sind in einer derartigen Weise ausgewählt, dass das Membranmaterial eine Molmassenschwelle hat, die ausreichend ist, damit das relativ kleine Nikotin-Molekül dasselbe mit Leichtigkeit passieren kann.
Die amphiphile Natur von Nikotin ermöglicht es, dass dasselbe sowohl hydrophile als auch hydrophobe Materialien passieren kann, während der Hauptteil sowohl der hydrophilen als auch der lipophilen, unerwünschten und schädlichen Substanzen das Membranmaterial nicht durchdringen können. Viele andere Kombinationen von unterschiedlichen Typen von Membranen sind natürlich möglich, und auf der Basis der vorliegenden Offenbarung ist es einem Fachmann bekannt, die unterschiedlichen Membranen auszuwählen, um eine geeignete Freisetzung zu erhalten.
Ein anderes Beispiel für eine Zusammensetzung gemäß der Erfindung ist eine Zusammensetzung, in der das Membranmaterial eine Zweischichten-Membran ist, wobei eine Membran vorzugsweise hydrophil ist und die andere Membran überwiegend hydrophob ist. Beide Membranen besitzen eine hohe Durchlässigkeit für Nikotin, während eine geringe Diffusion durch wässrige Poren aufrechterhalten wird. Das Freisetzungsprofil von Nikotin könnte entweder mit dem Freisetzungsprofil von Original-Schnupftabak identisch sein oder könnte so entworfen sein, dass eine anhaltende oder nachhaltige Freisetzung vorliegt. Die unerwünschten und schädlichen Substanzen aus dem Tabak sollten im Wesentlichen innerhalb der Membran verbleiben.
Form und Größe einer Zusammensetzung gemäß der Erfindung
Eine Zusammensetzung gemäß der Erfindung kann alle möglichen Größen und Formen erreichen, wie z. B. rund, kreisförmig, länglich, elliptisch, quadratisch, rechteckig oder trapezartig. Die ausgewählte Form und/oder Größe kann dergestalt sein, dass eine bequeme Passform in der Mundhöhle ermöglicht wird.
Die Stelle einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung in der Mundhöhle kann in der Mitte oder an den Seiten derselben unterhalb der oberen Vorderlippe, in der Mitte oder an den Seiten derselben unterhalb der unteren Vorderlippe, unter der Zunge oder in den Backen sein.
Andere Aspekte der Erfindung
In anderen Aspekten bezieht sich die Erfindung auch auf die Verwendung einer Zusammensetzung gemäß der Erfindung als Rauchersatz, und sie kann von Personen verwendet werden, die an der Nikotinsucht leiden oder die das Rauchen aufgeben oder reduzieren wollen. In solchen Fällen wird der Gehalt an Tabak und/oder Tabakersatz auf die individuellen Zwecke hin angepasst, und es ist möglich, einen Kit zu entwerfen, der Zusammensetzungen gemäß der Erfindung mit unterschiedlichen Konzentrationen an Tabak und/oder Tabakersatz umfasst. Solche Zusammensetzungen in einem Kit könnten z. B. Zusammensetzungen mit einem abnehmendem Gehalt an Tabak oder Nikotin enthalten.
In einem weiteren Aspekt der Erfindung bezieht sie sich auf ein Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung gemäß der Erfindung.
Die Einzelheiten und die Beschreibung in Bezug auf die Zusammensetzungsaspekte gelten gleichermaßen auch für andere Aspekte der Erfindung.
Kurzbeschreibung der Zeichnungen
1 zeigt das Freisetzungsprofil von feuchtem Tabak unter Verwendung von Seite-an-Seite-Diffusionszellen, die mit speziellen Membranen versehen sind, die unterschiedliche physikalische Eigenschaften haben.
2 zeigt den Verunreinigungsindex (IPI) für verschiedene hydrophile Membranen mit unterschiedlicher Dicke und unterschiedlichen Molmassenschwellen. Die Referenz ist Filterpapier.
3 zeigt den maximalen Nikotinfluss als Funktion der Membrandicke für eine hydrophile Membran mit einer Molmassenschwelle von 13 000. Der Referenzfluss erläutert das Strömen durch Filterpapier.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern, ohne sie auf dieselben zu beschränken.
Beispiele
Beispiel 1
Diffusionsprofile von hydrophoben Membranen und hydrophilen Membranen mit unterschiedlichen physikalischen Eigenschaften
Membranen, die aus regenerierten Celluloseacetat-Dialyseschläuchen mit variierender Molmassenschwelle hergestellt wurden, wurden zusammen mit Vinyl- und Polyethylen-Membranen mit unterschiedlichen Dicken in Bezug auf die Diffusionsprofile von aus Tabak freigesetztem Nikotin durch die Membranen getestet.
Diffusionskammer-Versuch
In einer Seite-an-Seite-Diffusionskammer, die durch eine Membran getrennt ist, wurde 1 g Schnupftabak (SVENSKT SNUS, GOTHIATEK, General) in wässrigem PBS (Phosphat-gepufferte Salzlösung gemäß Ph. Eu.) mit einem pH von 6,6 auf der Donorseite der Membran in der Diffusionskammer angeordnet. In der Empfängerkammer wurde PBS mit einem pH von 6,6 angeordnet. Die Zellen der Diffusionskammer wurden durch Anschließen eines Wasserbades bei einer Temperatur von 37°C ± 0,5°C gehalten. Die Temperaturkontrolle wurde durchgeführt, um die Umgebung der Mundhöhle zu simulieren.
Diffusionsprofile wurden durch Probenahme aus der Empfängerkammer 0, 3, 30, 60, 90, 120 (110 Minuten für die Polyethylen-Membran) und 180 Minuten nach dem Beginn des Diffusionsversuchs konstruiert. Die Konzentration an Nikotin in der Empfängerkammer wurde durch HPLC unter Verwendung einer C-18-Säule, 5 μm, einer Größe von 4,5 mm × 15 cm, wobei eine mobile Phase verwendet wurde, die aus 70 Vol.-% 0,1 M Phosphat-Puffer (pH 4,5), 30% Acetonitril und 2,3 g Natriumdodecylsulfat/l bestand, bei einer Strömungsgeschwindigkeit von 1 ml/min und einer Temperatur von 40°C gemessen. Das Probenvolumen betrug 10 μl und der Nachweis wurde unter Verwendung eines UV-Detektors, der bei 260 nm arbeitete, durchgeführt.
Die verwendeten Membranen waren regenerierte Celluloseacetat-Dialyseschluche mit einer variierenden Molmassenschwelle und Vinyl- und Polyethylen-Membranen mit variierender Dicke.
Als Referenz wurde ein Stück Filterpapier mit einer mittleren Porengröße von 8,8 μm, das den kommerziell verwendeten Faservliesbeutel für Schnupftabak imitieren sollte, verwendet.
Referenz-Filterpapier
Tabelle I zeigt einen Vergleich des Freisetzungsprofils von Nikotin für einen kommerziellen Faservliesbeutel für Schnupftabak und ein Stück Filterpapier, das als Referenz in den Experimenten verwendet wurde. Die Messungen wurden durchgeführt, wie oben beschrieben ist, und die Ergebnisse sind der Mittelwert von 2 einzelnen Versuchen. Tabelle I: Vergleich des Nikotin-Freisetzungsprofils für ein kommerzielles Faservliesfilter und ein Referenz-Filterpapier

Filtertyp freigesetztes Nikotin (mg/ml)

15 s 30 min 60 min 90 min

Referenz-Filterpapier 11,5 64,4 92,0 202,4

kommerzielles Faservliesfilter 9,4 65,8 90,1 205,5
Die Ergebnisse der Tabelle I zeigen, dass das Referenz-Filterpapier keine Sperrschicht-Funktion gegenüber dem Transport von Nikotin aufweist.
Hydrophobe Membranen
Hydrophobe Membranen, z. B. Vinyl- und Polyethylen-Membranen, zeigen ein langsameres Nikotin-Freisetzungsprofil, verglichen mit hydrophilen Membranen (Siehe 1). Das langsamere Profil ist wahrscheinlich auf das geringere Quellen der Poren der hydrophoben Membran zurückzuführen, d. h. in den hydrophoben Membranen erfolgt die Diffusion von Nikotin durch wohl organisiertes polymeres Material und hydrophob organisiertes Wasser und nicht durch wässrige Poren.
In der nachstehenden Tabelle 2 sind die Ergebnisse des oben beschriebenen Experiments angegeben.
Hydrophile Membranen
1 zeigt, dass die Freisetzung von Nikotin durch eine hydrophile Membran aus regenerierten Celluloseacetat-Dialyseschläuchen hoch ist und in der Nähe der Nikotin-Freisetzung durch das Referenz-Filterpapier liegt. 1 zeigt auch, dass die physikalischen Eigenschaften, d. h. die Molmassenschwelle und die Dicke der hydrophilen Membran, die Durchlässigkeit von Nikotin beeinflussen, wie nachstehend angegeben wird.
Eine Membran mit einer relativ kleinen Molmassenschwelle, z. B. einer Molmassenschwelle von 3500, hat häufig ein sigmoidales Freisetzungsprofil für Nikotin. Mit anderen Worten: Eine beträchtliche zeitliche Verzögerung wird erwartet, bevor das Nikotin beginnt, die Membran zu durchdringen, selbst wenn die Größe des Nikotin-Moleküls bedeutend kleiner ist als die Molmassenschwelle von 3500.
Eine Membran mit einer höheren Molmassenschwelle, z. B. einer Molmassenschwelle von 13 000, scheint jedoch ein Freisetzungsprofil für Nikotin zu haben, das sehr nahe bei dem Freisetzungsprofil für Nikotin des Referenz-Filterpapiers liegt.
Dieser Unterschied kann auf die sehr viel geringere wässrige Beweglichkeit von Nikotin in der Membran mit einer Molmassenschwelle von 3500 zurückzuführen sein, verglichen mit der Membran mit einer Molmassenschwelle von 13 000.
1 zeigt auch, dass, wenn die Dicke einer Membran zunimmt, dann das Strömen des Nikotins durch die Membran abnimmt.
Beispiel 1 zeigt, dass es möglich ist, eine polymere Membran zu konstruieren, die zu einem Freisetzungsprofil von Nikotin aus feuchtem Tabak durch die Membran führt, das dem Freisetzungsprofil durch einen kommerziellen Faservlies-Schnupftabakbeutel sehr ähnlich ist, d. h. in Bezug auf die Form des Profils und die einzelnen Freisetzungsdaten (Zeit, freigesetzter Prozentsatz). Insbesondere scheint es so zu sein, dass ein hydrophiles Membranmaterial geeignet ist. Zudem hängt das Freisetzungsprofil von der Molmassenschwelle der Membran, der Dicke der Membran und dem Membranmaterial selbst ab.
Beispiel 1 zeigt auch, dass einige hydrophobe Membranen, z. B. Vinyl- und Polyethylen-Membranen, ein langsameres Nikotin-Freisetzungsprofil, verglichen mit den hydrophilen Membranen, haben.

Alle diese Beobachtungen ermöglichen es, Membranen zu konstruieren, die eine spezifische Freisetzung von Nikotin ermöglichen, d. h. es möglich ist, Membranen zu konstruieren, die erwünschte Freisetzungseigenschaften haben, z. B. eine schnelle oder eine langsame Freisetzung von Nikotin in Abhängigkeit von dem Zweck der Zusammensetzung. Mit anderen Worten: Die spezifischen Merkmale einer Membran oder eines Membranmaterials können verwendet werden, um ein kontrolliertes und wohldefiniertes Freisetzungsprofil für die Freisetzung von Nikotin aus einer Zusammensetzung gemäß der Erfindung zu entwerfen. Tabelle 2: Freisetzung von Nikotin aus Membranen verschiedener Arten, Dicken und Porengrößen

Membran	Freisetzung von Nikotin (%)
Membran	0 min	3 min	30 min	90 min	120 min	180 min
Referenzfilter (Original)	4,7	18,7	46,5	80,8	88,8	100
23 μm Cellulosemembran, Molmassenschwelle: 13 000	2,4	4,1	36,6	73,2	83,7	100
46 μm Cellulosemembran, Molmassenschwelle: 13 000	1,6	2,4	33,3	69,1	79,2	100
93 μm Cellulosemembran, Molmassenschwelle: 13 000	0	0	17,2	43,9	49,0	69,7
25 μm Cellulosemembran, Molmassenschwelle: 3500	0,9	2,7	11,6	67,0	75,9	100
50 μm Cellulosemembran, Molmassenschwelle: 3500	0,9	1,7	4,3	49,9	56,8	80,0
20 μm Polyethylen	0	0	3,0	-	22*	-

*gemessen nach 110 Minuten

Beispiel 2
Selektivität der Freisetzung von Tabak-Komponenten durch Membranen mit unterschiedlichen Eigenschaften
Membranen, die aus regenerierten Celluloseacetat-Dialyseschläuchen mit variierender Dicke und variierender Molmassenschwelle hergestellt wurden, wurden auf ihre Selektivität für den Transport von Nikotin durch die Membran getestet, während unerwünschte und möglicherweise schädliche Substanzen im Tabak zurückgehalten werden.
Zur Untersuchung der Selektivität der Membranen wurde ein experimenteller Aufbau, wie er im Beispiel 1 beschrieben ist, verwendet.
Als Membranen wurden regeneriertes Celluloseacetat mit einer Molmassenschwelle von 3500 und einer Dicke von 25,2 μm oder einer Molmassenschwelle von 13 000 und einer Dicke von 23,2 μm oder 46,4 μm verwendet. Proben wurden 3, 30 und 90 Minuten nach dem Start des Experiments gezogen, und ein UV-Spektrum von 200 nm bis 900 nm wurde für jede Probe aufgenommen.
Wie oben beschrieben wurde, wurde der Verunreinigungsindex – IPI – als Maß der selektiven Freisetzung von Nikotin eingeführt. Der IPI wird aus den bei 200 nm bis 900 nm aufgenommenen UV-Spektren berechnet und ist als das Verhältnis der Summe der Peakhöhen, die von denjenigen des Nikotins verschieden sind (d. h. somit unerwünschte und schädliche Substanzen einschließen) zur Peakhöhe von Nikotin definiert. Alle Messungen werden in der Empfängerkammer durchgeführt, d. h. nach der Permeation durch die in Frage kommende Membran. Der IPI wird 3, 30 und 90 Minuten nach dem Beginn des Experiments, siehe oben, gemessen. In solchen Fällen, in denen irgendwelche zusätzlichen Substanzen zur Tabak-Zusammensetzung gegeben werden, z. B. Süßungsmittel, Aromen, Detergentien, Puffer usw., sind die Peakhöhen derselben normalerweise nicht eingeschlossen, wenn die Summe der Peakhöhe berechnet wird, wie oben beschrieben wurde.

Wie oben erwähnt wurde, gibt ein niedriger IPI an, dass eine große Menge an Nikotin durch die Membran freigesetzt wird, verglichen mit der Menge an unerwünschten Substanzen. Tabelle 3 zeigt IPI-Werte, die für Referenz-Filterpapier und für hydrophile Membranen mit unterschiedlicher Molmassenschwelle und unterschiedlicher Dicke berechnet wurden. Tabelle 3: Verunreinigungsindex (IPI), der für die Referenz-Filterpapier-Membran und hydrophile regenerierte Celluloseacetat-Membranen mit unterschiedlichen physikalischen Eigenschaften berechnet wurde

Zeit (min)	Verunreinigungsindex (IPI)
Zeit (min)	Membran 1 Dicke: 25,2 μm Molmassenschwelle: 3500	Membran 2 Dicke: 23,2 μm Molmassenschwelle: 13000	Membran 3 Dicke: 46,4 μm Molmassenschwelle: 13000	Referenz
3	0,9	0,75	1,05	1,64
30	1,17	1,24	1,17	2,91
90	1,26	1,35	1,25	3,35

IPI = F Peakhöhe anderer Substanzen/Σ Peakhöhe Nikotin

Die Ergebnisse der Tabelle 3 zeigen, dass die Menge an unerwünschten Substanzen fast um das Dreifache reduziert werden kann, wenn eine Cellulosemembran mit einer Dicke und einer Molmassenschwelle im in Tabelle 3 beschriebenen Bereich verwendet wird, verglichen mit dem Referenz-Filterpapier.
Wie in 1 gezeigt wird, ist die Abnahme des IPI nicht nur ein Ergebnis einer Abnahme der gesamten Freisetzungsgeschwindigkeit. Folglich sind die Freisetzungsprofile, die sich auf Nikotin beziehen und bei denen Cellulosemembranen mit einer Molmassenschwelle von 13 000 verwendet werden, nur einige wenige Prozent niedriger als das Freisetzungsprofil für das Referenz-Filterpapier. Somit ermöglicht die Verwendung solcher Membranen eine Freisetzung, die das Freisetzen erwünschter Substanzen (d. h. Nikotin) erlaubt, während unerwünschte Substanzen zurückgehalten werden.
Die Ergebnisse der Tabelle 3 und der 1 weisen darauf hin, dass die Freisetzungsgeschwindigkeit von unerwünschten Substanzen zunimmt, wenn die Membrandicke abnimmt. Es ist jedoch wichtig, darauf hinzuweisen, dass eine solche Zunahme der Zunahme der Freisetzungsgeschwindigkeit von Nikotin zu entsprechen scheint, d. h. eine Abnahme der Membrandicke führt nicht zu einer stärker ausgeprägten Freisetzung von unerwünschten Substanzen. Mit anderen Worten: Der IPI-Wert nimmt nicht zu, wenn die Dicke der Membran mit einer Molmassenschwelle von 13 000 von 46,4 μm auf 23,2 μm abnimmt.
Beispiel 3
Optimierung der Membran-Eigenschaften in Bezug auf die Molmassenschwelle, Dicke und niedrige IPI-Werte
Beispiel 2 zeigt, dass kein signifikanter Verlust der Membran-Selektivität beobachtet wird, wenn die Membrandicke reduziert wird. Daher wurden weitere Studien durchgeführt, um die Beziehung zwischen Membrandicke, Molmassenschwelle der Membran und Menge an Nikotin, die durch die Membran übertragen wird, zu untersuchen, indem ausgewählte Daten aus Beispiel 1 analysiert wurden.

Aus 1 wurde die maximale Steigung für jedes Freisetzungsprofil abgeleitet. Die maximale Steigung. d. h. die prozentuale Nikotin-Freisetzung pro Zeiteinheit, dR/dt, stellt den maximalen Nikotinfluss durch die Membranen dar (siehe Tabelle 4). Tabelle 4: Werte für den maximalen Fluss (% Nikotin, die pro Zeiteinheit freigesetzt werden, dR/dt) und zeitliche Verzögerung für unterschiedliche Dicken von Membranen mit einer Molmassenschwelle von 3500, einer Molmassenschwelle von 13 000 und Referenzfilter

Molmassenschwelle	Dicke (μm)	zeitliche Verzögerung (min)	maximaler Nikotinfluss (dR/dt)
∞ (Referenzbeutel)		0	1,250
Membran mit einer Molmassenschwelle von 13 000	23,2	0	1,205
	46,4	0	1,144
	92,8	0	0,637
Membran mit einer Molmassenschwelle von 3500	25,2	≈ 50	1,250
Membran mit einer Molmassenschwelle von 3500	50,4	≈ 50	1,204

3 zeigt ein Diagramm des maximalen Flusses als Funktion der Membrandicke für die Cellulosemembran mit einer Molmassenschwelle von 13 000. Die Figur zeigt, dass der Nikotinfluss durch die Membran sich dem Fluss durch ein Referenz-Filterpapier annähert, das praktisch keine Sperrschicht für die Nikotindiffusion hat, bei einer Membrandicke von etwa 10 μm.
Eine hydrophile Membran mit einer Molmassenschwelle von etwa 13 000 scheint zu keinen Grenzschicht/Membran-Effekten oder irgendwelchen großen Diffusionsbeschränkungen für Nikotin zu führen. Eine Dicke von etwa 10 μm ergibt ein Freisetzungsprofil, das mit den originalen kommerziell erhältlichen feuchten Schnupftabak-Faservliesbeuteln identisch ist.
Beispiel 4
Studien über die Nikotinaufnahme bei Menschen aus einer neuen Schnupftabak-Zusammensetzung
Die Empfindung der Nikotinaufnahme bei Menschen, wenn kommerziell erhältlicher Beutel-Schnupftabak angewandt wird, verglichen mit einer neuen Schnupftabak-Zusammensetzung gemäß der Erfindung, wurde untersucht.
In dieser Studie wurde die Aufnahme von Nikotin aus 1 g Schnupftabak (SVENSKT SNUS, GOTHIATEK, General) in Faservlies-Originalbeuteln mit der Aufnahme von Nikotin aus 1 g Schnupftabak, der in einer regenerierten Celluloseacetat-Membran mit einer Molmassenschwelle von 13 000 und einer Dicke von 23,2 μm enthalten ist, verglichen.
Die Studie wurde mit Probanden durchgeführt, die keine Schnupftabak-Anwender waren. Jede Person ordnete eine Portion Schnupftabak unter der Unterlippe an, und sie bewerteten ihre Beobachtungen in Bezug auf das Empfinden der Nikotinaufnahme in den Blutstrom innerhalb bestimmter Zeitintervalle.
Die Empfindung der Nikotinaufnahme in den Blutstrom aus der Mundhöhle wurde unter Verwendung einer Skalenreihe von null bis fünf, wobei null keine Empfin dung anzeigte und fünf eine sehr starke Empfindung der Aufnahme darstellte, die zu Schwindel und Übelkeit führte, bewertet.

Die Ergebnisse der Studie der Nikotinaufnahme sind in der Tabelle 5 aufgeführt. Tabelle 5: Empfinden der Nikotinaufnahme aus kommerziell erhältlichem Beutel-Schnupftabak und aus einer Schnupftabak-Zusammensetzung gemäß der Erfindung

Person	kommerziell erhältlicher Beutel-Schnupftabak						feuchter Schnupftabak, der in einer Membran mit einer Molmassenschwelle von 13 000 angeordnet ist
	Zeit (min)
	0	2	4	6	8	10	0	2	4	6	8	12	16
Proband Nr. 1	0	0	2	3	5	5	0	0	1	2	3	4	5
Proband Nr. 2	0	0	1	4	5	5	0	0	1	3	4	4	5
Proband Nr. 3	0	0	1	3	4	5	0	0	1	2	3	4	4

Aus den in der Tabelle 5 aufgeführten Ergebnissen ist klar ersichtlich, dass die neue Schnupftabak-Zusammensetzung zu einem Nikotineffekt bei Probanden führt. Vier Minuten nachdem der kommerziell erhältliche Beutel-Schnupftabak oder die neue Schnupftabak-Zusammensetzung in die Mundhöhle gelegt wurden, fühlten zwei der Probanden einen Nikotineffekt, was eine Bewertung von eins ergab. Einer der Probanden fühlte einen um einen Grad höheren Effekt beim kommerziell erhältlichen Beutel-Schnupftabak, verglichen mit der neuen Schnupftabak-Zusammensetzung.
Die Ergebnisse zeigen auch, dass der Effekt der Nikotinaufnahme aus der neuen Schnupftabak-Zusammensetzung geringfügig verzögert ist, verglichen mit der Empfindung der Nikotinaufnahme aus dem kommerziell erhältlichen Beutel-Schnupftabak. Bei der Verwendung des kommerziell erhältlichen Beutel-Schnupftabaks fühlen die Probanden einen Effekt, der nach 8 bis 10 Minuten mit fünf bewertet wurde. Bei der Verwendung der neuen Schnupftabak-Zusammensetzung fühlen die Probanden den maximalen Effekt nach 12 bis 16 Minuten.

Claims

Zusammensetzung zur Verwendung in der Mundhöhle, umfassend ein Material, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Tabak und Tabak in Kombination mit einem Tabakersatz besteht, wobei das Material in einem Membranmaterial eingekapselt ist, das eine oder mehrere Membranen umfasst, von denen wenigstens eine wasserdurchlässig und wasserunlöslich ist, und wobei der Verunreinigungsindex der Zusammensetzung, wenn man ihn gemäß der vorliegenden Beschreibung bestimmt, höchstens 3,0 beträgt, wie zum Beispiel höchstens 2,75, höchstens 2,5, höchstens 2,0, höchstens 1,75, höchstens 1,5, höchstens 1,5 oder höchstens 1,4, wenn nach 90 min gemessen wird.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 zur Verwendung als Schnupfmittel.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei die Zusammensetzung nicht in Form eines Kaugummis vorliegt.
Zusammensetzung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei wenigstens eine Membran eine synthetische oder halbsynthetische Membran ist.
Zusammensetzung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei wenigstens eine Membran aus Naturkautschuk besteht.
Zusammensetzung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei wenigstens eine Membran eine biologisch verträgliche Membran ist.
Zusammensetzung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die Membran aus einem polymeren Material besteht, wie einem, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Celluloseacetat und Derivaten davon, Carboxymethylcellulose, Polycelluloseestern, anderen Cellulosederivaten, wie zum Beispiel Ethylcellulose, Propylcellulose, Polyethylen, Polypropylen, Polystyrol, Polyvinylchlorid, Polyvinylacetal, Polymeren von Methacrylaten und Acrylaten, Naturkautschuk, Polycarbonaten, Polyethylenterephthalat, Polyestern, Polyamiden und Nylon besteht.
Zusammensetzung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei wenigstens eine der Membranen vorwiegend hydrophilen Charakter hat.
Zusammensetzung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei wenigstens eine der Membranen vorwiegend hydrophoben Charakter hat.
Zusammensetzung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei aus dem Tabak oder Tabakersatz Nicotin und/oder ein Nicotinderivat, -analogon, -salz, -solvat oder Gemisch davon freigesetzt wird.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 10, wobei die Freisetzung eine kontrollierte Freisetzung ist.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 10 oder 11, wobei das Nicotin und/oder Nicotinderivat, -analogon, -salz, -solvat oder Gemisch davon aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Nornicotin, Lobelin, Methylanabasin, Anabasin, Nicotin-Hydrochlorid, Nicotin-Dihydrochlorid, Nicotinsulfat, Nicotinmonotartrat, Nicotinhydrogentartrat, Nicotinsalicylat oder Nicotinzinkchlorid-Monohydrat besteht.
Zusammensetzung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, die i) Nicotin und/oder ein Nicotinderivat, -analogon, -salz, -solvat oder Gemisch davon in einer ausreichenden Menge und/oder mit einer ausreichenden Geschwindigkeit freisetzen soll, um eine gewünschte Wirkung zu ermöglichen, und ii) Substanzen, die normalerweise zu Nebenwirkungen führen, zurückhalten und/oder solche Substanzen in einer sehr geringen Menge und/oder mit einer sehr niedrigen Geschwindigkeit freisetzen soll.
Zusammensetzung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei wenigstens eine der Membranen, die das Membranmaterial umfassen, eine Molekulargewichtsschwelle von etwa 500 bis etwa 40 000, wie zum Beispiel etwa 500 bis etwa 5000, etwa 800 bis etwa 4000, etwa 1000 bis etwa 3500 oder etwa 2000 bis etwa 40 000, etwa 3000 bis etwa 30 000, etwa 5000 bis etwa 25 000, etwa 7500 bis etwa 20 000 oder etwa 10 000 bis etwa 20 000, aufweist.
Zusammensetzung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei wenigstens eine der Membranen, die das Membranmaterial umfassen, eine Dicke von etwa 2 bis etwa 200 μm, wie zum Beispiel etwa 5 bis etwa 100 μm, etwa 7,5 bis etwa 50 μm, etwa 7,5 bis etwa 40 μm, etwa 7,5 bis etwa 35 μm, etwa 7,5 bis etwa 30 μm oder etwa 7,5 bis etwa 25 μm, aufweist.
Zusammensetzung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei wenigstens etwa 50 Gew.-% des Gesamtgehalts an Nicotin und/oder Nicotinderivat, -analogon, -salz, -solvat oder Gemisch davon innerhalb von höchstens 60 min freigesetzt werden, wenn gemäß dem hier beschriebenen Freisetzungstest getestet wird.
Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 15, wobei höchstens 25 Gew.-% des Gesamtgehalts an Nicotin und/oder Nicotinderivat, -analogon, -salz, -solvat oder Gemisch davon innerhalb von höchstens 60 min freigesetzt werden, wenn gemäß dem hier beschriebenen Freisetzungstest getestet wird.
Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 15 oder 17, wobei wenigstens etwa 50 Gew.-% des Gesamtgehalts an Nicotin und/oder Nico tinderivat, -analogon, -salz, -solvat oder Gemisch davon innerhalb von höchstens 120 min freigesetzt werden, wenn gemäß dem hier beschriebenen Freisetzungstest getestet wird.
Zusammensetzung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die Freisetzung von Nicotin und/oder Nicotinderivat, -analogon, -salz, -solvat oder Gemisch davon aus dem Tabak oder Tabakersatz die folgenden Merkmale aufweist: Zeit (min) Gew.-% des Gesamtnicotingehalts freigesetzt 0 etwa 0 bis etwa 20, wie zum Beispiel etwa 0 bis etwa 15 oder etwa 0 bis etwa 10; 3 etwa 0,5 bis etwa 40, wie zum Beispiel etwa 0,5 bis etwa 35, etwa 0,5 bis etwa 30, etwa 1 bis etwa 25 oder etwa 1 bis etwa 20; 30 etwa 2 bis etwa 65, wie zum Beispiel etwa 2 bis etwa 60, etwa 5 bis etwa 60, etwa 5 bis etwa 55, etwa 7,5 bis etwa 65 oder etwa 10 bis etwa 50; 90 etwa 10 bis etwa 100, wie zum Beispiel etwa 10 bis etwa 95, etwa 15 bis etwa 90, etwa 20 bis etwa 90, etwa 25 bis etwa 85, etwa 30 bis etwa 80, etwa 35 bis etwa 80 oder etwa 40 bis etwa 80; 180 etwa 40 bis etwa 100, wie zum Beispiel etwa 45 bis etwa 100, etwa 50 bis etwa 100, etwa 55 bis etwa 100, etwa 60 bis etwa 100, etwa 65 bis etwa 100 oder etwa 70 bis etwa 100;

und die Freisetzung so bestimmt wird, wie es hier beschrieben ist.
Zusammensetzung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die Freisetzung von Nicotin und/oder Nicotinderivat, -analogon, -salz, -solvat oder Gemisch davon aus dem Tabak oder Tabakersatz die folgenden Merkmale aufweist: Zeit (min) Gew.-% des Gesamtnicotingehalts freigesetzt 0 etwa 0 bis etwa 15; 3 etwa 1 bis etwa 25; 30 etwa 7,5 bis etwa 55; 90 etwa 35 bis etwa 80; 180 etwa 65 bis etwa 100;

und die Freisetzung so bestimmt wird, wie es hier beschrieben ist.
Zusammensetzung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die Freisetzung von Nicotin und/oder Nicotinderivat, -analogon, -salz, -solvat oder Gemisch davon aus dem Tabak oder Tabakersatz die folgenden Merkmale aufweist: Zeit (min) Gew.-% des Gesamtnicotingehalts freigesetzt 0 etwa 0 bis etwa 10; 3 etwa 1 bis etwa 20; 30 etwa 10 bis etwa 50; 90 etwa 40 bis etwa 90; 180 etwa 70 bis etwa 100,

und die Freisetzung so bestimmt wird, wie es hier beschrieben ist.
Zusammensetzung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die Freisetzung von Nicotin und/oder Nicotinderivat, -analogon, -salz, -solvat oder Gemisch davon aus dem Tabak oder Tabakersatz die folgenden Merkmale aufweist: Zeit (min) Gew.-% des Gesamtnicotingehalts freigesetzt 0 etwa 0 bis etwa 10; 3 etwa 1 bis etwa 20; 30 etwa 30 bis etwa 50; 90 etwa 65 bis etwa 90;

und die Freisetzung so bestimmt wird, wie es hier beschrieben ist.
Zusammensetzung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei der Tabak aus den Blättern der Pflanzenfamilie Solanaceae und der Gattung Nicotiana, wie zum Beispiel Nicotiana tabacum und Nicotiana rustica, verarbeitet wird.
Zusammensetzung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, die Nicotin und/oder ein Nicotinderivat, -analogon, -salz, -solvat oder ein Gemisch davon gemäß Anspruch 12 zusammen mit Tabak in Form von Schnupftabak und/oder einer geeigneten Füllsubstanz umfasst.
Zusammensetzung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die Zusammensetzung weiterhin Süßungsmittel, Aromen, Geschmacksadditive, Detergentien, pH-Regulatoren, Konservierungsmittel, Puffer, Freisetzungsmodifikatoren und/oder Füllstoffe umfasst.
Zusammensetzung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die Zusammensetzung weiterhin chemische Verbindungen umfasst, die die Freisetzung von Nicotin aus Tabak ermöglichen und verstärken, wie zum Beispiel pH-Regulatoren, zum Beispiel Carbonate, Puffer, Öl, organische Lösungsmittel und Kräuterextrakte umfasst.
Zusammensetzung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei der Tabak oder Tabakersatz Nicotin und/oder ein Nicotinderivat, -analogon, -salz, -solvat oder Gemisch davon in einer Konzentration von etwa 0 Gew.-% bis etwa 30 Gew.-%, wie zum Beispiel etwa 0,5 bis etwa 25 Gew.-%, etwa 0,1 bis etwa 20 Gew.-%, etwa 0,1 bis etwa 15 Gew.-%, etwa 0,1 bis etwa 10 Gew.-%, etwa 0,1 bis etwa 9 Gew.-% oder etwa 0,1 bis etwa 8 Gew.-%, enthält.
Zusammensetzung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das Membranmaterial aus wenigstens zwei verschiedenen Arten von Membranen besteht, zum Beispiel in Bezug auf die Dicke, Molekulargewichtsschwelle, hydrophile/hydrophobe Natur und Wasserdurchlässigkeit.
Zusammensetzung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die Zusammensetzung eine Größe und/oder Form hat, die für die Anwendung unter der Oberlippe eines Menschen geeignet ist.
Zusammensetzung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, die ein Gemisch aus Tabak und einem Tabakersatz enthält.
Zusammensetzung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche zur Verwendung als Rauchersatz.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 30 oder 31 zur Verwendung zum Reduzieren des Nicotin-Craving und/oder der Nicotinabstinenz.
Verfahren zum Steuern der Freisetzung von Nicotin und/oder einem Nicotinderivat, -analogon, -salz, -solvat oder Gemisch davon aus Tabak und/oder Tabakersatz in der Mundhöhle, wobei das Verfahren das Einkapseln eines Materials, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Tabak und Tabak in Kombination mit einem Tabakersatz besteht, in einem Membranmaterial umfasst, das eine oder mehrere Membranen umfasst, von denen wenigstens eine wasserdurchlässig und wasserunlöslich ist, so dass Nicotin und/oder ein Nicotinderivat, -analogon, -salz, -solvat oder Gemisch davon in einer ausreichenden Menge und/oder mit einer ausreichenden Geschwindigkeit freigesetzt werden soll, um i) eine gewünschte Wirkung zu ermöglichen, und ii) Substanzen, die normalerweise zu Ne benwirkungen führen, zurückgehalten und/oder solche Substanzen in einer sehr geringen Menge und/oder mit einer sehr niedrigen Geschwindigkeit freigesetzt werden.
Verfahren zur Abgabe von Nicotin und/oder einem Derivat, Analogon, Salz oder Solvat davon an eine Person, die dessen bedarf, wobei das Verfahren das Anwenden einer Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 32 in der Mundhöhle umfasst.
Verfahren zum Aufhören mit dem Rauchen, wobei das Verfahren das Anwenden einer Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 32 in der Mundhöhle umfasst.
Verwendung einer Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 32 bei der Herstellung eines Medikaments zum Reduzieren des Nicotin-Craving durch Anwenden der Zusammensetzung in der Mundhöhle.
Verwendung einer Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 32 bei der Herstellung eines Medikaments zum Reduzieren von Nebenwirkungen, die mit dem Rauchen und/oder Schnupfen von Tabak verbunden sind, durch Anwenden der Zusammensetzung in der Mundhöhle.
Verwendung einer Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 32 als Alternative zu und/oder Ersatz des Tabakrauchens.
Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 32, wobei das Verfahren das Einkapseln von Tabak und/oder Tabakersatz in einem Membranmaterial umfasst, das eine oder mehrere Membranen umfasst, von denen wenigstens eine wasserdurchlässig und wasserunlöslich ist.