DE602004004710T2

DE602004004710T2 - Poröses Harzkorn und Verfahren für dessen Herstellung

Info

Publication number: DE602004004710T2
Application number: DE602004004710T
Authority: DE
Inventors: Kenjiro Mori; Tatsuya Konishi; Ayako Matsunawa
Original assignee: Nitto Denko Corp
Current assignee: Nitto Denko Corp
Priority date: 2003-08-29
Filing date: 2004-08-26
Publication date: 2007-10-31
Anticipated expiration: 2024-08-27
Also published as: CA2479586C; ES2277178T3; DE602004004710D1; US20050054742A1; ATE353928T1; CA2479586A1; AU2004205287A1; DK1510541T3; EP1510541A1; EP1510541B1; US7153890B2; AU2004205287B2

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft eine poröse Harzperle, die aus einem Styrol-Hydroxystyrol-Divinylbenzol-Copolymer besteht, und ein Verfahren zur Herstellung davon.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Als herkömmliche poröse Polystyrol-Harzperlen sind diejenigen bekannt, die aus einem Hydroxystyrol-Polyen-Copolymer bestehen (JP-A-52-23193, JP-A-58-210914), diejenigen, die aus einem Copolymerharz bestehen, das durch eine Copolymerisation von Alkoxystyrol, einem aromatischen Polyvinyl und einer aromatischen Vinylverbindung erhalten wird (JP-A-5-86132 und das Patent Nr. 2987949). Diese porösen Harzperlen werden hauptsächlich als Ionenaustauschharz, Adsorptionsmittel und dergleichen angewandt. Für eine solche Verwendung ist eine Adsorption von möglichst vielen Substanzen erwünscht. Daher umfasst die Entwicklungsrichtlinie für herkömmliche poröse Harzperlen in der Hoffnung, die Adsorbierbarkeit der Substanz pro Volumeneinheit der porösen Harzperlen zu vergrößern, darin, ihnen so viele funktionelle Gruppen wie möglich zu verleihen und ihre spezifische Oberfläche so weit wie möglich zu vergrößern.
KURZBESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung zielt auf die Bereitstellung einer neuen porösen Harzperle mit einer neuen Wirkung, die über die Wirkung einer einfachen Adsorption einer größeren Menge der Substanzen hinausgeht, die für eine Verwendung entwickelt werden kann, die von der Verwendung herkömmlicher Polystyrol-Harze vollständig verschieden ist, indem die poröse Harzperle auf der Grundlage einer neuen Richtlinie entworfen wird, die von der oben erwähnten, herkömmlich bekannten Entwicklungsrichtlinie vollständig verschieden ist, und ein Verfahren zur Herstellung davon ab.
Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben intensive Untersuchungen zum Zweck des Lösens der oben erwähnten Aufgaben durchgeführt und gefunden, dass eine poröse Harzperle mit einem bestimmten Bereich einer Menge an Hydroxylgruppen, der von dem bisher bekannten verschieden ist, und die vorzugsweise eine bestimmte Form hat, eine überlegene Wirkung als Reaktionsstelle ergeben kann, um eine chemische Synthesereaktion wirksam durchzuführen, und die vorliegende Erfindung mit den folgenden Merkmalen vervollständigt.

(1) Poröse Harzperle, umfassend ein Styrol-Hydroxystyrol-Divinylbenzol-Copolymer, das eine Hydroxylgruppe in einer Menge von 10–1000 μmol/g umfasst.
(2) Poröse Harzperle nach (1), wobei das Styrol-Hydroxystyrol-Divinylbenzol-Copolymer die folgende Struktureinheit (A):
- die folgende Struktureinheit (B):
- und die folgende Struktureinheit (C) hat:
wobei die Menge der Struktureinheit (A) in Bezug auf die Gesamtmenge der Struktureinheiten (A)–(C) 60–95 Gew.-% beträgt.
(3) Poröse Harzperle nach (1) oder (2), die eine spezifische Oberfläche von 0,1–500 m²/g, gemessen mittels eines BET-Verfahrens, aufweist. (4) Poröse Harzperle nach einem beliebigen von (1)–(3), die eine mittlere Porengröße von 0,1–200 nm, gemessen mittels Quecksilber-Porosimetrie, aufweist.
(5) Poröse Harzperle nach einem beliebigen von (1)–(4), die als synthetischer Träger eines Nucleotids oder eines Derivats davon verwendet wird.
(6) Verfahren zur Herstellung einer porösen Harzperle, umfassend die Suspensions-Copolymerisation eines Styrolmonomers, eines Acyloxystyrol-Monomers und eines Divinylbenzol-Monomers unter Verwendung eines organischen Lösungsmittels und Wasser unter Erhalt eines Styrol-Acyloxystyrol-Divinylbenzol-Copolymers und das Hydrolysieren des erhaltenen Copolymers, um das Styrol-Acyloxystyrol-Divinylbenzol-Copolymer in ein Styrol-Hydroxystyrol-Divinylbenzol-Copolymer umzuwandeln, wobei bei der Suspensions-Copolymerisation die Menge des Acyloxystyrol-Monomers in Bezug auf die Gesamtmenge des Styrolmonomers, des Acyloxystyrol-Monomers und des Divinylbenzol-Monomers 1–8 Gew.-% beträgt und bei der Suspensions-Copolymerisation das organische Lösungsmittel einen Kohlenwasserstoff und einen Alkohol umfasst.
(7) Herstellungsverfahren nach (6), wobei das Styrolmonomer Styrol umfasst, das Acyloxystyrol-Monomer p-Acetoxystyrol umfasst und das Divinylbenzol-Monomer Divinylbenzol umfasst, und bei der Suspensions-Copolymerisation die Menge des Styrols in Bezug auf die Gesamtmenge des Styrols, des p-Acetoxystyrols und des Divinylbenzols 60–95 Gew.-% beträgt.
(8) Herstellungsverfahren nach (6) oder (7), wobei bei der Suspensions-Copolymerisation das Gewicht des organischen Lösungsmittels das 0,5-bis 2,0-fache des Gesamtgewichts der Monomere beträgt.
(9) Herstellungsverfahren nach einem beliebigen von (6)–(8), wobei der oben erwähnte Kohlenwasserstoff ein aliphatischer Kohlenwasserstoff mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen ist und der oben erwähnte Alkohol ein aliphatischer Alkohol mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen ist.

Gemäß der vorliegenden Erfindung kann eine neue poröse Harzperle bereitgestellt werden, indem eine Entwicklungsrichtlinie angewandt wird, die von herkömmlichen Richtlinien verschieden ist, die die Regelung der Menge der Hydroxylgruppen eines Styrol-Copolymers in einem bestimmten Bereich einschließt. Die poröse Harzperle der vorliegenden Erfindung kann auf verschiedene Verwendungen angewandt werden. Die poröse Harzperle der vorliegenden Erfindung ist hinsichtlich der Lösungsmittelbeständigkeit, der Säurebeständigkeit und der Alkalibeständigkeit überlegen, hat eine ausreichende Härte bei Raumtemperatur und eine vergleichsweise hohe Festigkeit, wobei der Abstand zwischen benachbarten Hydroxylgruppen eingestellt wird, indem die Menge der Hydroxylgruppe geregelt wird. Als Ergebnis ist ein neuer Befund erhalten worden, wonach, wenn eine chemische Synthese in der Perle durchgeführt wird, benachbarte Synthesereaktionen sich nicht leicht gegenseitig hemmen können und folglich ein hochreines Syntheseprodukt erhalten werden kann. Somit ist die poröse Harzperle der vorliegenden Erfindung als synthetischer Träger einer bestimmten Verbindung, insbesondere eines Nucleotids oder eines Derivats davon, überlegen.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die poröse Harzperle der vorliegenden Erfindung besteht aus einem Styrol-Hydroxystyrol-Divinylbenzol-Copolymer und hat eine bestimmte Menge einer Hydroxylgruppe. Ein typisches Beispiel für das Styrol-Hydroxystyrol-Divinylbenzol-Copolymer ist ein Copolymer, das die folgenden Struktureinheiten (A)–(C) enthält.
Die Struktureinheiten der oben erwähnten (A)–(C) sind in einer typischen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung im Styrol-Hydroxystyrol-Divinylbenzol-Copolymer enthalten, und diese Struktureinheiten können wie unten aufgeführt substituiert sein.
Das eine Wasserstoffatom oder die mehreren Wasserstoffatome (einschließlich des Wasserstoffatoms des Benzolrings) der oben erwähnten Struktureinheit (A) ist bzw. sind gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom, eine Aminogruppe, eine Carboxylgruppe, eine Sulfogruppe, eine Cyangruppe, eine Methoxygruppe, eine Nitrogruppe und dergleichen substituiert.
Das eine Wasserstoffatom oder die mehreren Wasserstoffatome (einschließlich des Wasserstoffatoms des Benzolrings, aber ausschließlich des Wasserstoffatoms der Hydroxylgruppe) der oben erwähnten Struktureinheit (B) ist bzw. sind gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom, eine Aminogruppe, eine Carboxylgruppe, eine Sulfogruppe, eine Cyangruppe, eine Methoxygruppe, eine Nitrogruppe und dergleichen substituiert. Wenn die erhaltene poröse Harzperle als synthetischer Träger verwendet wird, ist hinsichtlich der Leichtigkeit der gegenseitigen Hemmung einer Synthesereaktion zwischen benachbarten Hydroxylgruppen die Bindung einer Hydroxylgruppe an einen Benzolring in der para-Position der Hauptkette wie beim oben erwähnten (B) besonders bevorzugt.
Das eine Wasserstoffatom oder die mehreren Wasserstoffatome (einschließlich des Wasserstoffatoms des Benzolrings) der oben erwähnten Struktureinheit (C) sind gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom, eine Aminogruppe, eine Carboxylgruppe, eine Sulfogruppe, eine Cyangruppe, eine Methoxygruppe, eine Nitrogruppe und dergleichen substituiert.
Das Styrol-Hydroxystyrol-Divinylbenzol-Copolymer, aus dem die poröse Harzperle der vorliegenden Erfindung besteht, kann eine Baueinheit enthalten, die von den Struktureinheiten (A)–(C) und substituierten Formen davon verschieden ist.
Die Menge der Hydroxylgruppen der porösen Harzperle der vorliegenden Erfindung beträgt 10–1000 μmol/g, vorzugsweise 50–800 μmol/g, vorzugsweise 100–500 μmol/g. Wenn eine poröse Harzperle mit einer zu kleinen Menge der Hydroxylgruppen als Träger einer chemischen Synthese eines Oligonucleotids und dergleichen verwendet wird, wird das Ausmaß der Synthese zu klein. Wenn die Menge der Hydroxylgruppe zu groß ist, erfolgen viele chemische Reaktionen, wobei die Reinheit der Zielverbindung im Reaktionsprodukt aber abnimmt. Insbesondere weist die Anzahl der Basensequenzen bei der Synthese eines Oligonucleotids die Neigung auf, kleiner als die gewünschte Anzahl zu sein, wenn die Menge der Hydroxylgruppen zu hoch ist.
Die oben erwähnte Menge der Hydroxylgruppen hängt hauptsächlich von der Menge der oben erwähnten Struktureinheit (B) (oder einer substituierten Form davon) in einem Copolymer ab. Die Menge der Hydroxylgruppen der porösen Harzperle der vorliegenden Erfindung wird mittels einer Titration auf der Grundlage von JIS K0070 gemessen, wie unten erwähnt ist.
Insbesondere wird eine Hydroxylgruppe der porösen Harzperle des Messobjekts mit einer bekannten Menge eines Acetylierungsmittels (Essigsäureanhydrid) acetyliert, und die Menge des Acetylierungsmittels (Essigsäureanhydrid), die nicht durch eine Acetylierung verbraucht wurde, wird durch eine Titration mit Kaliumhydroxid bestimmt, wodurch die Menge der Hydroxylgruppen des Messobjekts berechnet wird. Spezielle Schritte dieser Messung sind wie folgt.
Pyridin in einer Gesamtmenge von 100 ml wird zu Essigsäureanhydrid (25 g) gegeben, wodurch ein Acetylierungsmittel erhalten wird. Eine Messprobe (0,5–2 g, trockene poröse Harzperle) wird in einem Kolben abgewogen, und das oben erwähnte Acetylierungsmittel (0,5 ml) und Pyridin (4,5 ml) werden exakt zugegeben. Die Mischung im Kolben wird 2 h lang auf 95–100°C gehalten, und nach dem Abkühlenlassen auf Raumtemperatur wird destilliertes Wasser (1 ml) zugegeben. Durch ein 10-minütiges Erwärmen wird Essigsäureanhydrid, das nicht durch die Acetylierung verbraucht wurde, zersetzt. Der gesamte Inhalt des Kolbens wird in ein Becherglas übertragen, mit destilliertem Wasser auf die Gesamtmenge von 150 ml verdünnt, und die Mischung wird mit 0,5 ml einer wässrigen Kaliumhydroxid-Lösung titriert.
Getrennt wird eine Blindprobe auf dieselbe Weise wie oben, aber ohne Messprobe gemessen.
Die Menge der Hydroxylgruppen der Messprobe wird mit der folgenden Formel (1) berechnet, wobei A (μmol/g) die Menge der Hydroxylgruppen der Messprobe ist, B (ml) der Titer der wässrigen Kaliumhydroxid-Lösung aus der Messung der Blindprobe ist, C (ml) der Titer der wässrigen Kaliumhydroxid-Lösung bei der Messung der Messprobe ist, f der Faktor der wässrigen Kaliumhydroxid-Lösung ist und M (g) das Gewicht der abgewogenen Messprobe ist. A = (B – C) × 0,5 (mol/l) × f × 1000 ÷ M (1)
Die Menge der Struktureinheit (A) in Bezug auf die Gesamtmenge der Struktureinheiten (A)–(C), die im Styrol-Hydroxystyrol-Divinylbenzol-Copolymer enthalten sind, aus dem die poröse Harzperle der vorliegenden Erfindung besteht, beträgt 60–95 Gew.-%, vorzugsweise 70–90 Gew.-%.
Um ein leichtes Auftreten einer Hemmung einer Synthesereaktion zwischen benachbarten Hydroxylgruppen zu verhindern, indem man die Menge der Hydroxylgruppen der porösen Harzperle der vorliegenden Erfindung innerhalb des oben erwähnten Bereichs einstellt oder die Menge der Hydroxylgruppen steuert, beträgt die Menge der Struktureinheit (B) in Bezug auf die Gesamtmenge der Struktureinheiten (A)–(C), die im Styrol-Hydroxystyrol-Divinylbenzol-Copolymer enthalten sind, aus dem die poröse Harzperle der vorliegenden Erfindung besteht, vorzugsweise 0,15–15 Gew.-%, noch mehr bevorzugt 1–8 Gew.-%.
Um (i) die Stellen für Synthesereaktionen dadurch, dass einer Perle eine poröse Struktur verliehen wird, zu erhöhen, (ii) der Perle eine geeignete Festigkeit zu verleihen, (iii) der (bei einer Synthesereaktion verwendeten) Perle Unlöslichkeit in einem organischen Lösungsmittel und eine geeignete Quellfähigkeit zu verleihen, beträgt die Menge der Struktureinheit (C) in Bezug auf die Gesamtmenge der Struktureinheiten (A)–(C), die im Styrol-Hydroxystyrol-Divinylbenzol-Copolymer enthalten sind, aus dem die poröse Harzperle der vorliegenden Erfindung besteht, vorzugsweise 4–35 Gew.-%, noch mehr bevorzugt 5–25 Gew.-%.
Eine oder zwei Mengen der Struktureinheiten (A)–(C) in Bezug auf die Gesamtmenge der Struktureinheiten (A)–(C) können im oben erwähnten Bereich sein, und besonders bevorzugt liegt die Menge aller Struktureinheiten (A)–(C) im oben erwähnten Bereich.
Die Größe und die Oberflächenform der porösen Harzperle der vorliegenden Erfindung ist nicht besonders eingeschränkt, und ihre spezifische Oberfläche beträgt vorzugsweise 0,1–500 m²/g, noch mehr bevorzugt 10–300 m²/g, noch mehr bevorzugt 50–200 m²/g. Wenn eine poröse Harzperle mit einer zu kleinen spezifischen Oberfläche als synthetischer Träger verwendet wird, wird die Reaktionsstelle der chemischen Synthesereaktion klein, und die Menge der erhaltenen synthetisierten Substanz wird gering. Umgekehrt kann eine größere spezifische Oberfläche einer porösen Harzperle einen Fall, in dem sehr viele Mikroporen vorhanden sind, und einen Fall, in dem die Porosität hoch geworden ist, bedeuten. Wenn zu viele Mikroporen vorliegen, läuft die Synthesereaktion möglicherweise nicht glatt ab, wenn die Perle als synthetischer Träger verwendet wird, und wenn die Porosität der Mikroporen zu hoch ist, hat die Perle an sich möglicherweise eine niedrigere Festigkeit, und ihre Handhabung kann erschwert sein.
Zur Vergrößerung oder Verkleinerung der spezifischen Oberfläche bei der Bildung einer porösen Harzperle kann beispielsweise ein Verfahren, das die Steuerung der spezifischen Oberfläche einer Polystyrolharz-Perle umfasst, zweckmäßig aufgenommen werden. Ein spezielles Verfahren zum Erhalt einer porösen Harzperle mit einer spezifischen Oberfläche im oben erwähnten Bereich ist im unten aufgeführten Beispiel beispielhaft aufgeführt. Die Verfahren zum Erhalt einer porösen Harzperle mit einer großen spezifischen Oberfläche sind nachfolgend aufgeführt.

• Erhöhung des Gehalts der Struktureinheit (C) oder einer substituierten Form davon.
• Verwendung eines höheren Alkohols als desjenigen Alkohols, der als organisches Lösungsmittel für eine Suspensions-Copolymerisation zu verwenden ist.
• Einstellung des Verhältnisses der Gesamtmenge des organischen Lösungsmittels und der Gesamtmenge des Monomers während der Suspensions-Copolymerisation auf den unten erwähnten Bereich.

Zur Erzeugung einer porösen Harzperle mit einer kleinen spezifischen Oberfläche können Verfahren angewandt werden, die das Gegenteil der oben erwähnten Verfahren bewirken.
Die spezifische Oberfläche der porösen Harzperle der vorliegenden Erfindung kann mittels eines BET-Verfahrens gemessen werden.
Als Adsorptionsgas für das BET-Verfahren wird Stickstoffgas verwendet, und ein Instrument zur Messung der spezifischen Oberfläche, NOVA 1200 (hergestellt von der QuantaChrome Co.) wird verwendet. Eine Messprobe wird in diesem Instrument positioniert, bei Raumtemperatur wird 120 min lang im Vakuum entlüftet, und die spezifische Oberfläche der Probe wird mittels eines BET-Mehrpunktverfahrens gemessen.
"Perle" bedeutet bei der porösen Harzperle, dass sie eine bestimmte Form statt einer streng kugelförmigen Form hat. Die poröse Harzperle ist vorzugsweise kugelförmig, weil das Packungsverhältnis der porösen Harzperlen in einem Synthesereaktionsbehälter erhöht werden kann und die Perle nicht leicht beschädigt wird, wenn die Perle als synthetischer Träger verwendet wird. Obwohl die Größe (das Volumen) einer Perle nicht besonders eingeschränkt ist, beträgt ihre mittlere Teilchengröße vorzugsweise 1–1000 μm.
Die Größe, die Anzahl und dergleichen der Poren der porösen Harzperle der vorliegenden Erfindung sind nicht besonders eingeschränkt. Die Porengröße kann auf der Grundlage der mittleren Porengröße quantifiziert werden, und die mittlere Porengröße der porösen Harzperle der vorliegenden Erfindung beträgt vorzugsweise 0,1–200 nm, noch mehr bevorzugt 1–100 nm, am meisten bevorzugt 5–50 nm. Wenn die mittlere Porengröße der porösen Harzperle zu klein ist und wenn die poröse Harzperle der vorliegenden Erfindung als Träger einer chemischen Reaktion verwendet wird, kann die Reaktionsstelle klein werden, und eine gewünschte Reaktion kann nicht leicht ablaufen, und die Anzahl der Basensequenzen bei der Synthese von Oligonucleotiden weist die Neigung auf, kleiner als die gewünschte Anzahl zu sein. Umgekehrt wird, wenn die mittlere Porengröße der porösen Harzperle zu groß ist, die Kontakthäufigkeit der Hydroxylgruppe auf der Perlenoberfläche, bei der es sich um die oben erwähnte Reaktionsstelle handelt, mit einer in die Reaktion einbezogenen Substanz klein, was bei einem Träger von Nachteil ist.
Zur Vergrößerung oder Verkleinerung der mittleren Porengröße beim Erhalt einer porösen Harzperle kann beispielsweise ein Verfahren, das die Regelung der mittleren Porengröße einer porösen Polystyrolharz-Perle umfasst, zweckmäßig aufgenommen werden. Ein spezielles Verfahren zum Erhalt einer porösen Harzperle im oben erwähnten Bereich ist im Beispiel unten beispielhaft aufgeführt. Die Verfahren zum Erhalt einer porösen Harzperle mit einer großen mittleren Porengröße sind unten aufgeführt.

• Erhöhung des Gehalts der Struktureinheit (C) oder einer substituierten Form davon.
• Bei der unten zu erwähnenden Suspensions-Copolymerisation die Erhöhung der Menge des organischen Lösungsmittels in Bezug auf das gesamte Monomer.

Um eine poröse Harzperle mit einer kleinen mittleren Porengröße zu erzeugen, können Verfahren angewandt werden, die das Gegenteil der oben erwähnten Verfahren bewirken.
Die mittlere Porengröße der porösen Harzperle der vorliegenden Erfindung kann mittels Quecksilber-Porosimetrie gemessen werden. Insbesondere werden etwa 0,2 g einer Messprobe in einem Quecksilber-Porosimeter PoreMaster 60-GT (hergestellt von der QuantaChrome Co.) positioniert, wobei die mittlere Porengröße der Messprobe aus dem Quecksilber-Injektionsdruck unter den Bedingungen eines Quecksilber-Kontaktwinkels von 140° und einer Quecksilber-Oberflächenspannung von 480 dyn/cm bestimmt wird.
Die Verfahren zur Herstellung der porösen Harzperle der vorliegenden Erfindung sind nicht besonders eingeschränkt. Ein Herstellungsverfahren, das eine Suspensions-Copolymerisation eines jeden Monomers und das Einwirkenlassen einer Hydrolyse auf das erhaltene Copolymer umfasst, wird nachfolgend erläutert. Gemäß diesem Herstellungsverfahren werden ein Styrolmonomer, ein Acyloxystyrol-Monomer und ein Divinylbenzol-Monomer zuerst unter Verwendung eines organischen Lösungsmittels und von Wasser einer Suspensions-Copolymerisation unterzogen, wodurch ein Styrol-Acyloxystyrol-Divinylbenzol-Copolymer erhalten wird.
Das Styrolmonomer ist Styrol oder eine substituierte Form davon, wobei Styrol bevorzugt ist. Als substituierte Form von Styrol können eine Verbindung, bei der ein oder mehrere Wasserstoffatome von Styrol durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom, eine Aminogruppe, eine Carboxylgruppe, eine Sulfogruppe, eine Cyangruppe, eine Methoxygruppe, eine Nitrogruppe und dergleichen substituiert sind, erwähnt werden.
Das Acyloxystyrol-Monomer ist Acyloxystyrol oder eine substituierte Form davon, wobei unsubstituiertes p-Acetoxystyrol bevorzugt ist. Als substituierte Form von Acyloxystyrol kann eine Verbindung erwähnt werden, bei der ein oder mehrere von der Acyloxygruppe verschiedene Wasserstoffatome durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom, eine Aminogruppe, eine Carboxylgruppe, eine Sulfogruppe, eine Cyangruppe, eine Methoxygruppe, eine Nitrogruppe und dergleichen substituiert sind. Als Acyloxygruppe ist eine mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bevorzugt, wobei eine Acetoxygruppe noch mehr bevorzugt ist. Die Acyloxygruppe ist vorzugsweise an der para-Position relativ zur Vinylgruppe koordiniert.
Das Divinylbenzol-Monomer ist Divinylbenzol oder eine substituierte Form davon, vorzugsweise Divinylbenzol. Als substituierte Form von Divinylbenzol kann eine Verbindung erwähnt werden, bei der ein oder mehrere Wasserstoffatome des Divinylbenzols durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom, eine Aminogruppe, eine Carboxylgruppe, eine Sulfogruppe, eine Cyangruppe, eine Methoxygruppe, eine Nitrogruppe und dergleichen substituiert sind.
Die Menge des Acyloxystyrol-Monomers in Bezug auf die Gesamtmenge des Styrolmonomers, Acyloxystyrol-Monomers und Divinylbenzol-Monomers während der Suspensions-Copolymerisation beträgt 1–8 Gew.-%. Gemäß dem Herstellungsverfahren der vorliegenden Erfindung beeinflusst das Mischungsverhältnis des Acyloxystyrol-Monomers die Menge an Hydroxylgruppen der endgültig erhaltenen porösen Harzperle, weil ein Acyloxystyrol-Monomer schließlich zu einer Struktureinheit (B) umgewandelt wird. Weil der unten erwähnte Hydrolysegrad aber nicht immer 100% beträgt, legt die Menge des Acyloxystyrol-Monomers nicht immer allein die Menge an Hydroxylgruppen der schließlich erhaltenen porösen Harzperle fest.
Die Menge des Divinylbenzol-Monomers in der Gesamtmenge des Styrolmonomers, Acyloxystyrol-Monomers und Divinylbenzol-Monomers während der Suspensions-Copolymerisation ist nicht besonders eingeschränkt und beträgt vorzugsweise 4–35 Gew.-%, noch mehr bevorzugt 5–25 Gew.-%. Wenn diese Menge groß ist, wird ein Copolymer mit einer starren Netzwerkstruktur erhalten, und daher quillt eine poröse Harzperle nicht leicht mit einem Lösungsmittel und dergleichen, und wenn die Menge zu groß ist, werden während der Suspensions-Copolymerisation leicht Aggregate erzeugt.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird die oben erwähnte Suspensions-Copolymerisation in einem System durchgeführt, das Styrol, p-Acetoxystyrol und Divinylbenzol als Monomere enthält. Hier sind jeweils zwei Vinylgruppen von Divinylbenzol in der para-Position oder der meta-Position vorhanden. Um die oben erwähnten Mengen der Struktureinheiten (A)–(C) zu erreichen, entfallen bei der Suspensions-Copolymerisation 60–95 Gew.-%, vorzugsweise 70–90 Gew.-% auf Styrol, entfallen vorzugsweise 1–8 Gew.-% auf p-Acetoxystyrol und entfallen vorzugsweise 4–35 Gew.-%, noch mehr bevorzugt 5–25 Gew.-% auf Divinylbenzol, bezogen auf die Gesamtmenge an Styrol, p-Acetoxystyrol und Divinylbenzol. Die Menge(n) von einer oder zwei der Verbindungen Styrol, p-Acetoxystyrol und Divinylbenzol kann (können) sich im (in den) oben erwähnten Bereichen) befinden, wobei sich besonders bevorzugt alle Mengen dieser drei Monomere innerhalb der oben erwähnten Bereiche befinden.
Die Suspensions-Copolymerisation wird durchgeführt, indem die oben erwähnten Monomere und ein organisches Lösungsmittel in Wasser gerührt werden. In der vorliegenden Beschreibung bedeutet ein "organisches Lösungsmittel" ein von Wasser verschiedenes Lösungsmittel im Suspensions-Copolymerisationssystem. In der vorliegenden Erfindung umfasst das oben erwähnte organische Lösungsmittel einen Kohlenwasserstoff und einen Alkohol. Als Kohlenwasserstoff kann ein aliphatischer gesättigter oder ungesättigter Kohlenwasserstoff oder ein aromatischer Kohlenwasserstoff verwendet werden, bei dem es sich vorzugsweise um einen aliphatischen Kohlenwasserstoff mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen, noch mehr bevorzugt um n-Hexan, n-Heptan, n-Octan, Isooctan, Undecan, Dodecan und dergleichen handelt. Durch das gleichzeitige Vorhandensein eines Alkohols während der Suspensions-Copolymerisation wird die erhaltene Perle porös. Als Alkohol kann beispielsweise ein aliphatischer Alkohol erwähnt werden, wobei die Alkylgruppe vorzugsweise 5 bis 12 Kohlenstoffatome hat. Als noch mehr bevorzugter Alkohol können 2-Ethylhexylalkohol, t-Amylalkohol, Nonylalkohol, 2-Octanol, Decanol, Laurylalkohol, Cyclohexanol und dergleichen erwähnt werden.
Um die Herstellung einer porösen Harzperle mit der oben erwähnten spezifischen Oberfläche zu erleichtern, beträgt das Gewichtsverhältnis der Menge eines organischen Lösungsmittels zur Gesamtmenge der Monomere (organisches Lösungsmittel/Monomer) während der Suspensions-Copolymerisation vorzugsweise 0,5–2,0, noch mehr bevorzugt 0,8–1,5. Das Gewichtsverhältnis des Kohlenwasserstoffs und des Alkohols während der Suspensions-Copolymerisation wird zweckmäßig gemäß der speziellen Kombination von Kohlenwasserstoff und Alkohol geändert. Wenn beispielsweise Isooctan und 2-Ethylhexanol verwendet werden, beträgt das Gewichtsverhältnis der beiden (Isooctan/2-Ethylhexanol) vorzugsweise 1/9–6/4, um die spezifische Oberfläche der erhaltenen porösen Harzperle zu vergrößern.
Als Verfahren selbst der Suspensions-Copolymerisation können herkömmlicherweise bekannte Verfahren angewandt werden. Zum Beispiel können bei der Suspensions-Copolymerisation bekannte Dispersionsstabilisatoren wie Polyvinylalkohol und dergleichen, Peroxide (Polymerisationsinitiator) wie Benzoylperoxid und dergleichen verwendet werden. Die Reaktionsbedingungen für die Suspensions-Copolymerisation können zweckmäßig bestimmt werden, und beispielsweise kann ein 30 min bis 24 h langes Rühren bei 60–90°C erwähnt werden. Durch eine solche Suspensions-Copolymerisation kann ein Styrol-Acyloxystyrol-Divinylbenzol-Copolymer erhalten werden. Das erhaltene Copolymer wird zweckmäßig gewaschen, klassiert und dergleichen und dann einer unten beschriebenen Hydrolysebehandlung unterzogen.
Die Hydrolyse zur Umwandlung einer Acyloxy-Gruppe eines Styrol-Acyloxystyrol-Divinylbenzol-Copolymers zu einer Hydroxylgruppe kann mit bekannten Mitteln und unter bekannten Bedingungen durchgeführt werden, und ein Säurekatalysator kann verwendet werden, oder ein Alkalikatalysator kann verwendet werden. Ein spezielles Beispiel für die Hydrolyse ist im Beispiel unten beschrieben. Beim Verfahren der vorliegenden Erfindung ist es nicht notwendig, alle Acyloxy-Gruppen zu Hydroxylgruppen umzuwandeln (Hydrolysegrad 100%). Die poröse Harzperle der vorliegenden Erfindung kann durch die folgenden Behandlungen erhalten werden. Bei der Herstellung können Behandlungen wie ein Trocknen, Klassieren und dergleichen auch angewandt werden.
Die poröse Harzperle der vorliegenden Erfindung kann bei einer herkömmlichen Verwendung wie einem Ionenaustauschharz, einem Adsorptionsmittel und dergleichen angewandt werden, und sie kann als Träger für chemische Synthesen verwendet werden. Die poröse Harzperle der vorliegenden Erfindung wird hinsichtlich der chemischen Synthesen vorzugsweise zur Synthese eines Nucleotids wie eines Oligonucleotids und dergleichen oder eines Derivats davon verwendet. In diesem Fall kann die poröse Harzperle der vorliegenden Erfindung als Festphasenträger bei der Synthese mittels Festphasen-Phosphoamidit-Verfahren und dergleichen unter Verwendung einer herkömmlichen Glasperle und dergleichen als Festphasenträger verwendet werden. Ein Instrument zur automatischen Durchführung einer solchen Synthese ist kommerziell verfügbar, und die poröse Harzperle der vorliegenden Erfindung kann bei solchen automatischen Instrumenten direkt angewandt werden. Es wird angenommen, dass die Verwendung der porösen Harzperle der vorliegenden Erfindung als Festphasenträger zur Synthese eines Nucleotids oder eines Derivats davon die gegenseitige Hemmung von benachbarten Synthesereaktionen aufgrund des ausreichenden Abstands zwischen den benachbarten Hydroxylgruppen erschwert. Es wird erwartet, dass durch diese Maßnahme der Effekt einer hohen Reinheit des erhaltenen synthetischen Produkts erhalten werden kann, und der oben erwähnte Effekt kann weiter verstärkt werden, indem die spezifische Oberfläche und die Porengröße der porösen Harzperle gleichzeitig eingestellt werden.
Beispiele
Die vorliegende Erfindung wird unter Bezugnahme auf das Beispiel erläutert, das nicht als einschränkend aufgefasst werden darf.
(Suspensionspolymerisation)
Ein separierbarer 2-l-Kolben, der mit einer Rührvorrichtung mit zwei rostfreien Querflügel-Rührwerkzeugen (Flügellänge: 10 cm) ausgestattet war, wurde auf ein Wasserbad mit konstanter Temperatur gestellt. In diesen separierbaren Kolben wurden 48,00 g Polyvinylalkohol (hergestellt von Wako Pure Chemical Industries, Ltd., mittlerer Polymerisationsgrad: etwa 500) und 1600,00 g destilliertes Wasser gegeben, und die Mischung wurde mit 200 U./min gerührt. Während der Polymerisation wird Polyvinylalkohol ein Dispersionsstabilisator. Weiterhin wurden ein Kühlrohr und ein Stickstoff-Einlassrohr in diesen separierbaren Kolben eingeführt, und das Rühren wurde fortgesetzt, während Kühlwasser und Stickstoffgas bei der Temperatur des Wasserbades mit einer konstanten Temperatur von 55°C fließen gelassen wurden, um den Polyvinylalkohol zu lösen.
Getrennt wurde Divinylbenzol (37,50 g, Reinheit 55%, hergestellt von Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) (Gewicht des Divinylbenzols 20,63 g) in ein Becherglas gefüllt, das Styrol (52,8 g, hergestellt von Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), p-Acetoxystyrol (3,52 g, Aldrich) enthielt. Dann wurde Benzoylperoxid (1,76 g, NYPER BW, hergestellt von der NOF Corporation, Wassergehalt 25%) in dieses Becherglas gegeben und auflösen gelassen. Weiterhin wurden 2-Ethylhexylalkohol (73,90 g, hergestellt von Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) und Isooctan (31,70 g, hergestellt von Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) in dieses Becherglas gegeben, und der Gehalt dieses Becherglases wurde in den oben erwähnten separierbaren Kolben gegeben, wonach die Temperatur des Wassers im Wasserbad mit konstanter Temperatur für etwa 30 min auf 80°C erhöht wurde, während die Drehzahl der Flügel des separierbaren Kolbens auf 360 U./min gehalten wurde. Die Mischung wurde 5 h lang weiter gerührt, und das Wasser im Wasserbad mit konstanter Temperatur wurde abgelassen, um die Polymerisation abzustoppen.
(Waschen)
Der Inhalt des oben erwähnten separierbaren Kolbens wurde auf einen Papierfilter (TOYO Nr. 2) in einem Büchner-Trichter (Durchmesser: 15 cm) überführt und abgenutscht, wodurch auf dem Papierfilter ein kugelförmiges Produkt erhalten wurde. Dann wurde das Abnutschen beendet, heißes Wasser wurde auf das Produkt gegossen, die Mischung wurde mit einem Spatel gelinde gerührt, um das Produkt zu waschen, das nochmals abgenutscht wurde, um heißes Wasser zu entfernen. Diese Behandlung zielt darauf ab, Polyvinylalkohol zu entfernen, und es wurden 2 l heißes Wasser verwendet. Dann wurde das Abnutschen beendet, und das Produkt wurde mit 1 l destilliertem Wasser bei Raumtemperatur gewaschen, um seine Temperatur zu abzusenken. Das destillierte Wasser wurde durch Abnutschen entfernt. Dann wurde das Abnutschen beendet, und das Produkt wurde mit 2 1l Aceton gewaschen, und das Aceton wurde durch Abnutschen entfernt. Das Waschen mit Aceton bezweckt das Entfernen von 2-Ethylhexylalkohol und dergleichen und dessen Ersatz durch Aceton-Lösungsmittel. Nach dem Waschen wurde das Copolymer in ein 3-l-Becherglas überführt, und weiterhin wurde Aceton zugegeben, um eine Dispersion in einem Gesamtvolumen von etwa 2,2 l zu ermöglichen.
(Ultraschall-Dispersion)
Dieses Becherglas wurde in einen Ultraschall-Homogenisator (US-600T, hergestellt von Nihon Seiki Mfg., Ltd.) gestellt und bei einer Ausgangsleistung von 400 μA 10 min lang einer Ultraschall-Dispergierung unterzogen. Dann wurde das oben erwähnte Waschen unter Verwendung eines Büchner-Trichters mit einem Papierfilter (TOYO Nr. 2) wiederholt. Das Waschen wurde mit destilliertem Wasser (1 l), heißem Wasser (2 l), destilliertem Wasser (1 l) und Aceton (1 l) in dieser Reihenfolge durchgeführt.
(Klassieren)
Das Produkt wurde nach dem Waschen in ein S-l-Becherglas überführt, weiterhin wurde Aceton bis zu einer Gesamtmenge von etwa 1 l zugegeben, um eine Dispersion zu ermöglichen. Dieses Becherglas wurde stehen gelassen, um ein Absetzen des Produkts zu ermöglichen, und nach dem Stehenlassen, bis der Niederschlag durch ein Kippen des Becherglases nicht aufgewirbelt wurde, wurde das überstehende Aceton entfernt. Zu diesem Becherglas wurde nochmals Aceton in einer Gesamtmenge von 1 l gegeben, und der Vorgang des Stehenlassens und der Acetonentsorgung wurde wiederholt. Für das anfängliche Stehenlassen war etwa 1 h erforderlich, wobei der Zeitraum aber allmählich kürzer wurde und die Zeit des Stehenlassens für die letzte (12.) Wiederholung 30 min betrug.
(Trocknen)
Der Inhalt des oben erwähnten Becherglases wurde auf einen Papierfilter (TOYO Nr. 2) in einem Büchner-Filter (Durchmesser: 15 cm) überführt und abgenutscht, wodurch ein kugelförmiges Produkt auf dem Papierfilter erhalten wurde. Dieses Produkt wurde einem Vortrocknen (60°C, 15 h) und dann einem Trocknen im Vakuum (1 kPa, 80°C, 3 h) unterzogen, wodurch eine Perle aus einem klaren und getrockneten Styrol-Acetoxystyrol-Divinylbenzol-Copolymer erhalten wurde.
(Hydrolyse)
Perlen (140 g) des oben erwähnten Styrol-Acetoxystyrol-Divinylbenzol-Copolymers und Tetrahydrofuran (933 g, hergestellt von Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) wurden in einen separierbaren 2-l-Kolben gegeben, um eine Dispersion zu ermöglichen. In diesen separierbaren Kolben wurde ein Flügel- Rührwerkzeug vom T-Typ aus Teflon (Marke) eingeführt, und der separierbare Kolben wurde auf ein Wasserbad mit konstanter Temperatur gestellt, und die Mischung wurde mit 200 U./min gerührt. Weiterhin wurde ein Kühlrohr in diesen separierbaren Kolben eingeführt, und das Rühren wurde fortgesetzt, wobei Kühlwasser fließen gelassen und die Temperatur des Wasserbads mit konstanter Temperatur auf 50°C gehalten wurde. Danach wurde Hydrazinmonohydrat (209,9 g, hergestellt von Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) zugegeben, und die Mischung wurde 15 h lang weiter gerührt, um eine Reaktion zu ermöglichen.
(Waschen)
Der Inhalt des oben erwähnten separierbaren Kolbens wurde auf einen Papierfilter (TOYO Nr. 2) in einem Büchner-Trichter (Durchmesser: 15 cm) überführt und abgenutscht, wodurch ein kugelförmiges Produkt auf dem Papierfilter erhalten wurde. Getrennt wurden destilliertes Wasser (400 ml), Salzsäure (80 ml, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) und Tetrahydrofuran (1440 ml) in ein Becherglas gegeben und vermischt. Das oben erwähnte Abnutschen vom Büchner-Trichter wurde beendet, der Inhalt des Becherglases wurde auf das kugelförmige Produkt gegossen, und die Mischung wurde mit einem Spatel gelinde gerührt, um das Produkt zu waschen, wiederum gefolgt von einem Abnutschen, um die Flüssigkeit zu entfernen. Diese Behandlung zielt auf die Entfernung von Hydrazin ab, und der Schritt wurde wiederholt, bis der pH-Wert der zu entfernenden Flüssigkeit 1 erreichte (Waschen mit etwa 1,7 l). Das Abnutschen wurde beendet, und das Waschen mit destilliertem Wasser und die Entfernung der Waschlösung durch Abnutschen wurden wiederholt, bis die Waschlösung neutral wurde (Waschen mit etwa 5 l). Weiterhin wurden ähnliche Behandlungen mit Aceton (2 l) statt destilliertem Wasser durchgeführt.
(Klassieren)
Nach dem Waschen wurde das Produkt in ein 5-l-Becherglas überführt, weiterhin wurde Aceton bis zu einer Gesamtmenge von etwa 2 l zugegeben, um eine Dispersion zu ermöglichen. Dieses Becherglas wurde stehengelassen, um ein Absetzen des kugelförmigen Produkts zu ermöglichen, und nachdem es stehengelassen worden war, bis der Niederschlag durch ein Kippen des Becherglases nicht aufgewirbelt wurde, wurde das überstehende Aceton entfernt. Zu diesem Becherglas wurde wiederum Aceton mit einer Gesamtmenge von 2 l gegeben, und der Vorgang des Stehenlassens und der Entsorgung von Aceton wurde wiederholt (3 Mal). Bei der Endbehandlung wurde Aceton, der das kugelförmige Produkt darin suspendiert enthielt, durch ein Nylonsieb (90 mesh) geleitet, und die durch das Sieb gelangte Suspension wurde isoliert.
(Trocknen)
Die oben erwähnte Suspension wurde auf einen Papierfilter (TOYO Nr. 2) in einem Büchner-Trichter (Durchmesser: 15 cm) gegossen und abgenutscht, wodurch auf dem Papierfilter ein kugelförmiges Produkt erhalten wurde. Dieses Produkt wurde einem Vortrocknen (60°C, 15 h) und dann einem Vakuumtrocknen (1 kPa, 80°C, 60 h) unterzogen, wodurch eine poröse Harzperle aus einem klaren und getrockneten Styrol-Hydroxystyrol-Divinylbenzol-Copolymer erhalten wurde.
(Analyse)
Die erhaltene poröse Harzperle wurde mit einem Laser Diffraction Particle Size Analyzer (LA-920, hergestellt von HORIBA, Ltd.) vermessen, und als Ergebnis wurde eine mittlere Teilchengröße von 68 μm (CV 25%) erhalten.
Die Perle wurde vor und nach der Hydrolysebehandlung mit einem FT-IR-Mikroskop (Magna760/Nic-Plan, hergestellt von Therma Nicolet) untersucht.
Durch einen Vergleich der Intensität des Peaks bei 1767 cm^–1, der auf der Acetoxygruppe (C=O) basiert, und der Intensität des Peaks bei 1602 cm^–1, der auf dem Benzolring (C=C) basiert, wurde ein Hydrolysegrad von 95% bestimmt.
Die erhaltene poröse Harzperle wurde einer Neutralisationstitration mittels der oben erwähnten Schritte unterzogen, wobei eine Menge an Hydroxylgruppen von 160 μmol/g erhalten wurde.
Die erhaltene poröse Harzperle wurde mit einem SEM (Vergrößerung 5000–50 000 ×) untersucht, und es wurde gefunden, dass es sich um eine poröse Perle mit einer fast gleichmäßigen Porengröße und Verteilung handelte.
Die erhaltene poröse Harzperle wurde einer Messung mittels eines BET-Verfahrens mit den oben erwähnten Schritten unterzogen, und es wurde gefunden, dass die spezifische Oberfläche 134 m²/g betrug.
Die erhaltene poröse Harzperle wurde einer Messung mittels der Quecksilber-Porosimetrie mit den oben erwähnten Schritten unterzogen, und es wurde gefunden, dass die mittlere Porengröße 34 nm betrug.
Die poröse Harzperle der vorliegenden Erfindung kann als Ionenaustauschharz, ein Adsorptionsmittel und dergleichen und auch als Träger in chemischen Synthesen verwendet werden.

Claims

Poröse Harzkugel, umfassend ein Styrol-Hydroxystyrol-Divinylbenzol-Copolymer, das eine Hydroxylgruppe in einer Menge von 10–1000 μmol/g umfasst, – wobei das Styrol-Hydroxystyrol-Divinylbenzol-Copolymer die folgende Struktureinheit (A):
– die folgende Struktureinheit (B):
– und die folgende Struktureinheit (C) hat:
– wobei die Menge der Struktureinheit (A) in Bezug auf die Gesamtmenge der Struktureinheiten (A)–(C) 60–95 Gew.-% beträgt und – wobei die Menge der Struktureinheit (B) in Bezug auf die Gesamtmenge der Struktureinheiten (A)–(C) 1–8 Gew.-% beträgt.
Poröse Harzkugel nach Anspruch 1, die eine spezifische Oberfläche von 0,1–500 m²/g, gemessen mittels eines BET-Verfahrens, aufweist.
Poröse Harzkugel nach Anspruch 1, die eine mittlere Porengröße von 0,1–200 nm, gemessen mittels Quecksilber-Porosimetrie, aufweist.
Poröse Harzkugel nach Anspruch 1, die als synthetischer Träger eines Nucleotids oder eines Derivats davon verwendet wird.
Verfahren zur Herstellung einer porösen Harzkugel, umfassend die Suspensions-Copolymerisation eines Styrolmonomers, eines Acyloxystyrol-Monomers und eines Divinylbenzol-Monomers unter Verwendung eines organischen Lösungsmittels und Wasser unter Erhalt eines Styrol-Acyloxystyrol-Divinylbenzol-Copolymers und das Hydrolysieren des erhaltenen Copolymers, um das Styrol-Acyloxystyrol-Divinylbenzol-Copolymer in ein Styrol-Hydroxystyrol-Divinylbenzol-Copolymer umzuwandeln, wobei bei der Suspensions-Copolymerisation die Menge des Acyloxystyrol-Monomers in Bezug auf die Gesamtmenge des Styrolmonomers, des Acyloxystyrol-Monomers und des Divinylbenzol-Monomers 1–8 Gew.-% beträgt und bei der Suspensions-Copolymerisation das organische Lösungsmittel einen Kohlenwasserstoff und einen Alkohol umfasst.
Herstellungsverfahren nach Anspruch 5, wobei das Styrolmonomer Styrol umfasst, das Acyloxystyrol-Monomer p-Acetoxystyrol umfasst und das Divinylbenzol-Monomer Divinylbenzol umfasst, und bei der Suspensions-Copolymerisation die Menge des Styrols in Bezug auf die Gesamtmenge des Styrols, des p-Acetoxystyrols und des Divinylbenzols 60–95 Gew.-% beträgt.
Herstellungsverfahren nach Anspruch 5, wobei bei der Suspensions-Copolymerisation das Gewicht des organischen Lösungsmittels das 0,5-bis 2,0-fache des Gesamtgewichts der Monomere beträgt.
Herstellungsverfahren nach Anspruch 5, wobei der Kohlenwasserstoff ein aliphatischer Kohlenwasserstoff mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen ist und der Alkohol ein aliphatischer Alkohol mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen ist.