DE602004006135T2

DE602004006135T2 - Zubereitung zur äusserlichen anwendung zur bekämpfung von haarausfall

Info

Publication number: DE602004006135T2
Application number: DE602004006135T
Authority: DE
Inventors: Daniela Montanari; Manuela Guglielmo
Original assignee: Gecomwert Anstalt
Current assignee: Gecomwert Anstalt
Priority date: 2003-07-18
Filing date: 2004-07-05
Publication date: 2007-12-27
Anticipated expiration: 2024-07-06
Also published as: CY1107692T1; ATE360454T1; DE602004006135D1; ES2285482T3; US20060057093A1; CH693817A5; PT1646359E; WO2005007125A1; DK1646359T3; EP1646359B1; EP1646359A1

Description

Diese Erfindung betrifft das Gebiet von Präparaten zur topischen Verwendung, welche verwendet werden, um Haarausfall zu bekämpfen und/oder zu verzögern.
Haarausfall bedeutet eine Ablösung des Haars von dem Follikel und ist ein physiologisches Phänomen, welches einen Bestandteil der normalen zyklischen Reproduktion von Haar bildet.
Im Mittel übersteigt der physiologische Haarausfall 50-80 Haare pro Tag nicht. Wenn die Anzahl an ausgegangenen bzw. verlorenen Haaren größer ist als dieser Mittelwert, dann stellt dies einen anomalen Haarausfall dar.
Haarausfall ist ein Phänomen, das extreme Furcht auslöst, und für das durch die Verwendung von Produkten zu dessen Verhinderung nach Abhilfe gesucht wird.
Dies ist der Hintergrund dieser Erfindung; sie betrifft in der Tat ein Präparat zur topischen Verwendung, zur kosmetischen Verwendung, welches Haarausfall bekämpfen kann durch seine auf den Haarfollikel ausgerichtete Wirkung, der die Struktur ist, welche die Haarwurzel enthält. Das ursprüngliche Merkmal des Präparats umfasst dessen Wirkmethode, die 1) dazu beiträgt, die Elastizierung der Follikelwände zu fördern, 2) die Verankerung der Haarwurzel im Follikel erhöht, um es an Ort und Stelle zu halten und deren Ablösung zu verhindern.
Bei Haar wird unterschieden zwischen dem Schaft des Haars oder dem freien Anteil, der aus der äußeren Oberfläche der Haut herausragt, und der Wurzel, die in der Haut implantiert ist und im Follikel gehalten ist. Der tiefste Anteil der Wurzel wird als Haarbulbus (Haarzwiebel) bezeichnet.
Das Haar wächst daher innerhalb einer Einstülpung der Epidermis der Haut, dem Follikel, der somit einen epidermalen Anteil und einen äußeren Anteil, der mit der Dermis kontinuierlich ist, umfasst. Die Wand des Haarfollikels ist daher außen aus einer Bindegewebsschicht und innen aus einer Epithelschicht gebildet.
Während der Wachstumsphase (Anagen) umfasst der Follikel daher von außen nach innen die folgenden Strukturen: Bindegewebsscheide, äußere Epithelscheide, innere Epithelscheide.
Die Bindegewebsscheide umgibt den Follikel über dessen gesamte Länge und setzt sich nach unten fort in das Bindegewebe der Hautpapille. Eine Schädigung der Scheide könnte verhindern, dass ein Follikel an der normalen Wachstumsphase teilnimmt.
Die Bindegewebsscheide wird gebildet durch eine Verdickung des Bindegewebes, wobei es, in Abhängigkeit von der Orientierung, möglich ist, Kollagenfasern und elastische Fasern, eine äußere Schicht, eine innere Schicht und eine glasartige Schicht in Kontakt mit den Zellen der Epidermis des Follikels zu unterscheiden.
Die äußere Epithelscheide ist eine Fortsetzung der Hautepidermis und erstreckt sich vom Mund des Follikels, das ist die Stelle, an der das Haar herausragt, zur Haarzwiebel, wo sie sie sich innerhalb der Matrix fortsetzt. Im oberen Abschnitt weist sie eine Struktur ähnlich zu der der Epidermis auf, weiter unten wird sie nur durch die basalen und spinösen Schichten gebildet. Die Epidermis des Follikels mit der spinösen Schicht steht daher in Kontakt zu der äußersten Schicht der Wurzelscheide (Henle Schicht).
Die innere Epithelscheide umgibt und bedeckt die Haarwurzel bis zum Follikelmund, wo sie sich auflöst und aufhört. Von außen nach innen umfasst sie drei Schichten: die Henle Schicht (in Kontakt mit der Epidermis der Follikel), die Huxley Schicht und die Cuticula, die eng an die Cuticula des Haars anhaftet. Die innere Epithelscheide kann als ähnlich zu den granulären und hellen Schichten der Epidermis angesehen werden. Angesichts der strukturellen Komplexität von Follikeln ist es offensichtlich, dass ein zufrieden stellendes Funktionieren der biologischen Komponenten, die direkt oder indirekt an der Struktur des Follikels beteiligt sind, fundamental ist, um die Wurzel im Follikel zu halten, und um zu ermöglichen, dass das Haar vor dem Ausfallen einen korrekten Lebenszyklus durchläuft, den einer Wachstumsphase, einer Involutionsphase und einer Ruhephase.
Transglutaminasen sind Enzyme, die in vielen Zellkompartimenten aufgefunden werden. Die von Transglutaminasen katalysierte Vernetzung ist bei der Keratinisation der Epidermis und von Haaren von extremer Bedeutung.
Epidermale Transglutaminasen sind in der granulären Schicht lokalisiert, wo sie eine wichtige Rolle auszuführen haben; sie stabilisieren die Bindung zwischen Lysin- und Glutaminresten, um Brücken zwischen verschiedenen strukturellen Proteinen zu bilden. Diese Protein-Protein-Verknüpfung ist erforderlich, um den Einschluss von Korneozyten während des Vorgangs der Keratinisation zu bilden. Die Glutamyl-Lysin-Verknüpfungen stellen einen wichtigen Marker für normale Differenzierung der Epidermis dar. In der Tat beruhen viele der diesen Geweben zugeschriebenen Charakteristika, wie etwa Festigkeit, Stabilität und Undurchlässigkeit, zum Teil auf der Gegenwart von Transglutaminasen.
Follikuläre Transglutaminasen sind in der inneren Scheide der Wurzel lokalisiert. Indem sie Verknüpfungen zwischen strukturellen Proteinen und infolgedessen eine Vernetzung zu bilden, tragen diese Enzyme dazu bei, die Festigkeit des Haars zu erhöhen, insbesondere an der Basis, an welcher es an der Kopfhaut befestigt ist. Störungen bei der Bildung dieser Vernetzungen können zu Haaren mit einer verminderten Kohäsion oder Zugfestigkeit führen.
Da qualitative und quantitative Schädigung von Kollagen und elastischen Fasern (fundamentale Komponenten des Bindegewebes) aufgrund verschiedener Ursachen eine Wirkung auf die Elastizität der Gewebe hat, ist es wichtig, die Ernährung der epidermalen Gewebestrukturen und Bindegewebestrukturen, die in den das Follikel bildenden Scheiden vorhanden sind, und der Gewebe, die das Follikel in der Kopfhaut aufnehmen und umgeben, aufrecht zu halten. Vernetzung der Proteinstrukturen, was dazu beiträgt, die Wurzel im Follikel zu befestigen, durch die Bildung von Glutamyl-Lysin-Bindungen während des Vorgangs der Keratinisation, welche in den Scheiden stattfindet, ist ebenfalls wichtig.
Eine Störung oder Schädigung dieser Konfigurationen kann wesentliche strukturelle Änderungen und eine verminderte Kohäsion zwischen der Wurzel und dem Follikel mit sich bringen.
Das Präparat, welches die Erfindung betrifft, ist derart ausgelegt, um durch die synergistische Wirkung seiner funktionellen Komponenten Haarausfall zu verlangsamen.
Von einem Gesichtspunkt der Formulierung her macht die Erfindung Gebrauch von dem bekannten Potential gegen Haarausfall eines Vasodilatators, Benzylnikotinat (das für die Wirkung, um Haarausfall zu bekämpfen, fundamental ist, indem es durch eine lokale Erhöhung der Durchblutung dem Haar eine adäquate Zufuhr von Nährsubstanzen und Sauerstoff bereitstellt), aufgenommen in einem mit Pantothenol und Menthol angereicherten Wasser-Alkohol-Vehikel.
Das ursprüngliche Merkmal der Erfindung liegt jedoch in ihrer Wirkmethode und vor allem in dem Ziel der Wirkung, Haarausfall zu bekämpfen, was spezifisch der Haarfollikel ist. Diese Wirkung nimmt die nachfolgenden Formen an:

– sie begünstigt eine Elastisierung der Follikelwände, um zu verhindern, dass diese verhärten, aufgrund der Gegenwart von zwei Aminosäuren, Hydroxyprolin und Asparaginsäure, welche die Funktion der Bindegewebestruktur, die das Follikel umgibt und unterstützt, aufrecht halten,
– sie trägt dazu bei, die Haarwurzel in dem Follikel zu verankern, indem sie sie in ihrem Sitz hält, ein Ablösen und daher den Ausfall verzögert, durch die Gegenwart eines Enzymaktivators, der auf die Transglutaminasen wirkt.

Es ist bekannt, dass eine Hautschädigung das Ergebnis von exogenen und endogenen Faktoren ist, die für jedes Individuum spezifisch sind. Ein paar exogene schädliche Faktoren sind UV-Strahlen, freie Radikale, Altern.
Die Zellaktivität nimmt insgesamt ab, was qualitative und quantitative Schädigung von Kollagen und elastischen Fasern hervorruft. Die Geweberegeneration nimmt ab und ein Verhärten der Gewebe findet statt durch Schädigung der zellulären Komponenten, welche das Bindegewebe ausmachen, das Sklerose verhindert. All dies spiegelt sich wider in einer Abnahme der Elastizität der Haut.
Die zwei Aminosäuren Hydroxyprolin und Asparaginsäure, aufgenommen in einem Silanol, Monomethylsilanol-Hydroxyprolin-Aspartat (Silanole sind organische Silikonderivate, sehr reich an Hydroxylgruppen, und synthetisiert in der Gegenwart von verschiedenen Resten, die ihnen Stabilität und Spezifität vermitteln), haben eine zytostimulierende Wirkung. In der Tat begünstigen sie bei Fibroblasten den Prozess der Zellteilung. Die in der Dermis vorhandenen Fibroblasten synthetisieren Kollagen, Elastin und Komponenten der extrazellulären Matrix; eine Erhöhung ihrer Anzahl könnte zu einer erhöhten Synthese dieser Moleküle führen.
Es kann somit gesagt werden, dass Hydroxyprolin und Asparaginsäure in einem Komplex mit einem Silanol dazu beitragen können, die Bindegewebestrukturen zu verbessern und zu normalisieren, um Elastizität von Hautgeweben wieder herzustellen.
Die Erfinder haben es als wichtig erachtet, diese Wirkung auf die Kopfhaut anzuwenden, indem sie Monomethylsilanol-Hydroxyprolin-Aspartat als einen der Wirkbestandteile des Präparats gemäß der vorliegenden Erfindung auswählten. Wie vorstehend beschrieben, sind Haarfollikel von einer Einstülpung in der Haut abgeleitet, und umfassen einen epidermalen Anteil und einen Bindegewebsanteil, welcher in Kontinuität mit der Dermis der Haut selbst steht. Dies ist die Wirkstelle der zwei Aminosäuren Hydroxyprolin und Asparaginsäure, welche einen Bestandteil des Komplexes mit dem Silanol bilden.
Dessen Zweck ist es, ein Verhärten der Gewebe zu begrenzen, wobei man eine Elastizierung der Follikelwände begünstigt. Auf diese Weise wird den Follikeln geholfen, optimale physiologische Bedingungen aufrecht zu halten, um die Haare, die sie enthalten, in ihrem Sitz zu halten.
Die zellstimulierende Wirkung des Komplexes von Aminosäuren mit Silanol wurde in Kulturen von humanen Fibroblasten getestet. Die Erhöhung des Zellwachstums betrug 46%, wenn der Wirkstoff in dem Kulturmedium vorhanden war.
Es wird auch darauf hingewiesen, dass Silikon, als eine Komponente des vorstehend beschriebenen Komplexes, ein essentielles Element in den Mucopolysaccharid-Protein-Komplexen von Bindegewebe ist. Da es als ein Vernetzungsmittel wirkt, kann Silikon zur strukturellen Integrität des Bindegewebes, das mit der Haarzwiebel in Kontakt kommt, beitragen.
Die Erfinder haben Octylbutyrat als den so genannten Enzymaktivator identifiziert, das bedeutet, das Molekül, welches die Aktivität von Transglutaminasen in den Zellen der Kopfhaut aktivieren kann, um dazu beizutragen, die Verankerung von Haaren an ihren Befestigungsstellen zu erhöhen.
Die Wahl von Octylbutyrat stammt aus der Beobachtung, dass manche Moleküle die Synthese von Transglutaminasen induzieren können; dies veranlasste die Forscher, Natriumbutyrat zu untersuchen. Diese Substanz kann die Synthese von Transglutaminasen in Keratinozyten und die Bildung des verhornten Einschlusses der Korneozyten (Keratinozyten im endgültigen Differenzierungsstadium) stimulieren.
Da diese Substanz aufgrund ihres schlechten Geruchs in Kosmetika nicht verwendet werden kann, wurden ihre Wirkungen durch einen Ester von Buttersäure reproduziert, Octylbutyrat, ein Ester von Octanol und Buttersäure, der dann durch Hautenzyme wie etwa Esterasen hydrolysiert wird.
Die Rolle von Octylbutyrat, dem Enzymaktivator in der in Rede stehenden Erfindung ist die, die Aktivität von Transglutaminasen in den Zellen der Kopfhaut zu stimulieren, um dazu beizutragen, die Verankerung von Haaren an ihren Befestigungsstellen zu erhöhen.
Peptide, die reich an Glutamin sind und die aus Getreide stammen, reichern das Präparat an, welches die Erfindung betrifft, und tragen synergistisch zu der Aktivität von Octylbutyrat bei. In der Tat stellen sie ein hervorragendes Substrat für Transglutaminasen dar.
Ein zusätzlicher Kommentar, betreffend die vorstehenden Glutamin-Peptide: Die Aminosäure Glutamin wird als der "Brennstoff' von Zellen im Notfall angesehen, sowohl wenn Glucosemangel vorliegt als auch wenn die Zellen sich in einem Stadium von starkem Wachstum und Vermehrung befinden. Dies ist die Situation der Haarfollikelzellen während der Anagenphase. Die Glutamin-Peptide unterstützen daher das Octylbutyrat in dem in Rede stehenden Präparat, indem sie als eine Energiezufuhr für die Zellen dienen, welche eine massive Vermehrung eingehen.
Mit dem spezifischen Ziel, die Aktivitäten hinsichtlich einer Bekämpfung von Haarausfall dieses spezifischen Wirkstoffs zu bewerten, wurde eine Selbstbewertungsstudie mit 20 Freiwilligen über drei Monate gegen Placebo durchgeführt, welche die nachfolgenden Ergebnisse lieferte:

– bei der behandelten Gruppe: Vor der Behandlung hatten die meisten der Freiwilligen sichtbare Alopezie. Die Menge des Haarausfalls war groß bei 22%, mittel bei 67% und klein bei 11%. Nach dreimonatiger Behandlung mit der Lotion, die Enzymaktivator enthielt, beobachteten 67% der Freiwilligen eine Verringerung des Haarausfalls.
– bei der Placebo-Gruppe: 77% der Freiwilligen hatten sichtbare Alopezie. Die Menge des Haarausfalls war mittel bei 66% und klein bei 33%. Nach dreimonatiger Verwendung der Placebo-Lotion war der Betrag des Haarausfalls anscheinend unverändert. Es wurden keine sichtbaren Verbesserungen beobachtet.

Die Wirksamkeit des Präparats zur Bekämpfung von Haarausfall in seiner vollständigen Formulierung wurde mittels einer klinischen Studie getestet, die durch ein spezialisiertes Institut vorgenommen wurde.
20 Freiwillige männlichen und weiblichen Geschlechts mit Ausfallproblemen von Telogenhaar wurden für den Zweck ausgewählt und verwendeten das Präparat einmal pro Tag alle zwei Tage während 60 aufeinander folgenden Tagen.
Zu Beginn des Tests, nach 1-monatiger Behandlung und nach 60 Tagen Verwendung wurde der Widerstand gegen Zugbelastung mittels des Pull-Tests klinisch bewertet, und ausgegangene Haare nach Waschen der Kopfhaut unter kontrollierten Bedingungen wurden ausgezählt (Wash-Test).
Eine objektive Untersuchung des Zustands der Kopfhaut, eine subjektive Bewertung der Wirksamkeit durch die Freiwilligen und eine psychologische Bewertung in Bezug auf Zufriedenheit wurden ebenfalls durchgeführt.
Eine Analyse der Ergebnisse ergab:

– Eine statistisch signifikante Erhöhung des Widerstands gegen Zugbelastung sowohl nach 30 Tagen als auch nach 60 Tagen Anwendung des Präparats.
– Eine statistisch signifikante Abnahme der Anzahl an ausgegangenen Haaren beim Waschen nach 30 Tagen und nach 60 Tagen Anwendung des Präparats.
– Unter einem subjektiven Gesichtspunkt beobachteten die Freiwilligen eine Abnahme an Haarausfall sowie eine Verringerung des Seborrhö-Grads.

Der Gegenstand dieser Erfindung umfasst daher ein Präparat, wie im beigefügten Anspruch 1 beschrieben.
Nunmehr wird eine Beschreibung einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Präparats, in dem alle der vorstehend beschriebenen Komponenten und Wirkstoffe vorhanden sind, bereitgestellt.
Die Zusammensetzung dieser Ausführungsform umfasst:

– zwischen 0,001 und 0,2 Gew.-% Octylbutyrat,
– zwischen 0,001 und 0,2 Gew.-% Glutamin-Peptide,
– zwischen 0,001 und 0,5 Gew.-% Monomethylsilanol-Hydroxyprolin-Aspartat,
– zwischen 0,05 und 0,15 Gew.-% Benzylnikotinat,
– zwischen 0,05 und 0,5 Gew.-% Pantothenol.

Ein flüssiger Träger, beispielsweise Ethylalkohol und Wasser, eine oder mehrere Duftessenzen, wie etwa Menthol und dergleichen, und Konservierungsstoffe werden zu dieser Zusammensetzung zugegeben. Das Präparat kann eine spezifische Indikation für unterschiedliche Stadien der Schwere von Haarausfall finden, unter Verwendung steigender Prozentanteile der Wirkstoffe (Octylbutyrat, Glutamin-Peptide, Monomethylsilanol-Hydroxyprolin-Aspartat, Benzylnikotinat), proportional zu der erhöhten Intensität an Haarausfall.

Claims

Präparat zur topischen Verwendung, enthaltend Benzylnikotinat, und mit der Funktion, Haarausfall zu bekämpfen und/oder zu verzögern, dadurch gekennzeichnet, dass seine Zusammensetzung umfasst: zwei Aminosäuren, Hydroxyprolin und Asparaginsäure, in einem Komplex mit einem Silanol, – einen Enzymaktivator, umfassend Octylbutyrat.
Präparat nach Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung auch Glutamin-Peptide beinhaltet.
Präparat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Zusammensetzung auch Pantothenol umfasst.
Präparat nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass seine Zusammensetzung umfasst: a) Octylbutyrat in einer Menge zwischen 0,001 und 0,2 Gew.-%, b) Glutamin-Peptide in einer Menge zwischen 0,001 und 0,2 Gew.-%, c) Monomethylsilanol-Hydroxyprolin-Aspartat in einer Menge zwischen 0,001 und 0,5 Gew.-%, d) Benzylnikotinat in einer Menge zwischen 0,05 und 0,15 Gew.-%, e) Pantothenol in einer Menge zwischen 0,05 und 0,5 Gew.-%.
Präparat nach Anspruch 4, dem ein flüssiges Vehikel, eine oder mehrer Duftsubstanzen und Konservierungsstoffe zugesetzt sind.
Präparat nach Anspruch 5, dem Ethylalkohol, Wasser, Menthol und Konservierungsstoffe zugesetzt sind.