DE60211665T2 - Diamide, die tryptase und faktor-xa-aktivität hemmen - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Verbindungen, ihre pharmakologisch akzeptablen Salze oder Solvate bzw. Hydrate und pharmazeutische Zusammensetzungen, die dieselben als Wirkstoffe enthalten und die geeignet sind, Faktor Xa-Aktivität in vivo zu hemmen. Diese neuen Verbindungen sind wirksame Faktor Xa-Inhibitoren, wodurch sie bei der Prävention und/oder Behandlung von thrombolytischen Funktionsstörungen und anderen Erkrankungen, die durch Faktor Xa-Aktivität vermittelt werden, von Nutzen sind. Die vorliegende Erfindung bezieht sich darüber hinaus auf Prodrugs, optisch aktive Formen, Racemate und Diastereomere solcher Verbindungen und Salze.
  • Faktor Xa ist eine trypsin-ähnliche Serinprotease, die das Proenzym Prothrombin in seine aktive Form, Thrombin, umwandelt. Im Gegensatz zu Thrombin, das bekanntlich auf etliche Proteinsubstrate wirkt, spaltet Faktor Xa Prothrombin spezifisch an zwei Stellen, beide benachbart zu Arginin-Resten. Menschlicher Faktor Xa ist ein Hauptbestandteil des Prothrombinase-Komplexes und führt zur Bildung von Thrombin. Deshalb stellt die Hemmung von Faktor Xa eine wichtige Strategie in der Entwicklung neuer antithrombotischer Arzneimittel dar. Faktor Xa spielt eine zentrale Rolle in der Blutgerinnungskaskade, da es Teil des Hauptweges sowohl des intrinsischen als auch des extrinsischen Blutgerinnungssystems ist.
  • Inhibitoren von Serinproteasen, die Benzamidine enthalten, sind in EP 09 21 116 ; Pharmazie 1981, S. 323–326; Pharmazie 1981, S. 446–448 und WO 01/14320 beschrieben.
  • Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, neue Verbindungen bereitzustellen, die nützliche Eigenschaften aufweisen, insbesondere Faktor Xa inhibierende Aktivität. Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen bereitzustellen. Darüber hinaus ist es erwünscht, dass diese neuen Verbindungen geeignet sind, bei der Prävention und/oder Behandlung von Erkrankungen, die Faktor Xa Aktivität einschließen, verwendet zu werden.
  • Die vorliegende Erfindung beschreibt Verbindungen, ihre pharmakologisch akzeptablen Salze oder Solvate bzw. Hydrate und Formulierungen, die neu sind und eine hohe Aktivität und Selektivität aufweisen. Die vorliegende Erfindung betrifft darüber hinaus Pro-Drugs, optisch aktive Formen, Racemate und Diastereomere solcher Verbindungen und Salze. Diese Verbindungen und Salze können ihrerseits wieder Pro-Drugs sein, die metabolisch aktiviert werden. Außerdem beschreibt die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen bzw. Salze als Wirkstoff enthalten. Außerdem wird die Verwendung solcher Wirkstoffe bei der Vorbeugung und/oder Behandlung von Erkrankungen offenbart, die Faktor Xa Aktivität einschließen. Des weiteren sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung wirksame Inhibitoren anderer Serinproteasen wie Faktor VIIa, Faktor IX, Tryptase und Urokinase (uPA), weshalb sie von Nutzen bei der Behandlung und/oder Vorbeugung von Erkrankungen sind, die Tryptase- und/oder Urokinase-Aktivität einschließen, wie allergische Erkrankungen, entzündliche Erkrankungen oder Krebs.
  • Die vorliegende Erfindung stellt Verbindungen der Formel (I) bereit:
    Figure 00020001
    worin
    X gleich -C(=NR1)NH2 ist, worin
    R1 gleich -H, -OH, -C(=O)OR2, Alkyl, Aralkyl, Aralkyloxy, Aryloxy oder eine Heteroalkyl-Gruppe wie z.B. Alkoxy, Acyl oder Acyloxy ist, worin
    R2 gleich Alkyl, Heteroalkyl, eine carbocyclische Gruppe, Heterocycloalkyl, Aryl, Heteroaryl oder Aralkyl ist;
    Y gleich O, S, SO, SO2, SO2NH, PO2NH, CO oder CR8R9 ist, worin R8 und R9 unabhängig voneinander gleich H, Alkyl, Heteroalkyl, eine carbocyclische Gruppe, Heterocycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl oder Heteroarylalkyl sind;
    Ar gleich Aryl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl oder Aralkyl ist, worin X direkt an das aromatische Ringsystem gebunden ist;
    R3 gleich H, eine Alkylgruppe, eine Heteroalkylgruppe, eine carbocyclische Gruppe, eine Heterocycloalkylgruppe, eine Arylgruppe, eine Heteroarylgruppe, eine Heteroarylalkylgruppe oder eine Aralkylgruppe ist;
    R4 gleich H, Alkyl, Heteroalkyl, eine carbocyclische Gruppe, Heterocycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl oder Aralkyl ist;
    R5 gleich H, eine Alkylgruppe, eine Heteroalkylgruppe, eine carbocyclische Gruppe, eine Heterocycloalkylgruppe, eine Arylgruppe, eine Heteroarylgruppe oder eine Aralkylgruppe ist und
    R6 und R7 unabhängig voneinander gleich H, Alkyl, Heteroalkyl, eine carbocyclische Gruppe, Heterocycloalkyl wie z.B. Arylheterocycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl oder Heteroarylalkyl sind oder zusammen Teile von einem Heterocycloalkyl- Ringsystem, insbesondere einem Arylheterocycloalkyl-Ringsystem, oder einem Heteroaryl-Ringsystem bilden, wobei diese Systeme substituiert sein können mit einer oder mehreren vorzugsweise unsubstituierten Gruppen ausgewählt aus Alkyl, Heteroalkyl, einer carbocyclischen Gruppe, Heterocycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl, Heteroarylalkyl, -OH oder -NH2;
    oder ein pharmakologisch akzeptables Salz, Solvat, Hydrat oder eine pharmakologisch akzeptable Formulierung derselben.
  • Man sollte sich bewusst sein, dass bestimmte Verbindungen der Formel (I) tautomere Formen, von denen nur eine in der folgenden Beschreibung ausdrücklich genannt oder dargestellt ist, verschiedene geometrische Isomere (die normalerweise als cis/trans-Isomere oder allgemeiner als (E)- und (Z)-Isomere gekennzeichnet sind) oder verschiedene optische Isomere als Folge von einem oder mehreren asymmetrischen oder chiralen Kohlenstoffatomen (die normalerweise nach dem Cahn-Ingold-Prelog- oder R/S-System benannt sind) haben können. Außerdem können einige Verbindungen Polymorphismus aufweisen. Alle diese tautomeren Formen, geometrischen oder optischen Isomere (wie auch Racemate und Diastereomere) und polymorphen Formen sind in der Erfindung eingeschlossen.
  • Die folgenden spezifischeren Definitionen für die allgemeinen Substituenten gelten für die Beschreibung, die Ansprüche und in jeglicher Kombination.
  • Der Ausdruck Alkyl bezieht sich auf eine gesättigte oder ungesättigte (d.h. Alkenyl und Alkinyl), geradkettige oder verzweigte Alkyl-Gruppe, die 1 oder 2 bis 10 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 1 oder 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, z.B. 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatome, z.B. eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl, n-Hexyl-, 2,2-Dimethylbutyl-, n-Octyl-, Ethenyl-, (Vinyl-), Propenyl-, Isopropenyl-, Butenyl-, Isoprenyl- oder Hexa-2-enyl-Gruppe; Ethinyl-, Propinyl- oder Butinyl-Gruppen. Die Alkenyl- oder Alkinyl-Gruppen weisen bevorzugt eine oder zwei Doppel- und/oder Dreifach-Bindungen auf.
  • Der Ausdruck Heteroalkyl bezieht sich auf eine Alkylgruppe wie oben definiert, in der ein, zwei oder mehrere Kohlenstoffatome durch ein Sauerstoff-, Stickstoff-, Phosphor- oder Schwefelatom, insbesondere durch ein Sauerstoff- und/oder Stickstoff-Atom, ersetzt sind, z.B. Alkoxy-Gruppen wie z.B. C1-C4-Alkoxy-Gruppen wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy oder tert.-Butoxy, eine (1-4C)Alkoxy(1-4C)alkyl-Gruppe wie Methoxymethyl, Ethoxymethyl, 1-Methoxyethyl, 1-Ethoxyethyl, 2-Methoxyethyl oder 2-Ethoxyethyl, eine Cyano-Gruppe oder eine 2,3-Dioxyethyl-Gruppe.
  • Der Ausdruck Heteroalkyl bezieht sich darüber hinaus auf eine von einer Carbonsäure oder einem Carbonsäureamid abgeleitete Gruppe, wobei ein oder zwei bis zehn Kohlenstoffatome enthalten sind, bevorzugt ein oder zwei bis sechs Kohlenstoffatome, z.B. ein oder zwei bis vier Kohlenstoffatome, und wobei z.B. eine Acyl-Gruppe z.B. mit ein bis zehn Kohlenstoffatomen enthalten sein kann, bevorzugt mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen, z.B. mit ein bis vier Kohlenstoffatomen, wie z.B. die Acetyl-, Propionyl-, Butyryl- oder Pivaloyl-Gruppe; oder eine Acyloxy-Gruppe z.B. mit ein bis zehn Kohlenstoffatomen enthalten sein kann, bevorzugt mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen, z.B. mit ein bis vier Kohlenstoffatomen, wie z.B. die Acetyloxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy- oder Pivaloyloxy-Gruppe; oder eine Carboxyalkyl-Gruppe mit ein bis zehn Kohlenstoffatomen enthalten sein kann, be vorzugt mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen, z.B. mit ein bis vier Kohlenstoffatomen, wie z.B. die Carboxymethyl-, Carboxyethyl_, Carboxypropyl_ oder Carboxybutyl-Gruppe; oder ein Carboxyalkylester mit ein bis zehn Kohlenstoffatomen enthalten sein kann, bevorzugt mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen, z.B. mit ein bis vier Kohlenstoffatomen, wie z.B. ein Carboxyalkylmethylester, Carboxyalkylethylester, Carboxyalkylpropylester, Carboxyalkylisopropylester, Carboxyalkylbutylester oder Carboxyalkyl-tert.-butylester; oder ein Carboxyalkylamid oder ein Alkylcarbamoyl, wie z.B. N-(1-4C)Alkylcarbomoyl oder N,N'-(1-4C)Dialkylcarbamoyl, mit ein bis zehn Kohlenstoffatomen enthalten sein können, bevorzugt mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen, z.B. mit ein bis vier Kohlenstoffatomen, wie z.B. N-Methylcarbamoyl, N-Ethylcarbamoyl, N-Propylcarbamoyl, N,N'-Dimethylcarbamoyl, N-Ethyl-N-methylcarbamoyl oder N,N'-Dipropylcarbamoyl; oder eine Alkoxycarbonyl-Gruppe mit ein bis zehn Kohlenstoffatomen enthalten sein kann, bevorzugt mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen, z.B. mit ein bis vier Kohlenstoffatomen, wie z.B. die Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Butoxy- oder tert.-Butoxycarbonyl-Gruppe; oder eine Alkoxycarbonyloxy-Gruppe mit ein bis zehn Kohlenstoffatomen enthalten sein kann, bevorzugt mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen, z.B. mit ein bis vier Kohlenstoffatomen, wie z.B. die Methoxycarbonyloxy-, Ethoxycarbonyloxy-, Propoxycarbonyloxy-, Isopropoxycarbonyloxy-, Butoxycarbonyloxy- oder tert.-Butoxycarbonyloxy-Gruppe.
  • Der Ausdruck carbocyclische Gruppe oder Carbocyclus bezieht sich auf eine gesättigte oder teilweise ungesättigte, cyclische oder verzweigte cyclische Gruppe, die einen, zwei oder mehrere Ringe, bevorzugt einen Ring aufweist, gebildet durch ein Gerüst, das 3 bis 14 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 5 oder 6 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, z.B. Cyclopropyl-, Cyclo butyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Tetralin-, Cyclopentenyl- oder Cyclohex-2-enyl-Gruppen. Die ungesättigten carbocyclischen Gruppen enthalten vorzugsweise eine oder zwei Doppel- und/oder Dreifachbindungen.
  • Der Ausdruck Heterocycloalkyl bezieht sich auf eine carbocyclische Gruppe wie oben definiert, in der ein, zwei oder mehrere Kohlenstoffatome durch ein oder mehrere Sauerstoff-, Stickstoff-, Phosphor- oder Schwefelatome, insbesondere durch Sauerstoff- oder Stickstoffatome ersetzt sind. Spezielle Beispiele für Heterocycloalkyl-Gruppen sind Piperidino-, Morpholino-, N-Methylpiperazino-, N-Phenylpiperazino-, Glycosyloxy oder Glycosyl-Gruppen. Vorzugsweise sind ein oder zwei Kohlenstoffatome durch ein oder zwei der oben genannten Heteroatome, insbesondere durch Sauerstoff und/oder Stickstoffatome ersetzt.
  • Der Ausdruck Aryl bezieht sich auf eine aromatische cyclische oder aromatische verzweigte cyclische Gruppe, die einen, zwei oder mehrere Ringe, bevorzugt einen oder zwei Ringe, aufweist, gebildet durch ein Gerüst, das 5 bis 14 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 5 oder 6 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, z.B. Phenyl-, Indenyl- oder Naphthyl-Gruppen. Spezielle Beispiele sind die Benzyl-, Tolyl-, Phenethyl-, Xylyl-, Cumyl-, 2-, 3- oder 4-Methoxyphenyl-, 2-, 3- oder 4-Ethoxyphenyl-, 4-Carboxyphenylalkyl- oder 4-Hydroxyphenyl-Gruppe.
  • Der Ausdruck Heteroaryl bezieht sich auf eine Aryl-Gruppe wie oben definiert, in der ein, zwei oder mehrere Kohlenstoffatome, bevorzugt ein oder zwei Kohlenstoffatome, durch ein Sauerstoff-, Stickstoff-, Phosphor- und/oder Schwefelatom, vorzugsweise durch ein Sauerstoff- und/oder Stickstoffatom, ersetzt sind, z.B. 4-Pyridyl-, 2-Imidazolyl-, 3-Pyrazolyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Pyrrolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-Thiazolyl-, Isothiazolyl-, 1,2,3-Triazolyl-, 1,2,4-Triazolyl-, Oxadiazolyl-, Thiadiazolyl-, Indolyl-, Indazolyl-, Tetrazolyl-, Pyrazinyl-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl- und Pyridazinyl_Gruppen.
  • Die Ausdrücke Aralkyl und Heteroarylalkyl beziehen sich auf Gruppen, die entsprechend den obigen Definitionen sowohl Aryl- bzw. Heteroaryl- als auch Alkyl- und/oder Heteroalkyl-Gruppen_ (z.B. Alkoxygruppen wie oben definiert im Falle für Aralkyloxy) und/oder carbocyclische Gruppen und/oder Heterocycloalkyl-Ringsysteme umfassen, die 1 bis 4 Ringe, bevorzugt 1, 2 oder 3 Ringe, und bis zu 6 Alkylgruppen, vorzugsweise 0, 1, 2 oder 3 Alkylgruppen, aufweisen. Bevorzugt weisen Aralkyl- oder Heteroarylalkyl-Gruppen 5 bis 20, insbesondere bevorzugt 5 bis 10 Ringatome auf. Beispiele sind die Tetrahydroisochinolinyl-, Benzyl-, 2- oder 3-Ethyl-indolyl-, 2- oder 3-Glycosyloxyphenyl- oder 3-Methylpyridino-Gruppen.
  • Der Ausdruck GlycosyloxyGruppe bezieht sich auf ein Saccharid, das über eine α- oder β-O-glycosidische Bindung verknüpft ist, insbesondere ein Monosaccharid, bevorzugt Glucose oder Fructose.
  • Der Ausdruck Glycosyl-Gruppe bezieht sich auf ein Saccharid, insbesondere ein Monosaccharid, bevorzugt Glucose oder Fructose.
  • Jede Heteroalkyl-Gruppe, carbocyclische Gruppe, Heterocycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Aralkyl- oder Heteroarylalkyl-Gruppe wie oben definiert kann mit einem oder mehreren Substituenten, bevorzugt mit Substituenten wie z.B. F, Cl, Br, I, OH, NH2, SH oder NO2, oder unsubstituierten Alkyl-, Hetero alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Aralkyloxy-, Heteroaryl-Gruppen, carbocyclischen Gruppen oder Heterocycloalkyl-Gruppen wie oben definiert, substituiert sein.
  • Bevorzugte und/oder vorteilhafte Ausführungsformen der Erfindung sind Gegenstand der Unteransprüche.
  • Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I) wie oben definiert, worin R1 gleich H oder eine OH-, Alkoxy-, z.B. C1-C4-Alkoxy- wie Methoxy- oder Ethoxy-, Aralkyloxy-, z.B. Benzyloxy-, oder Aryloxy-, z.B. Phenyloxy-Gruppe, ist.
  • Darüber hinaus bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I) wie oben definiert, worin Y gleich O oder CH2 ist.
  • Insbesondere bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I) wie oben definiert, worin Ar gleich m-Phenyl ist, das unsubstituiert oder mit einer, zwei oder mehreren F, OH oder OMe-Gruppen substituiert sein kann.
  • Desweiteren bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I) wie oben definiert, worin R3 gleich Aryl ist, z.B. ein C6-C10-Aryl wie Phenyl, gleich Arylalkyl ist, z.B. ein C7-C20-Arylalkyl, oder gleich Heteroarylalkyl ist, das z.B. 6 bis 20 C-Atome, 1, 2 oder 3 Heteroatome und 1 oder 2 Ringe aufweist, oder gleich Ph-O-CH2-COOH ist, das in der 2- oder 3-Position des Phenylrings gebunden ist, oder insbesondere gleich einer 2- oder 3-Glycosyloxyphenyl-Gruppe ist.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen der Formel (I) wie oben definiert sind diejenigen Verbindungen, worin R4 gleich H ist.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen der Formel (I) wie oben definiert sind diejenigen Verbindungen, worin R5 gleich H ist.
  • Des weiteren bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I) wie oben definiert, worin R6 und R7 zusammen Teil eines Arylheterocycloalkyl-Ringsystems sind, besonders bevorzugt sind R6 und R7 zusammen Teil eines Piperazin-Rings, der N-substituiert ist mit einem unsubstituierten oder substituierten Aryl-Ring, worin der Aryl-Ring insbesondere ein Phenyl-Ring ist, der mit einem oder zwei F- oder Cl-Atomen oder MeO-Gruppen substituiert sein kann.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf pharmakologisch akzeptable Salze oder Solvate bzw. Hydrate, und auf Zusammensetzungen und Formulierungen von Verbindungen der Formel (I). Die vorliegende Erfindung beschreibt Verfahren zur Synthese der vorstehenden Verbindungen, um pharmazeutisch verwendbare Mittel herzustellen, die diese Verbindungen enthalten, wie auch die Verwendung dieser Verbindungen zur Herstellung von pharmazeutisch verwendbaren Mitteln.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung enthalten mindestens eine Verbindung der Formel (I) als Wirkstoff und fakultativ Trägerstoffe und/oder Streckmittel und/oder Adjuvantien.
  • Beispiele für pharmakologisch akzeptable basische Salze der Verbindungen der Formel (I) sind Salze von physiologisch akzeptablen Mineralsäuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure; oder Salze von organischen Säuren wie Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Milchsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Salicylsäure. Desweiteren kann eine ausreichend saure Verbindung der Formel (I) Alkali- oder Erdalkalimetallsalze bilden, z.B. Natrium-, Kalium-, Lithium-, Calcium- oder Magnesium-Salze; Ammonium-Salze; oder organische basische Salze, z.B. Methylamin-, Dimethylamin-, Trimethylamin-, Triethylamin-, Ethylendiamin-, Ethanolamin-, Cholinhydroxid-, N-Methyl-D-aminomethan-(Meglumin-), Piperidin-, Morpholin-, Tris-(2-hydroxyethyl)amin-, Lysin- oder Arginin-Salze. Verbindungen der Formel (I) können solvatisiert, insbesondere hydratisiert sein. Die Hydratisierung kann z.B. während des Herstellungsverfahrens oder als Folge der hygroskopischen Natur der anfänglich wasserfreien Verbindungen der Formel (I) auftreten. Die Verbindungen der Formel (I) können asymmetrische C-Atome enthalten und entweder als achirale Verbindungen, Diastereomeren-Gemische, Enantiomeren-Gemische oder als optisch reine Verbindungen vorliegen.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf Pro-Drugs, die aus einer Verbindung der Formel (I) und mindestens einer pharmakologisch akzeptablen Schutzgruppe bestehen, die unter physiologischen Bedingungen abgespalten wird, wie z.B. einer Alkoxy-, Aralkyloxy-, Acyl- oder Acyloxy-Gruppe wie oben definiert, z.B. einer Ethoxy-, Benzyloxy-, Acetyl- oder Acetyloxy-Gruppe.
  • Eine Verbindung, eine Pro-Drug derselben oder eine pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann verwendet werden zur Hemmung von Faktor Xa, zur Behandlung oder Prävention von Erkrankungen, die durch Faktor Xa-Aktivität vermittelt werden, und insbesondere zur Behandlung von Thrombose, Arteriosklerose, Apoplexie, Angina pectoris, Claudicatio intermittens, kardiovaskuläre Erkrankungen und Krebs.
  • Wie oben erwähnt, sind therapeutisch verwendbare Mittel, die Verbindungen der Formel (I), Solvate, Salze und Formulierungen derselben enthalten, ebenfalls im Rahmen der vorliegenden Erfindung umfasst. Im allgemeinen werden Verbindungen der Formel (I) unter Anwendung der auf diesem Gebiet bekannten und akzeptablen Modi entweder einzeln oder in Kombination mit einem beliebigen anderen therapeutischen Mittel verabreicht. Solche therapeutisch verwendbaren Mittel können auf einem der folgenden Wege verabreicht werden: oral, z.B. als Tabletten, Dragees, überzogene Tabletten, Pillen, Halbfeststoffe, weiche oder harte Kapseln, z.B. weiche und harte Gelatine-Kapseln, wässrige oder ölige Lösungen, Emulsionen, Suspensionen oder Sirups; parenteral einschließlich intravenöser, intramuskulärer und subkutaner Injektion, z.B. als eine injizierbare Lösung oder Suspension; rektal als Suppositorien; durch Inhalation oder Insufflation, z.B. als Pulverformulierung, als Mikrokristalle oder als Spray (z.B. als flüssiges Aerosol), transdermal, z.B. über ein transdermales Versorgungssystem (TDS) wie z.B. ein Pflaster, das den Wirkstoff enthält, oder intranasal. Zur Herstellung solcher Tabletten, Pillen, Halbfeststoffe, überzogenen Tabletten, Dragees und harten Gelatinekapseln kann das therapeutisch verwendbare Produkt mit pharmakologisch inerten, anorganischen oder organischen Arzneimittelträgersubstanzen vermischt werden, z.B. mit Lactose, Sucrose, Glucose, Gelatine, Malz, Silicagel, Stärke oder Derivaten derselben, Talkum, Stearinsäure oder ihren Salzen, Trockenmagermilch und dgl. Zur Herstellung von weichen Kapseln kann man Arzneimittelträgerstoffe wie z.B. pflanzliche Öle, Petroleum, tierische oder synthetische Öle, Wachs, Fett, Polyole einsetzen. Zur Herstellung von flüssigen Lösungen, Emulsionen, Suspensionen oder Sirups kann man Arzneimittelträgerstoffe wie z.B. Wasser, Alkohole, wäßrige Salzlösung, wäßrige Dextrose, Polyole, Gly cerin, pflanzliche Öle, Petroleum, tierische oder synthetische Öle verwenden. Für Suppositorien kann man Arzneimittelträgerstoffe wie z.B. pflanzliche Öle, Petroleum, tierische oder synthetische Öle, Wachs, Fett und Polyole verwenden. Für Aerosol-Formulierungen kann man komprimierte Gase, die für diesen Zweck geeignet sind, wie z.B. Sauerstoff, Stickstoff und Kohlendioxid einsetzen. Die pharmazeutisch verwendbaren Mittel können auch Zusatzstoffe zur Konservierung, Stabilisierung, z.B. UV-Stabilisatoren, Emulgatoren, Süßstoffe, Aromastoffe, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks, Puffer, Umhüllungszusatzstoffe und Antioxidantien enthalten.
  • Kombinationen mit anderen therapeutischen Mitteln können andere therapeutisch verwendbare Mittel beinhalten, die z.B. zur Vorbeugung oder Behandlung von Asthma und allergischen Erkrankungen eingesetzt werden wie z.B. beta-adrenerge Agonisten, Corticosteroide, Methylxanthine, Chromoglykate, Leucotrien-Antagonisten oder Histamin-Antagonisten.
  • Zur Vorbeugung und/oder Behandlung der oben beschriebenen Erkrankungen kann die Dosis der biologisch aktiven Verbindung innerhalb breiter Grenzen variieren und kann auf den individuellen Bedarf eingestellt werden. Im allgemeinen ist eine Dosis von 0.1 μg bis 4 mg/kg Körpergewicht pro Tag geeignet, wobei eine bevorzugte Dosis 0.5 bis 1 oder 2 mg/kg pro Tag ist. In geeigneten Fällen kann die Dosis auch über oder unter den oben angegebenen Werten liegen.
  • Verbindungen der Formel (I) können durch Kupplung einer Säure-Verbindung der Formel (II) mit einer Amin-Verbindung der Formel (III) in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid mit einem Kupplungsreagens wie Dicyclohexylcarbodiimid und 1-Hydroxybenzotriazol synthetisiert werden.
  • Figure 00140001
  • Zur Umwandlung von -CN in -C(=NH)NH2 kann man das Ausgangsnitril in einem Lösungsmittel wie Ethanol oder Methanol oder einem Lösungsmittelgemisch wie Chloroform und Methanol oder Chloroform und Ethanol auflösen und diese Lösung einem wasserfreien Chlorwasserstoffstrom bei einer Temperatur unter 10°C aussetzen. Das Zwischenprodukt wird nach einer Reaktionszeit von mehreren Stunden bis Tagen mit Ether ausgefällt und abfiltriert. Man kann dieses Zwischenprodukt dann in Wasser auflösen und es mit einem Lösungsmittel wie Dichlormethan, Chloroform oder Essigsäureethylester nach Neutralisierung mit einer Base wie Natriumcarbonat oder – hydroxid extrahieren. Das erhaltene Material wird danach mit wasserfreiem Ammoniak oder einem Ammoniumsalz wie Ammoniumchlorid in einem Lösungsmittel wie Methanol oder Ethanol vorzugsweise bei einer Temperatur bis 80°C umgesetzt. Alternativ kann man das filtrierte Zwischenprodukt sofort mit wasserfreiem Ammoniak oder einem Ammoniumsalz wie Ammoniumchlorid in einem Lösungsmittel wie Methanol oder Ethanol umsetzen. Zur Umwandlung von -CN in -C(=NR)NH2 wird ein primäres Amin anstelle von Ammoniak verwendet.
  • Zur Umwandlung von -CN in -C(=N-OR)NH2 kann man das Ausgangsnitril in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid oder Ethanol auflösen und die Lösung zu einem Reaktionsgemisch von einer Base wie Natrium, Natriumhydrid oder Triethylamin und Hydroxylamin oder einem Hydroxylaminsalz wie Hydroxylamin hydrochlorid oder einem Hydroxylaminether in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid oder Ethanol vorzugsweise bei einer Temperatur unter 5°C geben.
  • Verbindungen der Formel (I), in der R1 gleich -C(=O)OR2 ist, können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (I), in der R1 gleich H ist, in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid oder Dichlormethan mit einem Chlorameisensäureester der Formel ClC(=O)OR2 synthetisiert werden, Verbindungen der Formel (I), in der R1 gleich Acyl ist, können durch Verwendung der korrespondierenden Acylhalide synthetisiert werden.
  • Amin-Verbindungen der Formel (III) können synthetisiert werden, indem eine N-Boc-geschützte Aminosäure (IV) mit einem Amin der Formel (V) unter Anwendung von Standardverknüpfungsmethoden mit einem Kupplungsreagens wie Carbonyldiimidazol oder Dicyclohexylcarbodiimid und 1-Hydroxybenzotriazol gekuppelt wird.
  • Figure 00150001
  • Entschützung der Amino-Gruppe durch Behandlung mit einer Säure wie Salzsäure in Wasser oder Dichlormethan liefert die Endverbindungen der Formel (III).
  • Säure-Verbindungen der Formel (II), in der Y gleich O oder S ist, können synthetisiert werden, indem eine Verbindung der Formel (VI), in der Y gleich O oder S ist, und eine alpha- Chlorosäure der Formel (VII) mit einer Base wie Natriumhydroxid in Wasser umgesetzt werden.
  • Figure 00160001
  • Verbindungen der Formel (II), in der Y gleich SO oder SO2 ist, können synthetisiert werden, indem eine Verbindung der Formel (II), in der Y gleich S ist, selektiv oxidiert wird. Verbindungen der Formel (II), in der Y gleich CHR9 ist, können über eine Palladium-katalysierte Hydrierung der korrespondierenden Zimtsäure in Ethanol synthetisiert werden (z.B. Wagner G. et al., Pharmazie 1973, 28, 724–729).
  • Im folgenden wird die Erfindung detaillierter unter Bezugnahme auf Beispiele beschrieben.
  • BEISPIELE
  • Der Enzym-Assay wurde bei Raumtemperatur in Tris-HCl-Puffer (pH: 8 bestehend aus 100 mM Tris-HCl, 100 mM NaCl, 0.1% PEG 6000 und 0.05% Tween 80) in 384-well-Mikrotiterplatten bei einem Gesamtvolumen von 50 μl mit einer Endkonzentration an Enzym von 3 nM ausgeführt. Die verdünnten Lösungen der Verbindungen (jeweils 5 μl in 50% DMSO/50% Wasser) wurden in die Wells, die Puffer und Enzym enthielten, hinzugefügt und 10 Min. vorinkubiert. Die enzymatische Reaktion wurde durch Addition des Substrats (Endkonzentration von 150 μM) ausgelöst. Die Farbe, die sich aus der Freisetzung von p-Nitro anilid aus dem chromogenen Substrat entwickelte, wurde kontinuierlich 20 Min. lang bei 405 nm unter Verwendung des SPECTRA FLUOR PLUS Mikrotiterplatten-Lesers (Tecan, Crailsheim) kontrolliert. Die am Anfang gemessenen Geschwindigkeiten wurden verwendet, um die Inhibitor-Menge zu bestimmen, die für die Verringerung auf 50% der Kontrollgeschwindigkeit erforderlich ist und als der IC50-Wert des Inhibitors definiert ist, wobei das Programm Grafit (Erythacus Software Ltd.) verwendet wurde. Unter der Annahme, dass der kinetische Mechanismus einer kompetitiven Hemmung entspricht, konnten die Ki-Werte danach gemäß der Cheng-Prusoff-Gleichung berechnet werden: Ki = IC50/(1 + [S]/Km), (Y.-C. Cheng, W. H. Prusoff, Biochemical Pharmacology, Vol. 22, S. 3099–3108, Pergamon Press, 1973).
  • Um die Hemmung der katalytischen Aktivität von Faktor Xa zu zeigen, kann man chromogene Peptid-Substrate verwenden. Die Hemmung der amidolytischen Aktivität von Faktor Xa durch die vorstehend beschriebenen Verbindungen wurde wie folgt gezeigt. Die Messungen wurden bei Raumtemperatur in Mikrotiterplatten durchgeführt. Die Verbindungen wurden in Dimethylsulfoxid gelöst und 5 μl der verschiedenen Konzentrationen der Verbindungen zu einer 100 nM Lösung von humanem rekombinantem Faktor Xa in einem Puffer (pH: 8.0 unter Verwendung von 50 mM Tris-HCl, 100 mM NaCl, 0.1% PEG 6000, 0.05% Tween 80) gegeben. Schließlich wurden 200 μM von N-Methoxycarbonyl-D-norleucyl-glycyl-L-arginin-4-nitranilidacetat in Puffer zugesetzt und die Hydrolyse des Substrats mit einem Spektralphotometer verfolgt. Die Inhibitionskonstanten (Ki) wurden gemäß der in Biochem. J. 55, 1955, 170–171 beschriebenen Methode bestimmt.
  • Die Beispielverbindungen, die getestet wurden, zeigten IC50-Werte in einem Bereich von 0.1 bis 20 μM.
  • Beispiel 1: 2-(3-Carbamimidoyl-phenoxy)-N-{[2-(1H-indol-3-yl)-ethylcarbamoyl]-methyl}-acetamid
  • 48.5 g (303 mmol) Tryptamin wurden mit 100 g (303 mmol) Cbz-Gly-ONp (Np = p-Nitro-phenyl) in Essigsäureethylester umgesetzt. Die Entschützung der Cbz-Gruppe wurde in einer Mischung aus DMF und THF durchgeführt, wobei 10 g Pd/C 10% und Wasserstoff verwendet wurden, und lieferte das gewünschte Amin 1 mit einer Ausbeute von 50 g (231 mmol, 76%).
  • 5.955 g (50 mmol) 3-Cyanophenol, 4.725 g (50 mmol) Chloressigsäure, 4 g (100 mmol) Natriumhydroxid und 2.5 mL Wasser wurden vereinigt und unter Rückfluss gerührt. Nach 6 Stunden wurde die Mischung mit Salzsäure neutralisiert und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wurde mit wässriger Natriumbicarbonat-Lösung extrahiert. Die Wasserphase wurde mit Salzsäure neutralisiert, der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert und lieferte 4.066 g (23 mmol, 46%) der gewünschten Säure 2.
  • 266 mg (1.5 mmol) Säure 2, 229 mg (1.5 mmol) HOBt und 309 mg (1.5 mmol) DCC wurden in 20 mL DMF gelöst und bei Raumtemperatur gerührt. Nach 30 Minuten wurden 459 mg (2.1 mmol) Amin 1 hinzugefügt und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Essigsäureethylester wurde zugegeben und die Mischung mit wässriger Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in 15 mL Chloroform gelöst, 7.5 mL einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in wasserfreiem Methanol zugegeben und bei 4°C zwei Tage stehengelassen. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurden 30 mL einer wasser freien Lösung von Ammoniak in Methanol zugesetzt und die Mischung wurde 4 Stunden unter Rückfluss gerührt. Das gewünschte Produkt wurde mittels MPLC gereinigt und lieferte 20 mg (0.051 mmol, 3%).
    Molekulargewicht (C21H23N5O3): 393.4492
    MS (ESI): m/z = 394 [M + H]
  • Beispiel 2: 2-(3-Carbamimidoyl-phenoxy)-N-{[2-(1H-indol-3-yl)-ethylcarbamoyl]-methyl}-propionamid
  • In Analogie zu Beispiel 1 wurden unter Verwendung von 3-bromopropionsäure 470 mg (1.153 mmol) des gewünschten Produkts erhalten.
    Molekulargewicht (C22H25N5O3): 407.4763
    MS (ESI): m/z = 408 [M + H]
  • Referenzbeispiel 3: 2-(3-Aminomethyl-phenylamino)-N-{[2-(1H-indol-3-yl)-ethylcarbamoyl]-methyl}-propionamid
  • Eine Säure-Verbindung, die durch reduktive Aminierung aus 3-Cyanoanilin und Brenztraubensäure hergestellt wurde, wurde mit DCC und HOBt in DMF mit einer Amin-Verbindung gekuppelt, die hergestellt wurde aus Tryptamin und Cbz-Gly-ONp (Np = p-Nitrophenyl) durch Kupplung in Essigsäureethylester und nachfolgender Entschützung der Cbz-Gruppe mit Wasserstoff und Pd/C als Katalysator in einer Mischung aus DMF und THF.
  • Das Cyanid wurde durch Reduktion mit Wasserstoff unter Verwendung von 10% Pd/C als Katalysator in Methanol in das Amin umgewandelt.
    Molekulargewicht (C22H27N5O2): 393.49
    MS (ESI): m/z = 394 [M + H]
  • Beispiel 4: 3-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-N-{[2-(1H-indol-3-yl)-ethylcarbamoyl]-methyl}-2-methyl-propionamid
  • Eine Säure-Verbindung, die aus 4-Cyanobenzaldehyd und Propionsäureanhydrid unter Verwendung von Natriumpropionat (G. Werner et al. Chem. Ber. 1895, 28, 1997–2002) und nachfolgender Reduktion der Doppelbindung mit Wasserstoff unter Verwendung von Pd/C als Katalysator in Ethanol hergestellt wurde, wurde mit DCC und HOBt in DMF mit einer Amin-Verbindung gekuppelt, die hergestellt wurde aus Tryptamin und Cbz-Gly-ONp (Np = p-Nitrophenyl) durch Kupplung in Essigsäureethylester und nachfolgender Entschützung der Cbz-Gruppe mit Wasserstoff und Pd/C als Katalysator in einer Mischung aus DMF und THF.
  • Die Umwandlung des Cyanids in das Amidin (Pinner-Reaktion) wurde mit Chlorwasserstoff in wasserfreiem Methanol und Chloroform durchgeführt gefolgt von der Behandlung mit einer wasserfreien Lösung von Ammoniak in Methanol.
    Molekulargewicht (C23H27N5O2): 405.50
    MS (ESI): m/z = 406 [M + H]
  • Beispiel 5: 3-(5-Carbamimidoyl-2-fluor-phenyl)-N-{[2-(1H-indol-3-yl)-ethylcarbamoyl]-methyl}-2-methyl-propionamid
  • Diese Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 4 unter Verwendung von 2-Fluor-5-cyanobenzaldehyd zur Herstellung der Säure-Verbindung synthetisiert.
    Molekulargewicht (C23H26N5O2F): 423.49
    MS (ESI): m/z = 424 [M + H]
  • Beispiel 6: 3-(5-Carbamimidoyl-2-methoxy-phenyl)-N-{[2-(1H-indol-3-yl)-ethylcarbamoyl]-methyl}-2-methyl-propionamid
  • Diese Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 4 unter Verwendung von 2-Methoxy-5-cyanobenzaldehyd zur Herstellung der Säure-Verbindung synthetisiert.
    Molekulargewicht (C24H29N5O3): 435.53
    MS (ESI): m/z = 436 [M + H]
  • Beispiel 7: 3-(3-Carbamimidoyl-4-methoxy-phenyl)-N-{[2-(1H-indol-3-yl)-ethylcarbamoyl]-methyl}-2-methyl-propionamid
  • Diese Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 4 unter Verwendung von 4-Methoxy-5-cyanobenzaldehyd zur Herstellung der Säure-Verbindung synthetisiert.
    Molekulargewicht (C24H29N5O3): 435.53
    MS (ESI): m/z = 436 [M + H]
  • Beispiel 8: 3-(3-Carbamimidoyl-4-fluor-phenyl)-N-{[2-(1H-indol-3-yl)-ethylcarbamoyl]-methyl}-2-methyl-propionamid
  • Diese Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 4 unter Verwendung von 4-Fluor-5-cyanobenzaldehyd zur Herstellung der Säure-Verbindung synthetisiert.
    Molekulargewicht (C23H26N5O2F): 423.49
    MS (ESI): m/z = 424 [M + H]
  • Beispiel 9: 2-(3-Carbamimidoyl-phenoxy)-N-{2-[4-(2-methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-2-phenyl-acetamid
  • Diese Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 1 unter Verwendung der entsprechenden geeigneten Ausgangsmaterialien hergestellt.
    Molekulargewicht (C28H31N5O4): 501.59
    MS (ESI): m/z = 502 [M + H]
  • Beispiel 10: 3-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-N-{[2-(1H-indol-3-yl)-ethylcarbamoyl]-methyl}-propionamid
  • Diese Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 4 unter Verwendung der entsprechenden geeigneten Ausgangsmaterialien hergestellt.
    Molekulargewicht (C22H25N5O2): 391.48
    MS (ESI): m/z = 392 [M + H]
  • Beispiel 11: 3-[3-(N-Ethoxy-carbamimidoyl)-phenyl]-N-{[2-(1H-indol-3-yl)-ethylcarbamoyl]-methyl}-2-methyl-propionamid
  • Diese Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 4 unter Verwendung der entsprechenden geeigneten Ausgangsmaterialien hergestellt.
    Molekulargewicht (C25H31N5O3): 449.56
    MS (ESI): m/z = 450 [M + H]
  • Beispiel 12: 3-[3-(N-Hydroxycarbamimidoyl)-phenyl]-N-{[2-(1H-indol-3-yl)-ethylcarbamoyl]-methyl}-2-methyl-propionamid
  • Diese Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 4 unter Verwendung der entsprechenden geeigneten Ausgangsmaterialien hergestellt.
    Molekulargewicht (C23H27N5O3): 421.50
    MS (ESI): m/z = 422 [M + H]
  • Beispiel 13: 4-[4-(N-Hydroxycarbamimidoyl)-phenyl]-N-{[2-(1H-indol-3-yl)-ethylcarbamoyl]-methyl}-butyramid
  • Diese Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 4 unter Verwendung der entsprechenden geeigneten Ausgangsmaterialien hergestellt.
    Molekulargewicht (C23H27N5O3): 421.50
    MS (ESI): m/z = 422 [M + H]
  • Beispiel 14: 3-[4-(N-Hydroxycarbamimidoyl)-phenyl]-N-{[2-(1H-indol-3-yl)-ethylcarbamoyl]-methyl}-propionamid
  • Diese Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 4 unter Verwendung der entsprechenden geeigneten Ausgangsmaterialien hergestellt.
    Molekulargewicht (C22H25N5O3): 407.48
    MS (ESI): m/z = 408 [M + H]

Claims (12)

  1. Verbindungen der Formel (I)
    Figure 00250001
    worin X gleich -C(=NR1)NH2 ist, worin R1 gleich -H, -OH, -C(=O)OR2, Alkyl, Aralkyl, Aralkyloxy, Aryloxy oder eine Heteroalkyl-Gruppe ist, worin R2 gleich Alkyl, Heteroalkyl, eine carbocyclische Gruppe, Heterocycloalkyl, Aryl, Heteroaryl oder Aralkyl ist; Y gleich O, S, SO, SO2, SO2NH, PO2NH, CO oder CR8R9 ist, worin R8 und R9 unabhängig voneinander gleich H, Alkyl, Heteroalkyl, eine carbocyclische Gruppe, Heterocycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl oder Heteroarylalkyl sind; Ar gleich Aryl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl oder Aralkyl ist, worin X direkt an das aromatische Ringsystem gebunden ist; R3 gleich H, eine Alkylgruppe, eine Heteroalkylgruppe, eine carbocyclische Gruppe, eine Heterocycloalkylgruppe, eine Arylgruppe, eine Heteroarylgruppe, eine Heteroarylalkylgruppe oder eine Aralkylgruppe ist; R4 gleich H, Alkyl, Heteroalkyl, eine carbocyclische Gruppe, Heterocycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl oder Aralkyl ist; R5 gleich H, eine Alkylgruppe, eine Heteroalkylgruppe, eine carbocyclische Gruppe, eine Heterocycloalkylgruppe, eine Arylgruppe, eine Heteroarylgruppe oder eine Aralkylgruppe ist und R6 und R7 unabhängig voneinander gleich H, Alkyl, Heteroalkyl, eine carbocyclische Gruppe, Heterocycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl oder Heteroarylalkyl sind oder zusammen Teile von einem Heterocycloalkyl-Ringsystem oder einem Heteroaryl-Ringsystem bilden, worin der Ausdruck Alkyl sich auf eine gesättigte oder ungesättigte geradkettige oder verzweigte Alkyl-Gruppe bezieht, die ein bis 10 Kohlenstoffatome aufweist, und worin jede Heteroalkyl-Gruppe, carbocyclische Gruppe, Heterocycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Aralkyl- oder Heteroarylalkyl-Gruppe wie oben definiert mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, die ausgewählt werden aus F, Cl, Br, I, OH, NH2, SH oder NO2, oder unsubstituierten Alkyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Aralkyloxy-, Heteroaryl-Gruppen, carbocyclischen Gruppen oder Heterocycloalkyl-Gruppen, oder ein pharmakologisch akzeptables Salz, Solvat, Hydrat oder eine pharmakologisch akzeptable Formulierung derselben.
  2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R1 gleich H oder eine OH-, Alkoxy-, Aralkyloxy- oder Aryloxy-Gruppe ist.
  3. Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 2, worin Y gleich O oder CH2 ist.
  4. Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 3, worin Ar gleich m-Phenyl ist, das unsubstituiert oder mit einem oder mehreren F, OH oder OMe-Gruppen substituiert sein kann.
  5. Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 4, worin R3 eine Aryl-Arylalkyl- oder Heteroarylalkyl-Gruppe ist.
  6. Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 5, worin R4 gleich H ist.
  7. Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 6, worin R5 gleich H ist.
  8. Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 7 worin R6 und R7 Teil eines Arylheterocycloalkyl-Ringsystems sind.
  9. Pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 8 als Wirkstoff und wahlweise Trägersubstanzen und/oder Adjuvantien enthalten.
  10. Verwendung einer Verbindung oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach den Ansprüchen 1 bis 9 für die Herstellung von Medikamenten zur Hemmung von Faktor Xa.
  11. Verwendung einer Verbindung oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach den Ansprüchen 1 bis 9 für die Herstellung von Medikamenten zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Erkrankungen, die durch Faktor Xa-Aktivität vermittelt werden.
  12. Verwendung einer Verbindung oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach den Ansprüchen 1 bis 9 für die Herstellung von Medikamenten zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Thrombose, Arteriosklerose, Apoplexie, Angina pectoris, Claudicatio intermittens, kardiovaskulären Erkrankungen und Krebs.
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