DE60124144T2

DE60124144T2 - Pharmazeutische zusammenstellungen zur verstärkung der artzneimitteleffekte

Info

Publication number: DE60124144T2
Application number: DE60124144T
Authority: DE
Inventors: Sergey Serdyuk
Original assignee: Gevys Pharmaceuticals Ltd
Current assignee: Gevys Pharmaceuticals Ltd
Priority date: 2001-02-05
Filing date: 2001-12-19
Publication date: 2007-09-06
Anticipated expiration: 2021-12-20
Also published as: AU2002219417B2; EP1359939A1; PT1359939E; IL157226A; ES2275624T3; DK1359939T3; US6833377B2; CA2437351A1; DE60124144D1; EP1359939B1; IL157226A0; US20030004134A1; WO2002062388A1; ATE343399T1

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Diese Erfindung betrifft Zusammensetzungen sowie deren Verwendungen zur Verstärkung der Aktivität von Arzneimitteln, die das zentrale Nervensystem beeinflussen.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Das Folgende ist eine Liste von Literaturstellen, die zum Verständnis des Hintergrundes der Erfindung wichtig sein können:

1. U.S. Patent Nr. 5,942,241;
2. Mancusi L. et al., Minerva Anestesiol., 53(1–2), 19–26, 1987;
3. Huang KS. et al., Ma Tsui Hsueh Tsa Chi, 31 (4), 245–8, 1993;
4. Goyagi T. et al., Anesth. Analg. 81(3), 508–13, 1995;
5. Niemi G. et al., Acta Anaesthesiol. Scand., 42(8), 897–909, 1998;
6. Russisches Patent Nr. SU 2,088,233
7. 8^th Sardinian Conference on Neuroscience. Anxiety and depression neurobiology, pharmacology and clinic. Tanka Village, Villasimius, 24.–28. Mai 1995. Behavioral Pharmacology, Bd. 6 (Ergänzung 1), 1995, S. 152.

Auf die Literaturstellen wird in der Beschreibung durch die damit korrespondierenden Zahlen Bezug genommen.
Derzeit sind zwei grundsätzliche Methoden zur Verstärkung der Wirkung von im zentralen Nervensystem (ZNS) aktiven Arzneimitteln (verstärkende Synergie) bekannt: (1) die pharmacokinetische sowie (2) die pharmacodynamische Methode.
Die pharmacokinetische Methode stellt eine Verstärkung durch die Bildung einer maximalen Konzentration des Arzneimittels an dem Ort der primären pharmakologischen Reaktion bedingt durch eine verbesserte Absorption, erhöhte Bioverfügbarkeit, beschleunigte Verteilung sowie verzögerte Eliminierung des Arzneimittels zur Verfügung (Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9. Ausgabe, Hardman Paperback, McGraw-Hill Book Company, 1996). Die bekannten Methoden der pharmacokinetischen Verstärkung stehen in der Regel mit der Entwicklung von neuen und verbesserten Dosierungsformen und Wegen der Verabreichung des Arzneimittels in Verbindung.
In den letzten Jahren wurde die Methode der gesteuerten, verzögerten Freisetzung von aktiven Inhaltsstoffen aus Mikropartikeln und Mikrokapseln (z. B. U.S. Patent Nr. 6,022,562) als das populärste und vielversprechenste von diesen Methoden angesehen. Im Allgemeinen stellt jeder Mikropartikel eine Matrix aus einem nicht toxischen Polymer dar, das ein Arzneimittel sowie osmotisch aktive polyatomare Alkohole enthält (z. B. U.S. Patent Nr. 5,431,922). Mikropartikel werden in traditionellen Dosierungsformen zur oralen Verabreichung (Tabletten, Kapseln, Suspensionen, Körner) eingesetzt, die am häufigsten Polymere wie Polyvinylpyrrolidon (PVP) oder Polyethylenoxid (PEO) sowie osmotisch aktive Alkohole wie Sorbitol, Xylitol und Mannitol enthalten.
Der größte Nachteil dieser Methode ist die Notwendigkeit der permanenten Verabreichung einer hohen Dosierung des aktiven Inhaltsstoffes. Dieses kann in dem Fall einer langfristigen Verabreichung nicht nur zur Verstärkung der therapeutischen Wirkung, sondern im Fall einer schlechten Selektivität der Wirkung des Arzneimittels auch zu Nebenwirkungen führen. Zusätzlich führt die Produktion von traditionellen oralen Dosierungsformen auf der Basis von Mikropartikeln und Mikrokapseln zu einer vielfachen Erhöhung von deren Kosten, die oft stark die Kosten des aktiven Inhaltsstoffes übersteigen. Trotz ihrer vielen Vorteile erreicht die zuvor genannte pharmacokinetische Methode keine vielfache Intensivierung der Wirkung von Arzneimitteln.
Osmotisch aktive Polymere (PVP, PEO) und polyatomare Alkohole (Xylitol, Sorbitol, Mannitol), die in der Zusammensetzung von sowohl traditionellen monolithischen Dosierungsformen sowie Formen vorhanden sind, die zur gesteuerten Freisetzung von aktiven Inhaltsstoffen vorgesehen sind, spielen eine wichtige Rolle in der pharmacokinetischen Verstärkung von Medikamenten, die im ZNS aktiv sind (z. B. U.S. Patente Nr. 4,952,402 und 5,552,429). Jedoch sind sie nicht die wirksamen Komponenten der Zusammensetzungen, sondern stellen lediglich optimale Bedingungen für die Pharmacokinetiken eines im ZNS aktiven Medikaments zur Verfügung.
Von einer kombinierten Anwendung des α-1-Adrenomimetikums Phenylephrin oder Midodrin sowie des nicht selektiven Adrenomimetikums Adrenalin zusammen mit narkotischen Analgetika und lokalen Anästhetika wurde herausgefunden, das diese zu einer pharmacokinetischen Verstärkung der analgetischen und anästhetischen Wirkung führt. Jedoch wurden diese Zusammensetzungen nur lokal verabreicht, um eine lokale Anästhesie (1) zu intensivieren, oder intrathekal verabreicht, um eine Spinalanästhesie (2–5) zu intensivieren. Die Intensivierung und Verlängerung der Wirkung von Analgetika und Anästhetika wurde durch eine Erhöhung in deren lokaler Konzentration ausgelöst, die durch eine Verringerung in der Menge der Analgetika und Anästhetika bedingt ist, die in das Blut übergeht, als ein Ergebnis eines lokalen Spasmus der Gefäße, der durch die Adrenomimetika ausgelöst wurde.
Die pharmacodynamische Methode stellt auch eine Verstärkung durch eine gemeinsame Verabreichung der aktiven Inhaltsstoffe zur Verfügung, was unidirektionale pharmakologische Wirkungen auslöst, aber unterschiedliche molekulare Substrate beeinflusst (mit unterschiedlichen Mechanismen) (Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, op. cit.).
Die hauptsächlichen Arten der pharmacodynamischen Methoden zur Verstärkung von im ZNS aktiven Arzneimitteln sind bekannt:

(1) Die Verstärkung der Wirkungen von im ZNS aktiven Arzneimitteln, die nur durch die gemeinsame Verabreichung von im ZNS aktiven Arzneimitteln ausgelöst wird;
(2) Die Verstärkung der Wirkungen von im ZNS aktiven Arzneimitteln, die durch die gemeinsame Verabreichung eines im ZNS aktiven Medikaments und eines in der Peripherie aktiven Medikaments ausgelöst wird.

Die gut bekannte erste Methode besteht in der gemeinsamen Verabreichung von zwei im ZNS aktiven Medikamenten, die unidirektional und gemeinsam die Wirkung des jeweils anderen verstärken. In Fällen von schweren Depressionen, einem Schmerzsyndrom, der Parkinson-Krankheit, Epilepsie und Psychosen ist eine Verstärkung der maximalen Wirkung von Antidrepessiva, Neuroleptika, Analgetika, Psychostimulanzien, Anti-Parkinson- und entkrampfenden Mitteln notwendig. In der Regel ist eine Verstärkung nur durch die gemeinsame Verabreichung von im ZNS aktiven Medikamenten in submaximalen Dosierungen möglich. Die Verstärkung der Wirkungen von im ZNS aktiven Medikamenten in submaximalen Dosierungen resultiert in der maximal möglichen Intensivierung von deren therapeutischer Aktivität. Auf der anderen Seite wird auch die Verstärkung der zentralen toxischen Wirkung dieser ausgelöst, was in vielen Nebenwirkungen und Komplikationen resultiert. (z. B. U.S. Patent Nr. 4,788,189; Winter J. C. et al., Pharmacol. Biochem. Behav., 63(3), 507–13, 1999; Sills T. S. et al., Behav. Pharmacol. 11(2), 109–16, 2000); Fredriksson A. et al., J. Neural. Transm. Cen. Sect., 97(3), 197–209, 1994).
U.S. 3,947,579 offenbart ein Verfahren zur Verstärkung der neuroleptischen Aktivität von Arzneimitteln wie den Butyrophenonderivaten durch die Verabreichung dieser zusammen mit einer Aminosäure, von der bekannt ist, dass sie die Bluthirnschranke überquert und muskelentspannende Eigenschaften aufweist, die bei der Behandlung von spinal entstehender Spastizität nützlich sind.
Bei milder oder moderater Schwere (oder Stadium) einer Erkrankung ist die maximale oder sogar submaximale Wirkung, die durch ein im ZNS aktives Arzneimittel ausgelöst wird, durchaus ausreichend. In diesem Fall kann die therapeutische Aktivität üblicherweise durch das Verstärken der Dosierungen am Schwellenwert von im ZNS aktiven Arzneimitteln erreicht werden. (z. B. U.S. Patent Nr. 5,891,842; Freedman G. M., Mt. Sinai J. Med. 62(3), 221–5, 1995; Kaminsky R. et al., Pharmacol. Res., 37(5), 375–81, 1998). Die Verstärkung der Wirkung von Dosierungen am Schwellenwert reduziert wesentlich die Wahrscheinlichkeit der Entwicklung von Nebenwirkungen und Komplikationen, die bei im ZNS aktiven Arzneimitteln bei maximalen Dosierungen inhärent sind, sowie die Wahrscheinlichkeit der Entwicklung einer Toleranz und Abhängigkeit bedingt durch deren dauerhafte Verabreichung. Jedoch sogar diese, die sicherste von allen bekannten Methoden der pharmacokinetischen Verstärkung hat ihre eigenen Nachteile:

1) Die durch die Verstärkung von niedrigen Dosierungen von Arzneimitteln erreichte Wirkung überschreitet in der Regel die maximale Wirkung des Medikaments als solches nicht.
2) Wenn die Eliminierung der aktiven Inhaltsstoffe verlangsamt ist (Kindesalter, Erkrankung der Leber oder Nieren) oder die Durchlässigkeit der hämatoencephalischen Schranke erhöht ist, dann können Dosierungen am Schwellenwert von im ZNS aktiven Medikamenten submaximal oder sogar toxisch in ihrer Wirkung werden. Daher wird deren kombinierte Verabreichung sogar bei solchen Dosierungen am Schwellenwert bedingt durch die Verstärkung von deren Nebenwirkungen im ZNS unmöglich.
3) Es besteht das Risiko der Verstärkung nicht nur der therapeutischen, sondern auch der toxischen Auswirkungen von im ZNS aktiven Arzneimitteln, sogar durch geringe Dosierungen von ansonsten sicheren im ZNS aktiven Medikamenten.

Die Verstärkung der Wirkungen von Dosierungen am Schwellenwert von im ZNS aktiven Arzneimitteln kann auch durch eine kombinierte Verabreichung eines im ZNS aktiven sowie eines peripher osmolytisch aktiven Arzneimittels realisiert werden. Es ist bekannt, dass die orale oder intramuskuläre Verabreichung von osmotisch aktiven Copolymeren aus N-Vinylpyrrolidon mit N,N,N,N-Triethylmethacryloidoxyethylammoniumiodid (6), die die Bluthirnschranke nicht überschreiten, die Wirkungen der Dosierungen von Analgetika, Antidepressiva, Antischock- und antihypoxischen Mitteln bei Schwellenwerten ohne jegliche Nebenwirkungen und Komplikationen verstärkt. Dies ist durch das Stimulieren des Vagus afferent im Magen bedingt. Bei den Nachteilen der Methode sollte die unzureichende Verstärkung der im ZNS aktiven Medikamente erwähnt werden, wenn diese bei Dosierungen am Schwellenwert verabreicht werden. Obwohl eine Verstärkung zustande kommt, erreicht diese nicht den Grad der maximalen Wirkung des getesteten ZNS-Arzneimittels.
Ein anderer Nachteil ist die Komplexizität der Synthese und die hohen Kosten der Polymere, aus denen diese Zusammensetzungen bestehen.
In Ratten unter Anästhesie mit Urethan produziert peripher verabreichtes Serotonin einen kardiopulmonären Reflex. Die Verabreichung von Phenylephrin oder Adrenalin an nicht betäubte Ratten verstärkte den kardiopulmonaren Reflex, der durch die Injektion von Serotinin in kurz schlafende Ratten (7) ausgelöst wird, um das 5–10-fache. Dies ist eher eine periphere als eine ZNS-Wirkung, da peripher verabreichtes Serotonin die hämatoenzephalische Schranke nicht überschreiten kann.
U.S. 4,631,284 offenbart Zusammensetzungen mit Acetaminophen, die eine im Wesentlichen große Menge an Acetaminophen und eine geringe Menge an Pheniraminmaleat enthält. Dieses Patent lehrt ein Verfahren zur Tablettierung unter Verwendung solcher Zusammensetzungen.
ZUSAMMENSFASSUNG DER ERFINDUNG
Es ist eine Aufgabe der Erfindung, eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit zu stellen, die ein im ZNS aktives Arzneimittel enthält, dessen Aktivität verstärkt wird.
Es ist eine weitere Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zur Verstärkung von im ZNS aktiven Arzneimitteln zur Verfügung zu stellen.
In einem ersten Aspekt der Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung zur systemischen Verabreichung zur Verfügung gestellt, umfassend: (a) eine wirksame Dosis eines Arzneimittels, welches das zentrale Nervensystem (ZNS) beeinflusst, (b) eine Verbindung, welche periphere Chemorezeptoren beeinflusst und (c) einen Stimulator von Osmorezeptoren.
Es wurde überraschend herausgefunden, dass die Aktivität von systemisch verabreichten ZNS-Arzneimitteln wesentlich durch die Co-Verabreichung einer Verbindung, die periphere Chemorezeptoren beeinflusst, sowie eines Stimulators von Osmorezeptoren verstärkt werden kann. Die „aktiven Inhaltsstoffe" der Erfindung sind das ZNS-Arzneimittel und das verstärkende Element, d. h. eine Verbindung, die periphere Chemorezeptoren beeinflusst sowie ein Stimulator von Osmorezeptoren.
In der vorliegenden Erfindung ist ein im ZNS aktives Arzneimittel ein Arzneimittel, das die Funktion des ZNS durch die direkte Beeinflussung des ZNS oder eines Teils davon verändert. Solche Arzneimittel umfassen Analgetika, Antidepressiva, Neuroleptika, Tranquilizer (Beruhigungsmittel), Psychostimulantien, hypnotische Arzneimittel, anti-Parkinson- und antikonvulsive (entkrampfende) Mittel.
Beispiele der Arten von Verbindungen, die periphere Chemorezeptoren beeinflussen, sind α-1-Adrenomimetika und Catecholamine. Beispiele der α-1-Adrenomimetika sind die Verbindungen Phenylephrin und Midodrin. Beispiele von Chatecholaminen sind Epinephrin, Norepinephrin, Dopamin, Serotonin und deren Kombination.
Beispiele von Stimulatoren von Osmorezeptoren umfassen PVP, Dextran, PEO, Xylitol, Mannitol, Sorbitol oder Kombinationen von zwei oder mehreren Stimulatoren.
Der Begriff „wirksame Dosis" in Bezug auf das ZNS-Arzneimittel bezieht sich auf eine Menge des Arzneimittels, die dahingehend wirksam ist, eine gewünschte Wirkung in dem ZNS zustande zu bringen. Diese Menge kann in dem üblichen Dosierungsbereich des Arzneimittels liegen, oder sie kann unter dem üblichen Dosierungsbereich des Arzneimittels bedingt durch die verstärkende(n) Wirkung(en) der zusätzlichen Komponenten der Zusammensetzung liegen.
Die Zusammensetzung der Erfindung wird systemisch an den Probanten (Patienten) verabreicht. Techniken zur Verabreichung umfassen die systemische parenterale (z. B. intravenöse, intramuskuläre, subkutane, Inhalation) sowie die systemische enterale (z. B. orale, sublinguale, rektale) Verabreichung.
In einem zweiten Aspekt der Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung zur systemischen Verabreichung zur Verfügung gestellt, umfassend: (a) eine wirksame Dosis eines Arzneimittels, welches das zentrale Nervensystem (ZNS) beeinflusst, und (b) eine Verbindung, welche periphere Chemorezeptoren beeinflusst, wobei die Dosis des Arzneimittels in der Zusammensetzung kleiner als die herkömmliche Dosis des Arzneimittels ist.
In diesem Aspekt der Erfindung ist die „wirksame Dosis" des Arzneimittels kleiner als der übliche herkömmliche Dosisbereich des Arzneimittels. Die übliche Dosis eines ZNS-Arzneimittels kann durch Bezugnahme auf Standard-Arzneimittel und pharmakologische Handbücher wie Goodman & Gilman's The McGraw-Hill Book Company, 1996, The Physician's Desk Reference, dem israelischen Arzneimittelindex oder Arzneimittelproduktbeilagen, die durch den Arzneimittelhersteller zur Verfügung gestellt werden, bestimmt werden. Diese Information ist gut bekannt und steht dem durchschnittlich gebildeten Fachmann auf dem Gebiet zur Verfügung.
In der vorliegenden Erfindung kann man den Begriff „Zusammensetzung" in seiner üblichen Bedeutung verstehen, d. h. ein Produkt des Mischens oder Verbindens der aktiven Inhaltsstoffe, oder aber der Begriff kann so verstanden werden, dass er bedeutet, dass die aktiven Inhaltsstoffe getrennt aber innerhalb eines Zeitraumes verabreicht werden, der es diesen ermöglicht, in dem Körper wechselzuwirken. Zum Beispiel können in dem zweiten Aspekt der Erfindung die Verbindung, die periphere Chemorezeptoren beeinflusst, sowie das im ZNS aktive Arzneimittel entweder beide parenteral oder beide oral oder entweder eines von diesen parenteral und das andere oral verabreicht werden. In dem ersten Aspekt der Erfindung können das im ZNS aktive Arzneimittel, die Verbindung, die periphere Chemorezeptoren beeinflusst, sowie der Stimulator von Osmo rezeptoren entweder alle enteral oder alle parenteral oder eines von diesen parenteral und die anderen zwei enteral oder umgekehrt verabreicht werden.
Bevorzugte Zusammensetzungen gemäß der Erfindung umfassen ein α-1-Adrenomimetikum und PVP oder Dextran zur intramuskulären Verabreichung sowie ein α-1-Adrenomimetikum und Xylitol, PVP oder Dextran zur oralen Verabreichung.
In einem dritten Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Verstärkung der Aktivität eines Arzneimittels zur Verfügung gestellt, das das ZNS beeinflusst, umfassend die systemische Verabreichung des Arzneimittels zusammen mit einer wirksamen Menge einer Verbindung, die periphere Chemorezeptoren beeinflusst, sowie optional mit einer wirksamen Menge eines Stimulators von Osmorezeptoren an einen Probanden.
Eine „wirksame Menge" einer Verbindung, die periphere Chemorezeptoren beeinflusst, oder eines Stimulators von Osmorezeptoren, wie sie in dem Verfahren der Erfindung verwendet werden, ist eine solche Menge, die in einer wesentlichen Verringerung einer minimal wirksamen Dosisg des ZNS-Arzneimittels resultiert, das zusammen mit diesen Komponenten verabreicht wird. Zum Beispiel kann die wirksame Menge einer periphere Chemorezeptoren stimulierenden Komponente, die zusammen mit einem im ZNS aktiven Arzneimittel verabreicht wird, die minimale wirksame Dosis eines im ZNS aktiven Arzneimittels, die notwendig ist, um eine maximale therapeutische Wirkung auszulösen, um das 10–100-fache verringern (d. h. sie verstärkt die Wirkung der Dosis am Schwellenwert des im ZNS aktiven Arzneimittels, um die Wirkung einer maximalen Dosis zu ergeben). Die wirksame Menge kann auch eine Menge sein, die das Ausmaß der maximalen Wirkung des ZNS-Arzneimittels verstärkt. Das Einbringen des Stimulators von Osmorezeptoren in die Zusammensetzung resultiert in einer wesentlichen zusätzlichen Verringerung in der wirksamen Dosis des im ZNS aktiven Arzneimittels.
Bevorzugte Konzentrationsbereiche (in Gewichtsprozent) der aktiven Inhaltsstoffe in einer Zusammensetzung gemäß der Erfindung zur systemischen parenteralen Verabreichung sind wie folgt: für das ZNS-aktive Arzneimittel: von 0,0005 % bis zur oberen Grenze der üblichen Dosis für das jeweilige Arzneimittel; für das α-1-Adrenomimetikum: von 0,0005 % bis 0,04 %, und für die Stimulatoren von Osmorezeptoren von 0,1 % bis 10 %. Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung enthalten vorzugsweise jeden aktiven Inhaltsstoff in einer Menge von 0,0001 % bis 10 % des Gesamtgewichts der Zusammensetzung. Das verbleibende Gewicht der Zusammensetzung kann Standardhilfsmittel ausmachen.
In einem vierten Aspekt der Erfindung wird die Verwendung einer Zusammensetzung, umfassend eine wirksame Dosis eines Arzneimittels, welches das zentrale Nervensystem beeinflusst, zusammen mit einer wirksamen Menge einer Verbindung, die periphere Chemorezeptoren beeinflusst, sowie einer wirksamen Menge eines Stimulators von Osmorezeptoren zur Herstellung eines Medikaments, zur Behandlung einer Krankheit, die das ZNS beeinflusst, zur Verfügung gestellt.
In einem fünften Aspekt der Erfindung wird eine Verwendung einer Zusammensetzung, umfassend eine wirksame Dosis eines Arzneimittels, welches das ZNS beeinflusst, zusammen mit einer wirksamen Menge einer Verbindung, die periphere Chemorezeptoren beeinflusst, wobei die Dosis des Arzneimittels in der Zusammensetzung kleiner als der herkömmliche Dosisbereich des Arzneimittels ist, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Krankheit, die das ZNS beeinflusst, zur Verfügung gestellt.
In einem sechsten Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur systemischen Verabreichung eines Arzneimittels, das das ZNS beeinflusst, zur Verfügung gestellt, wobei das Verfahren die Zugabe einer Verbindung, die periphere Chemorezeptoren beeinflusst, sowie eines Stimulators von Osmorezeptoren zu einer wirksamen Dosis des Arzneimittels umfasst.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
Materialien und Methoden
Die Verstärkung der Wirkung von im ZNS aktiven Arzneimitteln wurde in Experimenten mit zuchtfreien weißen männlichen Ratten mit einem Gewicht von 180–200 g untersucht. Für diese Untersuchungen wurden Lösungen der Zusammensetzung der Erfindung verwendet, die unter Verwendung von destilliertem Wasser direkt vor der Verabreichung hergestellt wurden. Die Lösungen wurden entweder oral (IG), durch eine starre Metallsonde in den Herzabschnitt des Magens in einer Gesamtmenge von 0,8 ml, oder intramuskulär (IM) in einer Menge von 0,2 ml 30 Min. vor der Untersuchung verabreicht.
Zur Bestimmung der Verstärkungswirkung der Zusammensetzung auf das ZNS-Arzneimittel wurde eine minimale wirksame Dosis des ZNS-Arzneimittels in der Zusammensetzung bestimmt, die für ein gegebenes Modell eine maximal mögliche Wirkung auslöst. Der Grad der Verstärkung wurde durch das Ausmaß der Verringerung in der minimal wirksamen Dosis des ZNS-Arzneimittels in der Zusammensetzung bestimmt, die die gegebene Wirkung des im ZNS aktiven Arzneimittels auslöst.
Die analgetische Wirkung der Komponenten wurde durch eine Verlängerung der Latenzzeit des Reflexes des Schwanzzuckens in dem „tail-flick" (Schwanzzuckungstest)-Test [Woolf C. J., Barnet G. D., Mitchel D., Myers R. A. (1977) Eur. J. Pharmacol. 45(3): 311 –314] und des Reflexes des Zuckens des Hinterbeines in dem Hyperalgesie-Test abgeschätzt [Coderre T. J., Melzack R. Brain Res. (1987), 404(1–2): 95–106].
Für den „Schwanzzuckungs"-Test wurden hyperschmerzempfindliche Ratten ausgewählt (die Latenzzeit des Schwanzzuckens beim Stellen in Wasser mit einer Temperatur von 51 °C betrug 3–4 Sek.). Um die verstärkende Wirkung von Dipyron oder Morphin abzuschätzen, wurde die minimale wirksame Dosis dieser Arzneimittel in Zusammensetzungen, die eine maximale Analgesie auslösen, bestimmt (Latenzzeit des Reflexes von ungefähr 30 s).
Die Hyperalgesie eines Beines wurde durch das Positionieren von diesem in heißes Wasser (56 °C) für 20–25 s unter den Bedingungen einer Anästhesie mit Ether entwickelt. Die Hyperalgesie entwickelte sich 30 Min. nach der Verbrennung (die Latenzzeit des Reflexes der Beinzuckung beim Stellen von diesem in Wasser mit einer Temperatur von 47 °C war von 15–20 Sek. auf 2–4 Sek. reduziert). Zur Abschätzung der verstärkenden Wirkung von Dipyron wurde die minimale wirksame Dosis von Dipyron in der Zusammensetzung bestimmt, die eine maximale analgetische Wirkung auslöst (die Latenzzeit des Reflexes der Beinzuckung lag über 30 s).
Antidepressive Wirkungen wurden durch den Porsolts-Test [Porsolt R. D., Anton G., Blavet N., Jalfre M., Eur. J. Pharmacol. (1978), 47(4): 379–91] untersucht. Für jede Ratte in der Studie wurde die gesamte Immobilisierungszeit während 10 Minuten des erzwungenen Schwimmens in einem Glasgefäß bei einer Wassertemperatur von 22 °C bestimmt. Die Tiere wurden in drei Gruppen gemäß deren Immobilisierungszeit aufgeteilt: stark, mittel und schwach aktiv (jeweils Immobilisierungszeiten unter 80 s, 100–140 s und über 150 s). Für eine Wiederholungsuntersuchung durch den Porsolt-Test wurden am 2. Tag schwach und hoch aktive Ratten ausgewählt.
Ein Modell der Depression wurde durch die Verabreichung des Neurotoxins 1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (MPTP) an eine Gruppe von hoch aktiven Ratten hergestellt [Krupina N. A., Orlova I. N., Kryzhanovskii G. N., Biull. Eksp. Biol. Med. (1995) 120(8): 160–3] 30 Min. vor der Untersuchung mit einer Dosierung von 15 mg/kg erstellt. In den 30 Min. nach der Verabreichung von MPTP entwickelte sich eine MPTP-bedingte Depression in 100 % der hoch aktiven Ratten, da sie in die Kategorie der schwach aktiven „depressiven" Ratten überführt wurden (Immobilisierungszeit von mehr als 150 s). Antidepressiva (Amitriptylin oder Fluoxetin) sowie deren Zusammensetzungen wurden an hoch aktive Ratten 30 Min. vor der Verabreichung von MPTP verabreicht (60 Min. vor einer erneuten Untersuchung mit dem Porsolt-Test) und auch an schwach aktive Ratten 30 Min. vor einer erneuten Untersuchung mit dem Porsolt-Test.
Zur Bestimmung des Ausmaßes der Verstärkung der Wirkung von Antidepressiva wurde deren minimale wirksame Dosis in den Zusammensetzungen, die eine maximale antidepressive Wirkung auslösen (Immobilisierungszeit von unter 80 s), in schwach aktiven Ratten und in Ratten mit einer MPTP-bedingten Depression bestimmt.
In einem erzwungenen Schwimmtest wurde die Fähigkeit von Amitriptylin und seinen Zusammensetzungen zur Eliminierung der Wirkung von toxischen Dosierungen von MPTP untersucht. Die Einzelverabreichung von hohen Dosierungen an MPTP (30 mg/kg) bewirkt eine akute Unterdrückung der motorischen Aktivität (Akinese), Katalepsie und Muskelsteifheit. Antidepressiva verringern die Verhaltensdepression, die durch eine einzelne Verabreichung von toxischen Dosierungen von MPTP ausgelöst wird. Die Verhaltensdepression wurde in einem erzwungenen Schwimmtest mit einer Gruppe von aktiven Ratten nach der Verabreichung einer toxischen Dosis von MPTP (30 mg/kg IM) untersucht. Die Schwimmdauer (maximale Schwimmdauer – 10 Min.) und der Zeitraum der erzwungenen Immobilisierung während der ersten 5 Min. des Schwimmens (unter der Bedingung, dass die Schwimmdauer 5 Min. überschritt), wurden in dem erzwungenen Schwimmtest 30 Min. nach der Verabreichung von MPTP abgeschätzt. Die Arzneimittel wurden IM oder IG 30 Min. vor der Verabreichung von MPTP verabreicht. Zur Abschätzung der Verstärkung der Wirkungen von Amitriptylin (dessen Fähigkeit zur Verringerung toxischer Wirkungen von MPTP) wurde die minimale wirksame Dosis von Amitriptylin in der Zusammensetzung, die die Schwimmzeit auf bis zu 9–10 Min. erhöhte und die Immobilisierungszeit während der ersten 5 Min. des Schwimmens runter auf 20–30 s verringerte, untersucht.
Durch Haloperidol induzierte Katalepsie ist ein Test zur Auswahl von Anti-Parkinson- Mitteln [Campbell A., Baldessarini R. J., Cremens M. C. Neuropharmacology (1988), 27(11): 1197–9; Ossowska K., J. Neural. Transm. Park. Dis. Dement. Sect. (1994) 8(1–2): 39 71]. Das Ausmaß einer Katalepsie wurde durch die Immobilisierungszeit einer Ratte (in s), die auf ein Gitter mit groben Maschen in einem Winkel von 45° über einen Zeitraum von 3 Minuten gesetzt wurde, 30, 60, 90 und 120 Minuten nach der Verabreichung von Haloperidol abgeschätzt [Campbell A., Baldessarini R. J., Cremens M. C., Neuropharmacology (1988) 27(11): 1197–9]. Eine maximale Katalepsie wurde in 40–60 Minuten nach der Verabreichung von Haloperidol erreicht (die Immobilisierungszeit auf dem Gitter betrug 140–180 s) und dauerte abhängig von der Dosierung des Haloperidols (1–3 mg/kg) von 2 bis 6 Stunden. Die minimale wirksame Dosis des Anti-Parkinson-Mittels Memantin, die eine maximale antikataleptische Wirkung (Immobilisierungszeit auf einem geneigten Gitter von weniger als 40 Sek.) 1 Stunde nach der Verabreichung von Haloperidol bei einer Dosis von 1 und 3 mg/kg auslöst, wurde berechnet.
Zur Abschätzung der verstärkenden Wirkung von Memantin wurde die minimale wirksame Dosis von Memantin in der Zusammensetzung, die eine maximale anticataleptische Wirkung auslöst, bestimmt.
Antikonvulsive (entkrampfende) Wirkungen von Arzneimitteln und deren Zusammensetzungen wurden mit dem Modell von durch Pentetrazol induzierten Krämpfen untersucht [Parsons C. G., Quack G., Bresink I., Baran L., Przegalinski E., Kostowski W., Krzascik P., Hartmann S., Danysz W., Neuropharmacology (1995), 34 (10): 1239–1258). Die Kapazität des entkrampfenden Arzneimittels Diazepam und seiner Zusammensetzungen zur Verhinderung allgemeiner clonischer und tonischer Krämpfe in 80 % der Ratten 30 Minuten nach der Verabreichung von Pentetrazol in einer Dosierung von 70 mg/kg IM (minimale wirksame Dosis) wurde abgeschätzt.
Zur Abschätzung der Verstärkung der Wirkung von Diazepam wurde dessen minimale wirksame Dosis in der Zusammensetzung, die clonische und tonische sowie clonische Krämpfe in 80 % der Ratten verhindert, bestimmt.
Die antipsychotische Wirkung von Neuroleptika wurde unter Verwendung des Modells der Verhaltenstoxizität, der „MK-Toxizität", die durch einen Blocker von NMDA-Rezeptoren, MK-801, ausgelöst wird (Lapin I. P., Rogawski M. A., Behav. Brain. Res. (1995), 70 (2): 145–151) sowie durch ein Modell der phenaminischen Stereotypie, die durch Phenamin ausgelöst wird, untersucht (Kuczenski R., Schmidt D., Leith N., Brain Res. (1977), 126 (1): 117–129).
Die minimale wirksame Dosis des Neuroleptikums Haloperidol, die notwendig ist, um vollständig die Entwicklung der „MK-Toxizität" (MK-801 ini einer Dosierung von 0,4 mg/kg IM) und der phenaminischen Stereotypie (Phenamin in einer Dosis von 10 mg/kg IM) in 80 % der Ratten zu verhindern, wurde berechnet. Zur Abschätzung der Verstärkung der antipsychotischen Wirkung von Haloperidol wurde die minimale wirksame Dosis von Haloperidol in Zusammensetzungen, die vollständig die Entwicklung der NK-Toxizität und der phenaminischen Stereotypie in Ratten verhindert, bestimmt.
Die Verstärkung der Wirkung von Psychostimulantien wurde unter Verwendung des Modells der phenaminischen Stereotypie [Kuczenski, R., Schmidt D., Leith N., Brain Res. (1977), 126 (1): 117–299] untersucht. Phenamin in einer Dosis von 10 mg/kg IM oder 20 mg/kg IG löst eine deutliche Verhaltensstereotypie aus. Zur Abschätzung der verstärkenden Wirkung von Phenamin wurde eine Phenamindosis in der IM- oder IG-verabreichten Zusammensetzung bestimmt, die die gleiche Stereotypie wie Phenamin allein bei einer Dosis von 10 mg/kg IM oder 20 mg/kg IG auslöst. Der Verstärkungsgrad der psychostimulierenden Wirkung von Phenamin wurde durch das Ausmaß der Verringerung einer gleichsam wirksamen Dosis von Phenamin in der Zusammensetzung abgeschätzt.
Beispiele
Beispiel 1: Verstärkung der Wirkung von Analgetika
a. Intramuskuläre Verabreichung der Zusammensetzungen
Ein nicht narkotisches Analgetikum mit dem Namen Dipyron in einer Dosis von 20 mg/kg und das narkotische Analgetikum Morphin in einer Dosis von 3 mg/kg eliminieren vollständig die Algesie in dem Schwanzzuckungstest (die Latenzzeit des Reflexes der Schwanzzuckung erhöht sich von 3 auf 30 s und mehr). In dem Test der Hyperalgesie bewirkte Dipyron keine vollständige Analgesie sogar bei einer beschränkten Dosis von 40 mg/kg (die Latenzzeit des Reflexes der Beinzuckung erhöhte sich von 3–4 s auf 12,6 s). Die Ergebnisse der Verabreichung der Zusammensetzungen gemäß der Erfindung werden in Tabelle 1 zusammengefasst.
Die α-1-Adrenomimetika Phenylephrin oder Midodrin in einer Dosis am Schwellenwert (0,008–0,01 mg/kg), die keine Analgesie bewirkt, in einer Zusammensetzung mit Dipyron verringern die minimale wirksame Dosis des Arzneimittels jeweils um das 100- bis 132-fache, was eine maximale Analgesie in dem Schwanzzuckungstest bewirkt. In dem Hyperalgesietest verstärken sie die unvollständige Wirkung der maximalen Dosis von Dipyron (30 mg/kg), was zu der Entwicklung einer maximalen Analgesie in diesem Modell führt, das rigoroser als das Schwanzzuckungsmodell ist (die Latenzzeit des Reflexes der Beinzuckung wird länger als 30 s). Eine Erhöhung in der Dosis des α-1-Adrenomimetikums auf bis zu 0,02 mg/kg erhöht nicht wesentlich die Wirkung von Dipyron in den Schwanzzuckungstest, verringert aber die minimal wirksame Dosis von Dipyron, die eine maximale analgetische Wirkung in dem Hyperalgesietest auslöst um das 6- bis 6,9-fache.
Das Aufnehmen eines Stimulators von Osmorezeptoren wir PVP, Dextran oder PEO in die Zusammensetzung von Dipyron mit dem α-1-Adrenomimetikum Phenylephrim oder Midokrin in einer Dosis, die keine Algesie auslöst, führt zu einer zusätzlichen 2- bis 3,5-fachen Verringerung in der minimal wirksamen Dosis von Dipyron sowie einer 3,3- bis -4-fachen Verringerung der Dosis von Phenylephrin oder Midodrin in der Zusammensetzung.
Die Konzentrationen der aktiven Inhaltsstoffe in einer Lösung der Zusammensetzung der Erfindung, die die Wirkung von Dipyron verstärkt, waren wie folgt: Dipyron – von 0,005 bis 3 %, α-1-Adrenomimetika – von 0,003 % bis 0,02 % und Stimulatoren von Osmo rezeptoren – von 0,25 % bis 2 %. Eine Verringerung in den Gehalten der α-1-Adrenomimetika und der Stimulatoren von Osmorezeptoren in einer Zusammensetzung mit Dipyron unter die gezeigten Grenzwerte führt zu einer dramatischen Verringerung in der Aktivität der Zusammensetzung, wohingegen eine Erhöhung in deren Konzentration nicht zu einer bedeutsamen Intensivierung der Wirkung der Zusammensetzung führt.
Die minimale wirksame Dosis von Morphin in dem Schwanzzuckungstest verringert sich um das 75-fache in einer Zusammensetzung mit Dosierungen von Phenylephrin am Schwellenwert sowie um das 214-fache in einer Zusammensetzung mit Dosierungen von Phenylephrin und PVP am Schwellenwert.
b. Intragastrische (orale) Verabreichung der Zusammensetzungen
In dem Schwanzzuckungstest bewirkt Dipyron in einer Dosis von 20 mg/kg und Morphin in einer Dosis von 3 mg/kg eine maximale Analgesie aus (eine Latenzzeit des Reflexes der Schwanzzuckung von mehr als 30 s). In dem Hyperalgesietest bewirkt die IG-Verabreichung von Dipyron in seiner maximal möglichen Dosis von 40 mg/kg eine leichte analgetische Wirkung (Latzenzzeit des Reflexes der Schwanzzuckung – 13 s).
Phenylephrin oder Midodrin in einer Dosis am Schwellenwert von 0,004–0,005 mg/kg in einer Zusammensetzung mit Dipyron verringern dessen minimale wirksame Dosis, was eine maximale Analgesie in dem Schwanzzuckungstest von 133–167 Mal bewirkt. In dem Hyperalgesietest verstärken sie eine milde analgetische Wirkung der maximalen Dosis von Dipyron (29 mg/kg) bis hin zu einer vollständigen Analgesie (die Latenzzeit des Reflexes der Beinzuckung wird länger als 30 s).
Eine weitere Erhöhung in der Dosis von Phenylephrin oder Midodrin bis auf 0,01 mg/kg in dem Hyperalgesietest bewirkt nicht nur eine Verstärkung der Wirkung von Dipyron, sondern verringert auch jeweils die minimale wirksame Dosis von Dipyron in der Zusammensetzung um das 9- und 7,9-fache.
Das Aufnehmen von Stimulatoren von Osmorezeptoren wie PVP, Dextran, PEO, Xylitol oder Sorbitol in die Zusammensetzung von Dipyron mit α-1-Adrenomimetika in einer Dosis, die keine Analgesie auslöst, führt zu einer zusätzlichen 2,3- bis 4,6-fachen Verringerung in der minimal wirksamen Dosis von Dipyron und auch zu einer 2,5- bis 5-fachen Verringerung der Dosis von Phenylephrin oder Midodrin am Schwellenwert in der Zusammensetzung.
Die Konzentrationen der aktiven Inhaltsstoffe in einer Lösung der Zusammensetzung zur Verstärkung waren wie folgt: Dipyron – von 0,003 % bis 3 %, α-1-Adrenomimetika – von 0,001 % bis 0,01 %, und Stimulatoren von Osmorezeptoren – von 0,1 % bis 0,8 %. Eine Verringerung in den Gehalten der α-1-Adrenomimetika und der Stimulatoren von Osmorezeptoren in der Zusammensetzung mit Dipyron unter die gezeigten Grenzwerte führt zu einer drastischen Verringerung in der Aktivität der Zusammensetzung, wohingegen eine Erhöhung in deren Konzentration nicht zu einer deutlichen Verstärkung der Wirkung der Zusammensetzung führt.
Die minimale wirksame Dosis von Morphin in dem Schwanzzuckungstest verringert sich um das 100-fache in einer Zusammensetzung mit Dosierungen von Phenylephrin am Schwellenwert und um das 300-fache in einer Zusammensetzung mit Dosierungen von Phenylephrin und Xylitol am Schwellenwert. Tabelle I. Verstärkung der analgetischen Wirkung von Morphin und Dipyron

* Latenzzeit des Reflexes der Schwanzzuckung von mehr als 30 s
** Latenzzeit des Reflexes der Beinzuckung von mehr als 30 s
*** Hiernach ist das IM-verabreichte Volumen 0,2 ml.
**** Latenzzeit des Reflexes der Beinzuckung von 12,6 ± 1,4 s
***** Hiernach ist das IG-verabreichte Volumen 0,8 ml.
****** Latenzzeit des Reflexes der Beinzuckung von 13,1 ± 1,6 s

Beispiel 2: Verstärkung der Wirkung von Antidepressiva
a. Intramuskuläre Verabreichung von Zusammensetzungen
Die IM-Verabreichung des Antidepressivums Amitriptylin bewirkt eine maximale antidepressive Wirkung im Porsolt-Test (während 10 Min. des erzwungenen Schwim-mens, die Immobilisierungszeit liegt unter 80 s) sowohl in einer Gruppe mit schwach aktiven Ratten wie auch in einer Gruppe mit stark aktiven Ratten mit einer durch MPTP induzierten Depression (MPTP – 15 mg/kg IM) bei Dosierungen von jeweils 5,0 und 7,2 mg/kg. Eine Erhöhung der Dosis an MPTP auf bis zu 30 mg/kg bewirkt eine akute Unterdrückung der motorischen Aktivität und der Verhaltensdepression 15 bis 30 Min. nach der Verabreichung IM. In einem erzwungenen Schwimmtest verringerte sich die Dauer des Schwimmens von 550–600 s auf 157–160 s.
Amitriptylin in einer Dosis von 20 mg/kg beeinflusst die Wirkungen der toxischen Dosierungen von MPTP nicht. Amitriptylin in einer maximalen Dosis von 30 mg/kg verringert nur teilweise die toxische Wirkung von MPTP und erhöht die Schwimmdauer auf bis zu 410 s. Die gesamte Immobilisierungszeit nach der Verabreichung von 30 mg/kg des Amitriptylins mit 30 mg/kg MPTP während der ersten 5 Min. des Schwimmens entsprach 61 s. Dies korrespondiert mit der Immobilisierungszeit von mittelaktiven Ratten und bestätigt eine milde antidepressive Wirkung von Amitriptylin in der maximalen Dosis in dem Fall der Verabreichung von toxischen Dosierungen von MPTP. Die Ergebnisse der Verabreichung von Zusammensetzungen gemäß der Erfindung werden in den Tabellen II und III zusammengefasst.
Phenylephrin oder Midodrin in einer Dosis am Schwellenwert (0,002–0,003 mg/kg) in einer Zusammensetzung mit Amitriptylin verringern die minimale wirksame Dosis des Amitriptylins, die eine maximale antidepressive Wirkung in schwach aktiven Ratten sowie Ratten mit MPTP induzierter Depression (MPTP 15 mg/kg IM) bewirkt, um jeweils das 87- und 70-fache. Nach der Verabreichung einer toxischen Dosis von MPTP (30 mg/kg IM) verstärkt Phenylephrin in einer Dosis am Schwellenwert von 0,003 mg/kg in der Zusammensetzung mit Amitriptylin (30 mg/kg) eine milde Wirkung des Amitriptylins in der maximalen Dosis und eliminiert vollständig die Verhaltensdepression, die durch die toxische Dosis von MPTP ausgelöst wird (die Schwimmzeit erhöht sich auf bis zu 565 s und die Immobilisierungszeit verringert sich von 61 s auf 28 s). Eine Erhöhung der Dosis des Phenylephrins auf bis zu 0,006 mg/kg in der Zusammensetzung mit Amitriptylin macht es möglich, die maximale wirksame Dosis von Amitriptylin um das Dreifache zu verringern, was die Wirkung der toxischen Dosis von MPTP vollständig eliminiert.
Das zusätzliche Aufnehmen eines Stimulators von Osmorezeptoren in die Zusammensetzung aus Amitriptylin mit einem α-1-Adrenomimetikum ermöglicht die Verringerung sowohl der minimal wirksamen Dosis von Amitriptylin (um das 2,5- bis 3,3-fache) sowie der Dosis des α-1-Adrenomimetikums (um das 2- bis 3,3-fache), was in allen Modellen der Studie beobachtet wird.
Die Gehalte der aktiven Inhaltsstoffe in der Lösung der Zusammensetzung zur Verstärkung waren wie folgt: Amitriptylin – von 0,002 % bis 3 %, α-1-Adrenomimetika – von 0,0006 % bis 0,006 % sowie Stimulatoren von Osmorezeptoren – von 0,5 % bis 2 %. Eine Verringerung der Gehalte der α-1-Adrenomimetika und der Stimulatoren von Osmorezeptoren in einer Zusammensetzung mit Amitriptylin unter die gezeigten Grenzwerte führt zu einer drastischen Verringerung in der Aktivität der Zusammensetzung, wohingegen eine Erhöhung in deren Konzentration nicht zu einer bedeutsamen Verstärkung der Wirkung der Zusammensetzung führt.
Die IM-Verabreichung von Fluoxetin bewirkt eine maximale antidepressive Wirkung in schwach aktiven Ratten und Ratten mit durch MPTP induzierter Depression bei Dosierungen von jeweils 10,6 und 16,2 mg/kg. Die minimale wirksame Dosis von Fluoxetin in dem Porsolt-Test in einer Zusammensetzung mit Phenylephrin und PVP verringert sich um das 46-–63-fache.
b. Intragastrische Verabreichung der Zusammensetzungen
Die IG-Verabreichung von Amitriptylin bewirkt eine maximale antidepressive Wirkung im Porsolt-Test (Immobilisierungszeit unter 80 s während 10 Min. des erzwungenen Schwimmens) sowohl in einer Gruppe mit schwach aktiven Ratten wie auch in einer Gruppe mit stark aktiven Ratten mit durch MPTP induzierter Depression (IM 15 mg/kg MPTP) in einer Dosis von jeweils 2–2,5 mg/kg. Amitriptylin in einer Dosis von 30 mg/kg IG eliminiert nur teilweise die Verhaltensdepression in dem erzwungenen Schwimmtest, die durch eine toxische Dosis von MPTP (30 mg/kg IM) (die Schwimmzeit erhöhte sich von 157 s auf 340 s im Vergleich zu der Kontrollgruppe und die Immobilisierungszeit während der 5 Min. des Schwimmens betrug 78 s) ausgelöst wird.
Phenylephrin oder Midodrin bei Dosierungen am Schwellenwert von 0,002–0,003 mg/kg in einer Zusammensetzung mit Amitriptylin verringern die minimale wirksame Dosis von Amitriptylin um das 25- bis 33-fache, was eine maximale antidepressive Wirkung in schwach aktiven Ratten und Ratten mit durch MPTP induzierter Depression bewirkt. Bei der Verabreichung einer toxischen Dosis von MPTP (30 mg/kg IM) verstärkt Phenylephrin in einer Dosis am Schwellenwert von 0,004 mg/kg in der Zusammensetzung mit Amitriptylin (30 mg/kg) die unvollständige Wirkung von Amitriptylin in der maximalen Dosis und eliminiert die Verhaltensdepression vollständig, die durch eine toxische Dosis von MPTP ausgelöst wird (die Schwimmzeit erhöht sich auf bis zu 560 s und die Immobilisierungszeit wird von 78 s auf 30 s verringert). Eine Erhöhung in der Dosis von Phenylephrin auf bis zu 0,008 mg/kg in der Zusammensetzung mit Amitriptylin macht es möglich, die minimal wirksame Dosis von Amitriptylin um das Dreifache zu verringern, was vollständig die Wirkung der toxischen Dosis von MPTP eliminiert.
Die Zugabe eines Stimulators von Osmorezeptoren zu der Zusammensetzung von Amitriptylin mit einem α-1-Adrenomimetikum macht es möglich, sowohl die minimale wirksame Dosis von Amitriptylin (um das 2,2- bis 4-fache) sowie die Dosis des α-1-Adrenomimetikums (um das 2- bis 5-fache) in allen in der Studie verwendeten Modellen zu verringern.
Die Gehalte der aktiven Inhaltsstoffe in den Lösungen der Zusammensetzungen zur Verstärkung waren wie folgt: Amitriptylin – von 0,001 % bis 3 %, α-1-Adrenomimetika – von 0,0005 % bis 0,008 % und Stimulatoren von Osmorezeptoren – von 0,2 % bis 1 %. Eine Verringerung der Gehalte der α-1-Adrenomimetika und der Stimulatoren von Osmorezeptoren in einer Zusammensetzung mit Amitriptylin unter die genannten Grenzwerte führt zu einer drastischen Verringerung in der Aktivität der Zusammensetzung, wohingegen eine Erhöhung in deren Konzentration nicht zu einer bedeutsamen Verstärkung der Wirkung der Zusammensetzung führt.
Die IG-Verabreichung von Fluoxetin bewirkt eine maximale antidepressive Wirkung in schwach aktiven Ratten und Ratten mit durch MPTP induzierer Depression bei Dosierungen von jeweils 5,5 mg/kg und 10,7 mg/kg. Die minimale wirksame Dosis von Fluoxetin in dem Porsolt-Test in einer Zusammensetzung mit Phenylephrin und PVP verringert sich um das 50-–59-fache. Tabelle II. Verstärkung der antidepressiven Wirkung von Amitriptylin und Fluoxetin im Porsolt-Test

* Minimale wirksame Dosis des Arzneimittels, die eine maximale antidepressive Wirkung auslöst (Immobilisierungszeit unter 80 Sek.).
** Gesamtimmobilisierungszeit von mehr als 140 Sek. während 10 Min. des erzwungenen Schwimmens im Porsolt's Test.
*** Gesamtimmobilisierungszeit von unter 80 Sek. während 10 Min. des erzwungenen Schwimmens im Porsolt's Test.
**** MPTP in der Dosierung von 15 mg/kg IM 30 Min. nach dessen Verabreichung verlängert die Immobilisierungszeit auf bis zu 150 und mehr Sekunden während 10 Min. des erzwungenen Schwimmens im Porsolt's Test.
***** Hiernach ist das IM-verabreichte Volumen 0,2 ml.
****** Hiernach ist das IG-verabreichte Volumen 0,8 ml.

* Dauer des erzwungenen Schwimmens von Ratten in Sekunden bis zum Ertrinken 30 Minuten nach der Verabreichung von MPTP in der Dosis von 30 mg/kg an aktive Ratten. Die maximale aufgezeichnete Zeitraum des erzwungenen Schwimmens beträgt 600 Sekunden.
** Die Immobilisierungszeit wurde während der ersten 5 Minuten des erzwungenen Schwimmens 30 Minuten nach der Verabreichung von MPTP in der Dosis von 30 mg/kg an aktive Ratten aufgezeichnet.
*** Hiernach ist das IM-verabreichte Volumen 0,2 ml.
**** Hiernach ist das IG-verabreichte Volumen 0,8 ml.

Beispiel 3: Verstärkung der Wirkung von Anti-Parkinson-Mitteln
a. Intramuskuläre Verabreichung von Zusammensetzungen
Das Anti-Parkinson-Mittel Memantin in einer Dosis von 7,5 mg/kg eliminiert vollständig die Katalepsie, die durch Haloperidol in einer Dosis von 1 mg/kg ausgelöst wird (die Immobilisierungszeit einer Ratte auf einem geneigtem Gitter liegt unter 40 s). Jedoch eliminiert Memantin sogar in einer Dosis von 15 mg/kg die Katalepsie, die durch Haloperidol in einer Dosis von 3 mg/kg ausgelöst wird, nur teilweise (Immobilisierungszeit von 60 bis 70 s). Die Ergebnisse der Verabreichung von Zusammensetzungen gemäß der Erfindung werden in Tabelle IV zusammengefasst.
Phenylephrin oder Midodrin in einer Dosis am Schwellenwert (0,02 mg/kg) in einer Zusammensetzung mit Memantin verringern dessen minimale wirksame Dosis, die eine maximale Wirkung auslöst (vollständige Eliminierung einer Katalepsie, die durch Haloperidol bei einer Dosis von 1 mg/kg ausgelöst wird), um das jeweils 18,8- und 17,9-fache. Sie verstärken auch eine unvollständige Wirkung von Memantin in der maximalen Dosis (15 mg/kg) bis zu einer vollständigen Eliminierung einer Katalepsie, die durch Haloperidol in einer Dosis von 3 mg/kg ausgelöst wird. Eine weitere Erhöhung einer Dosis von Phenylephrin oder Midodrin von bis zu 0,04 mg/kg, die auch keine unabhängige Wirkung auslöst, verstärkt nicht nur die Wirkung von Memantin, sondern verringert auch dessen maximale wirksame Dosis um das 4,5- bis 4,8-fache unter Eliminierung einer Katalepsie, die durch Haloperidol in einer Dosis von 3 mg/kg ausgelöst wird.
Die Aufnahme von Stimulatoren von Osmorezeptoren – PVP, Dextran oder PEO – in die Zusammensetzung mit Memantin und α-1-Adrenomimetika bewirkt eine zusätzliche Verringerung in der minimalen wirksamen Dosis von Memantin für beide Modelle der Katalepsie um das 2,1-–2,7-fache und bei einer Dosis eines α-1-Adrenomimetikums in einer tertiären Zusammensetzung um das 3- bis 4-fache.
Die Gehalte der aktiven Inhaltsstoffe in Lösungen der Zusammensetzungen zur Verstärkung waren wie folgt: Memantin – von 0,015 % bis 1,5 %, α-1-Adrenomimetika – von 0,005 % bis 0,04 %, und Stimulatoren von Osmorezeptoren – von 1 % bis 4 %. Eine Verringerung der Gehalte der α-1-Adrenomimetika und der Stimulatoren von Osmorezeptoren in einer Zusammensetzung mit Memantin unter den genannten Grenzwerten führt zu einer drastischen Verringerung in der Aktivität der Zusammensetzung, wohingegen eine Erhöhung in deren Konzentration nicht zu einer bedeutsamen Verstärkung der Wirkung der Zusammensetzung führt.
b. Intragastrische Verabreichung der Zusammensetzungen
Memantin in einer Dosis von 11,5 mg/kg eliminiert vollständig eine Katalepsie, die durch Haloperidol in einer Dosis von 1 mg/kg ausgelöst wird (die Immobilisierungszeit einer Ratte auf einem geneigten Gitter liegt unterhalb von 40 s). Jedoch eliminiert Memantin in einer Dosis von 16 mg/kg eine Katalepsie, die durch Haloperidol in einer Dosis von 3 mg/kg ausgelöst wird, nur teilweise (Immobilisierungszeit – 60–70 s).
Phenylephrin oder Midodrin in einer Dosis am Schwellenwert von 0,02 mg/kg in einer Zusammensetzung mit Memantin verringern dessen minimale wirksame Dosis, die eine maximale Wirkung auslöst (vollständige Eliminierung einer Katalepsie, die durch Haloperidol in einer Dosis von 1 mg/kg ausgelöst wird). Sie verstärken auch die unvollständige Wirkung von Memantin in der maximalen Dosis (16 mg/kg) bis zu einer vollständigen Eliminierung einer Katalepsie, die durch Haloperidol in einer Dosis von 3 mg/kg ausgelöst wird.
Eine weitere Erhöhung einer Dosis von Phenylephrin oder Midodrin am Schwellenwert auf bis zu 0,04 mg/kg bewirkt sowohl die Verstärkung der Wirkung von Memantin wie auch eine 3,7- bis 4-fache Verringerung von dessen minimaler wirksamer Dosis, die eine Katalepsie eliminiert, die durch Haloperidol in einer Dosis von 3 mg/kg ausgelöst wird. Das Aufnehmen von Stimulatoren von Osmorezeptoren – PVP, Dextran, PEO, Xylitol oder Sorbitol – in die Zusammensetzung mit Memantin und einem α-1-Adrenomimetikum bewirkt eine zusätzliche Verringerung der minimalen wirksamen Dosis von Memantin in beiden Modellen der Katalepsie um das 2,1- bis 4-fache und der Dosis des α-1-Adrenomimetikums um das 4-fache.
Die Gehalte der aktiven Inhaltsstoffe in Lösungen der Zusammensetzungen zur Verstärkung waren wie folgt: Memantin – von 0,02 % bis 1,6 %, α-1-Adrenomimetika – von 0,005 % bis 0,04 %, und Stimulatoren von Osmorezeptoren – von 1 % bis 10 %. Eine Verringerung in den Gehalten der α-1-Adrenomimetika und Stimulatoren von Osmorezeptoren in einer Zusammensetzung mit Memantin unter die genannten Grenzwerte führt zu einer drastischen Verringerung in der Aktivität der Zusammensetzung, wohingegen eine Erhöhung in deren Konzentration nicht zu einer bedeutsamen Verstärkung der Wirkung der Zusammensetzung führt. Tabelle IV. Verstärkung der Wirkung von Anti-Parkinson-Arnzeimitteln

* Dosis des Arzneimittels, die mit einer Immobilisierungszeit einer Ratte auf einem geneigten Gitter (bei einem Winkel von 45°) unter 40 Sekunden korrespondiert.
** Haloperidol in den Dosierungen von 1 mg/kg und 3 mg/kg IM bewirkt nach 60 Minuten die Immobilisierung von Ratten auf einem geneigten Gitter für 140–180 Sekunden während 3 Minuten des Exposition.
*** Hiernach ist das IM-verabreichte Volumen 0,2 ml.
**** Die Immobilisierungszeit von Ratten auf einem geneigten Gitter liegt bei 60–70 Sekunden.
***** Hiernach ist das IG-verabreichte Volumen 0,8 ml.

Beispiel 4: Verstärkung der Wirkung von antikonvulsiven Mitteln (entkrampfenden Mitteln)
a. Intramuskuläre Verabreichung der Zusammensetzungen
Diazepam in einer Dosis von 6,7 mg/kg eliminiert vollständig die allgemeinen (clonischen und tonischen) Krämpfe, die durch Pentylentetrazol in einer Dosis von 70 mg/kg in 80 % der Ratten ausgelöst werden. Diazepam in der maximal erträglichen Dosis von 10 mg/kg eliminiert nur in 20 % der Ratten clonische Krämpfe, die den allgemeinen Krämpfen vorausgehen, die durch Pentylentetrazol in einer Dosis von 70 mg/kg ausgelöst werden. Die Ergebnisse der Verabreichung der Zusammensetzungen gemäß der Erfindung werden in der Tabelle V zusammengefasst.
Phenylephrin oder Midodrin in einer Dosis am Schwellenwert (0,012 mg/kg) in einer Zusammensetzung mit Diazepam verringern dessen minimale wirksame Dosis, die eine maximale antikonvulsive (entkrampfende) Wirkung (Eliminierung von clonischen und tonischen Krämpfen, die durch Pentylentetrazol in einer Dosis von 70 mg/kg in 80 % der Ratten ausgelöst werden) auslöst, um jeweils das 74- bis 85-fache. Sie verstärken auch eine milde (nur in 20 % der Ratten) entkrampfende Wirkung von Diazepam in der maximalen Dosis (10 mg/kg) in Bezug auf durch Pentylentetrazol ausgelöste clonische Krämpfe (dies stellt einen vollständigen Schutz gegen clonische Krämpfe in 80 % der Ratten sicher).
Eine weitere Erhöhung einer Dosis von Phenylephrin oder Midodrin auf bis zu 0,024 mg/kg, die auch keine unabhängige Wirkung auslöst, verstärkt nicht nur die Wirkung von Diazepam, sondern verringert auch dessen minimale wirksame Dosis, die clonische Krämpfe in 80 % der Ratten eliminiert, um das 5,5- bis 6,3-fache.
Das Aufnehmen von Stimulatoren von Osmorezeptoren – PVP, Dextran oder PEO – in die Zusammensetzung mit Diazepam und α-1-Adrenomimetika bewirkt eine zusätzliche Verringerung in der minimalen wirksamen Dosis von Diazepam für beide Arten von Krämpfen um das 2,3- bis 4,5-fache und bei einer Dosis eines α-1-Adrenomimetikums in einer tertiären Zusammensetzung um das 2- bis 2,4-fache.
Die Gehalte der aktiven Inhaltsstoffe in Lösungen der Zusammensetzungen zur Verstärkung waren wie folgt: Diazepam – von 0,002 % bis 1 %, α-1-Adrenomimetika – von 0,005 % bis 0,024 %, und Stimulatoren von Osmorezeptoren – von 1 % bis 10 %. Eine Verringerung der Gehalte der α-1-Adrenomimetika und der Stimulatoren der Osmorezeptoren in einer Zusammensetzung mit Diazepam unter die gezeigten Grenzwerte führt zu einer drastischen Verringerung in der Aktivität der Zusammensetzung, wohingegen eine Erhöhung in deren Konzentration nicht zu einer bedeutenden Verstärkung der Wirkung der Zusammensetzung führt.
b. Intragastrische Verabreichung der Zusammensetzungen
Diazepam in einer Dosis von 2,5 mg/kg eliminiert vollständig clonische und tonische Krämpfe, die durch Pentylentetrazol in einer Dosis von 70 mg/kg in 80 % der Ratten ausgelöst werden. Diazepam in der maximalen Dosis von 10 mg/kg eliminiert nur in 20 % der Ratten clonische Krämpfe, die allgemeinen Krämpfen vorausgehen, die durch Pentylentetrazol in einer Dosis von 70 mg/kg ausgelöst werden.
Phenylephrin oder Midodrin in einer Dosis am Schwellenwert von 0,012 mg/kg in einer Zusammensetzung mit Diazepam verringern dessen minimale wirksame Dosis, die eine maximale Wirkung in Bezug auf clonische und tonische Krämpfe auslöst, jeweils um das 42- und 50-fache. Sie intensivieren auch die entkrampfende Wirkung von Diazepam in der maximalen Dosis (10 mg/kg) in Bezug auf clonische durch Pentylentetrazol induzierte Krämpfe (die Zahl der Ratten ohne clonische Krämpfe erhöhte sich von 20 % auf 80 %).
Eine weitere Erhöhung einer Dosis von Phenylephrin oder Midodrin am Schwellenwert auf bis zu 0,024 mg/kg bewirkt sowohl die Verstärkung der Wirkung von Diazepam wie auch eine 5,0- bis 5,9-fache Verringerung von dessen minimaler wirksamer Dosis, die clonische Krämpfe in 80 % der Ratten eliminiert.
Das Aufnehmen von Stimulatoren von Osmorezeptoren – PVP, Dextran, PEO, Xylitol oder Sorbitol – in die Zusammensetzung mit Diazepam und α-1-Adrenomimetika bewirkt eine zusätzliche Verringerung der minimalen wirksamen Dosis von Diazepam in beiden Arten von Krämpfen um das 2,3- bis 4,6-fache und eine Verringerung bei einer Dosis von α-1-Adrenomimetika um das 2,1- bis 3-fache.
Die Gehalte der aktiven Inhaltsstoffe in Lösungen der Zusammensetzungen zur Verstärkung waren wie folgt: Diazepam – von 0,0013 % bis 1 %, α-1-Adrenomimetika – von 0,004 % bis 0,024 %, und Stimulatoren von Osmorezeptoren – von 0,5 % bis 5 %. Eine Verringerung in den Gehalten der α-1-Adrenomimetika und der Stimulatoren von Osmorezeptoren in einer Zusammensetzung mit Diazepam unter die gezeigten Grenzwerte führt zu einer drastischen Verringerung in der Aktivität der Zusammen setzung, wohingegen eine Erhöhung von deren Konzentration nicht zu einer bedeutsamen Verstärkung der Wirkung der Zusammensetzung führt. Tabelle V. Verstärkung der entkrampfenden Wirkung von Diazepam.

* Minimale Dosis von Diazepam, die durch Pentylentetrazol ausgelöste Krämpfe in 80 der Ratten verhindert.
** Hiernach beträgt das IM-verabreichte Volumen der Lösung 0,2 ml.
*** Verhindert clonische durch Pentylentetrazol induzierte Krämpfe in 20 % der Ratten.
**** Hiernach ist das IG-verabreichte Volumen der Lösung 0,8 ml.

Beispiel 5. Verstärkung der Wirkung von Neuroleptika
a. Intramuskuläre Verabreichung der Zusammensetzungen
Das Neuroleptikum Haloperidol in einer Dosis von 0,15 mg/kg verhindert vollständig die Entwicklung einer phenaminischen Stereotypie in 80 % der Ratten. In einer Dosis von 1 mg/kg eliminiert Haloperidol nur teilweise die Verhaltenstoxizität, die durch MK-801 ausgelöst wird (eliminiert vollständig die Ataxie in 80 % der Ratten, verringert aber unwesentlich die Stereotypie und Hyperaktivität). Die Ergebnisse der Verabreichung der Zusammensetzungen gemäß der Erfindung werden in Tabelle VI zusammengefasst. Phenylephrin in einer Dosis am Schwellenwert (0,02 mg/kg) in einer Zusammensetzung mit Haloperidol verringert dessen minimale wirksame Dosis, die eine maximale antipsychotische Wirkung (Eliminierung der Phenaminstereotypie in 80 % der Ratten) auslöst, um das 10-fache. Es verstärkt auch eine unvollständige antipsychotische Wirkung von Haloperidol in der maximalen Dosis (1 mg/kg) in dem Test der MK-Toxizität (Es eliminiert nicht nur die Ataxie vollständig, sondern auch die Hyperaktivität und Stereotypie in 80 % der Ratten).
Eine weitere Erhöhung einer Dosis von Phenylephrin auf bis zu 0,04 mg/kg, die auch keine unabhängige Wirkung auslöst, verstärkt nicht nur die Wirkung von Haloperidol, sondern verringert auch dessen minimale wirksame Dosis, die eine MK-Toxizität eliminiert, um das 4,4-fache.
Das Aufnehmen eines Stimulators von Osmorezeptoren wie PVP in die Zusammensetzung mit Haloperidol und Phenylephrin bewirkt eine zusätzliche Verringerung in der minimal wirksamen Dosis von Haloperidol in beiden Test und das 3,0- bis 3,1-fache und bei einer Dosis des α-1-Adrenomimetikums in einer tertiären Zusammensetzung um das 4-fache.
Die Gehalte der aktiven Inhaltsstoffe in Lösungen der Zusammensetzungen zur Verstärkung waren wie folgt: Haloperidol – von 0,0005 % bis 0,1 %, α-1-Adrenomimetikum – von 0,005 % bis 0,04 %, und Stimulatoren von Osmorezeptoren – von 1 % bis 2 %. Eine Verringerung in den Gehalten von Phenylephrin und PVP in einer Zusammensetzung mit Haloperidol unter die genannten Grenzwerte führt zu einer drastischen Verringerung in der Aktivität der Zusammensetzung, wohingegen eine Erhöhung in deren Konzentration nicht zu einer bedeutsamen Verstärkung der Wirkung der Zusammensetzung führt.
b) Intragastrische Verabreichung der Zusammensetzungen
Neuroleptisches Haloperidol in einer Dosis von 0,18 mg/kg verhindert vollständig die Entwicklung einer phenaminischen Stereotypie in 80 % der Ratten. In einer Dosis von 1 mg/kg eliminiert Haloperidol die Verhaltenstoxizität, die durch MK-801 ausgelöst wird, nur teilweise (es eliminiert nur die Ataxie vollständig).
Phenylephrin in einer Dosis am Schwellenwert von 0,02 mg/kg in einer Zusammensetzung mit Haloperidol verringert dessen minimale wirksame Dosis, die eine maximale antipsychotische Wirkung (Eliminierung der phenaminischen Stereotypie in 80 % der Ratten) auslöst, um das 13-fache. Es verstärkt auch eine teilweise antipsychotische Wirkung von Haloperidol in der maximalen Dosis (1 mg/kg) in dem MK-Toxizitätstest (eliminiert nicht nur vollständig die Ataxie, sondern auch Hyperaktivität und Stereotypie in 80 % der Ratten).
Eine weitere Erhöhung der Dosis von Phenylephrin am Schwellenwert auf bis zu 0,04 mg/kg bewirkt sowohl die Verstärkung der Wirkung von Haloperidol wie auch eine 3,8-fache Verringerung von dessen wirksamer Dosis, die eine MK-Toxizität eliminiert.
Das Aufnehmen eines Stimulators von Osmorezeptoren wie PVP in die Zusammensetzung von Haloperidol und Phenylephrin bewirkt eine zusätzliche Verringerung der minimalen wirksamen Dosis von Haloperidol in beiden Tests um das 3,2- bis 3,3-fache sowie eine Verringerung bei einer Dosis Phenylephrin um das 4-fache.
Die Gehalte der aktiven Inhaltsstoffe in Lösungen der Zusammensetzungen zur Verstärkung waren wie folgt: Haloperidol – von 0,0005 % bis 0,1 %, α-1-Adrenomimetika – von 0,005 % bis 0,04 %, und Stimulatoren von Osmorezeptoren – 1 % bis 2 %. Eine Verringerung in den Gehalten von Phenylephrin und PVP in einer Zusammensetzung mit Haloperidol unter die gezeigten Grenzwerte führt zu einer drastischen Verringerung in der Aktivität der Zusammensetzung, wohingegen eine Erhöhung in deren Konzentration nicht zu einer bedeutsamen Verstärkung der Wirkung der Zusammensetzung führt. Tabelle 6. Verstärkung der antipsychotischen Wirkung von Haloperidol

* Phenamin in der Dosis von 10 mg/kg IM bewirkt eine Verhaltensstereotypie nach 30 bis 60 Minuten.
** MK-801 (Disocylpin) in der Dosis von 0,4 mg/kg IM bewirkt eine starke Hyperaktivität, Stereotypie und Ataxie nach 20 bis 30 Minuten.
*** Hiernach ist das IM-verabreichte Volumen der Lösung 0,2 ml.
**** In der Dosis von 1 mg/kg (IM und IG) eliminiert Haloperidol eine Ataxie in 80 % der Ratten.
***** Hiernach ist das IG-verabreichte Volumen der Lösung 0,8 ml.

Beispiel 6. Verstärkung der Wirkung von Psychostimulantien
Das Psychostimulanz Phenamin in einer Dosis von 10 mg/kg IM und 20 mg/kg IG bewirkt eine deutliche Verhaltensstereotypie. Die IM- oder IG-Verabreichung von Phenamin in der Zusammensetzung mit einer Dosis von Phenylephrin am Schwellenwert (0,02 mg/kg) macht es möglich, die minimale wirksame Dosis von Phenamin, die eine maximal ausgeprägte Stereotypie auslöst, um das 4- bis 5,3-fache zu verringern. Die Ergebnisse der Verabreichung der Zusammensetzungen gemäß der Erfindung werden in Tabelle VII zusammengefasst.
Das zusätzliche Aufnehmen eines Stimulators von Osmorezeptoren PVP (IM, IG) in die Zusammensetzung aus Phenamin mit Phenylephrin in einer Dosis, die die Wirkung von Phenamin nicht unabhängig verstärkt, verringert die minimale wirksame Dosis von Phenamin um das 2,3- bis 2,4-fache und verringert gleichzeitig die Dosis des Phenylephrins in der Zusammensetzung um das 3,3- bis 4-fache.
Eine Verringerung in der Dosis von Phenylephrin unter 0,002 mg/kg sowie PVP unter 20 mg/kg verringert die Aktivität der Zusammensetzungen mit Phenamin drastisch. Eine Erhöhung auf eine Dosis von Phenylephrin über 0,02 mg/kg und PVP über 80 mg/kg verstärkt die Aktivität der Zusammensetzungen mit Phenamin nicht bedeutend, erhöht aber das Risiko von Komplikationen.
Tabelle VII. Verstärkung der Phenaminstereotypie in Ratten

* Verhaltensstereotypie, die durch Phenamin in der Dosis von 10 mg/kg IM ausgelöst wird.
** Hiernach ist das IM-verabreichte Volumen der Lösung 0,2 ml.
*** Hiernach ist das IG-verabreichte Volumen der Lösung 0,8 ml.

Beispiel 7. Verstärkung des ZNS-Arzneimittels durch Cathecholamine
Man kann aus Tabelle VIII unten schließen, dass Cathecholamine (z. B. Epinephrin, Dopamin, Serotonin) die entkrampfende Wirkung von Diazepam bei Dosierungen am Schwellenwert verstärken, wenn sie i. m. in einer Doppelzusammensetzung mit Diazepam oder einer Dreifachzusammensetzung mit Diazepam und PVP verabreicht werden. Tabelle VIII. Verstärkung der entkrampfenden Wirkung von Diazepam durch Cathecholamine

* Minimale Dosis von Diazepam, die durch Pentylentetrazol ausgelöste Krämpfe in 80 der Ratten verhindert.
** Hiernach ist das IM-verabreichte Volumen der Lösung 0,2 ml.

Beispiel 8: Vergleich von Zusammensetzungen des Standes der Technik mit einer Zusammensetzung der Erfindung
Obwohl es bekannt ist, im ZNS aktive Arzneimittel durch Stimulatoren von Osmorezeptoren zu verstärken, sind die Ergebnisse, die durch das Verbinden der oben genannten zwei Komponenten zusammen mit einer Verbindung, die periphere Chemorezeptoren beeinflusst, erhalten werden, signifikant und unerwartet verbessert, wie es durch die folgenden Tabellen dargestellt wird. Tabelle IX. Vergleichende Ergebnisse der Verstärkung der analgetischen Wirkung von Dipyron: a) Dipyron + Stimulator von Osmorezeptoren b) Dipyron + Stimulator von Osmorezeptoren + peripherer α-1-adrenomimetischer Inhaltsstoff

Tabelle X. Vergleichende Ergebnisse der Verstärkung der antidepressiven Wirkung von Amitryptilin: a) Amitriptylin + Stimulator von Osmorezeptoren b) Amitriptylin + Stimulator von Osmorezeptoren + peripheres α-1-adrenomimetisches Stimulans

Tabelle XI. Vergleichende Ergebnisse der Verstärkung der Anti-Parkinson-Wirkung von Memantin a) Memantin + Stimulator von Osmorezeptoren b) Memantin + Stimulator von Osmorezeptoren + peripheres α-1-adrenomimetisches Stimulans

Tabelle XII. Vergleichende Ergebnisse der Verstärkung der entkrampfenden Wirkung von Diazepam: a) Diazepam + Stimulator von Osmorezeptoren b) Diazepam + Stimulator von Osmorezeptoren + peripheres α-1-adrenomimetisches Stimulans

Tabelle XIII. Vergleichende Ergebnisse der Verstärkung der antipsychotischen Wirkung von Haloperidol: a) Haloperidol + Stimulator von Osmorezeptoren b) Haloperidol + Stimulator von Osmorezeptoren + peripheres α-1-adrenomimetisches Stimulans

Tabelle XIV. Vergleichende Ergebnisse der Verstärkung der psychostimulierenden Wirkung von Phenamin: a) Phenamin + Stimulator von Osmorezeptoren b) Phenamin + Stimulator von Osmorezeptoren + peripheres α-1-adrenomimetisches Stimulans

Claims

Pharmazeutische Zusammensetzung zur systemischen Verabreichung umfassend: (a) eine wirksame Dosis eines Arzneimittels, welches das zentrale Nervensystem (ZNS) beeinflusst, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus, Analgetika, Antidepressiva, Neuroleptika, Tranquilizer, Psychostimulantien, hypnotischen Arzneimitteln, anti-Parkinson- und antikonvulsiven Mitteln; (b) eine Verbindung, welche periphere Chemorezeptoren beeinflusst; und (c) einen Stimulator von Osmorezeptoren, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus, Polyvinylpyrrolidon (PVP), Dextran, Polyethylenoxid (PEO), Xylitol, Mannitol und Sorbitol, oder eine Kombination von zwei oder mehreren Stimulatoren; worin die Verbindung, welche periphere Chemorezeptoren beeinflusst, Phenylephrin, Midodrin oder ein Catecholamin oder Serotonin ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das Catecholamin ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Epinephrin, Norepinephrin, Dopamin und deren Kombination.
Zusammensetzung nach Anspruch 1 zur oralen Verabreichung, worin der Stimulator von Osmorezeptoren, Xylitol, PVP oder Dextran ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1 zur parenteralen Verabreichung, worin der Stimulator von Osmorezeptoren, PVP oder Dextran ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das Arzneimittel, die Verbindung und der Stimulator als separate Einheiten vorliegen.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das Arzneimittel, die Verbindung und der Stimulator in Form einer einzigen Einheitsdosis umfasst ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung zur systemischen Verabreichung umfassend: (a) eine wirksame Dosis eines Arzneimittels, welches das zentrale Nervensystem (ZNS) beeinflusst, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus, Analgetika, Antidepressiva, Neuroleptika, Tranquilizer, Psychostimulantien, hypnotischen Arzneimitteln, anti-Parkinson- und antikonvulsiven Mitteln; (b) eine Verbindung, welche periphere Chemorezeptoren beeinflusst; worin die Dosis des Arzneimittels in der Zusammensetzung kleiner ist als der herkömmliche Dosisbereich des Arzneimittels, bestimmt durch Bezugnahme auf Standard-Arzneimittel und pharmakologische Handbücher; und worin die Verbindung, welche periphere Chemorezeptoren beeinflusst, Phenylephrin, Midodrin oder ein Catecholamin oder Serotonin ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 7, worin das Catecholamin ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus, Epinephrin, Norepinephrin, Dopamin und deren Kombination.
Zusammensetzung nach Anspruch 7, worin das Arzneimittel und die Verbindung als separate Einheiten vorliegen.
Zusammensetzung nach Anspruch 7, worin das Arzneimittel und die Verbindung in Form einer einzigen Einheitsdosis umfasst sind.
Verwendung eines Arzneimittels, welches das ZNS beeinflusst, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus, Analgetika, Antidepressiva, Neuroleptika, Tranquilizer, Psychostimulantien, hypnotischen Arzneimitteln, anti-Parkinson- und antikonvulsiven Mitteln, zusammen mit einer wirksamen Menge einer Verbindung, welche periphere Chemorezeptoren beeinflusst, und, wahlweise, mit einer wirksamen Menge eines Stimulators von Osmorezeptoren, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus, Polyvinylpyrrolidon (PVP), Dextran, Polyethylenoxid (PEO), Xylitol, Mannitol und Sorbitol, oder eine Kombination von zwei oder mehreren Stimulatoren, zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Hyper algesia, Depression, Parkinson'sche Erkrankung, Konvulsionen, Psychose und Schmerz, worin die Verbindung, welche periphere Chemorezeptoren beeinflusst, Phenylephrin, Midodrin oder ein Catecholamin oder Serotonin ist.
Verwendung nach Anspruch 11, wobei die Dosis des Arzneimittels in der Zusammensetzung kleiner ist als der herkömmliche Dosisbereich des Arzneimittels, bestimmt durch Bezugnahme auf Standard-Arzneimittel und pharmakologischen Handbücher.