DE602004010298T2 - Biologisch resorbierbare beschichtungen für implantierbare vorrichtungen auf basis von poly(esteramiden) und herstellungsverfahren dafür - Google Patents

Biologisch resorbierbare beschichtungen für implantierbare vorrichtungen auf basis von poly(esteramiden) und herstellungsverfahren dafür Download PDF

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Description

  • HINTERGRUND
  • 1. Bereich der Erfindung
  • Die Erfindung richtet sich auf Beschichtungen für Arzneimittelzuführungssysteme, wie etwa Gefäßstents, die Arzneimittel eluieren, und Verfahren zu deren Herstellung.
  • 2. Beschreibung des Standes der Technik
  • Perkutane transluminale Koronarangioplastie (PTCA) ist ein Verfahren zum Behandeln von Herzkrankheit. Eine Katheteranordnung mit einem Ballonteil wird perkutan in das kardiovaskuläre System eines Patienten über die Oberarmarterie oder Oberschenkelarterie eingeführt. Die Katheteranordnung wird durch das Koronargefäßsystem geführt bis der Ballonteil über der okklusiven Läsion positioniert ist. Wenn er in Position über der Läsion ist, wird der Ballon auf eine vorbestimmte Größe aufgeblasen, um radial gegen den Arteriosklerosebelag der Läsion zu drücken, um die Lumenwand zu rekonstruieren. Der Ballon wird dann auf ein kleineres Profil entleert, um es zu erlauben den Katheter aus der Gefäßanordnung des Patienten zu entfernen.
  • Ein Problem das mit dem obigen Verfahren verbunden ist, umfasst die Bildung von Intimalappen oder verletzten Arterienauskleidungen, die zusammenbrechen können und den Durchgang okkludieren können nachdem der Ballon entleert wurde. Darüber hinaus können sich Thrombose und Restenose der Arterie über mehrere Monate nach dem Verfahren entwickeln, welche eine weitere Angioplasieverfahren oder eine chirurgische Bypassoperation erfordern können. Zum Reduzieren der teilweisen oder vollständigen Okklusion der Arterie durch den Zusammenbruch der Arterienauskleidung und zur Reduktion der Wahrscheinlichkeit der Entwicklung von Thrombose und Restenose wird ein Stent in das Lumen implantiert, um die Gefäßdurchgängigkeit beizubehalten.
  • Stents werden nicht nur als mechanische Intervention verwendet, sondern auch als Vehikel zum Bereitstellen einer pharmakologischen Therapie. Als eine mechanische Intervention wirken Stents als Gerüst, das dazu dient, die Wand des Durchgangs offen zu halten, und falls gewünscht, zu expandieren. Typischerweise können Stents komprimiert werden, sodass sie durch kleine Gefäße über Katheter insertiert werden können und dann auf einen größeren Durchmesser expandiert werden können wenn sie am gewünschten Ort sind. Beispiele in der Patentliteratur, die Stents offenbaren, die in PTCA-Verfahren angewendet wurden, umfassen Stents, die in U.S. Patent Nr. 4,733,665 von Palmaz, U.S. Patent Nr. 4,800,882 von Gianturco und U.S. Patent Nr. 4,886,062 von Wiktor dargestellt sind.
  • Eine pharmakologische Therapie kann erreicht werden durch Behandeln der Stents mit Arzneimitteln. Arzneimittel-enthaltende Stents sorgen für die lokale Verabreichung einer therapeutischen Substanz an der erkrankten Stelle. Zum Bereitstellen einer effizienten Konzentration zu der behandelten Stelle erzeugt systemische Verabreichung einer solchen Medikation häufig nachteilige oder toxische Nebenwirkungen für den Patienten. Lokale Zuführung ist ein bevorzugtes Verfahren der Behandlung da kleinere Gesamtgehalte der Medikation verabreicht werden im Vergleich mit systemischen Dosen, jedoch an einer spezifischen Stelle konzentriert sind. Lokale Zuführungssysteme erzeugen daher weniger Nebenwirkungen und erreichen vorteilhaftere Ergebnisse. Ein vorgeschlagenes Verfahren für Arzneimittel-enthaltende Stents umfasst die Verwendung eines polymeren Trägers, der auf die Oberfläche eines Stents beschichtet ist. Eine Lösung, die ein Lösungsmittel, ein Polymer, gelöst in dem Lösungsmittel, und eine therapeutische Substanz, die in dem Gemisch dispergiert ist, enthält, wird auf den Stent aufgebracht. Man lässt das Lösungsmittel verdampfen, wobei auf der Stentoberfläche eine Beschichtung des Polymers und die therapeutische Substanz imprägniert im Polymer zurückbleiben.
  • Poly(esteramide), wie in U.S. Patent Nr. 6,503,538 von Chu et al. sind eine Kategorie von Polymeren, die gut geeignet sind für Stentbeschichtungen. Poly(esteramide) sind sehr biokompatibel und sind eine effektive Matrix für die Zuführung von Arzneimitteln. Jedoch können Verbesserungen der Eigenschaften von Poly(esteramiden) gemacht werden. Zum Beispiel sind die Poly(esteramide), die von Chu et al. beschrieben werden, zu weich und klebrig, wodurch bewirkt wird, dass diese Poly(esteramide) an Ballonoberflächen haften. Zusätzlich neigen die von Chu et al. beschriebenen Poly(esteramide) dazu während des Ethylenoxid (ETO)-Sterilisationsprozesses zu fließen. Demgemäß besteht ein Bedarf über Poly(esteramide) zu verfügen, die Einheiten enthalten, die von Monomeren stammen, die identisch oder ähnlich U.S. Patent Nr. 6,503,538 sind, mit verbesserter Härte, erhöhter Haftfähigkeit an Ballonoberlächen und höherer Beständigkeit gegenüber Fließen während des Verfahrens der ETO-Sterilisierung.
  • ZUSAMMENFASSUNG
  • Es wird ein medizinischer Gegenstand bereitgestellt, umfassend ein implantierbares Substrat mit einer Beschichtung, wobei die Beschichtung das polymere Produkt der Reaktion zwischen einem Dioldiamin und einer Dicarbonsäure umfasst, worin das Dioldiamin die Struktur
    Figure 00030001
    aufweist, worin:
    R Wasserstoff, Methyl, iso-Propyl, sek-Butyl, iso-Butyl, Benzyl, Methylmercaptoethyl, Methylenamid oder Ethylenamid ist und
    x eine ganze Zahl zwischen 2 und 16 ist;
    worin das polymere Produkt die Struktur
    Figure 00040001
    aufweist, worin
    R Wasserstoff, Methyl, iso-Propyl, sek-Butyl, iso-Butyl, Benzyl, Methylmercaptoethyl, Methylenamid oder Ethylenamid ist,
    x eine ganze Zahl zwischen 2 und 16 ist,
    y eine ganze Zahl zwischen 0 und 16 ist und
    n eine ganze Zahl zwischen 35 und 1100 ist.
  • Das Dioldiamin kann ein Produkt der Kondensation einer Aminosäure und eines Diols sein. Beispiele von Aminosäuren, die verwendet werden können zum Herstellen des Dioldiamins umfassen Glycin, Alanin, Valin, Isoleucin, Leucin, Phenylalanin, Methionin, Asparagin, Glutamin, Prolin und Gemische davon. Beispiele von Diolen, die zum Herstellen des Dioldiamins verwendet werden können, umfassen Ethylenglykol, 1,2-Propandiol, 1,3-Propandiol, 1,4-Butandiol, 1,5-Pentandiol, 1,6-Hexandiol, 1,7-Heptandiol, 1,8-Octandiol, 1,9-Nonandiol, 1,10-Decandiol, 1,11-Undecandiol und 1,12-Dodecandiol und Gemische davon. Beispiele von Dicarbonsäuren, die verwendet werden können zum Umsetzen mit dem Dioldiamin, umfassen Oxalsäure, Malonsäure, Succinsäure, Glutarsäure, Adipinsäure, Pimelinsäure, Suberinsäure, Azelainsäure, Sebacinsäure, Undecandisäure, Dodecandisäure, Brassylsäure, Tetradecandisäure, Pentadecandisäure, Thapsiasäure und Gemische davon.
  • Ein medizinischer Gegenstand umfassend ein implantierbares Substrat mit einer Beschichtung wird bereitgestellt, wobei die Beschichtung ein Kondensationscopolymer mit einer Formel
    Figure 00050001
    umfasst, worin:
    R ausgewählt ist aus einer Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Methyl, iso-Propyl, sek-Butyl, iso-Butyl, Benzyl, Methylmercaptoethyl, Methylenamid und Ethylenamid;
    x eine ganze Zahl mit einem Wert zwischen 2 und 16 ist,
    y eine ganze Zahl mit einem Wert zwischen 0 und 16 ist und
    n eine ganze Zahl mit einem Wert zwischen 35 und 1100 ist.
  • Ein medizinischer Gegenstand wird bereitgestellt, umfassend ein implantierbares Substrat mit einer Beschichtung, wobei die Beschichtung ein Kondensationscopolymer mit einer Formel
    Figure 00050002
    umfasst, worin:
    x eine ganze Zahl mit einem Wert zwischen 2 und 16 ist, y eine ganze Zahl mit einem Wert zwischen 0 und 16 ist und n eine ganze Zahl mit einem Wert zwischen 35 und 1100 ist.
  • Ein Verfahren zum Herstellen eines medizinischen Gegenstandes wird bereitgestellt, wobei das Verfahren das Synthetisieren eines Kondensationscopolymers und das Bilden einer Beschichtung, umfassend das Copolymer auf mindestens einem Teil eines implantierbaren Substrats, umfasst, wobei das Synthetisieren des Copolymers die Reaktion eines Dioldiamins mit einer Dicarbonsäure ist, worin das Dioldiamin eine Struktur
    Figure 00060001
    aufweist, worin:
    R Wasserstoff, Methyl, iso-Propyl, sek-Butyl, iso-Butyl, Benzyl, Methylmercaptoethyl, Methylenamid oder Ethylenamid ist und
    x eine ganze Zahl zwischen 2 und 16 ist;
    worin das polymere Produkt die Struktur
    Figure 00060002
    aufweist, worin
    R Wasserstoff, Methyl, iso-Propyl, sek-Butyl, iso-Butyl, Benzyl, Methylmercaptoethyl, Methylenamid oder Ethylenamid ist,
    x eine ganze Zahl zwischen 2 und 16 ist,
    y eine ganze Zahl zwischen 0 und 16 ist und
    n eine ganze Zahl zwischen 35 und 1100 ist.
  • Ein Verfahren zum Herstellen eines medizinischen Gegenstandes wird bereitgestellt, wobei das Verfahren das Synthetisieren eines Kondensationscopolymers und das Bilden einer Beschichtung, umfassend das Copolymer auf mindestens einem Teil eines implantierbaren Substrats, umfasst, wobei das Kondensationscopolymer eine Formel:
    Figure 00060003
    aufweist, worin:
    R ausgewählt ist aus einer Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Methyl, iso-Propyl, sek-Butyl, iso-Butyl, Benzyl, Methylmercaptoethyl, Methylenamid und Ethylenamid;
    x eine ganze Zahl mit einem Wert zwischen 2 und 16 ist,
    y eine ganze Zahl mit einem Wert zwischen 0 und 16 ist und
    n eine ganze Zahl mit einem Wert zwischen 35 und 1100 ist.
  • Ein Verfahren zum Herstellen eines medizinischen Gegenstandes wird bereitgestellt, wobei das Verfahren das Synthetisieren eines Kondensationscopolymers und das Bilden einer Beschichtung, die auf dem Copolymer basiert, auf mindestens einem Teil eines implantierbaren Substrats, umfasst, wobei das Kondensationscopolymer die Formel:
    Figure 00070001
    aufweist, worin:
    x eine ganze Zahl mit einem Wert zwischen 2 und 16 ist, y eine ganze Zahl mit einem Wert zwischen 0 und 16 ist, und n eine ganze Zahl mit einem Wert zwischen 35 und 1100 ist.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG
  • 1. Ausdrücke und Definitionen
  • Die folgenden Definitionen treffen zu:
    Der Ausdruck „biologisch absorbierbare" Beschichtungen und/oder Polymere ist definiert als Beschichtungen und/oder Polymere, die vollständig abgebaut, gelöst und/oder erodiert werden können, wenn sie Körperfluiden, wie etwa Blut, ausgesetzt werden und schrittweise resorbiert, absorbiert und/oder eliminiert werden durch den Körper. Die Prozesse zum Abbauen und eventuellen Absorbieren und Eliminieren der Beschichtung und/oder des Polymers können z.B. bewirkt werden durch Hydrolyse, enzymatische Wirkung, Oxidation, Phagozytose, Stoffwechselprozesse, Masse- oder Oberflächenerosion und dgl.
  • Wann immer Bezug genommen wird auf „biologisch absorbierbare" Stentbeschichtungen und/oder Polymere, die solche Stentbeschichtungen bilden, versteht es sich, dass nachdem der Prozess des Abbaus, der Lösung, Erosion, Absorption und/oder Resorption abgeschlossen worden ist, keine Beschichtung auf dem Stent verbleiben wird.
  • Der Ausdruck „Poly(esteramid)" oder „PEA" ist definiert als ein Polymer mit mindestens einer Esterbindung (I) und mindestens einer Amidbindung (II):
    Figure 00080001
  • Der Ausdruck „Kondensationscopolymer" ist definiert als ein Copolymer, das ein Produkt eines Polykondensationsprozesses von zwei Monomeren ist. „Polykondensation" ist definiert gemäß der Definition, die von der IUPAC (The International Union for Pure and Applied Chemistry)" verwendet wird. Die IUPAC definiert „Polykondensation" als einen Polymerisationsprozess, worin das Wachstum der Polymerketten durch Kondensationsreaktion zwischen Molekülen aller Polymerisationsgrade fortschreitet (Definition 3.7).
  • 2. Ausführungsformen der Erfindung
  • Eine Beschichtung für eine implantierbare medizinische Vorrichtung, wie etwa ein Stent, kann gemäß den Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung eine Mehrschichtstruktur sein, die jede beliebige der folgenden vier Schichten oder eine beliebige Kombination davon enthalten kann:
    • (a) eine Grundschicht;
    • (b) eine Arzneimittel-Polymer-Schicht (ebenfalls als „Reservoir" oder „Reservoirschicht" bezeichnet), umfassend ein Kondensationscopolymer und ein Arzneimittel, oder alternativ eine Polymer-freie Arzneimittelschicht;
    • (c) eine Oberschicht; und/oder
    • (d) eine Deckschicht.
  • Jede beliebige der Schichten der Stentbeschichtung kann auf dem Stent gebildet werden durch Lösen des Kondensationscopolymers oder eines Gemisches des Kondensationscopolymers in einem Lösungsmittel oder einem Gemisch von Lösungsmitteln und Aufbringen der resultierenden Copolymerlösung auf den Stent durch Besprühen oder Eintauchen des Stents in die Lösung. Nachdem die Lösung auf den Stent aufgebracht worden ist, wird die Beschichtung getrocknet, indem man das Lösungsmittel verdampfen lässt. Der Trocknungsprozess kann beschleunigt werden, wenn das Trocknen bei einer erhöhten Temperatur durchgeführt wird.
  • Zum Einbringen eines Arzneimittels in die Reservoirschicht kann das Arzneimittel kombiniert werden mit der Copolymerlösung, die auf den Stent, wie oben beschrieben, aufgebracht wird. Alternativ kann zum Herstellen eines Polymer-freien Reservoirs das Arzneimittel in einem geeigneten Lösungsmittel oder Gemisch von Lösungsmitteln gelöst werden und die resultierende Arzneimittellösung kann auf den Stent aufgebracht werden durch Besprühen oder Eintauchen des Stents in die Arzneimittellösung.
  • Anstelle des Einbringens des Arzneimittels als eine Lösung kann das Arzneimittel als ein kolloidales System, wie etwa als Suspension, in einer geeigneten Lösungsmittelphase eingebracht werden. Um die Suspension herzustellen, kann das Arzneimittel in der Lösungsmittelphase dispergiert werden unter Verwendung herkömmlicher Techniken, die in der Kolloidchemie verwendet werden. In Abhängigkeit von einer Vielzahl von Faktoren, z.B. der Natur des Arzneimittels, kann der Fachmann in der Technik das Lösungsmittel zum Bilden der Lösungsmittelphase der Suspension als auch die Menge Arzneimittel, die in der Lösungsmittelphase zu dispergieren ist, auswählen. Die Suspension kann gemischt werden mit einer Kondensationscopolymerlösung und das Gemisch kann auf den Stent wie oben beschrieben aufgebracht werden. Alternativ kann die Arzneimittelsuspension werden ohne Mischen mit der Copolymerlösung auf den Stent aufgebracht.
  • Die Arzneimittelpolymerschicht kann direkt auf mindestens einen Teil der Stentoberfläche aufgebracht werden, um als ein Reservoir für mindestens ein aktives Mittel oder ein Arzneimittel zu dienen, welches in die Reservoirschicht eingebracht ist. Die Grundchicht kann zwischen den Stent und der Reservoirschicht aufgebracht werden, um die Adhäsion der Arzneimittelpolymerschicht an den Stent zu verbessern. Die Oberschicht kann über mindestens einen Teil der Reservoirschicht aufgebracht werden und dient als eine Rate-limitierende Membran, die dabei hilft, die Freisetzungsrate des Arzneimittels zu steuern. In einer Ausführungsform kann die Oberschicht im Wesentlichen frei von jeglichen aktiven Mitteln oder Arzneimitteln sein. Wenn die Oberschicht verwendet wird, kann die optionale Deckschicht über mindestens einen Teil der Oberschicht aufgebracht werden, um die Arzneimittelfreisetzungsrate weiter zu steuern oder zum Verbessern der Biokompatibilität der Beschichtung, z.B. zum Ausstatten der Oberfläche der Beschichtung mit antithrombotischen und/oder Antifouling-Eigenschaften. Ohne die Oberschicht kann die Deckschicht direkt auf der Reservoirschicht abgeschieden werden.
  • In einer Ausführungsform kann jede beliebige oder es können alle der Schichten der Stentbeschichtung hergestellt werden aus einem Kondensationscopolymer, das sowohl biologisch vorteilhaft ist als auch ein biologisch abbaubares, erodierbares, absorbierbares und/oder resorbierbares Polymer ist. In einer anderen Ausführungsform kann nur die äußerste Schicht der Beschichtung auf ein solches Polymer begrenzt sein.
  • Detaillierter ausgedrückt, ist in der Stentbeschichtung, die alle vier Schichten, die oben beschrieben sind (d.h. die Grundschicht, die Reservoirschicht, die Oberschicht und die Deckschicht) aufweist, die äußerste Schicht die Deckschicht, die hergestellt wird aus einem Kondensationscopolymer, das biologisch abbaubar, erodierbar, absorbierbar und/oder resorbierbar ist. In diesem Falle können die verbleibenden Schichten (d.h. die Grundschicht, die Reservoirschicht, die Deckschicht) optional ebenfalls hergestellt werden aus einem biologisch abbaubaren Kondensationscopolymer; und das Copolymer kann das gleiche oder ein verschiedenes in jeder Schicht sein.
  • Wenn die Deckschicht nicht verwendet wird, kann die Deckschicht die äußerste Schicht sein und wird hergestellt aus einem biologisch abbaubaren Kondensationscopolymer. In diesem Falle können die verbleibenden Schichten (d.h. die Grundschicht und die Reservoirschicht) optional ebenfalls hergestellt werden aus einem biologisch abbaubaren Kondensationscopolymer; und das Copolymer kann das gleiche oder ein verschiedenes in jeder der drei Schichten sein.
  • Wenn weder Deckschicht noch Oberschicht verwendet wird, kann die Stentbeschichtung zwei Schichten aufweisen, die Grundschicht und das Reservoir. Das Reservoir ist in diesem Falle die äußerste Schicht der Stentbeschichtung und kann hergestellt werden aus einem biologisch abbaubaren Kondensationscopolymer. Optional kann die Grundschicht auch hergestellt werden aus einem biologisch abbaubaren Kondensationscopolymer. Die beiden Schichten können aus den gleichen oder verschiedenen Materialien hergestellt werden.
  • Biologisch absorbierbare Kondensationscopolymere, die zum Herstellen einer der Stentbeschichtungsschichten verwendet werden können, umfassen Poly(esteramide) (PEA). Die Synthesetechniken, die zum Erhalten der PEAs verwendet werden können, sind unten beschrieben. Im Allgemeinen sind die PEAs Produkte der Reaktion zwischen einem Vorläuferreagenz der Gruppe A und einem Vorläuferreagenz der Gruppe B. Gemäß Ausführungsformen dieser Erfindung umfassen die Vorläuferreagenzien der Gruppe A verschiedene Dioldiamine und die Vorläuferreagenzien der Gruppe B umfassen verschiedene Dicarbonsäuren. In einigen Ausführungsformen kann die Beschichtung frei von jeglichem teilchenförmigen Poly(esteramid) sein.
  • Die Vorläuferreagenzien der Gruppen A und B sind wie folgt gekennzeichnet.
  • A. Gruppe A-Reagenzien – Dioldiamine
  • Die Dioldiamine, die Gruppe A-Vorläuferreagenzien (hier nachfolgend „Reagenzien") umfassen, die verwendet werden können gemäß den Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung, sind chemische Verbindungen mit einer allgemeinen Formel (III):
    Figure 00120001
    worin R Wasserstoff, Methyl, Isopropyl, sec-Butyl, Isobutyl, Benzyl, Methylmercaptoethyl (CH2-CH2-S-CH3), Methylenamid (CH2-CO-NH2) oder Ethylenamid (CH2-CH2-CO-NH2) sein kann und x eine ganze Zahl zwischen 2 und 16 sein kann.
  • Die Reagenzien, die durch Formel (III) beschrieben werden, sind Dioldiamine, die synthetisiert werden können durch Kondensation einer Aminosäure und eines Diols. Die Synthese kann durchgeführt werden unter den Bedingungen, die die Veresterung der Aminosäure über die Carboxylgruppe der Aminosäure begünstigen. Die Reaktion kann durchgeführt werden unter dehydratisierenden Bedingungen, die wasserfreie Umgebung und eine erhöhte Temperatur, z.B. etwa 50 °C, umfassen. Die Reaktion kann katalysiert werden durch eine starke Säure oder Base, z.B. p-Toluolsulfonsäure. Wasserfreie Bedingungen können erhalten werden durch die Entfernung von Wasser über eine azeotrope Destillation des Reaktionslösungsmittel, z.B. Toluol oder Benzol.
  • Das Diol, das verwendet werden kann zum Herstellen von Dioldiaminen mit der Formel (III) hat die Formel HO-(CH2)x-OH, worin x oben definiert ist. Repräsentative Beispiele von Diolen, die verwendet werden können, umfassen Ethylenglykol, 1,2-Propandiol, 1,3-Propandiol, 1,4-Butandiol, 1,5-Pentandiol, 1,6-Hexandiol, 1,7-Heptandiol, 1,8-Octandiol, 1,9-Nonandiol, 1,10-Decandiol, 1,11-Undecandiol, 1,12-Dodecandiol oder Gemische davon.
  • Die Aminosäure, die verwendet werden kann zum Herstellen von Dioldiaminen mit der Formel (III) hat die Formel H2N-CHR-COOH, worin R oben definiert ist. Solche Aminosäuren, die verwendet werden können, sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Tabelle 1
    Figure 00140001
  • Zusätzlich zu den in Tabelle 2 aufgelisteten Aminosäuren können alternativ andere Aminosäuren verwendet werden, z.B. Prolin (2-Pyrrolidincarbonsäure).
  • Entweder eine Aminosäure oder zwei verschiedene Aminosäuren können verwendet werden zum Synthetisieren von Dioldiaminen mit der Formel (III). Wenn eine Aminosäure verwendet wird, können zwei Moläquivalente der Aminosäure pro einem Moläquivalent eines oben beschriebenen Diols verwendet werden. Wenn zwei verschiedene Aminosäuren verwendet werden, wird ein Moläquivalent der ersten Aminosäure plus ein Moläquivalent der zweiten Aminosäure pro einem Moläquivalent eines Diols verwendet.
  • B. Gruppe B-Reagenzien – Dicarbonsäuren
  • Die Dicarbonsäure, die Gruppe B-Reagenzien umfasst, die zum Synthetisieren der biologisch absorbierbaren Kondensationscopolymere gemäß den Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sind chemische Verbindungen mit der allgemeinen Formel (IV):
    Figure 00150001
    worin y eine ganze Zahl zwischen 0 und 16 sein kann. Einige Beispiele von Dicarbonsäuren, die durch Formel (IV) beschrieben werden, die verwendet werden können, sind in Tabelle 2 zusammengefasst. Gemische der Carbonsäuren, die in Tabelle 2 dargestellt sind, können ebenfalls verwendet werden, falls dies gewünscht ist. Tabelle 2
    Nr. y Dicarbonsäure (HOOC-(CH2)y-COOH)
    Formel Name
    1 0 HOOC-COOH Oxalsäure (Ethandisäure)
    2 1 HOOC-CH2-COOH Malonsäure (Propandisäure)
    3 2 HOOC-(CH2)2-COOH Succinsäure (Butandisäure)
    4 3 HOOC-(CH2)3-COOH Glutarsäure (Pentandisäure)
    5 4 HOOC-(CH2)4-COOH Adipinsäure (Hexandisäure)
    6 5 HOOC-(CH2)5-COOH Pimelinsäure (Heptandisäure)
    7 6 HOOC-(CH2)6-COOH Suberinsäure (Ocatandisäure)
    8 7 HOOC-(CH2)7-COOH Azelainsäure (Nonandisäure)
    9 8 HOOC-(CH2)8-COOH Sebacinsäure (Decandisäure)
    10 9 HOOC-(CH2)9-COOH Nonan-1,9-dicarbonsäure (Undecandisäure)
    11 10 HOOC-(CH2)10-COOH Decan-1,10-dicarbonsäure (Dodecandisäure)
    12 11 HOOC-(CH2)11-COOH Brassylsäure (Tridecandisäure)
    13 12 HOOC-(CH2)12-COOH Dodecan-1,12-dicarbonsäure (Tetradecandisäure)
    14 13 HOOC-(CH2)13-COOH Tridecan-1,13-dicarbonsäure (Petandecandisäure)
    15 14 HOOC-(CH2)14-COOH Thapsiasäure (Hexadecandisäure)
  • Wie oben angeführt, kann zum Synthetisieren der PEAs mindestens ein Reagenz der Gruppe A umgesetzt werden mit mindestens einem Reagenz der Gruppe B. Direktes Koppeln der Dioldiamine mit den Dicarbonsäuren kann durchgeführt werden unter Verwendung von Säure oder Katalyse unter Dehydratisierungsbedingungen. Zum Durchführen des Kopplungsverfahrens mit weniger Nebenreaktionen kann die Dicarbonsäure vorausgehend aktiviert werden mit einem Carbodiimid, wie etwa 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) oder 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (EDC). Alternativ kann anstelle einer Dicarbonsäure ein Derivat davon, wie etwa ein Disäurechlorid, Disäurebromid oder p-Nitrophenolderivat, verwendet werden.
  • Gemäß einer Ausführungsform können als ein Ergebnis der Synthese biologisch absorbierbare PEAs mit einer allgemeinen Formel (V) erhalten werden:
    Figure 00170001
    worin R, x und y wie oben definiert sind und n eine ganze Zahl mit einem Wert zwischen etwa 35 und etwa 1100, z.B. zwischen 90 und 650, ist.
  • Gemäß einer anderen Ausführungsform, falls die verwendete Aminosäure Prolin ist, können biologisch absorbierbare PEAs mit der allgemeinen Formel (VI) erhalten werden:
    Figure 00170002
    worin x, y und n wie oben definiert sind.
  • Ein Beispiel des Verfahrens der Synthese von Poly(esteramid) mit der allgemeinen Formel (V) kann die Synthese des Poly(esteramids) sein, das auf Alanin, Adipinsäure und 1,6-Hexandiol basiert, entsprechend dem folgenden Verfahren.
  • Zuerst können zwei Äquivalente L-Alanin kombiniert werden in der Benzollösung mit einem Äquivalent 1,6-Hexandiol und mit mindestens zwei Äquivalenten p-Toluolsulfonsäure. Anstelle von Benzol können Toluol oder Chloroform verwendet werden, falls dies gewünscht ist. Das Gemisch kann auf Rückfluss erhitzt werden und azeotrope Destillation unter Verwendung einer Dean-Stark-Falle kann verwendet werden, um erzeugtes Wasser zu entfernen. Als ein Ergebnis kann das di-p-Toluolsulfonsäuresalz von bis-(L-Alanin)-1,6-hexylendiester (Monomer 1) erhalten werden.
  • Als nächstes kann Adipinsäure aktiviert werden durch Umsetzen von einem Äquivalent Adipoylchlorid mit zwei Äquivalenten p-Nitrophenol, in der Tetrahydrofuran-(THF)-Lösung, mit mindestens zwei Äquivalenten Triethylamin, um di-p-Nitrophenyladipat (Monomer 2) zu erhalten. Anstelle von THF können Diethylether oder p-Dioxan verwendet werden, falls dies gewünscht ist. Sowohl Monomer 1 als auch Monomer 2 können eine Stöchiometrie aufweisen, die so nahe wie möglich 1:1 ist, um hohe Molekulargewichte zu erreichen.
  • Schließlich kann ein Äquivalent Monomer 1 umgesetzt werden mit einem Äquivalent Monomer 2 und mindestens zwei Äquivalenten Triethylamin in trockenem N,N-Dimethylacetamid (DMAC). Alternativ können Dimethylformamid (DMF) oder Dimethylsulfoxid (DMSO) anstelle von DMAC umgesetzt werden. Das Verhältnis der Monomeren 1 und 2 kann, muss jedoch nicht, 1:1 sein. Im Allgemeinen ist das molare Verhältnis der beiden Monomere innerhalb von 10 % zueinander, in Abhängigkeit von dem gewünschten Molekulargewicht des letztendlichen Polymers. Das Verhältnis kann von 1:1 abweichen, jedoch im Falle einer Abweichung endet die Polymerisation bei einem geringeren Molekulargewicht.
  • Nach Vereinigen der Recktanten bei Raumtemperatur kann das Gemisch unter Rühren bei etwa 80 °C für etwa 16 Stunden erhitzt werden. Das viskose Reaktionsgemisch kann auf Raumtemperatur gekühlt, mit einer Menge Alkohol (wie etwa Methanol oder Ethanol), die zumindest gleich dem Reaktionsvolumen ist, verdünnt werden, und in Wasser gegossen werden. Als ein Ergebnis kann das fertige Polymer, Copoly-[N,N'-adipoyl-bis-(L-Alanin)-1,6-hexylendiester] hergestellt werden. Das präzipitierte Polymer kann isoliert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet werden.
  • Jede Schicht der Stentbeschichtung kann eine beliebige Menge der biologisch absorbierbaren Kondensationscopolymere, die oben beschrieben sind, oder ein Gemisch von mehr als einem solcher Copolymere enthalten. Wenn weniger als 100 % der Schicht aus den biologisch absorbierbaren Kondensationscopolymeren, die oben beschrieben sind, hergestellt wird, können alternative Polymere den Rest umfassen. Es ist bevorzugt, dass das alternative Polymer biologisch abbaubar ist, jedoch kann es auch ein nicht biologisch abbaubares sein. Beispiel für alternative Polymere, die verwendet werden können, umfassen Polyacrylate, wie etwa Poly(butylmethacrylat), Poly(ethylmethacrylat) und Poly(ethylmethacrylatcobutylmethacrylat) und fluorierte Polymere und/oder Copolymere, wie etwa Poly(vinylidenfluorid) und Poly(vinylidenfluorid-cohexafluorpropen), Poly(N-vinylpyrrolidon), Poly(hydroxyvalerat), Poly(L-milchsäure), Polycaprolacton, Poly(lactid-coglykolid), Poly(hydroxybutyrat), Poly(hydroxybutyratcovalerat), Polydioxanon, Polyorthoester, Polyanhydrid, Poly(glykolsäure), Poly(D,L-Milchsäure), Poly(glykolsäurecotrimethylencarbonat), Polyphosphoester, Polyphosphoesterurethan, Poly(aminosäuren), Cyanoacrylate, Poly(trimethylencarbonat), Poly(iminocarbonat), Copoly(etherester), Polyalkylenoxalate, Polyphosphazene, Biomoleküle (wie etwa Fibrin, Fibrinogen, Cellulose, Stärke, Collagen und Hyaluronsäure), Polyurethane, Silikone, Polyester, Polyolefine, Polyisobutylen und Ethylen-alphaolefincopolymere, Vinylhalogenidpolymere und Copolymere (wie etwa Polyvinylchlorid), Polyvinylether (wie etwa Polyvinylmethylether), Polyvinylidenchlorid, Polyacrylnitril, Polyvinylketone, Polyvinylaromaten (wie etwa Polystyrol), Polyvinylester (wie etwa Polyvinylacetat), Copolymere von Vinylmonomeren miteinander und Olefinen, z.B. Poly(ethylencovinylalkohol) (EVAL), Ethylenmethylmethacrylatcopolymere, Acrylnitrilstyrolcopolymere, ABS-Harze und Ethylenvinylacetatcopolymere; Polyamide (wie etwa Nylon 66 und Polycaprolactam), Alkydharze, Polycarbonate, Polyoxymethylene, Polyimide, Polyether, Epoxyharze, Polyurethane, Rayon, Rayontriacetat, Cellulose, Celluloseacetat, Cellulosebutyrat, Celluloseacetatbutyrat, Cellophan, Cellulosenitrat, Cellulosepropionat, Celluloseether und Carboxymethylcellulose.
  • Repräsentative Beispiele einiger Lösungsmittel, die geeignet sind zum Herstellen der Stentbeschichtungen umfassen DMAC, DMF, THF, 100 %-iges absolutes Ethanol, Cyclohexanon, Xylol, Toluol, Aceton, Isopropanol, Methylethylketon, Propylenglykolmonomethylether, Methylbutylketon, Ethylacetat, n-Butylacetat und Dioxan. Einige Lösungsmittelgemische können ebenso verwendet werden. Repräsentative Beispiele der Gemische umfassen:
    • (1) DMAC und Methanol (z.B. ein 50:50-Gemisch bezüglich der Masse);
    • (2) Wasser, i-Propanol und DMAC (z.B. ein 10:3:87-Gemisch bezüglich der Masse);
    • (3) i-Propanol und DMAC (z.B. 80:20-, 50:50- oder 20:80-Gemische bezüglich der Masse);
    • (4) Aceton und Cyclohexanon (z.B. 80:20-, 50:50- oder 20:80-Gemische bezüglich der Masse),
    • (5) Aceton und Xylol (z.B. 50:50-Gemisch bezüglich der Masse);
    • (6) Aceton, FLUR REMOVER AMS und Xylol (z.B. ein 10:50:40-Gemisch bezüglich der Masse); und
    • (7) 1,1,2-Trichlorethan und Chloroform (z.B. ein 80:20-Gemisch bezüglich der Masse).
  • FLUX REMOVER AMS ist ein Handelsname eines Lösungsmittels, das hergestellt wird von Tech Spray, Inc. in Amarillo, Texas, umfassend etwa 93,7 % eines Gemisches von 3,3-Dichlor-1,1,1,2,2-pentafluorpropan und 1,3-Dichlor-1,1,2,2,3-pentafluorpropan und wobei der Rest Methanol ist, mit Spurenmengen von Nitromethan. Der Fachmann in der Technik wird das Lösungsmittel oder ein Gemisch von Lösungsmitteln, das geeignet ist für ein spezielles Polymer, das zu lösen ist, auswählen.
  • Die therapeutische Substanz, die in der Reservoirschicht verwendet werden kann, kann jede beliebige Substanz umfassen, die in der Lage ist zum Ausüben einer therapeutischen oder prophylaktischen Wirkung für einen Patienten. Die therapeutische Substanz kann Kleinmolekülsubstanzen, Peptide, Proteine, Oligonukleotide und dgl. umfassen. Die therapeutische Substanz könnte z.B. ausgestaltet sein, um die Aktivität von vaskulären glatten Muskelzellen zu inhibieren. Sie kann gerichtet sein auf die Inhibierung anormaler oder ungeeigneter Migration und/oder Proliferation von glatten Muskelzellen, um Restenose zu inhibieren.
  • Beispiele therapeutischer Substanzen, die verwendet werden können, umfassen Antiproliferationssubstanzen, wie etwa Actinomycin D oder Derivate und Analoga davon (hergestellt von Sigma-Aldrich in Milwaukee, Wisconsin, oder COSMEGEN, erhältlich von Merck). Synonyme für Actinomycin D umfassen Dactinomycin, Actinomycin IV, Actinomycin I1, Actinomycin X1 und Actinomycin C1. Das aktive Mittel kann auch unter den Begriff antineoplastische, entzündungshemmende Antiplättchen-, Antikoagulations-, Antifibrin-, Antithrombin-, antimitotische, antibiotische, antiallergische und Antioxidationsmittel fallen. Beispiele solcher Antineoplastika und/oder Antimiotocide umfassen Paclitaxel (z.B. TAXOL® von Bristol-Myers Squibb Co., Stamford, Conn.), Docetaxel (z.B. Taxotere® von Aventis S.A., Frankfurt, Deutschland), Methotrexat, Azathioprin, Vincristin, Vinblastin, Fluoruracil, Doxorubicinhydrochlorid (z.B. Adriamycin® von Pharmacia & Upjohn, Peapack N.J.) und Mitomycin (z.B. Mutamycin® von Bristol-Myers Squibb Co., Stamford, Conn.). Beispiele solcher Antiplättchenmittel, Antikoagulanzien, Antifibrin und Antithrombinen umfassen Natriumheparin, Heparine mit geringem Molekulargewicht, Heparinoide, Hirudin, Argatroban, Forskolin, Vapiprost, Prostacyclin und Prostacyclinanaloga, Dextran, D-phe-pro-arg-Chlormethylketon (synthetisches Antithrombin), Dipyridamol, Glycoprotein IIb/IIIa-Plättchenmembranrezeptorantagonistantikörper, rekombinantes Hirudin und Thrombininhibitoren, wie etwa ANGIOMAX (Biogen, Inc., Cambridge, Mass.). Beispiele solcher zytostatischer oder antiproliferativer Mittel umfassen Angiopeptin, Angiotensin-Konvertierungsenzyminhibitoren, wie etwa Captopril (z.B. Capoten® und Capozide® von Bristol-Myers Squibb Co., Stamford, Conn.), Cilazapril oder Lisinopril (z.B. Prinivil® und Prinzide® von Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ); Calciumkanalblocker (wie etwa Nifedipin), Colchicin, Fibroblastwachstumsfaktor(FGF)-Antagonisten, Fischöl (Omega 3-Fettsäure), Histaminantagonisten, Lovastatin (ein Inhibitor von HMG-CoA-Reduktase, ein Cholesterol-senkendes Arzneimittel, Markenname Mevacor® von Merck & Co., Inc. Whitehouse Station NJ), monoklonale Antikörper (wie etwa diejenigen, die spezifisch für Plättchen-abgeleitete Wachstumstfaktorrezeptoren (Platelet-Derived Growth Factor receptors) (PDGF) sind, Nitroprussid, Phosphodiesteraseinhibitoren, Prostaglandininhibitoren, Sumarin, Serotoninblocker, Steroide, Thioproteaseinhibitoren, Triazolopyrimidin (ein PDGF-Antagonist) und Stickoxid. Ein Beispiel eines Antiallergiemittels ist Permirolastkalium. Andere therapeutische Substanzen oder Mittel, die geeignet sein können, umfassen Alpha-Interferon, genetisch entwickelte Epithelzellen, Tacrolimus, Dexamethason und Rapamycin und strukturelle Derivate oder funktionelle Analoga davon, wie etwa 40-O-(2-Hydroxy)ethylrapamycin (bekannt durch den Handelsnamen EVEROLIMUS, erhältlich von Novartis), 40-O-(3-Hydroxy)propylrapamycin, 40-O-[2-(2-Hydroxy)ethoxy]ethylrapamycin und 40-O-Tetrazolrapamycin.
  • Die Beschichtungen und Verfahren der vorliegenden Erfindung sind beschrieben worden unter Bezugnahme auf einen Stent, wie etwa einen Ballon, der expandierbar ist, oder einen selbstexpandierbaren Stent. Die Verwendung der Beschichtung ist jedoch nicht auf Stents beschränkt und die Beschichtung kann verwendet werden mit einer Vielzahl anderer medizinischer Vorrichtungen. Beispiele der implantierbaren medizinischen Vorrichtung, die verwendet werden kann in Verbindung mit den Ausführungsformen dieser Erfindung umfassen Stentimplantate, Implantate (z.B. Aortaimplantate), künstliche Herzklappen, Zerebrospinalfluidshunts, Schrittmacher-Elektroden, Axiuskoronarshunts und Endocardialleitungen (z.B. FINELINE und ENDOTAK, erhältlich von der Guidant Corporation). Die zugrundeliegende Struktur der Vorrichtung kann nahezu jede Ausgestaltung aufweisen. Die Vorrichtung kann hergestellt sein aus einem metalllischen Material oder einer Legierung, wie etwa, ohne darauf begrenzt zu sein, Kobaltchromlegierungen (z.B. ELGILOY), Edelstahl (316L), „MP35N", „MP20N", ELASTINITE (Nitinol), Tantal, Legierungen auf Tantalbasis, Nickel-Titan-Legierung, Platin, Legierungen auf Platinbasis, wie etwa z.B. Platiniridium-Legierung, Iridium, Gold, Magnesium, Titan, Legierungen auf Titanbasis, Legierungen auf Zirkoniumbasis oder Kombinationen davon. Vorrichtungen, die aus bioabsorbierbaren oder biostabilen Polymeren hergestellt sind, können ebenfalls verwendet werden mit den Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung. In einigen Ausführungsformen kann die Vorrichtung, z.B. der Stent, hergestellt sein aus den Copolymeren der Erfindung.
  • „MP35N" und „MP20N" sind Handelsnamen für Legierungen von Kobalt, Nickel, Chrom und Molybdän, erhältlich von Standard Press Steel Co. in Jenkintown, Pennsylvania. „MP35N" besteht aus 35 % Kobalt, 35 % Nickel und 20 % Chrom und 10 % Molybdän. „MP20N" besteht aus 50 % Kobalt, 20 % Nickel, 20 % Chrom und 10 % Molybdän.
  • 3. Beispiele
  • Die folgenden Beispiele werden bereitgestellt, um die Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung weiter zu beschreiben.
  • Beispiel 1
  • Ein Copolymer, Copoly-{N,N'-sebacoyl-bis-(L-leucin)-1,6-hexylendiester} mit der Formel (VII) kann synthetisiert und in der Praxis der Erfindung verwendet werden:
    Figure 00240001
    worin n zwischen 85 und 95, zum Beispiel 90 sein kann.
  • Zum Synthetisieren des Copolymers (VII) kann eine Dioldiaminsubstanz einer Familie mit der Formel (III) umgesetzt werden mit einer Dicarbonsäuresubstanz einer Familie mit der Formel (IV).
  • Die Dioldiaminsubstanz kann das di-p.Toluolsulfonsäuresalz von bis-(L-Leucin)-1,6-hexylendiester sein und kann synthetisiert werden durch Kondensation von L-Leucin mit 1,6-Hexandiol unter Verwendung eines p-Toluolsulfonsäurekatalysators.
  • Die Dicarbonsäuresubstanz kann das di-p-Nitrophenylderivat von Sebacinsäure sein und kann synthetisiert werden durch die Kondensation von p-Nitrophenol mit Sebacoylchlorid. Die Bedingungen für die Synthese des Dioldiamins und der Dicarbonsäuresubstanzen können durch den Fachmann in der Technik bestimmt werden.
  • Die Synthese von Copolymer (VII) kann entsprechend dem folgenden Verfahren durchgeführt werden. Etwa 100,3 g (0,15 Mol) di-p-Toluolsulfonsäuresalz von bis-(L-Leucin)-1,6-hexylendiester können gemischt werden mit etwa 105 ml trockenem DMAC und können umgesetzt werden mit etwa 66,67 g (0,15 Mol) di-p-Nitrophenylsebacinat. Die Reagenzien können bei Raumtemperatur vereinigt werden in einem ein-Liter Rundkolben, der ausgestattet ist mit einem mechanischen Rührer, einem Stickstoffeinlass und einem beheizbaren Ölbad.
  • Etwa 46,2 ml (0,33 Mol) trockenes Triethylamin können dann in den Kolben unter Rühren hinzugegeben werden, die Temperatur des Reaktionsgemisches kann auf etwa 80 °C erhöht werden und die Lösung kann für etwa 10 Stunden gerührt werden. Das viskose Reaktionsgemisch kann dann auf Raumtemperatur gekühlt, verdünnt mit etwa 250 ml Ethanol und langsam zu etwa 2 Litern entionisiertem Wasser unter Rühren gegeben werden. Das Polymer kann dann isoliert werden durch Filtration, resuspendiert werden in etwa 1 Liter entionisiertem Wasser und erneut isoliert werden durch Filtration. Das Verfahren der Resuspension und Filtration kann wiederholt werden. Schließlich kann das Polymer bei etwa 30 °C unter verringertem Druck über Nacht getrocknet werden.
  • Beispiel 2
  • Ein Copolymer, Copoly-{N,N'-sebacoyl-bis-(L-leucin)-1,4-butylendiester} mit der Formel (VII) kann synthetisiert und verwendet werden in der Praxis der Erfindung:
    Figure 00250001
    worin n zwischen 140 und 160, zum Beispiel 150 ist.
  • Das Copolymer (VIII) kann auf die gleiche Art wie das Copolymer (VII), das in Beispiel 1 beschrieben ist, synthetisiert werden, ausgenommen, dass das 1,4-Butandiolderivat anstelle des 1,6-Hexandiolderivats verwendet werden kann. Im Speziellen kann das folgende Syntheseverfahren verwendet werden.
  • Etwa 99,13 g (0,15 Mol) des di-p-Toluolsulfonsäuresalzes von bis-(L-Leucin)-1,4-butylendiester können gemischt werden mit etwa 105 ml trockenem DMAC und können mit etwa 66,67 g (0,15 Mol) di-p-Nitrophenylsebacinat umgesetzt werden. Die Reagenzien können bei Raumtemperatur in einem ein-Liter Rundkolben vereinigt werden, der ausgestattet ist mit einem mechanischen Rührer, einem Stickstoffeinlass und einem beheizbaren Ölbad.
  • Etwa 46,2 ml (0,33 Mol) trockenes Triethylamin können dann in den Kolben unter Rühren gegeben werden, die Temperatur des Reaktionsgemisches kann auf etwa 80 °C erhöht werden und die Lösung kann für etwa 12 Stunden gerührt werden. Das viskose Reaktionsgemisch kann dann auf Raumtemperatur gekühlt, verdünnt mit etwa 250 ml Ethanol und langsam zu 2 Liter entionisiertem Wasser unter Rühren gegeben werden. Das Polymer kann dann isoliert werden durch Filtration, resuspendiert werden in etwa 1 Liter entionisiertem Wasser und erneut isoliert werden durch Filtration. Das Verfahren der Resuspension und Filtration kann dann wiederholt werden. Schließlich kann das Polymer bei etwa 30 °C unter verringertem Druck über Nacht getrocknet werden.
  • Beispiel 3
  • Ein Copolymer, Copoly-[N,N'-adipoyl-bis-(L-leucin)-1,4-butylendiester} mit der Formel (IX) kann synthetisiert und verwendet werden in der Praxis der Erfindung:
    Figure 00260001
    worin n zwischen 140 und 160, zum Beispiel 150 ist.
  • Das Copolymer (IX) kann auf dieselbe Art synthetisiert werden wie das Copolymer (VIII), das in Beispiel 2 beschrieben ist, ausgenommen, dass Adipinsäure anstelle von Sebacinsäure verwendet werden kann. Im Speziellen kann das folgende Syntheseverfahren verwendet werden.
  • Etwa 99,13 g (0,15 Mol) di-p-Toluolsulfonsäuresalz von bis-(L-Leucin)-1,4-butylendiester können gemischt werden mit etwa 76 ml trockenem DMAC und können umgesetzt werden mit etwa 58,2 g (0,15 Mol) di-p-Nitrophenyladipat. Die Reagenzien können bei Raumtemperatur in einem ein-Liter Rundkolben vereinigt werden, der ausgestattet ist mit einem mechanischen Rührer, einem Stickstoffeinlass und einem beheizbaren Ölbad.
  • Etwa 46,2 ml (0,33 Mol) trockenes Triethylamin können dann in den Kolben unter Rühren zugegeben werden, die Temperatur des Reaktionsgemisches kann auf etwa 80 °C erhöht werden und die Lösung kann für etwa 10 Stunden gerührt werden. Das viskose Reaktionsgemisch kann dann auf Raumtemperatur gekühlt werden, verdünnt werden mit etwa 220 ml Ethanol und langsam unter Rühren zu etwa 2 Liter entionisiertem Wasser gegeben werden. Das Polymer kann dann durch Filtration isoliert werden, resuspendiert werden in etwa 1 Liter entionisiertem Wasser und erneut isoliert werden durch Filtration. Das Verfahren der Resuspension und Filtration kann dann wiederholt werden. Schließlich kann das Polymer bei etwa 30 °C unter verringertem Druck über Nacht getrocknet werden.
  • Beispiel 4
  • Ein Copolymer, Copoly-{N,N'-adipoyl-bis-(L-alanin)-1,4-butylendiester} mit der Formel (X) kann in der Praxis der Erfindung synthetisiert und verwendet werden:
    Figure 00280001
    worin n zwischen 250 und 300, zum Beispiel 275 ist.
  • Zum Synthetisieren von Copolymer (X) kann eine Dioldiaminsubstanz einer Familie mit der Formel (III) umgesetzt werden mit einer Dicarbonsäuresubstanz der Familie mit der Formel (IV).
  • Die Dioldiaminsubstanz kann das di-p-Toluolsulfonsäuresalz von bis-(L-Alanin)-1,4-butylendiester sein und kann synthetisiert werden durch Kondensation von L-Alanin mit 1,4-Butandiol unter Verwendung eines p-Toluolsulfonsäurekatalysators.
  • Die Dicarbonsäuresubstanz kann das di-p-Nitrophenylderivat von Adipinsäure sein und kann synthetisiert werden durch die Kondensation von p-Nitrophenol mit Adipoylchlorid. Die Bedingungen zur Synthese des Dioldiamins und der Dicarbonsäuresubstanzen können bestimmt werden durch den Fachmann in der Technik.
  • Die Synthese von Copolymer (X) kann entsprechend dem folgenden Verfahren durchgeführt werden. Etwa 86,4 g (0,15 Mol) des di-p-Toluolsulfonsäuresalzes von bis-(L-Alanin)-1,4-butylendiester können mit etwa 72 ml trockenem DMAC gemischt werden und können mit etwa 58,2 g (0,15 Mol) di-p-Nitrophenyladipat umgesetzt werden. Die Reagenzien können bei Raumtemperatur in einem ein-Liter Rundkolben vereinigt werden, der ausgestattet ist mit einem mechanischen Rührer, einem Stickstoffeinlass und einem beheizbaren Ölbad.
  • Etwa 46,2 ml (0,33 Mol) trockenes Triethylamin können dann in den Kolben unter Rühren gegeben werden, die Temperatur des Reaktionsgemisches kann auf etwa 80 °C erhöht werden und die Lösung kann für etwa 16 Stunden gerührt werden. Das viskose Reaktionsgemisch kann dann auf Raumtemperatur gekühlt werden, verdünnt werden mit etwa 205 ml Ethanol und langsam zu etwa 2 Litern entionisiertem Wasser unter Rühren gegeben werden. Das Polymer kann dann isoliert werden durch Filtration, resuspendiert werden in etwa 1 Liter entionisiertem Wasser und erneut isoliert werden durch Filtration. Das Verfahren der Resuspension und Filtration kann dann wiederholt werden. Schließlich kann das Polymer bei etwa 30 °C unter verringertem Druck über Nacht getrocknet werden.
  • Beispiel 5
  • Eine erste Zusammensetzung kann hergestellt werden durch Mischen der folgenden Komponenten:
    • (a) etwa 2,0 Masse-% Copoly-{N,N'-sebacoyl-bis(L-leucin)-1,4-butylendiester}, das Copolymer mit der Formel (VIII); und
    • (b) als Rest absolutes (100 %-ig) Ethanol.
  • Die erste Zusammensetzung kann auf die Oberfläche eines blanken 12 mm kleinen VISION-Stent (erhältlich von der Guidant Corporation) aufgebracht werden. Die Beschichtung kann aufgesprüht und getrocknet werden, um eine Grundschicht zu bilden. Ein Sprühbeschichter mit einer 0,014-Runddüse, die bei Umgebungstemperatur gehalten wird, mit einem Einspeisungsdruck von 2,5 psi (0,17 atm) und einem Zerstäubungsdruck von etwa 15 psi (1,02 atm) kann verwendet werden. Etwa 20 μg der Beschichtung können pro Sprühdurchgang aufgebracht werden. Zwischen den Sprühdurchgängen kann der Stent in etwa 10 Sekunden in einem Luftstrom bei etwa 50 °C getrocknet werden. Etwa 110 μg der feuchten Beschichtung können aufgebracht werden. Die Stents können bei etwa 50 °C für etwa 1 Stunde erwärmt werden, was zu einer Grundschicht führt, die aus ungefähr 100 μg Copolymer (VII) besteht.
  • Eine zweite Zusammensetzung kann hergestellt werden durch Mischen der folgenden Komponenten:
    • (a) etwa 2,0 Masse-% Copolymer der Formel (VIII);
    • (b) etwa 2,0 Masse-% EVEROLIMUS; und
    • (c) als Rest absolutes Ethanol.
  • Die zweite Zusammensetzung kann auf die getrocknete Grundschicht aufgebracht werden unter Verwendung der gleichen Sprühtechnik und Ausstattung, die verwendet wurde zur Aufbringung der Grundschicht, um die Arzneimittelpolymerschicht zu bilden. Etwa 120 μg der feuchten Beschichtung können aufgebracht werden, gefolgt von einem Trocknen und Erwärmen bei etwa 50 °C für etwa 1 Stunde, was zu einer Arzneimittelpolymerschicht mit einem Feststoffgehalt von etwa 110 μg führt.
  • Eine dritte Zusammensetzung kann hergestellt werden durch Mischen der folgenden Komponenten:
    • (a) etwa 2,0 Masse-% Copolymer der Formel (VIII); und
    • (b) als Rest absolutes Ethanol.
  • Die dritte Zusammensetzung kann auf die getrockneten Arzneimittelpolymerschichten aufgebracht werden unter Verwendung der gleichen Sprühtechnik und Ausstattung, die verwendet wurde zum Aufbringen der Grund- und Arzneimittelpolymerschichten, um eine Oberschicht zu bilden. Etwa 220 μg der feuchten Beschichtung können aufgebracht werden, gefolgt von Trocknen und Erwärmen bei etwa 50 °C für etwa 1 Stunde, was zu einer trockenen Oberbeschichtungsschicht mit einem Feststoffgehalt von etwa 200 g führt.

Claims (22)

  1. Medizinischer Gegenstand, umfassend ein implantierbares Substrat mit einer Beschichtung, wobei die Beschichtung das polymere Produkt der Reaktion zwischen einem Dioldiamin und einer Dicarbonsäure umfasst, worin das Dioldiamin die Struktur
    Figure 00320001
    aufweist, worin: R Wasserstoff, Methyl, iso-Propyl, sek-Butyl, iso-Butyl, Benzyl, Methylmercaptoethyl, Methylenamid oder Ethylenamid ist und x eine ganze Zahl zwischen 2 und 16 ist; worin das polymere Produkt die Struktur
    Figure 00320002
    aufweist, worin R Wasserstoff, Methyl, iso-Propyl, sek-Butyl, iso-Butyl, Benzyl, Methylmercaptoethyl, Methylenamid oder Ethylenamid ist, x eine ganze Zahl zwischen 2 und 16 ist, y eine ganze Zahl zwischen 0 und 16 ist, und n eine ganze Zahl zwischen 35 und 1100 ist.
  2. Medizinischer Gegenstand nach Anspruch 1, worin das implantierbare Substrat ein Stent ist.
  3. Medizinischer Gegenstand nach Anspruch 1, worin das Dioldiamin ein Produkt der Kondensation einer Aminosäure und eines Diols ist.
  4. Medizinischer Gegenstand nach Anspruch 3, worin die Aminosäure eine Substanz umfasst mit der Formel H2N-CHR-COOH, worin R ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Methyl, iso-Propyl, sek-Butyl, iso-Butyl, Benzyl, Methylmercaptoethyl, Methylenamid und Ethylenamid.
  5. Medizinischer Gegenstand nach Anspruch 3, worin die Aminosäure ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Glycin, Alanin, Valin, Isoleucin, Leucin, Phenylalanin, Methionin, Asparagin, Glutamin, Prolin und Gemischen davon.
  6. Medizinischer Gegenstand nach Anspruch 3, worin das Diol eine Substanz umfasst, die die Formel HO-(CH2)x-OH aufweist, worin x eine ganze Zahl mit einem Wert zwischen 2 und 16 ist.
  7. Medizinischer Gegenstand nach Anspruch 3, worin das Diol ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Ethylenglykol, 1,2-Propandiol, 1,3-Propandiol, 1,4-Butandiol, 1,5-Pentandiol, 1,6-Hexandiol, 1,7-Heptandiol, 1,8-Octandiol, 1,9-Nonandiol, 1,10-Decandiol, 1,11-Undecandiol und 1,12-Dodecandiol und Gemischen davon.
  8. Medizinischer Gegenstand nach Anspruch 1, worin die Dicarbonsäure eine Substanz mit der Formel HOOC-(CH2)y-COOH umfasst, worin y eine ganze Zahl mit einem Wert zwischen 0 und 16 ist.
  9. Medizinischer Gegenstand nach Anspruch 1, worin die Dicarbonsäure ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Oxalsäure, Malonsäure, Succinsäure, Glutarsäure, Adipinsäure, Pimelinsäure, Suberinsäure, Azelainsäure, Sebazinsäure, Undecandisäure, Didecandisäure, Brassylsäure, Tetradecandisäure, Petadecandisäure, Thapsiasäure und Gemischen davon.
  10. Medizinischer Gegenstand umfassend ein implantierbares Substrat mit einer Beschichtung, wobei die Beschichtung ein Kondensationscopolymer mit einer Formel
    Figure 00340001
    umfasst, worin: R ausgewählt ist aus einer Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Methyl, iso-Propyl, sek-Butyl, iso-Butyl, Benzyl, Methylmercaptoethyl, Methylenamid und Ethylenamid; x eine ganze Zahl mit einem Wert zwischen 2 und 16 ist, y eine ganze Zahl mit einem Wert zwischen 0 und 16 ist, und n eine ganze Zahl mit einem Wert zwischen 35 und 1100 ist.
  11. Medizinischer Gegenstand umfassend ein implantierbares Substrat mit einer Beschichtung, wobei die Beschichtung ein Kondensationscopolymer mit einer Formel
    Figure 00340002
    umfasst, worin: x eine ganze Zahl mit einem Wert zwischen 2 und 16 ist, y eine ganze Zahl mit einem Wert zwischen 0 und 16 ist, und n eine ganze Zahl mit einem Wert zwischen 35 und 1100 ist.
  12. Verfahren zum Herstellen eines medizinischen Gegenstands, wobei das Verfahren umfasst: (a) Synthetisieren eines Kondensationscopolymers; und (b) Bilden einer Beschichtung, umfassend das Copolymer auf mindestens einem Teil eines implantierbaren Substrats, wobei das Synthetisieren des Copolymers die Reaktion eines Dioldiamins mit einer Dicarbonsäure ist, worin das Dioldiamin die Struktur
    Figure 00350001
    aufweist, worin: R Wasserstoff, Methyl, iso-Propyl, sek-Butyl, iso-Butyl, Benzyl, Methylmercaptoethyl, Methylenamid oder Ethylenamid ist und x eine ganze Zahl zwischen 2 und 16 ist; worin das polymere Produkt die Struktur
    Figure 00350002
    aufweist, worin R Wasserstoff, Methyl, iso-Propyl, sek-Butyl, iso-Butyl, Benzyl, Methylmercaptoethyl, Methylenamid oder Ethylenamid ist, x eine ganze Zahl zwischen 2 und 16 ist, y eine ganze Zahl zwischen 0 und 16 ist, und n eine ganze Zahl zwischen 35 und 1100 ist.
  13. Verfahren nach Anspruch 12, worin das implantierbare Substrat ein Stent ist.
  14. Verfahren nach Anspruch 12, worin das Dioldiamin ein Produkt der Kondensation einer Aminosäure und eines Diols ist.
  15. Verfahren nach Anspruch 14, worin die Aminosäure eine Substanz umfasst mit der Formel H2N-CHR-COOH, worin R ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Methyl, iso-Propyl, sek-Butyl, iso-Butyl, Benzyl, Methylmercaptoethyl, Methylenamid und Ethylenamid.
  16. Verfahren nach Anspruch 14, worin die Aminosäure ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Glycin, Alanin, Valin, Isoleucin, Leucin, Phenylalanin, Methionin, Asparagin, Glutamin, Prolin und Gemischen davon.
  17. Verfahren nach Anspruch 14, worin das Diol eine Substanz umfasst, die die Formel HO-(CH2)x-OH aufweist, worin x eine ganze Zahl mit einem Wert zwischen 2 und 16 ist.
  18. Verfahren nach Anspruch 12, worin die Dicarbonsäure eine Substanz mit der Formel HOOC-(CH2)y-COOH umfasst, worin y eine ganze Zahl mit einem Wert zwischen 0 und 16 ist.
  19. Verfahren nach Anspruch 12, worin die Diarbonsäure ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Oxalsäure, Malonsäure, Succinsäure, Glutarsäure, Adipinsäure, Pimelinsäure, Suberinsäure, Azelainsäure, Sebazinsäure, Undecandisäure, Dodecandisäure, Brassylsäure, Tetradecandisäure, Petadecandisäure, Thapsiasäure und Gemischen davon.
  20. Verfahren zum Herstellen eines medizinischen Gegenstands, wobei das Verfahren umfasst: (a) Synthetisieren eines Kondensationscopolymers; und (b) Bilden einer Beschichtung, umfassend das Copolymer auf mindestens einem Teil eines implantierbaren Substrats, wobei das Kondensationscopolymer die Formel:
    Figure 00360001
    aufweist, worin: R ausgewählt ist aus einer Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Methyl, iso-Propyl, sek-Butyl, iso-Butyl, Benzyl, Methylmercaptoethyl, Methylenamid und Ethylenamid; x eine ganze Zahl mit einem Wert zwischen 2 und 16 ist, y eine ganze Zahl mit einem Wert zwischen 0 und 16 ist, und n eine ganze Zahl mit einem Wert zwischen 35 und 1100 ist.
  21. Verfahren nach Anspruch 20, worin das implantierbare Substrat ein Stent ist.
  22. Verfahren zum Herstellen eines medizinischen Gegenstands, wobei das Verfahren umfasst: (a) Synthetisieren eines Kondensationscopolymers; und (b) Bilden einer Beschichtung, umfassend das Copolymer auf mindestens einem Teil eines implantierbaren Substrats, wobei das Kondensationscopolymer die Formel:
    Figure 00370001
    aufweist, worin: x eine ganze Zahl mit einem Wert zwischen 2 und 16 ist, y eine ganze Zahl mit einem Wert zwischen 0 und 16 ist, und n eine ganze Zahl mit einem Wert zwischen 35 und 1100 ist.
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