DE60221421T2

DE60221421T2 - Standardisierte extrakte von scutellaria lateriflora

Info

Publication number: DE60221421T2
Application number: DE60221421T
Authority: DE
Inventors: Philip San Anselmo WOLFSON; David Ludwig Santa Rosa HOFFMANN; Michael S. El Granada TEMPESTA
Original assignee: Phytos Inc San Anselmo; Phytos Inc
Current assignee: Phytos Inc San Anselmo; Phytos Inc
Priority date: 2001-09-17
Filing date: 2002-09-17
Publication date: 2008-05-21
Anticipated expiration: 2022-09-18
Also published as: EP1446135B1; EP1446135A4; DE60221421D1; US6740343B2; EP1446135A1; US20030054050A1; US20050025845A1; US7045158B2; CA2460203A1; WO2003024470A1; ATE367822T1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft standardisierte Extrakte von Scutellaria lateriflora und Zusammensetzungen, die diese standardisierten Extrakte enthalten, für die Behandlung von Angst, Schlaflosigkeit, Konvulsionen, Muskelverspannung und Spasmus sowie verwandten Manifestationen und Erkrankungen bei Menschen und anderen Säugetieren.
Angst ist eines der häufigsten psychologischen Probleme, die Menschen erfahren. Es wird geschätzt, daß mit Angst in Zusammenhang stehende Erkrankungen in den Vereinigten Staaten jedes Jahr über 13 % der Bevölkerung betreffen. Die Kosten dieses individuellen Leidens und die soziale Last der Angst sind signifikant. Die effektive Behandlung von Angst und von damit im Zusammenhang stehenden Erkrankungen kann das Leiden und den Streß, welche mit solchen Erkrankungen einhergehen, signifikant vermindern.
Die Behandlung von Angst und den damit in Zusammenhang stehenden Zuständen der Schlaflosigkeit und der Konvulsionen ist so alt wie die Geschichtsschreibung, und die Eingriffe sind enzyklopädisch. Obwohl es effektive Behandlungen gibt, besteht ein großer Verbesserungsbedarf. Die Suche nach neuen anxiolytischen Arzneien, die annehmbaren Standards der Wirksamkeit und Sicherheit genügen, geht weiter.
In den letzten Jahren erweiterte sich diese Suche, um auch eine Bewertung von pflanzlichen Sedativa und Anxiolytika einzuschließen. Diese wurden über Jahrhunderte sowohl in der Volksmedizin als auch in der Phytotherapie verwendet und werden weiterhin in vielen Kulturkreisen weitverbreitet angewendet.
Scutellaria lateriflora, auch bekannt als Blue Skullcap oder American Skullcap (im folgenden S. lateriflora) ist ein ausdauerndes Kraut, welches für Nordamerika und Europa indigen ist. Über lange Zeit verwendet als ein traditionelles pflanzliches Heilmittel für eine Vielzahl an Indikationen, ist es bekannt dafür, daß es anxiolytische, sedative und antikonvulsive Wirkungen aufweist. Die Verwendung von S. lateriflora zur Behandlung von Angst, Schlaflosigkeit und damit im Zusammenhang stehenden Erkrankungen war eine von dessen therapeutischen Hauptanwendungen. Das Kraut wird typischerweise in Form von Tees und Tinkturen verwendet. Ebenso kann man es in frischer oder getrockneter Form zu sich nehmen.
Die Blätter, Stengel und Blüten von S. lateriflora enthalten eine Anzahl von biologisch wirksamen Verbindungen. Nishikawa, et al. untersuchten S. lateriflora und fanden heraus, daß die phenolischen Grundbestandteile in den Blättern, Stengeln und Wurzeln Baicalein und Wogonin sind (Nishikawa, et al. Phenolics in tissue cultures of Scutellaria. Natural Medicines 53: 209–213, 1999). Gafner, et al. untersuchten die getrockneten überirdischen Teile von S. lateriflora und identifizierten die Flavone Baicalin und Baicalein sowie 5,6,7-Trihydroxy-2'-Methoxyflavon und dessen 7-O-Glucuronid (Analyse von Scutellaria lateriflora und dessen Verfälschung Teucrium canadense mit HPLC-UV und HPLC-UV/MS, Tom's of Maine, PO BOX 710, Kennebunk, ME 04043, USA). Schließlich wurde von einer Reihe von den Flavonen, die in S. lateriflora gefunden werden, berichtet, daß sie selektiv mit hoher Affinität an zentrale Benzodiazepin-Rezeptorstellen binden, was zu der Beobachtung führte, daß die Flavone starke anxiolytische und andere Benzodiazepin-Wirkungen bei Ratten aufweisen (Medina, et al., Overview-Flavonoids: A new family of benzodiazapine receptor ligands. Neurochem. Res. 1997 22(4): 419). Obwohl im Stand der Technik bestimmte Verbindungen in S. lateriflora identifiziert werden, konnte nicht gezeigt werden, welche Verbindungen therapeutisch wirksam sind. Außerdem ist keiner der bekannten S.-lateriflora-Extrakte standardisiert. Darüber hinaus haben die gegenwärtig erhältlichen handelsüblichen S.-lateriflora-Zubereitungen keine geeigneten therapeutischen Wirkungen, im Wesentlichen weil die Konzentrationen der therapeutisch wirksamen Bestandteile zu gering sind oder nicht in hinreichendem Maße bioverfügbar sind.
Es besteht daher ein großer Bedarf an Extrakten von S. lateriflora, die auf der Grundlage der Anwesenheit von spezifischen Markern streng standardisiert sind und die einer guten Qualitätskontrolle unterworfen wurden. Es besteht weiterhin ein Bedarf nach Extrakten von S. lateriflora, die höhere Gehalte an therapeutisch wirksamen Bestandteilen, eine bessere Bioverfügbarkeit und nachgewiesene therapeutische Wirksamkeit aufweisen. Des weiteren besteht ein Bedarf nach Verfahren zur Herstellung dieser Extrakte sowie nach Zusammensetzungen, die Bioextrakte enthalten. Es besteht weiterhin ein Bedarf nach Behandlungen von Angst, Schlaflosigkeit, Konvulsionen, Muskelverspannung und Spasmus und von damit im Zusammenhang stehenden Manifestationen und Erkrankungen unter Anwendung dieser Extrakte.
OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft allgemein standardisierte Extrakte von Scutellaria lateriflora zur Behandlung der Symptome Angst, Schlaflosigkeit, Konvulsionen, Muskelverspannung und Spasmus und damit im Zusammenhang stehenden Manifestationen und Erkrankungen bei Menschen und anderen Säugetieren.
Es werden Verfahren zur Herstellung solcher Extrakte offenbart.
Gemäß einem besonderen Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Extrakt von S. lateriflora bereitgestellt, welcher einen aktiven Bestandteil zur Behandlung der Symptome Angst, Schlaflosigkeit, Konvulsionen, Muskelverspannung und Spasmus und damit im Zusammenhang stehenden Manifestationen und Erkrankungen umfaßt, welcher gesamtphenolische Marker in einer Menge von wenigstens 8 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Extrakts, einschließt.
Es wird hier ein Verfahren zur Herstellung des Extrakts offenbart, bei dem man:
eine Menge von S. lateriflora mit einem Lösungsmittel, das für das Extrahieren von wenigstens einem aktiven phenolischen Bestandteil geeignet ist, behandelt, um eine Extraktlösung zu liefern,
die Extraktlösung bis zu einem Umfang konzentriert, der notwendig ist, um eine minimale gewünschte Konzentration des aktiven Bestandteils für die Behandlung von Angst, Schlaflosigkeit, Konvulsionen, Muskelverspannung und Spasmus und damit im Zusammenhang stehenden Manifestationen und Erkrankungen bereitzustellen, und
den Extrakt standardisiert, um eine bekannte Menge des wenigstens einen spezifischen phenolischen Markers bereitzustellen.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin eine pharmazeutische Zusammensetzung, die geeignet ist für die Behandlung von Angst, Schlaflosigkeit, Konvulsionen, Muskelverspannung und Spasmus und deren verwandten Manifestationen und Erkrankungen, welche als einen aktiven Bestandteil eine wirksame Menge eines standardisierten Extrakts gemäß der Erfindung und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfaßt, sowie Verfahren zur Verwendung derselben. Ebenfalls offenbart werden hierin Verfahren zur Behandlung von Angst, Schlaflosigkeit, Konvulsionen, Muskelverspannung und Spasmus und von deren verwandten Manifestationen und Erkrankungen durch Verabreichung der neuartigen standardisierten Extrakte dieser Erfindung.
KURZE BESCHREIBUNG DER FIGUREN
Die folgenden Figuren sind beispielhaft für Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung und sollen die Erfindung, so wie sie von den Ansprüchen, die einen Teil dieser Anmeldung bilden, abgegrenzt wird, nicht beschränken.
1 zeigt die chemische Struktur von Scutellarin.
2 zeigt die chemische Struktur von Baicalin.
3 zeigt die chemische Struktur von Baicalein.
4 zeigt die chemische Struktur von Ikonnosid A.
5 ist eine graphische Darstellung, die die Wirkung eines Placebos und von drei Formulierungen von S. lateriflora gegenüber Angst darstellt.
6 ist eine graphische Darstellung, die die Wirkung eines Placebos und von drei Formulierungen von S. lateriflora auf die Wahrnehmung darstellt.
7 ist eine graphische Darstellung, die die Wirkung eines Placebos und von drei Formulierungen von S. lateriflora auf die Tatkraft darstellt.
BESTE AUSFÜHRUNGSFORMEN DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung stellt hochwirksame standardisierte Extrakte von Scutellaria lateriflora für die Behandlung von Angst, Schlaflosigkeit, Konvulsionen, Muskelverspannung und Spasmus und von deren verwandten Manifestationen und Erkrankungen in Menschen und anderen Säugetieren bereit. Darüber hinaus stellt die vorliegende Erfindung Zusammensetzungen für die Behandlung von Angst, Schlaflosigkeit, Konvulsionen, Muskelverspannung und Spasmus und von damit verwandten Manifestationen und Erkrankungen in Menschen und anderen Säugetieren bereit, die den erfindungsgemäßen standardisierten Extrakt von S. lateriflora enthalten.
Das Spektrum der Zustände, bei denen der Extrakt der Erfindung verwendet werden kann, umfaßt ohne Beschränkung hierauf:

a) Das Spektrum der Angstzustände bei Heranwachsenden und Erwachsenen, einschließlich, jedoch ohne Beschränkung hierauf, akute Angstreaktionen, allgemeine Angststörung, obsessiv-kompulsive Störung, Agoraphobie mit und ohne Panikattacken, akute und chronische posttraumatische Belastungsstörung, soziale Phobie und Anpassungsstörungen.
b) Das Spektrum der dysphorischen Störungen, Gemütskrankheiten, die von Angst und Schlaflosigkeit begleitet werden, einschließlich prä-menstruelle dysphorische Störung (PMDD) und Depression begleitet von Angst.
c) Das Spektrum der Schlafstörungen.
d) Das Spektrum der Sexualstörungen, bei denen Angst eine Rolle spielen kann.
e) Das Spektrum der Erkrankungen, die mit dem Mißbrauch von Drogen oder Substanzen in Verbindung stehen und bei denen Angst eine Rolle spielen kann.
f) Das Spektrum der somatischen Störungen, bei denen Angst eine Rolle spielen kann, einschließlich Kopfschmerzen, Reizdarmsyndrom und verschiedene Somatisierungsstörungen.
g) Kopfschmerzen.
h) Das Spektrum der Symptome von Angst, einschließlich Reizbarkeit, Ängstlichkeit, Ruhelosigkeit, Zorn, zwanghaftes Verhalten, Zwangsvorstellungen, Reizbarkeit in Verbindung mit dem Menstruationszyklus, Angstzustände in Verbindung mit Ehestreit, Beruf, sozialem Umfeld und Ausbildung.
i) Muskelverspannung und Spasmus.
j) Krampfleiden, wie z.B. Petit Mal.
k) Andere ähnliche oder verwandte Zustände, die dem Fachmann bekannt sind.

Die vorgenannten Störungen, sei es einzeln oder in Kombination, und die damit in Zusammenhang stehenden bzw. verwandten Manifestationen und Erkrankungen werden hier als "auf S. lateriflora ansprechende Erkrankungen" bezeichnet.
S. lateriflora ist eine Staude. Die Blüten, Blätter und Stengel von S. lateriflora können verwendet werden, um Extrakte zu erhalten, die für die Behandlung von auf S. lateriflora ansprechenden Erkrankungen wirksam sind. Diese therapeutisch wirksamen Extrakte umfassen wenigstens eine phenolische Verbindung. Diese phenolischen Verbindungen umfassen, jedoch ohne Beschränkungen hierauf, Scutellarin (1), Baicalin (2), Baicalein (3), 5,6,7-Trihydroxy-2''-hydroxyflavon (im Folgenden "Ikonnosid A") (4), Scutellarein, Wogonin, 5,6,7-Trihydroxy-2'-methoxyflavon-7-O-glucuronid und 5,6,7-Trihydroxy-2'-methoxyflavon. Diese phenolischen Verbindungen können identifiziert und quantifiziert werden. Jede dieser Verbindungen wird hier definiert als ein "spezifischer phenolischer Marker". Die Gruppe, die wenigstens eine phenolische Verbindung, einschließlich eines spezifischen phenolischen Markers, ohne jedoch hierauf beschränkt zu sein, umfaßt, wird hier als "Gesamtphenole" bzw. „gesamtphenolische Verbindungen" bezeichnet.
Ein Aspekt dieser Erfindung ist die Standardisierung der Gesamtphenole, von spezifischen phenolischen Markern und des Gesamtextrakts. Die standardisierten Extrakte dieser Erfindung haben mehrere Vorteile im Vergleich zu gängigen S. lateriflora-Extrakten. Sie weisen eine bessere Konsistenz der Chargen auf, was zu besser vorhersagbaren Unbedenklichkeits- und Wirksamkeitsprofilen führt. Sie weisen eine bessere Bioverfügbarkeit auf. Sie weisen auch höhere Anteile von wenigstens einem spezifischen phenolischen Marker auf. Die Extrakte können gemäß wenigstens einem Test standardisiert werden. Die Extrakte können standardisiert werden, indem man die Konzentration der Gesamtphenole quantifiziert. Die Extrakte können auch durch die Quantifizierung der Konzentration von spezifischen phenolischen Markern standardisiert werden. Der Gesamtextrakt kann auch standardisiert werden, indem man dessen biologische Aktivität, gemessen anhand der Affinität des Extrakts für die Gamma-Aminobuttersäure-A-Agonistenstelle ("GABA-A-Agonistenstelle") im neuronalen Gewebe, testet.
Wenn nichts Anderes angegeben wird, bezeichnet der Begriff "Gew.-%", wie er hier in Bezug auf den erfindungsgemäßen standardisienten Extrakt oder die erfindungsgemäße standardisierte Zusammensetzung verwendet wird, den prozentualen Anteil des Gesamtgewichts des erfindungsgemäßen Extrakts, der durch den aktiven Bestandteil beigetragen wird. Dieser theoretische Wert kann von dem experimentellen Wert abweichen, weil der Extrakt oder die Zusammensetzung in der Praxis typischerweise etwas von dem Wasser und/oder den anderen Substanzen, wie z.B. Alkohole (z.B. Ethanol), die bei der Herstellung des Fertigprodukts verwendet werden können, beibehalten kann. Außerdem kann die chemische Zusammensetzung des Pflanzenmaterials einer bestimmten Pflanze mit beispielsweise den Bedingungen, unter denen die Pflanze angezogen wurde (z.B. Boden oder Klima) variieren. Eine bestimmte Verbindung oder ein Gemisch von Verbindungen kann über einen leicht bestimmbaren Bereich von Zusammensetzungen und Dosierungen pharmakologische Aktivität aufzeigen. Es ist demnach klar, daß die prozentualen Anteile bezogen auf das Gewicht, die durchgängig vorgetragen werden, so verstanden werden sollen, daß sie solche Variationen außerhalb der genannten prozentualen Anteile oder Prozentbereiche einschließen sollen, wie es auch vom Fachmann erwartet werden würde.
Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere einen standardisierten Extrakt von S. lateriflora, der wenigstens einen spezifischen phenolischen Marker (d.h. "Gesamtphenole") in einer Menge von wenigstens 8 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Extrakts, umfaßt. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung liegen die Gesamtphenole in einem Anteil von wenigstens 12 Gew.-% vor. Bei einer besonders bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung liegen die Gesamtphenole mit einem Anteil von wenigstens 16 Gew.-% vor.
Die Gesamtphenole werden unter Verwendung des Folin-Ciocalteu-("FC"-)Verfahrens bestimmt. Bei diesem Test wird die Konzentration der Gesamtphenole spektrophotometrisch gemessen. Der Standard, der bei diesem Test verwendet wird, umfaßt Gallussäure, ist jedoch nicht hierauf beschränkt. Es handelt sich um einen colorimetrischen Redox-Versuch, der alle phenolischen Moleküle mißt, ohne zwischen Gallussäure oder einem anderen Standard, Monomeren, Dimeren und größeren phenolischen Verbindungen zu unterscheiden. Die Ergebnisse werden typischerweise als Äquivalente zu dem Standard (z.B. "Gallussäure-Äquivalente") angegeben. Dieses Verfahren wurde in der Weinindustrie über 30 Jahre angewendet. Die erste Veröffentlichung dieses Verfahrens wurde 1927 publiziert. 1965 verbesserten Singleton und Rossi die Reproduzierbarkeit des Tests. Das FC-Verfahren ist dem Fachmann bekannt.
Der Extrakt gemäß der vorliegenden Erfindung kann weiter standardisiert werden auf der Grundlage der Konzentration von individuellen spezifischen phenolischen Markern. Bei einer Ausführungsform sind die spezifischen phenolischen Marker Scutellarin, Baicalin, Baicalein und Ikonnosid A.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung enthält der Extrakt wenigstens 0,30 Gew.-% Scutellarin, wenigstens 2,50 Gew.-% Baicalin, wenigstens 1,20 Gew.-% Baicalein und wenigstens 0,35 Gew.-% Ikonnosid A.
Bei einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung enthält der Extrakt wenigstens 0,60 Gew.-% Scutellarin, wenigstens 5,00 Gew.-% Baicalin, wenigstens 1,80 Gew.-% Baicalein und wenigstens 0,80 Gew.-% Ikonnosid A.
Bei der am meisten bevorzugten Ausführungsform der Erfindung enthält der Extrakt wenigstens 1,00 Gew.-% Scutellarin, wenigstens 8,00 Gew.-% Baicalin, wenigstens 2,20 Gew.-% Baicalein und wenigstens 1,30 Gew.-% Ikonnosid A.
Die spezifischen phenolischen Marker werden unter Verwendung der Hochleistungsflüssigchromatographie ("HPLC") untersucht. Ein Beispiel dieses Tests wird beschrieben in Gafner et al.. Die HPLC ist dem Fachmann bekannt.
Der Extrakt gemäß der vorliegenden Erfindung kann weiter standardisiert werden im Hinblick auf dessen biologische Aktivität. Diese wird gemessen durch die Bindung des Extrakts an die GABA-A-Agonistenstelle auf dem GABA-A-Rezeptor von neuronalem Gewebe. Gamma-Aminobuttersäure ("GABA") ist der primäre inhibitorische Neurotransmitter im menschlichen Gehirn. Der GABA-A-Rezeptor ist ein Membranprotein, das als ligandenkontrollierter Chloridionenkanal in der neuronalen Membran wirkt. Das Öffnen dieses Chloridionenkanals hemmt die neuronale Entladung.
Die GABA-A-Agonistenstelle ist eine von mehreren Bindestellen auf dem GABA-A-Rezeptor. Die Erfinder haben überraschenderweise herausgefunden, daß der S.-lateriflora-Extrakt dieser Erfindung eine hohe Bindungsaffinität an der GASA-A-Agonistenstelle aufweist. Dies ist konsistent mit den anxiolytischen Eigenschaften des Extrakts.
Die biologische Aktivität des Extrakts kann gemessen werden und der Extrakt kann standardisiert werden, indem man ein Standard-Radioliganden-Assay verwendet, um die GABA-A-Rezeptorbindungsaktivität zu messen. Die Ergebnisse werden als Ki, der Gleichgewichtsdissoziationskonstante für die Bindung von S. lateriflora-Extrakt an den GABA-A-Rezeptor in der Gegenwart von Muscimol berichtet. Das Verfahren des Radioliganden-Assays ist dem Fachmann bekannt.
Die Extrakte dieser Erfindung können standardisiert werden durch die Anwendung wenigstens eines der zuvor beschriebenen Standardisierungsverfahrens.
Ein Verfahren zur Herstellung eines Extrakts aus einer Masse, die Stengel, Blüten und Blätter von S. lateriflora umfaßt, schließt mit ein, daß man diese Masse einem Extraktionsprozeß unterwirft, welcher zur Anreicherung wenigstens eines spezifischen phenolischen Markers geeignet ist. Der Extrakt wird dann gemäß der Erfindung standardisiert. Der Extrakt kann darüber hinaus mit Füllstoffen, Hilfsstoffen, Bindemitteln und dergleichen unter Ausbildung einer Zusammensetzung, die zur Verabreichung bei der Behandlung von auf S. lateriflora ansprechenden Erkrankungen geeignet ist, kombiniert werden.
Bei dem Extraktionsverfahren verwendet man ein geeignetes Lösungsmittel, welches ausgewählt ist unter Wasser und organischen Lösungsmitteln mit oder ohne Wasser. Die geeigneten organischen Lösungsmittel umfassen ohne Beschränkung nicht-toxische wäßrige oder nicht-wäßrige Alkohole mit einer oder mehreren Hydroxylgruppen, Hexan, Methylenglycol, Glycerin und vergleichbare Lösungsmittel, die dem Fachmann bekannt sind. Es können auch andere Extraktionsverfahren, wie z.B. die Verwendung von superkritischem CO₂, verwendet werden. Vorzugsweise wird bei der Extraktion ein wäßriges Lösungsmittel mit wenigstens 10 % Volumen/Volumen ("V/V") eines Alkohols verwendet, bevorzugt sind wenigstens 30 % V/V eines Alkohols und noch bevorzugter sind wenigstens 50 % V/V eines Alkohols. Der bevorzugte Alkohol ist Ethanol.
Das Extraktionsverfahren kann durchgeführt werden unter Anwendung von auf dem Gebiet bekannten Verfahren, einschließlich Lösungsmittelextraktion, Perkolation, Extraktion in Großgefäßen oder Gegenstromextraktion, ohne jedoch hierauf beschränkt zu sein. Der Grad der Zerkleinerung des Pflanzenmaterials vor dem Extraktionsverfahren sollte genügend partikulierte Oberfläche für den Kontakt des Extraktionslösungsmittels mit dem Material bereitstellen. Weitere Extraktionsverfahren sind dem Fachmann bekannt. Die Extraktion kann bei Umgebungstemperatur oder bei erhöhter Temperatur erfolgen. Die resultierende Extraktlösung wird dann getrocknet, um das Lösungsmittel im wesentlichen zu entfernen.
Die Erfinder haben herausgefunden, daß die Konzentration der Gesamtphenole sowie die bestimmter spezifischer phenolischer Marker erhöht wird, wenn die Pflanzenmasse nach dem Ernten und vor der Extraktion oder der Verarbeitung gefriergetrocknet wird. Bei einer bevorzugten Ausführungsform werden die Stengel, Blätter und Blüten von S. lateriflora daher vor der Extraktion gefriergetrocknet. Die Gefriertrocknung kann unmittelbar nach dem Ernten der Pflanze erfolgen. Andererseits kann die geerntete Pflanze unmittelbar eingefroren werden und dann innerhalb von wenigstens 30 Tagen gefriergetrocknet werden.
Bei einer Ausführungsform sind die Extraktionsschritte die folgenden:

a) S. lateriflora wird während der frühen Blütezeit geerntet, wenn die Menge an wenigstens einem spezifischen phenolischen Marker an ihrem Höhepunkt ist.
b) Die Stengel, Blüten und Blätter der Pflanze werden unmittelbar eingefroren, um einer Fermentation vorzubeugen, oder sie werden unmittelbar gefriergetrocknet. Die gefrorene Pflanzenmasse wird innerhalb eines Monats ab der Ernte gefriergetrocknet. Die Gefriertrocknung wird bei Minimaltemperatur durchgeführt.
c) Das gefriergetrocknete Material wird pulverisiert bis zu einer optimalen Partikelgröße für die Extraktion durch Perkolation.
d) Das pulverisierte Material wird dann extrahiert und das feste Material wird unter Anwendung des Perkolationsverfahrens der Extraktion in einer Ethanol/Wasser-Lösung, wobei der Ethanolanteil vorzugsweise 10 % V/V, besonders bevorzugt 30 % V/V und insbesondere bevorzugt 50 % V/V beträgt, entfernt.
e) Der resultierende Extrakt wird dann getrocknet und konzentriert.
f) Der Extrakt wird dann auf wenigstens eines der Folgenden untersucht: Menge an Gesamtphenolen, Menge an spezifischen phenolischen Markern, Bindung des Extrakts an der GABA-A-Agonistenstelle des GABA-Rezeptors in neuronalem Gewebe.

Die erhaltenen Extrakte weisen wenigstens 8 Gew.-% Gesamtphenole, vorzugsweise wenigstens 12 Gew.-% Gesamtphenole und besonders bevorzugt wenigstens 16 Gew.-% Gesamtphenole auf.
Die erhaltenen Extrakte weisen vorzugsweise wenigstens 0,30 Gew.-% Scutellarin, wenigstens 2,50 Gew.-% Baicalin, wenigstens 1,20 Gew.-% Baicalein und wenigstens 0,35 Gew.-% Ikonnosid A auf, vorzugsweise wenigstens 0,60 Gew.-% Scutellarin, wenigstens 5,00 Gew.-% Baicalin, wenigstens 1,80 Gew.-% Baicalein und wenigstens 0,80 Gew.-% Ikonnosid A und besonders bevorzugt wenigstens 1,00 Gew.-% Scutellarin, wenigstens 8,00 Gew.-% Baicalin, wenigstens 2,20 Gew.-% Baicalein und wenigstens 1,30 Gew.-% Ikonnosid A.
Vorzugsweise binden die erhaltenen Extrakte an die GABA-A-Agonistenstelle des GABA-A-Rezeptors im neuronalen Gewebe von Säugetieren.
Gemäß dieser Erfindung kann der Extrakt in die Zubereitung von pharmazeutischen Zusammensetzungen eingeschlossen werden, die eine ausreichende Konzentration des Extrakts enthalten, um eine gewünschte pharmazeutische Wirkung innerhalb eines annehmbaren Dosierungsplans zu erreichen. Alle Zusammensetzungen können auf Gesamtphenole und spezifische phenolische Marker durch Variieren der Menge an standardisiertem Extrakt, der während des Mischungsprozesses zugegeben wird, standardisiert werden. Die S. lateriflora-Extrakte der Erfindung können in der üblichen Weise für die Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen, einschließlich ohne Beschränkung Tabletten, Retard-Produkten, Kapseln, Caplets, Lösungen und dergleichen, verarbeitet werden. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann auch formuliert werden als Konfektionen, die Gummis, Pastillen, Bonbons und dergleichen einschließen, ohne jedoch hierauf beschränkt zu sein. Eine bevorzugte Ausführungsform ist eine Tablette, die zwischen 50–300 mg des erfindungsgemäßen Extrakts enthält und noch bevorzugter 100–200 mg des erfindungsgemäßen Extrakts enthält.
Die Zusammensetzung, die als Tabletten, Retard-Produkte, Kapseln, Caplets, Lösungen und dergleichen formuliert ist, schließt Verdünnungsmittel, Bindemittel, Schmiermittel, Zersetzungsmittel, Farbstoffe, Geschmacksstoffe und dergleichen ein, ohne hierauf beschränkt zu sein. Nicht beschränkende Beispiele von Verdünnungsmitteln umfassen Dicalciumphosphat, Calciumphosphat, Mannitol, Sorbitol und dergleichen. Die nicht beschränkenden Beispiele von Bindemitteln umfassen Stärke und Zucker, wie z.B. Saccharose, Glucose und Dextrose. Die nicht beschränkenden Beispiele von Schmiermitteln umfassen Talkum, Stärke, Paraffin, Stearinsäure, Magnesiumstearat und Calciumstearat. Die nicht beschränkenden Beispiele von Zersetzungsmitteln umfassen Mais- und Kartoffelstärke, Methylzellulose, Agar und Bentonit. Die nicht beschränkenden Beispiele von färbenden Mitteln umfassen alle beliebigen der zugelassenen und zertifizierten wasserlöslichen FD&C-Färbemittel und Gemische dergleichen. Das Mischen der erfindungsgemäßen Zusammensetzung zu einer geeigneten pharmazeutischen Zusammensetzung ist dem Fachmann bekannt.
Die pharmazeutische Zusammensetzung kann auch als eine Konfektion, wie z.B. als ein Gummi, eine Pastille, ein Bonbon und dergleichen, formuliert werden. Die Bestandteile, die in eine Konfektion eingeschlossen werden können, umfassen Süßstoff, Färbemittel, Geschmacksmittel, Konservierungsstoffe, Verdünnungsmittel, Emulgatoren, Hilfsstoffe und dergleichen, ohne jedoch hierauf beschränkt zu sein.
Die geeigneten Süßstoffe können vom Fachmann leicht ausgewählt werden und die Menge an Süßstoff soll anhand des Geschmacks bestimmt werden. Der Süßstoff kann natürlich vorkommen oder synthetisch sein und kann nahrhaft oder nicht-nahrhaft sein. Die Beispiele für solche Süßstoffe umfassen, ohne Beschränkung hierauf, Saccharide, Zuckeralkohole, wie z.B. Alkohol und Mannitol, Wasser-lösliche künstliche Süßstoffe, wie z.B. lösliche Saccharinsalze, und Dipeptidbasierte Süßstoffe, wie z.B. N-Aspartyl-N-phenylalaninmethylesther.
Die geeigneten Färbemittel umfassen Farbstoffe, die im allgemeinen für Nahrungsmittel, Arzneimittel und kosmetische Anwendungen geeignet sind, d.h. diejenigen, die als F.D.&C.-Farbstoffe bekannt sind.
Die Geschmacksstoffe können natürliche und künstliche Geschmacksstoffe einschließen, wie z.B. Minzöle, Zitrusöle und dergleichen.
Die Zusammensetzung kann als ein Gummi unter Anwendung herkömmlicher Mittel hergestellt werden, die "Gummibasis" kann eine unter einer Reihe von Zusammensetzungstypen sein, die typischerweise hergestellt werden durch Erwärmen und Mischen verschiedener Bestandteile, wie z.B. natürliche Gummis, synthetische Harze, Wachse und dergleichen. In die Gummibasis können auch Wachse, einschließlich natürliche und synthetische Wachse, Petroleumwachse, Paraffinwachse und mikrokristalline Wachse, eingearbeitet werden.
Die Pastillen werden typischerweise geformte Festkörper sein, die den Extrakt in einer kandierten Masse oder einer glycerinierten Basis enthalten. Die Herstellung von Pastillenformen ist auf dem Gebiet gut bekannt.
Die am meisten bevorzugte Zusammensetzung ist eine Retard-Formulierung. In Retard-Formulierungen können Alginate, mikrokristalline Zellulose, Zelluloseether, pflanzliche Gummis und Polymerkomplexe eingesetzt werden, um den Extrakt in dem System zu halten. Für diese Zwecke können physikalische Mittel, wie z.B. Beschichtung, Mikroverkapselung und Einbettung in komplexe Matrizes, eingesetzt werden. Ein bevorzugtes physikalisches Mittel ist die Mikroverkapselung.
Weitere Verfahren, die auf dem Gebiet bekannt sind, können auch angewendet werden, um eine Retard-Zusammensetzung zu erzeugen. Die Retard-Zusammensetzung liefert eine unmittelbare Freisetzung einer wirksamen Dosis sowie eine anhaltende Freisetzung, um so eine wirksame Dosierungsdauer, die im Bereich von 3 bis 6 Stunden, vorzugsweise im Bereich von 3,5 bis 4,5 Stunden, liegt, bereitzustellen. Eine Zusammensetzung für die anhaltende Freisetzung liefert den Vorteil der Verringerung der Gesamtmenge an erforderlichem pharmakologisch aktivem Material für die Linderung der Symptome der Angst und/oder Schlaflosigkeit, etc.
Die Extrakte der Erfindung können bei einem Verfahren zur Behandlung von Störungen auf der Grundlage von Angst und von Symptomen davon verwendet werden, wobei das Verfahren die Verabreichung einer wirksamen Menge des erfindungsgemäßen S. lateriflora-Extrakts umfaßt. Der Extrakt kann mit einem Dosierungsniveau von 1 bis 2 Tabletten, die eine spezifizierte Menge des Extrakts auf der Grundlage der Standardisierung durch Anwendung der drei Verfahren für die Standardisierung, die hier beschrieben wurden, enthalten, verabreicht werden. Die Verabreichung kann, je nach Bedarf, alle 4 bis 5 Stunden und zur Bettzeit wiederholt werden, wobei dies für Erwachsene gilt. Die genaue Dosierung wird in Abhängigkeit von dem Patienten, der behandelt werden soll, variieren und wird abhängen von solchen Faktoren, wie z.B. die Bedürfnisse des Patienten, die Schwere der Störung oder des Zustands, der behandelt wird, und dem Alter und der Gesundheit der Person, die behandelt wird, sowie der Verwendung von anderen Medikationen und pflanzlichen Heilmitteln. Die Bestimmung der optimalen Dosierungen kann für einen bestimmten Patienten von einem Fachmann vorgenommen werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung beispielhaft.
BEISPIELE
In den Beispielen 1–5 unten werden alle oder manche der folgenden Proben untersucht:

Probe 1: S. lateriflora wurde am Höhepunkt der Blüte geerntet. Die Pflanzenmasse enthielt so wenig wie möglich Stengel. Die Pflanzenmasse wurde innerhalb von Stunden nach der Ernte gefriergetrocknet. Die gefriergetrocknete Masse wurde auf Gesamtphenole untersucht (Beispiel 1) und in 100 mg-Kapseln für die Anwendung in Beispiel 5 verkapselt.
Probe 2: S. lateriflora wurde am Höhepunkt der Blüte geerntet. Die blühenden Spitzen, Blätter und Stengel wurden gefroren. Das gefrorene Material wurde mit einer Wasser/Ethanol-Lösung von 25 % Ethanol, bezogen auf das Volumen, extrahiert. Es wurde das Perkolations-Extraktionsverfahren angewendet. Die extrahierte Masse wurde dann gefriergetrocknet.
Probe 3: S. lateriflora wurde am Höhepunkt der Blüte geerntet. Die blühenden Spitzen, Blätter und Stengel wurden gefroren. Die gefrorene Pflanzenmasse wurde gefriergetrocknet. Das gefriergetrocknete Material wurde extrahiert mit einer Wasser/Ethanol-Lösung von 40 % Ethanol, bezogen auf das Volumen, und dann getrocknet.
Probe 4: S. lateriflora wurde am Höhepunkt der Blüte geerntet. Die blühenden Spitzen, Blätter und Stengel wurden gefroren. Das gefrorene Pflanzenmaterial wurde gefriergetrocknet. Das gefriergetrocknete Material wurde mit einer Wasser/Ethanol-Lösung mit 80 % Ethanol, bezogen auf das Volumen, extrahiert und dann getrocknet.

BEISPIEL 1
Materialien und Methoden:
Es wurden Extrakte von S. lateriflora hergestellt und unter Anwendung des Folin-Ciocalteu-("FC")Verfahrens untersucht.
Das FC-Reagens ist ein Oxidationsmittel, bestehend aus Heteropolyphosphowolframat-Molybdat. Das blau gefärbte Produkt ist ein Gemisch der 1-, 2-, 4- und 6-Elektronenreduktionsprodukte in den Wolframatserien P2W18062-7 bis H4P2W18062 und der 2-, 4- und 6-Elektronenreduktionsprodukte in den Molybdatserien H2P2Mo18062-6 und H6P2Mo18062-6. Ergebnisse:

Probe %Gesamtphenole

1 9,4*

2 7,32**

3 12,5 %**

4 18,8 %**

*standardisiert auf Gallussäure
**standardisiert auf Chlorogensäure

Es wird angenommen, daß der Gehalt der Gesamtphenole in Probe 1 höher ist als der in Probe 2, weil die geerntete Masse bei Probe 1 gefriergetrocknet wurde, wohingegen das Extraktionsverfahren für Probe 2 vor der Extraktion keine Gefriertrocknung einschloß.
BEISPIEL 2
Materialien und Methoden:

Proben der Extrakte 2 und 4 wurden auf spezifische phenolische Marker untersucht. Das Testverfahren war das Folgende: Die Proben 2 und 4 wurden vollständig mit Ultraschall (15 Min.) in 10 ml 60 % Ethanol gelöst. Die klare Lösung wurde unmittelbar in die HPLC injiziert. Das HPLC-System wies die folgenden Spezifikationen auf: Standard-C-18-Säule (250 × 4,6 mm, I.D.; 5 μm) mit einer C-18-Vorsäule; MeCN (0,05 % TFA)-H₂O (0,05 % TFA)-Gradient; Detektion: UV bei 280 nm. Ergebnisse:

Probe 2:	Verbindung	Mittel [%]	StAbw [%]
	Scutellarin	0,264	0,005
	Baicalin	2,330	0,030
	Baicalein	1,069	0,001
	Ikonnosid A*	0,326	0,002


Probe 4:	Verbindung	Mittel [%]	StAbw [%]
	Scutellarin	0,394	0,050
	Baicalin	4,994	0,556
	Baicalein	2,808	0,208
	Ikonnosid A	0,338	0,036

BEISPIEL 3
Materialien und Methoden:
Es wurde ein Bioassay der Probe 2 für die GABA-A-Agonistenrezeptorbindung durchgeführt. Ein Standard-Radioliganden-Assay wurde verwendet. Als ein integraler Bestandteil jedes Assays wurden Vergleichsstandards laufengelassen, um die Validität der erhaltenen Ergebnisse sicherzustellen. Es wurde ein 15-Rezeptorscreen durchgeführt, der Adenosin A1, Adenosintransporter, adrenergenes Alpha I, Alpha II und Beta, Cannabinoid CB1, cb2, GABA-Transporter, GABA-A-Agonist, GABA-B, GABA-A-Benzodiazepin, Glutamat, Histamin H1, mu-Opioid, nicht-selektives Opioid und 5HT-2A enthält.
Ergebnisse:
Die S. lateriflora-Zubereitung mit der Bezeichnung Probe 2 ergab 84 % Hemmung der Bindung einer 1 nanomolaren Zubereitung des hochaffinen GABA-A- Liganden Muscimol bei einer Rattengehirnmembran. Es gab keine signifikante Bindungsaktivität an einer beliebigen anderen Stelle. Das Ki betrug 2,32 μM. Das Ki wurde berechnet unter Verwendung der Gleichung von Chang und Prusoff (Chang, Y, Prusoff, W.H., Biochem. Pharmacol. 22: 3099–3108, 1973) unter Einsetzung der beobachteten IC50 der untersuchten Verbindung, der Konzentration des in den Versuch eingesetzten Radioliganden und der historischen Werte für den Kd des Liganden.
BEISPIEL 4
Materialien und Methoden:
Eine toxikologische Bestimmung eines konzentrierten standardisierten Extrakts von S. lateriflora wurde durchgeführt, um den LD50 zu bestimmen.
Fünf männliche und fünf weibliche Ratten ließ man für ungefähr 21 Stunden fasten. Nach der Fastenperiode wurden 5 g/kg von Probe B in Form einer 40 % m/m-Suspension in einer 1 % m/m-Lösung von Carboxymethylzellulose in destilliertem Wasser verabreicht. Die Tiere wurden beobachtet im Hinblick auf Sterblichkeit, makroskopische Anzeichen von Toxizität und Verhaltensänderungen ungefähr eine und drei Stunden nach der Verabreichung und wenigstens einmal täglich über 14 Tage. Vor dem Beginn und nach Beendigung wurden die Körpergewichte aufgezeichnet. Alle Tiere wurden eingeschläfert durch CO₂-Inhalation.
Ergebnisse:
Alle Tiere überlebten, nahmen zu und wirkten aktiv und gesund. Es gab keine makroskopischen Anzeichen von Toxizität oder von nachteiligen pharmakologischen Effekten oder von ungewöhnlichem Verhalten.
Diese Studie validiert die Unbedenklichkeit der standardisierten Extrakte für den menschlichen Gebrauch in den Mengen, die in dieser Anmeldung beansprucht werden.
BEISPIEL 5
Materialien und Methoden
Es wurde eine Untersuchung durchgeführt, um die Wirkungen von verschiedenen Zubereitungen von S. lateriflora auf die Tatkraft, die Wahrnehmung und die Angst zu messen. Es wurde ein Placebo-kontrolliertes, Doppelblindcrossover-Studiendesign angewendet.
Die Testsubjekte waren 19 gesunde Freiwillige (15 weibliche und 4 männliche) im Altersbereich von 20 bis 70. Ausschlußkriterien waren eine Vorgeschichte mit Drogen- und/oder Alkoholmißbrauch, gleichzeitige und gegenwärtig andauernde Behandlung mit anderen verschreibungspflichtigen oder pflanzlichen Arzneien, Schwangerschaft, Stillen und Teilnahme an anderen Studien innerhalb der vorangegangenen 30 Tage.
Jedes Subjekt wurde mit separat kodierten Abpackungen von vier verschiedenen Zubereitungen versorgt. Die vier Testzubereitungen waren:

A. Zwei Kapseln Placebo, die von den Testprodukten nicht zu unterscheiden waren.
B. Eine Kapsel mit 350 mg eines biologisch angebauten und gefriergetrockneten S. lateriflora-Produkts, welches vom Eclectic Institute, Oregon, bereitgestellt worden war.
C. Eine 100 mg Gelatinekapsel des Extrakts von S. lateriflora, der gemäß Probe 1, wie oben beschrieben, hergestellt worden war.
D. Zwei Kapseln (d.h. 200 mg) der Testzubereitung C.

Die Subjekte nahmen eine Dosis jeder Testzubereitung an separaten Tagen innerhalb eines zweiwöchigen Zeitraums in deren eigener Umgebung ohne die Beobachtung durch klinische Prüfer. Zwischen den Behandlungen gab es wenigstens einen Nicht-Behandlungstag. Die Subjekte evaluierten die Wirkung der vier verschiedenen Behandlungen bezüglich Angst, Wahrnehmung und Tatkraft in 30-minütigen Intervallen über die ersten 120 Minuten nach der Verabreichung. Die Subjekte bewerteten ihre Erfahrung der Ergebnisvariablen auf einer geordneten kategorischen Skala, die für das Angstniveau von "entspannt" bis "angespannt", für die Wahrnehmung von "vermindert" bis "erhöht" und für die Tatkraft von "sedierend" bis "stimulierend" reicht.
Die Daten wurden nach den Behandlungsbedingungen und dem Zeitpunkt für jede der drei Behandlungsvariablen sortiert. Die Unterschiede wurden für jedes Subjekt ausgehend von der Grundlinie errechnet. Die mittleren Unterschiede und Standardabweichungen für jede Behandlungsbedingung über die Zeit wurden berechnet und aufgezeichnet.
Ergebnisse
Die Ergebnisse sind in den 5, 6 und 7 dargestellt. Die Wirkung auf die Angst, 5, war am ausgeprägtesten. Die Probe D wies im Vergleich zu Placebo und Basislinie die größte anxiolytische Wirkung auf, und die Probe B und die Probe C waren hinsichtlich des Grades ihrer anxiolytischen Wirkungen im Vergleich zum Placebo vergleichbar. Die Proben C und D hatten eine geringere Auswirkung auf die Tatkraft und die Wahrnehmung.
Die Daten zeigen deutlich eine anxiolytische Wirkung der Extrakte gemäß der Erfindung an. Außerdem beeinträchtigten diese Produkte die Wahrnehmung oder die Tatkraft nicht signifikant.
Die obige Diskussion offenbart und beschreibt die Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung eher exemplarisch. Der Fachmann wird aus dieser Diskussion und aus den anhängenden Ansprüchen leicht erkennen, daß verschiedene Veränderungen, Modifikationen und Variationen hierbei vorgenommen werden können, ohne von dem Gedanken und vom Umfang der Erfindung, wie sie in den folgenden Ansprüchen definiert ist, abzuweichen.
IN DER BESCHREIBUNG ZITIERTE REFERENZEN
Diese Liste von Referenzen, die vom Anmelder zitiert wurden, dient lediglich als Erleichterung für den Leser. Sie bildet keinen Bestandteil der europäischen Patentschrift. Obwohl beim Zusammenstellen der Referenzen große Sorgfalt angewandt wurde, können Fehler und Auslassungen nicht ausgeschlossen werden und das EPA lehnt jegliche Haftung in dieser Hinsicht ab.
IN DER BESCHREIBUNG ZITIERTE NICHT-PATENT-LITERATUR

• NISHIKAWA et al. Phenolics in tissue cultures of Scutellaria. Natural Medicines, 1999, vol. 53, 209–213
• MEDINA. Overview-Flavonoids: A new family of benzodiazapine receptor ligands. Neurochem Res., 1997, vol. 22 (4), 419
• CHANG, Y; PROSOFF, W. H. Biochem. Pharmacol., 1973, vol. 22, 3099–3108

Claims

Standardisierter Extrakt von Scutellaria lateriflora zur Behandlung von Angst, Schlaflosigkeit, Konvulsionen, Muskelverspannung und Spasmus bei Menschen und anderen Säugetieren, der gesamtphenolische Verbindungen in einer Menge von mindestens 8 Gewichts-%, die auf dem Gesamtgewicht des Extrakts basieren, einschließt.
Extrakt von Anspruch 1, worin die Menge der gesamtphenolischen Verbindungen mindestens 12 Gewichts-%, die auf dem Gesamtgewicht des Extraktes basieren, beträgt.
Extrakt von Anspruch 2, worin die Menge der gesamtphenolischen Verbindungen mindestens 16 Gewichts-%, die auf dem Gesamtgewicht des Extraktes basieren, beträgt.
Extrakt von Anspruch 1, der mindestens 0,30 Gewichts-% Scutellarin, mindestens 2,50 Gewichts-% Baicalin, mindestens 1,20 Gewichts-% Baicalein und mindestens 0,35 Gewichts-% Ikonnosid A umfaßt.
Extrakt von Anspruch 4, der mindestens 0,60 Gewichts-% Scutellarin, mindestens 5,00 Gewichts-% Baicalin, mindestens 1,80 Gewichts-% Baicalein und mindestens 0,80 Gewichts-% Ikonnosid A umfaßt.
Extrakt von Anspruch 5, der mindestens 1,00 Gewichts-% Scutellarin, mindestens 8,00 Gewichts-% Baicalin, mindestens 2,20 Gewichts-% Baicalein und mindestens 1,30 Gewichts-% Ikonnosid A umfaßt.
Standardisierter Extrakt von Anspruch 1, worin der Extrakt zur Bindung an der GABA-A-Agonistenstelle von neuronalem Gewebe der Säugetiere fähig ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Angst, Schlaflosigkeit, Konvulsionen, Muskelverspannung und Spasmus bei Menschen und anderen Säugetieren, die einen, Extrakt von Scutellaria lateriflora, der in einer Menge von mindestens 8 Gewichts-% die auf dem Gesamtgewicht des Extrakts basieren, extrahierte, gesamtphenolische Verbindungen einschließt, und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfaßt.
Pharmazeutische Zusammensetzung von Anspruch 8, worin die Menge der gesamtphenolischen Verbindungen mindestens 12 Gewichts-%, die auf dem Gesamtgewicht des Extrakts basieren, beträgt, und ein pharmazeutisch verträglicher Träger.
Pharmazeutische Zusammensetzung von Anspruch 9, worin die Menge der gesamtphenolischen Verbindungen mindestens 16 Gewichts-%, die auf dem Gesamtgewicht des Extrakts basieren, beträgt, und ein pharmazeutisch verträglicher Träger.
Pharmazeutische Zusammensetzung von Anspruch 8, die mindestens 0,30 Gewichts-% Scutellarin, mindestens 2,50 Gewichts-% Baicalin, mindestens 1,20 Gewichts-% Baicalein und mindestens 0,35 Gewichts-% Ikonnosid A umfaßt.
Pharmazeutische Zusammensetzung von Anspruch 11, die mindestens 0,60 Gewichts-% Scutellarin, mindestens 5,00 Gewichts-% Baicalin, mindestens 1,80 Gewichts-% Baicalein und mindestens 0,80 Gewichts-% Ikonnosid A umfaßt.
Pharmazeutische Zusammensetzung von Anspruch 12, die mindestens 1,00 Scutellarin, mindestens 8,00 Gewichts-% Baicalin, mindestens 2,20 Gewichts-% Baicalein und mindestens 1,30 Gewichts-% Ikonnosid A umfaßt.
Pharmazeutische Zusammensetzung von Anspruch 8, worin der standardisierte Extrakt zur Bindung an der GABA-A-Agonistenstelle von neuronalem Gewebe der Säugetiere fähig ist.