DE60109838T2

DE60109838T2 - Okulargewebe Regenerationsinduktoren

Info

Publication number: DE60109838T2
Application number: DE60109838T
Authority: DE
Inventors: Mototsugu Osaka City Saishin; Mitsuo Osaka City Tsukamoto; Takashi Kurashiki City Makabe; Yoshimi Kurashiki City Kakimaru; Takumi Kurashiki City Fujitani; Tatsuhiko Kurashiki City Higaki
Original assignee: Saishin Mototsugu Osaka; Tsukamoto Mitsuo Osaka; Kuraray Co Ltd
Current assignee: Saishin Mototsugu Osaka; Tsukamoto Mitsuo Osaka; Kuraray Co Ltd
Priority date: 2000-01-25
Filing date: 2001-01-25
Publication date: 2006-03-09
Anticipated expiration: 2021-01-26
Also published as: EP1127575A3; JP2001206850A; EP1127575B1; CA2331650A1; US6558688B2; US20010038860A1; DE60109838D1; AU755837B2; EP1127575A2; AU1637601A

Description

Hintergrund der Erfindung
1. Technisches Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung eines hydrophilen Polymers, das überwiegend aus Alkylenglykoleinheiten oder Vinylmonomereinheiten mit einer nicht dissoziierenden hydrophilen Gruppe aufgebaut ist, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Anregung der Augengeweberegeneration. Das erfindungsgemäße Mittel zur Anregung der Augengeweberegeneration ist klinisch nützlich als Mittel zur Einleitung der Regeneration von Augengeweben, wie der Hornhaut, Kristalllinse und des Glaskörpers.
2. Stand der Technik
Zu den Augengeweben zählen drei hochtransparente Gewebe, nämlich die Hornhaut, die Kristalllinse und der Glaskörper. Wenn die Transparenz dieser Gewebe nachlässt, wird das fragliche Teil üblicherweise operativ herausgeschnitten, worauf im Fall der Hornhaut die Hornhaut eines Spenders gepropft wird, im Falle der Kristalllinse eine intraokulare Linse aus Polymethylmethacrylatmaterial eingesetzt wird oder im Falle des Glaskörpers Luft oder Siliconöl eingespritzt wird. Insbesondere bei der Behandlung des grauen Stars, bei dem die Kristalllinse trüb wird, hat aufgrund fortschrittlicher Techniken und der Verfügbarkeit verbesserter Linsen, die als Ersatz für die Kristalllinse fungieren, ein Verfahren Verbreitung gefunden, bei dem man die Kristalllinse herausschneidet und eine intraokulare Linse in die Linsenkapsel einsetzt (vgl. unter anderem JP Kokai H02-255151 und JP Kokai H05-117399).
Das vorstehende Verfahren, bei dem man eine intraokulare Linse einsetzt, kann jedoch die akkommodierende Funktion, die der Kristalllinse innewohnt, nicht in zufriedenstellendem Maße ersetzen, sondern weist Nachteile auf, z. B. ist der Akkomodierungsbereich eingeschränkt und die zur Fokussierung erforderliche Zeit verlängert.
Unter diesen Umständen bestand ein Bedürfnis nach einem Verfahren, das die der Kristalllinse innewohnenden Funktionen nach der Exzision einer trüb gewordenen Kristalllinse wiederherstellen kann.
Zusammenfassung der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zu Grunde, ein Mittel bereitzustellen, das zur Anregung der Regeneration von Augengeweben wie der Hornhaut, der Kristalllinse und des Glaskörpers fähig ist.
Infolge umfangreicher Untersuchungen, die von den vorliegenden Erfindern auf der Suche nach einer physiologisch wirksamen Substanz durchgeführt wurden, die beim Einbringen in Augengewebe die Regeneration des Augengewebes einleiten kann, wurde unerwartet gefunden, dass das Augengewebe regeneriert werden kann, wenn man ein hydrophiles Polymer, das überwiegend aus Alkenglykoleinheiten oder Vinylmonomereinheiten mit einer nicht dissoziierenden hydrophilen Gruppe besteht, in das Augengewebe einbringt. Auf der Basis dieser Entdeckung wurde die vorliegende Erfindung gemacht.
Die Verwendung derartiger hydrophiler Polymere bei Augenbehandlungen ist Stand der Technik, jedoch überwiegend als Träger und nicht als Wirkstoff. Die EP 641 563 offenbart die Verwendung von Polyethylenglykol und Polypropylenglykol als isotonisierende Mittel und von Polyvinylpyrrolidon als Stabilisator für den Wirkstoff bei der Behandlung von grauem Starr. Die US 5,728,405 lehrt, dass Polyethylenglykol und Polyvinylpyrrolidon zur Ausbildung einer ausreichenden Osmolarität in einer Lösung zum Erhalt von Keratozyten nach einem Trauma oder einer Verletzung des Hornhautepithels verwendet werden können. Die US 5,654,266 offenbart die Verwendung von Polyvinylpyrrolidon, um einem isotonen Medium zur Konservierung des Hornhautendothels und der Hornhautlagerung ausreichende Viskosität zu verleihen. Die US 5,104,787 lehrt die Verwendung von Polyvinylpyrrolidon und Polyethylenglykol als abschwellende Mittel in einem Nährstoffpräparat zum Erhalt und verbesserter Konservierung von Augengeweben.
Die Erfindung bezieht sich auf die Verwendung des hydrophilen Polymers, das überwiegend aus Alkenglykoleinheiten oder Vinylmonomereinheiten mit einer nicht dissoziierenden hydrophilen Gruppe besteht, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Anregung der Augengeweberegeneration.
Genaue Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen
Im Folgenden wird die vorliegende Erfindung im Einzelnen beschrieben.
Das erfindungsgemäße Mittel zur Anregung der Augengeweberegeneration enthält als Aktivsubstanz ein hydrophiles Polymer, das überwiegend aus Alkenglykoleinheiten oder Vinylmonomereinheiten mit einer nicht dissoziierenden hydrophilen Gruppe besteht (im Folgenden wird dieses Polymer bisweilen auch als "hydrophiles Polymer" bezeichnet).
Bei der Beschreibung der vorliegenden Erfindung bedeutet die Bezeichnung "Vinylmonomereinheiten mit einer nicht dissoziierenden hydrophilen Gruppe" (im Folgenden bisweilen auch als "hydrophile Vinylmonomereinheiten" bezeichnet) Vinylmonomereinheiten, die keine dissoziierenden Gruppen aufweisen, die in Anwesenheit von Wasser oder Feuchtigkeit unter Bildung eines Anions oder Kations (z. B. einer Carboxylgruppe, Sulfonsäuregruppe, anderer saurer Gruppen, Salzen davon; alkalischer Gruppen wie der Aminogruppe oder Salzen davon) dissoziieren können, die aber im Molekül eine hydrophile Gruppe oder Bindung haben, die hydrophile Eigenschaften bereitstellen. Als nicht dissoziierende hydrophile Gruppe können erwähnt werden eine Hydroxylgruppe, eine Amidbindung, eine Säureanhydridgruppe (Gruppe der Formel -CO-O-CO-) und dergleichen. Die hydrophilen Vinylmonomereinheiten können nur eine Sorte aufweisen, die unter einer Hydroxylgruppe, Amidgruppe und Säureanhydridgruppe ausgewählt ist, oder zwei oder drei solcher Sorten haben. Bevorzugt als hydrophile Gruppe ist eine Hydroxylgruppe und/oder eine Amidbindung.
Die Bezeichnung "Vinylmonomere", wie hierin verwendet, bedeutet ein Monomer mit einer polymerisierbaren Doppelbindung.
Als Alkylenglykoleinheiten oder hydrophile Vinylmonomereinheiten, die das vorstehend angesprochene Polymer aufbauen, lassen sich Monomereinheiten anführen, die sich von Alkylenglykolen wie Ethylenglykol und Propylenglykol ableiten; Vinylalkohol; Hydroxylgruppen-haltige (Meth)acrylester wie 2-Hydroxyethyl(meth)acrylat, 2-Hydroxypropyl(meth)acrylat, 3-Hydroxypropyl(meth)acrylat, 2,3-Dihydroxypropyl(meth)acrylat, Polyethylenglykolmono(meth)acrylat und Polypropylenglykolmono(meth)acrylat; N-Vinyllactame wie N-Vinyl-2-piperidon, N-Vinyl-2-pyrrolidon, N-Vinyl-6-hexanlactam, N-Vinyl-3-methyl-2-pyrrolidon, N-Vinyl-3-methyl-2-piperidon, N-Vinyl-3-methyl-6-hexanlactam, N-Vinyl-4-methyl-2-pyrrolidon, N-Vinyl-4-methyl-2-piperidon, N-Vinyl-4-methyl-6-hexanlactam, N-Vinyl-5-methyl-2-pyrrolidon, N-Vinyl-5-methyl-2-piperidon, N-Vinyl-5-methyl-6-hexanlactam, N-Vinyl-6-methyl-6-hexanlactam, N-Vinyl-3-ethyl-2-pyrrolidon, N-Vinyl-4,5-dimethyl-2-pyrrolidon und N-Vinyl-5,5-dimethyl-2-pyrrolidon; (Meth)acrylamide wie (Meth)acrylamid, N,N-Dimethyl(meth)acrylamid, N,N-Diethyl(meth)acrylamid, N-Hydroxymethyl(meth)acrylamid, N-(2-Hydroxyethyl)(meth)acrylamid und Diaceton(meth)acrylamid; cyclische N-Vinylimide wie N-Vinylsuccinimid und N-Vinylmaleimid; N-Vinylamide wie N-Vinylformamid und N-Vinylacetamid; 3-Methylen-2-pyrrolidon, Maleinsäureanhydrid und so weiter. Man kann sie alleine oder in Kombination von zweien oder mehreren verwenden. Bevorzugt davon sind unter dem Gesichtspunkt der Anregung der Augengeweberegeneration Alkylenglykoleinheiten, Vinylalkoholeinheiten und N-Vinyllactameinheiten, insbesondere Vinylalkoholeinheiten und N-Vinyllactameinheiten. Unter den N-Vinyllactameinheiten sind N-Vinyl-2-pyrrolidoneinheiten bevorzugt.
Der Gehalt an Alkylenglykoleinheiten oder hydrophilen Vinylmonomereinheiten im hydrophilen Polymer beträgt vorzugsweise 50 bis 100 mol-%, insbesondere 65 bis 100 mol-%, besonders bevorzugt 75 bis 100 mol-%. Zur Einstellung der Wasserlöslichkeit und/oder der Viskosität kann das hydrophile Polymer z. B. hydrophobe Monomereinheiten enthalten, die sich von Alkyl(meth)acrylaten wie Methyl(meth)acrylat, Butyl(meth)acrylat und Cyclohexyl(meth)acrylat; fluorhaltigen (Meth)acrylaten wie Trifluoroethyl(meth)acrylat; siloxanhaltigen (Meth)acrylaten wie Tris(trimethylsiloxy)silylpropyl(meth)acrylat; Vinylestern wie Vinylacetat, Vinylbutyrat und Vinylhexanoat; und dergleichen ableiten. Der Gehalt an solchen hydrophoben Monomereinheiten beträgt vorzugsweise nicht mehr als 50 mol-%, insbesondere nicht mehr als 35 mol-%, am meisten bevorzugt nicht mehr als 25 mol-%.
Unter dem Gesichtspunkt der Viskosität des Mittels zur Anregung der Augengeweberegeneration und seines Effekts auf die Anregung der Augengeweberegeneration beträgt das Molekulargewicht des erfindungsgemäß verwendeten hydrophilen Polymers vorzugsweise 500 bis 1000000, insbesondere 700 bis 1000000.
Bezüglich des Polymerisationsverfahrens zum Erhalt des erfindungsgemäß verwendeten hydrophilen Polymers lassen sich die radikalische Polymerisation, ionische Polymerization oder Polykondensation des oder der vorstehenden genannten Monomere in üblicher Weise mittels Wärme, Licht, Strahlung oder ähnlicher Energie anführen. Zu den Polymerisationsarten zählen, ohne darauf beschränkt zu sein, Substanzpolymerisation, Lösungspolymerisation, Suspensionspolymerisation, Emulsionspolymerisation und Grenzflächenpolymerisation. Das erhaltene hydrophile Polymer kann z. B. durch Nachreaktion oder Propfpolymerisation modifiziert werden. Um ein aus Vinylalkoholeinheiten aufgebautes hydrophiles Polymer zu erhalten, unterzieht man vorzugsweise ein polymerisierbares Gemisch der Polymerisation, das einen Vinylester wie Vinylacetat, Vinylbutyrat, Vinylpivalat oder Vinylversatat enthält, und verseift dann das Polymerisationsprodukt. Der Verseifungsgrad beträgt vorzugsweise 50 bis 100%, insbesondere 65 bis 100%, stärker bevorzugt 75 bis 100%.
Man kann das erfindungsgemäße Mittel zur Anregung der Augengeweberegeneration herstellen, indem man das vorstehende hydrophile Polymer gemäß üblicher pharmazeutischer Praxis zu einer pharmazeutischen Dosierungsform formuliert, die zur lokalen Verabreichung am Auge geeignet ist, z. B. eine Injektion, wässrige ophthalmische Lösung, wässrige ophthalmische Suspension, nicht-wässrige ophthalmische Lösung, nicht-wässrige ophthalmische Suspension oder ophthalmische Salbe. Davon sind jedoch wässrige Zubereitungen, wie eine Injektion, wässrige ophthalmische Lösung und wässrige ophthalmische Suspension, bevorzugt.
Zur Erleichterung der Anwendung am Augengewebe und Verbesserung des anregenden Effekts auf die Augengeweberegeneration umfassen die vorstehenden wässrigen Zubereitungen vorzugsweise 1 bis 90 Gew.-Teile hydrophiles Polymer und 99 bis 10 Gew.-Teile Wasser, insbesondere 3 bis 85 Gew.-Teile hydrophiles Polymer und 97 bis 15 Wasser, stärker bevorzugt 5 bis 80 Gew.-Teile hydrophiles Polymer und 95 bis 20 Gew.-Teile Wasser. Wenn der Gehalt an hydrophilem Polymer weniger als 1 Gew.-Teil ist, stellt sich der anregende Effekt auf die Augengeweberegeneration kaum ein. Wenn er mehr als 90 Gew.-Teile beträgt, hat das erhaltene Mittel zur Anregung der Augengeweberegeneration eine übermäßig hohe Viskosität und kann kaum in Augengewebe eingespritzt werden. Zur erleichterten Verabreichung mit einer dünnen Nadel weisen die wässrigen Zubereitungen vorzugsweise eine Viskosität von nicht mehr als 50000 cp, insbesondere nicht mehr als 30000 cp, stärker bevorzugt nicht mehr als 10000 cp auf.
Das Verfahren zur Herstellung der vorstehenden wässrigen Zubereitungen unterliegt keinen besonderen Beschränkungen und man kann sich eines Verfahrens bedienen, bei dem man das hydrophile Polymer, gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren Hilfsstoffen, in einem wässrigen Medium auflöst oder suspendiert, bei dem man einen oder mehrere gewünschte Hilfsstoffe zu einer vorab hergestellten wässrigen Lösung oder Suspension gibt, die das hydrophile Polymer enthält, oder bei dem man das hydrophile Polymer in einem vorab hergestellten wässrigen Medium löst oder suspendiert, das einen oder mehrere gewünschte Hilfsstoffe darin gelöst enthält. In jedem Fall ist es bevorzugt, die Zubereitungen unter solchen Bedingungen herzustellen, dass das hydrophile Polymer und die Hilfsstoffe nicht denaturiert werden.
Bevorzugt als wässriges Medium zur Herstellung der wässrigen Zubereitungen ist sterilisiertes destilliertes Wasser, das allgemein zur Herstellung ophthalmischer Zubereitungen verwendet wird. Zu den vorstehend angesprochenen Hilfsstoffen zählen unter anderem isotonisierende Mittel wie Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Glycerol und Propylenglykol, Puffer wie Natriumphosphat, Borsäure, ε-Aminocapronsäure und Monoethanolamin, Stabilisatoren wie Natriumedetat, Konservierungsmittel wie Benzalkoniumchlorid, Methyl-para-hydroxybenzoat, Ethyl-para-hydroxybenzoat, Propylpalmitat und Chlorbutanol, oberflächenaktive Mittel wie Polysorbat 80 und pH-Regulatoren wie Natriumhydroxid und Salzsäure. Sie werden nach Bedarf zugegeben. Man kann den vorstehenden wässrigen Zubereitungen entsprechend ihrer vorgesehenen Verwendung und Form auch ein nicht-wässriges Lösungsmittel zugeben, das zur Auflösung des hydrophilen Polymers in der Lage ist.
Man kann auch ein Hydrogel des hydrophilen Polymers in vernetzter Form als hydrophiles Polymer in den wässrigen Zubereitungen verwenden, solange eine niedrige Viskosität eingehalten werden kann. Zu den Vernetzungsmitteln zum Erhalt eines vernetzten hydrophilen Polymers zählen Ethylenglykoldi(meth)acrylat, Diethylenglykoldi(meth)acrylat, Triethylenglykoldi(meth)acrylat, Propylenglykoldi(meth)acrylat, Trimethylolpropantri(meth)acrylat, Pentaerythritoltri(meth)acrylat, 1,4-Butandioldi(meth)acrylat, 1,6-Hexanedioldi(meth)acrylat, Glyceroldi(meth)acrylat, Divinylbenzol, Diallylphthalat, Bisallylcarbonat und dergleichen. Man kann sie alleine oder als Kombination von zweien oder mehreren verwenden. Das vernetzte hydrophile Polymer kann durch Polymerisation einer polymerisierbaren Zusammensetzung erhalten werden, die ein derartiges Vernetzungsmittel und das (die) vorstehend angesprochenen hydrophilen Vinylmonomere enthält. Der Gehalt des Vernetzungsmittels beträgt bei dieser Gelegenheit vorzugsweise nicht mehr als 1 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der polymerisierbaren Zusammensetzung. Wenn der Gehalt mehr als 1 Gew.-% beträgt, wird die Viskosität der erhaltenen wässrigen Zubereitung so hoch, dass es schwierig wird, die Zubereitung am Augengewebe anzuwenden.
Wenn man das erfindungsgemäße Mittel zur Anregung der Augengeweberegeneration in die Linsenkapsel einbringen will, schneidet man die eingetrübte Linsensubstanz heraus und bringt dann die Zusammensetzung mit einer Spritze direkt in die Linsenkapsel ein. Insbesondere erfolgt das Einbringen in die Linsenkapsel in den folgenden Schritten (1) bis (4). (1) Nach Betäubung der Augengewebe macht man einen Einschnitt vom Hornhautrand und der Bindehaut und schneidet den Übergangsbereich von der Hornhaut zur Lederhaut ein. (2) Durch die eingeschnittene Wunde macht man ein kleines Loch einer Größe von 1 bis 2 mm in die Linsenkapsel, und man bricht die eingetrübte Linsensubstanz durch Beschallung auf und saugt sie ab. (3) Durch die eingeschnittene Wunde und das Loch in der Linsenkapsel wird das Mittel zur Anregung der Augengeweberegeneration in die Linsenkapsel eingebracht (eingefüllt). (4) Man verschließt das in der Linsenkapsel gemachte kleine Loch vollständig mit einem biokompatiblen Füllstück, Stopfen, Klebstoff oder dergleichen, so dass das Mittel zur Anregung der Augengeweberegeneration nicht aus der Linsenkapsel auslaufen kann. Die Dosis des Mittels zur Anregung der Augengeweberegeneration (hydrophilen Polymers) in der Linsenkapsel beträgt vorzugsweise 0,05 bis 2,5 g/Verabreichung, insbesondere 0,1 bis 2,0 g/Verabreichung. Eine injizierbare Lösung ist als Dosierungsform des Mittels zur Anregung der Augengeweberegeneration bevorzugt und die Dosis der injizierbaren Lösung kann nach der Struktur der zu behandelnden Linsenkapsel variieren; im Allgemeinen beträgt sie jedoch 0,1 bis 2,0 ml, vorzugsweise 0,2 bis 1,5 ml. Wenn die Dosis weniger als 0,1 ml beträgt, ist es schwierig, nach Entfernung der Linsensubstanz einen Raum für die Regeneration der Kristalllinse innerhalb der Linsenkapsel freizuhalten; es ist daher schwierig, den Effekt der Regeneration der Kristalllinse zu erzielen. Wenn sie mehr als 2,0 ml beträgt, kann die Dosis zu groß sein, was unter Umständen zum Bersten der Linsenkapsel führt. Die Häufigkeit der Verabreichung kann man geeignet wählen, wobei man die Art des hydrophilen Polymers, das den Aktivbestandteil im Mittel zur Anregung der Augengeweberegeneration darstellt, den Gehalt davon, die Dosierungsform und andere Faktoren berücksichtigt. Im Allgemeinen reicht jedoch eine Verabreichung anlässlich der Entfernung der trüben Linsensubstanz aus.
In Fällen, in denen das erfindungsgemäße Mittel zur Anregung der Augengeweberegeneration in den Glaskörperhohlraum eingebracht wird, wird die Zusammensetzung direkt nach der Entfernung des trüben Glaskörpers in den Glaskörperhohlraum eingebracht. Speziell wird die Zusammensetzung in den folgenden Schritten (1) bis (4) in den Glaskörperhohlraum eingebracht. (1) Nach Betäubung der Augengewebe schneidet man das Bindegewebe an einer Stelle an einer der beiden Seiten des oberen geraden Muskels ein. (2) Durch die eingeschnittene Wunde macht man ein kleines Loch einer Größe von etwa 1 bis 2 mm in die Lederhaut und entfernt den trüben Glaskörper. (3) Durch die eingeschnittene Wunde und das Loch in der Lederhaut wird das Mittel zur Anregung der Augengeweberegeneration in den Glaskörperhohlraum eingebracht (eingefüllt). (4) das kleine Loch wird vernäht. Die Dosis des Mittels zur Anregung der Augengeweberegeneration (hydrophilen Polymers) in den Glaskörperhohlraum beträgt vorzugsweise 0,025 bis 5,0 g/Verabreichung, insbesondere 0,05 bis 4,0 g/Verabreichung. Eine injizierbare Lösung ist als Dosierungsform für das Mittel zur Anregung der Augengeweberegeneration bevorzugt und die Dosis der injizierbaren Lösung kann nach der Struktur des zu behandelnden Glaskörperhohlraum variieren; im Allgemeinen beträgt sie jedoch vorzugsweise 0,05 bis 5,0 ml, insbesondere 0,1 bis 4,0 ml. Wenn die Dosis weniger als 0,05 ml beträgt, ist es schwierig, den Effekt der Regeneration des Glaskörpers zu erzielen. Wenn sie mehr als 5,0 ml beträgt, kann die Dosis zu groß sein, was unter Umständen zum Bersten der Kristalllinse und/oder Netzhaut führt. Die Häufigkeit der Verabreichung kann man geeignet wählen, wobei man die Art des hydrophilen Polymers, das den Aktivbestandteil im Mittel zur Anregung der Augengeweberegeneration darstellt, den Gehalt davon, die Dosierungsform und andere Faktoren berücksichtigt. Im Allgemeinen reicht jedoch eine Verabreichung anlässlich der Entfernung des trüben Glaskörpers aus.
In Fällen, in denen das Mittel zur Anregung der Augengeweberegeneration an der Hornhaut verabreicht wird, kann man die Dosierungsform und das Verabreichungsverfahren nach dem Symptom geeignet wählen. Zum Beispiel kann man das Mittel zur Anregung der Augengeweberegeneration direkt auf die Hornhaut und Bindehaut auftragen, oder in Form einer wässrigen Flüssigkeit in das Auge tropfen oder nach der Betäubung der Augengewebe mit einer Spritze direkt in die Vorkammer einbringen. Die Dosis des Mittels zur Anregung der Augengeweberegeneration an der Hornhaut kann nach dem Verabreichungsweg und dem Ausmaß des Hornhautschadens variieren; im Allgemeinen beträgt sie jedoch vorzugsweise 1 μg/Verabreichung bis 0,1 g/Verabreichung. Wenn die Dosis weniger als 1 μg/Verabreichung beträgt, stellt sich der Effekt der Regeneration kaum ein. Wenn sie mehr als 0,1 g/Verabreichung beträgt, kann die Dosis übermäßig sein, was zur Beschädigung des Hornhautgewebes führen kann. Die Häufigkeit der Verabreichung kann man geeignet wählen, wobei man die Art des hydrophilen Polymers, das den Aktivbestandteil im Mittel zur Anregung der Augengeweberegeneration darstellt, den Gehalt davon, die Dosierungsform und andere Faktoren berücksichtigt. Zum Beispiel kann die Häufigkeit einmal in mehreren Wochen, einmal im Monat oder einmal in mehreren Monaten betragen.
Gemäß einem alternativen Verabreichungsverfahren des Mittels zur Anregung der Augengeweberegeneration kann man nach der Entfernung der trüben Hornhaut eine flächige Form des Mittels zur Anregung der Augengeweberegeneration implantieren. Das Mittel zur Anregung der Augengeweberegeneration in flächiger Form kann man zum Beispiel herstellen, indem man eine polymerisierbare Zusammensetzung, die (ein) hydrophile(s) Vinylmonomer(e) und ein Vernetzungsmittel umfasst, in eine flächenförmige Gießform gießt und diese polymerisiert, indem man eine das hydrophile Polymer enthaltende wässrige Lösung in eine flächenförmige Gießform gießt und dies mit UV-Strahlung, Strahlung oder IR-Strahlen bestrahlt, oder indem man das hydrophile Polymer in einem guten Lösungsmittel löst, die Lösung in eine flächenförmige Gießform gießt und das gute Lösungsmittel nach dem Abkühlen durch ein wässriges Medium ersetzt. Die Dicke und Größe des flächenförmigen Mittels zur Anregung der Augengeweberegeneration und das Verfahren des Implantierens können je nach dem Symptom geeignet gewählt werden. In diesem Fall kann die Dosis des Mittels zur Anregung der Augengeweberegeneration je nach Ausmaß des Hornhautschadens variieren; im Allgemeinen beträgt sie jedoch 0,05 bis 5,0 g/Verabreichung. Wenn die Dosis weniger als 0,05 g/Verabreichung beträgt, stellt sich der Effekt der Regeneration kaum ein und wenn sie mehr als 5,0 g/Verabreichung beträgt, kann die Dosis übermäßig sein, was unter Umständen zur Schädigung der normalen Hornhaut- und Bindehautgewebe führt. Die Häufigkeit der Verabreichung kann man geeignet wählen, wobei man die Art des hydrophilen Polymers, das den Aktivbestandteil im Mittel zur Anregung der Augengeweberegeneration darstellt, den Gehalt davon, die Dicke und Größe und andere Faktoren berücksichtigt. Im Allgemeinen ist eine Verabreichung anlässlich der Entfernung der trüben Harnhaut ausreichend.
Da das erfindungsgemäße Mittel zur Anregung der Augengeweberegeneration, wie vorstehend erwähnt, direkt auf Augengewebe aufgetragen oder in diese implantiert wird, ist es wünschenswert, dass die Zusammensetzung unter sterilen Bedingungen hergestellt oder vor der Anwendung nach einem bestimmten Verfahren sterilisiert wird. Unter dem Gesichtspunkt der Praktikabilität ist es bevorzugt, die Zusammensetzung unter sterilen Bedingungen herzustellen. Im Hinblick auf die Praktikabilität bei der Verabreichung an Augengewebe mit einer Spritze, ist es wünschenswert, dass die Zusammensetzung in Form versiegelter Behältnisse, insbesondere in Form versiegelter Injektionskartuschen, dargereicht wird.
Mit abnehmendem Durchmesser der Spritzennadel, der zum Einbringen in die Linsenkapsel, den Glaskörperhohlraum oder die Vorkammer erforderlich ist, wird das zum Einbringen des Mittels zur Anregung der Augengeweberegeneration erforderliche kleine Loch kleiner und die Auswirkungen auf die visuelle Funktion nach der Verabreichung werden weniger. Demzufolge ist die Verwendung einer Nadel mit kleinerem Durchmesser bevorzugt. Die Nadel ist vorzugsweise feiner als 16G, insbesondere feiner als 18G, stärker bevorzugt feiner als 20G.
Um die visuelle Funktion auch unmittelbar nach dem Einbringen des erfindungsgemäßen Mittels in Augengewebe nach der Entfernung infizierter (trüber) Augengewebe beizubehalten, ist es wünschenswert, dass die Zusammensetzungen eine Durchlässigkeit für sichtbares Licht von nicht weniger als 50% aufweisen.
Das hydrophile Polymer, bei dem es sich erfindungsgemäß um den Aktivbestandteil handelt, wurde bislang als Material zur medizinischen Anwendung auf dem Gebiet der Augenheilkunde, zum Beispiel als Kontaktlinsenmaterial, verwendet und es hat sich dabei gezeigt, dass es für lebende Organismen ungiftig und nicht reizend ist.
Nach dem Einbringen des erfindungsgemäßen Mittels zur Anregung der Augengeweberegeneration in Augengewebe erneuert sich das Augengewebe an der Stelle der Einbringung. Insbesondere bei Einbringung des erfindungsgemäßen Mittels zur Anregung der Augengeweberegeneration in die Kapsel der Kristalllinse erneuert sich das Protein (Crystallin), das die Kristalllinse aufbaut, merklich. Die Zusammensetzung ist daher klinisch brauchbar als Mittel zur Anregung der Regeneration der Kristalllinse.
BEISPIELE
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung im einzelnen. Sie sollen den Umfang der Erfindung jedoch nicht beschränken.
Das in den Beispielen verwendete Erzeugnis "OPEGUARD^®-MA" ist ein intraokulares Perfusat (wässrige Lösung) der folgenden Zusammensetzung: Glucose 1,5 mg/ml, Natriumchlorid 6,6 mg/ml, Kaliumchlorid 0,36 mg/ml, Calciumchlorid 0,18 mg/ml, Magnesiumsulfat 0,3 mg/ml und Natriumhydrogencarbonat 2,1 mg/ml.
Beispiel 1
Man stellte ein Mittel zur Anregung der Augengeweberegeneration her, indem man 30 Gew.-Teile hydrophiles Polymer in Form von Polyvinylalkohol ("PVA 203", Erzeugnis von Kuraray Co., Ltd.; mittleres Molekulargewicht 15000, Verseifungsgrad 88 mol-%) in 70 Gew.-Teilen OPEGUARD^®-MA (Erzeugnis von Senju Pharmaceutical Ltd.) löste. Diese Zusammensetzung hatte eine Viskosität von 770 cp und eine Durchlässigkeit für sichtbares Licht von 99,1%.
Beispiel 2
Man stellte ein Mittel zur Anregung der Augengeweberegeneration her, indem man 40 Gew.-Teile hydrophiles Polymer in Form von Poly(N-vinyl-2-pyrrolidon) ("K-15", Erzeugnis von Gokyo Sangyo; mittleres Molekulargewicht 10000) in 60 Gew.-Teilen OPEGUARD^®-MA (Erzeugnis von Senju Pharmaceutical Ltd.) löste. Diese Zusammensetzung hatte eine Viskosität von 370 cp und eine Durchlässigkeit für sichtbares Licht von 87%.
Beispiel 3
Man stellte ein Mittel zur Anregung der Augengeweberegeneration her, indem man 60 Gew.-Teile hydrophiles Polymer in Form von Polyethylenglykol ("PEG 1000", Erzeugnis von Wako Pure Chemicals Industries, Ltd.; mittleres Molekulargewicht 1000), in 40 Gew.-Teilen OPEGUARD^®-MA (Erzeugnis von Senju Pharmaceutical Ltd.) löste. Diese Zusammensetzung hatte eine Viskosität von 440 cp und eine Durchlässigkeit für sichtbares Licht von 97%.
Testbeispiel 1
Die in den Beispielen 1 bis 3 hergestellten Mittel zur Anregung der Augengeweberegeneration wurden in Injektionskartuschen dicht verschlossen und dann durch Autoklavieren sterilisiert. Die Linsensubstanz eines normalen Kaninchens (männliches japanisches Albinokaninchen, Gewicht 2,5 bis 3,0 Kilogramm) wurde jeweils durch Ultraschallemulgierung und Absaugen entfernt, 0,3 ml Mittel zur Anregung der Augengeweberegeneration wurden in die Linsenkapsel mit einer Nadel 24G eingespritzt, und das kleine gebildete Loch wurde mit einem Silikonstopfen versiegelt. Das kleine Loch in der Linsenkapsel war nicht größer als 1 Millimeter und man stellte kein Auslaufen des in die Linsenkapsel eingebrachten Mittels zur Anregung der Augengeweberegeneration fest.
Sechs Monate nach dem Einbringen des Mittels zur Anregung der Augengeweberegeneration wurde die Linsenkapsel und ihr Inhalt jedes Kaninchens chirurgisch extrahiert und das extrahierte Material wurde in 6 ml Tris(hydroxymethyl)aminomethan-Tris(hydroxymethyl)aminomethan-hydrochlorid-Puffer homogenisiert, und das Homogenat wurde zentrifugiert. Der erhaltene Überstand wurde hinsichtlich der Proteinkonzentration mit einem Proteinassaykit, Produkt von Bio-Rad Laboratories Inc. untersucht. Im Ergebnis fand man eine Konzentration von 19,3 mg/ml im Fall der Verabreichung des Mittels zur Anregung der Augengeweberegeneration von Beispiel 1, 22,4 mg/ml für das Mittel zur Anregung der Augengeweberegeneration von Beispiel 2 und 13,7 für das Mittel zur Anregung der Augengeweberegeneration von Beispiel 3. Für die normale Kaninchenlinse waren es 25,1 mg/ml.
Das neu gebildete Protein wurde immunologisch mittels ELISA identifiziert, indem man Mikrotiterplatten mit 96 Vertiefungen mit jeweils 10 μg/Vertiefung der oben genannten Überstände beschichtete und monoklonalen Maus-anti-Rind-α-B-Crystallin als primären Antikörper, alkalische Phosphatase-konjugierten Ziege-anti- Maus-Immunoglobulin-G-Antikörper als sekundären Antikörper und Nitrophenylphosphat (1 mg/ml) als farbgebendes Reagens verwendete. Rinderserumalbumin wurde als negative Kontrolle benutzt. Für die Fälle der Verabreichung der Mittel zur Anregung der Augengeweberegeneration der Beispiele 1 bis 3 wurde Farbentwicklung bestätigt, während für das Rinderserumalbumin der Negativkontrolle keine Farbentwicklung beobachtet wurde.
Im oben genannten Testbeispiel 1 wurde in allen Fällen, in denen die erfindungsgemäßen Mittel zur Anregung der Augengeweberegeneration der Beispiele 1 bis 3 verabreicht wurden, Proteinregeneration bestätigt; man fand, dass das Protein immunologisch mit Crystallin übereinstimmte, das ein die Kristalllinse aufbauendes Protein ist. Dies zeigt an, dass die erfindungsgemäßen Mittel zur Anregung der Augengeweberegeneration die Regeneration der Kristalllinse einleiten können.

Claims

Verwendung eines hydrophilen Polymers, das überwiegend aufgebaut ist aus Alkylenglykoleinheiten oder Vinylmonomereinheiten mit einer nicht dissoziierenden hydrophilen Gruppe, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Einleitung der Regeneration des Augengewebes.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die nicht dissoziierende hydrophile Gruppe wenigstens eine Hydroxylgruppe, eine Amidbindung und/oder eine Säureanhydridgruppe umfasst.
Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei es sich bei dem hydrophilen Polymer um ein Polymer handelt, das überwiegend aus wenigstens einer Art von Monomereinheiten aufgebaut ist, die unter Alkylenglykoleinheiten, Vinylalkoholeinheiten und N-Vinyllactameinheiten ausgewählt ist.
Verwendung nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei das Arzneimittel 1 bis 90 Gew.-% eines hydrophilen Polymers, das überwiegend aus Alkylenglykoleinheiten oder Vinylmonomereinheiten mit einer nicht dissoziierenden hydrophilen Gruppe aufgebaut ist, und 99 bis 10 Gew.-% Wasser umfasst.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei das Arzneimittel der Einleitung der Regeneration der Hornhaut, Kristalllinse oder des Glaskörpers dient.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei das Arzneimittel der Einleitung der Regeneration der Kristalllinse dient.