DE60106266T2 - Bioverfügbare darreichungsform von loratadin - Google Patents
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Description
- Technisches Gebiet der Erfindung
- Die vorliegende Erfindung betrifft eine bioverfügbare Darreichungsform von Loratadin
- Technischer Hintergrund der Erfindung
- Loratadin oder Ethyl-4-(8-chlor-5,6-dihydro-11H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2b]pyridin-11-yliden)-1-piperidincarboxylat ist als Antihistaminikum brauchbar und in
US 4,282,233 offenbart. - Im Vergleich zu anderen Wirkstoffen dieser Klasse ist Loratadin bei der Anwendung als Antihistaminikum besonders vorteilhaft, da es nur einmal täglich verabreicht wird und wenig oder keine sedative Wirkung hat. Daher wird es von Patienten bevorzugt, die geistige oder körperliche Aufgaben zu bewältigen haben, welche eine hohe Konzentration erfordern. Es stellt jedoch den Pharmakotechnologen vor Probleme, weil es eine geringe Löslichkeit in Wasser und daher eine schlechte Bioverfügbarkeit hat.
- Zusammenfassung der Erfindung
- Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine bioverfügbare orale Darreichungsform von Loratadin bereitzustellen, die den handelsüblichen Arzneiformen biologisch gleichwertig (bioäquivalent) ist und in den vorgeschriebenen Grenzen bleibt, die von verschiedenen internationalen Kontrollbehörden gesetzt wurden.
- Erfindungsgemäß wird eine bioverfügbare orale Darreichungsform von Loratadin bereitgestellt, die Loratadin mit verminderter Teilchengröße umfaßt, so daß die mittlere Teilchengröße von etwa 0,1 μm bis 15 μm reicht und die mittlere spezifische Oberfläche zwischen 1 und 2 m2/g fällt.
- Man beobachtet, daß Teilchengröße und spezifische Oberfläche von Loratadin entscheidend sind, wenn man Bioäquivalenz gegenüber dem handelsüblichen, von Schering Corporation vertriebenen Claritin® erreichen will. Die Teilchengröße wird vermindert und dadurch die Oberfläche vergrößert, indem man eine herkömmliche Mahltechnik des Standes der Technik anwendet. Dazu gehören Kugelmühlen, Cadmühlen (cad mills), Multimühlen (multi mills), Strahlmühlen usw.
- In bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsformen wird die Größe des Wirkstoffs so vermindert, daß die mittlere Teilchengröße zwischen 1 und 10 μm liegt. Die spezifische Oberfläche des gemahlenen Wirkstoff wird zwischen 1 und 2 m2/g gehalten.
- Der gemahlene Wirkstoff wird dann in eine geeignete Darreichungsform formuliert, wie Tablette, Kapsel, Sirup, Suspension usw. In einer bevorzugten Ausführungsformen ist die pharmazeutische Darreichungsform eine Tablette. Der gemahlene Wirkstoff wird mit pharmazeutisch akzeptablen Trägern wie Füllstoffen, Bindemitteln und Gleitmitteln gemischt und mit herkömmlich im Stand der Technik bekannten Verfahren, wie direktes Pressen, Kompaktieren oder Naßgranulieren, weiter verarbeitet.
- Die erfindungsgemäß verwendete Füllstoffe umfassen bevorzugt pharmazeutisch akzeptable Saccharide, darunter Monosaccharide, Disaccharide und Polysaccharide, mehrwertige Alkohole oder Celluloseether und deren Mischungen. Beispiele geeigneter pharmazeutischer Füllstoffe umfassen Saccharose, Dextrose, Laktose, mikrokristalline Cellulose, Fructose, Xy lit, Sorbit, Hydroxypropylmethylcellulose, Mischungen von diesen und dergleichen. Bevorzugt ist jedoch die Verwendung eines löslichen pharmazeutischen Füllstoffs wie Laktose, Dextrose, Saccharose und von deren Mischungen.
- Erfindungsgemäß verwendete Bindemittel sind die in der Technik herkömmlich angewendeten und können unter: Gummen wie Karaya-Gummi und Johannisbrotkernmehl, Stärke, Polyvinylpyrrolidonen usw. ausgewählt werden. Die Gleitmittel werden unter den herkömmlich in der Technik verwendeten ausgewählt, wie Magnesiumstearat, Zinkstearat, Talkum, Tristearin, Tripalmitin, Polyethylenglykole, Wachse, hydrierte Öle, Aerosil und Mischungen derselben.
- Es wurden Untersuchungen angestellt, um den Einfluß der Teilchengröße auf die Bioverfügbarkeit von Loratadin festzustellen. Es wurden die Wirkstoffgehalte im Blut mit denen der handelsüblichen Arzneiform des Loratadins verglichen, die unter dem Handelsnamen Claritin® verkauft wird. Es wurde die Fläche unter der Kurve der Plasmakonzentration (Loratadin) über der Zeit (AUC) zwischen den Zeitpunkten "0" und "t" bestimmt, was den AUC(0-t)-Wert ergab, der dann auf Unendlich (∞) extrapoliert wurde, um den Wert zu errechnen, bei dem kein Wirkstoff mehr im Plasma vorhanden war. Dieser Wert wird als AUC(0-∞) berichtet. Für jede Person wurde auch nach jeder Behandlung die maximale Plasmakonzentration (Cmax) bestimmt.
- Die Teilchengröße des Loratadins war: 90% unter 47,2 μm und 50% unter 10,7 μm. Die spezifische Oberfläche war 1,126 m2/g. Wirkstoff und inaktive Träger wurden gemischt und zu Tabletten gepreßt. Die Tabletten gaben mehr als 90% des Gehalts mit 0,1 n HCl bei 50 U/min im USP-Gerät 1 frei.
- Diese Arzneiform wurde zusammen mit Claritin® (als Vergleichsprodukt) einer Doppelkreuzuntersuchung (two way cross over study) der Bioverfügbarkeit unterworfen. In jede Untersuchung wurden achtzehn normale männliche Personen aufgenommen. Zu ausgewählten Zeitpunkten nach jeder Behandlung wurden Vollblutproben genommen. Die Gehalte des Wirkstoffs im Blut wurden sowohl für Versuch als auch Vergleich bestimmt und hinsichtlich der beiden kritischen Parameter AUC und Cmax verglichen (Tabelle 1.2). Versuch ist die erfindungsgemäß hergestellte Arzneiform und Vergleich ist die unter dem Handelsnamen Claritin® verkaufte Arzneiform des Loratadins.
- Wie man sieht, war die Arzneiform im Vergleich zu der unter dem Handelsnamen Claritin® verkauften Arzneiform des Loratadins nur zu etwa 80% bioverfügbar, wenn die Teilchengröße des Loratadins 90% unter 47 μm war.
- Beispiel 2
- Das Granulierungsverfahren wurde von direktem Pressen auf Naßgranulieren verändert, um dessen eventuellen Einfluß auf die Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs zu untersuchen.
- Die Teilchengröße des Loratadins war: 90% unter 47,2 μm und 50% unter 10,7 μm und die spezifische Oberfläche war 1,126 m2/g. Der Wirkstoff wurde mit den inaktiven Trägern gemischt und unter Verwendung von Wasser granuliert. Das Granulat wurde getrocknet und es wurden Tabletten gepreßt. Die Tabletten gaben 90% des Wirkstoffs innerhalb von 30 min mit 0,1 n HCl im USP-Gerät 2 frei.
- Die Arzneiform wurde mit 18 normalen männlichen Personen wie im Beispiel 1 zusammen mit Claritin® einer Doppelkreuzuntersuchung der Bioverfügbarkeit unterwarfen.
- Wiederum war die Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs in unserer Arzneiform im Vergleich zu Claritin® niedrig, was zeigt, daß eine Veränderung der Verarbeitungsbedingungen die Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs nicht verbessert.
- Beispiel 3
- Da Loratadin mit größerer Teilchengröße eine im Vergleich zum handelsüblichen Produkt Claritin® geringere Bioverfügbarkeit zeigte, wurde beschlossen, den Einfluß einer Verringerung der Teilchengröße des Loratadins auf seine Bioverfügbarkeit zu untersuchen.
- Die Teilchengröße des Loratadins war: 90% unter 10 μm und 50% unter 5 μm und die spezifische Oberfläche war 1,54 m2/g. Der Wirkstoff wurde mit den inaktiven Trägern gemischt, unter Verwendung von Wasser granuliert, das Granulat getrocknet und dann zu Tabletten gepreßt.
- Die Tabletten gaben mehr als 90% des Wirkstoffs innerhalb von 30 min mit 0,1 n HCl im USP-Gerät 2 frei. Die Arzneiform wurde mit 20 gesunden männlichen Personen wie im Beispiel 1 zusammen mit Claritin® einer Doppelkreuzuntersuchung der Bioverfügbarkeit unterworfen.
- Wie aus den Daten erkennbar, führte die Verminderung der Teilchengröße des Wirkstoffs zu einem dramatischen Anstieg der Bioverfügbarkeit des Loratadins bis zu Gleichheit mit dem handelsüblichen Produkt Claritin®.
- Das nächste Beispiel veranschaulicht ferner die Bedeutung der Teilchengröße und der vergrößerten spezifischen Oberfläche für die Bioverfügbarkeit von Loratadin.
- Die Teilchengröße des Loratadins was fast gleich der im Beispiel 3 verwendeten, d. h. 90% unter 9 μm und 50% unter 6 μm, aber die spezifische Oberfläche war mit 2,042 m2/g größer als bei dem in Beispiel 3 verwendeten Loratadin. Alle aktiven und inaktiven Bestandteile wurden gemischt und unter Verwendung von Wasser granuliert. Das Granulat wurde getrocknet und zu Tabletten gepreßt. Die Tabletten gaben 90% des Wirkstoffs innerhalb von 45 min mit 0,1 n HCl im USP-Gerät 2 frei.
- Die Arzneiform wurde einer Doppelkreuzuntersuchung mit 11 normalen, gesunden männlichen Personen, wie im Beispiel 1 beschrieben, unterworfen.
- Vergrößerung der spezifischen Oberfläche zusammen mit Verminderung der Teilchengröße verursachte eine dramatische Steigerung der Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs auf fast 30 mehr als diejenige des handelsüblichen Vergleichsprodukts.
- Diese Ergebnisse unterstreichen die Wichtigkeit der Teilchengröße und der spezifischen Oberfläche von Loratadin für seine Bioverfügbarkeit.
Claims (18)
- Bioverfügbare orale Darreichungsform von Loratadin umfassend Loratadin mit einer durchschnittlichen Teilchengröße im Bereich von etwa 0,1 μm bis etwa 15 μm und mit einer spezifischen Oberfläche im Bereich von 1 bis 2,5 m2/g.
- Bioverfügbare orale Darreichungsform nach Anspruch 1, wobei die Teilchengröße von Loratadin zwischen etwa 1 μm und etwa 10 μm liegt.
- Bioverfügbare orale Darreichungsform nach Anspruch 1, wobei die spezifische Oberfläche von Loratadin zwischen 1,25 und 2,0 m2/g liegt.
- Bioverfügbare orale Darreichungsform nach Anspruch 1, wobei der Wirkstoff mit anderen pharmazeutisch akzeptablen Füllstoffen, Bindemitteln und Gleitmitteln vermischt ist.
- Bioverfügbare orale Darreichungsform nach Anspruch 4, wobei die verwendeten Füllstoffe ausgewählt sind aus: Sacchariden, mehrwertigen Alkoholen, Cellulosen und Celluloseethern.
- Bioverfügbare orale Darreichungsform nach Anspruch 4, wobei die Füllstoffe ausgewählt sind aus: Laktose, Dextrose, Saccharose, mikrokristalline Cellulosen, Hydroxypropylmethylcellulose, sowie Mischungen davon.
- Bioverfügbare orale Darreichungsform nach Anspruch 4, wobei die Bindemittel ausgewählt sind aus: Stärke, Polyvinylpyrrolidon und Gummen.
- Bioverfügbare orale Darreichungsform nach Anspruch 4, wobei die Gleitmittel ausgewählt sind aus: Talkum, Magnesiumstearat, Zinkstearat, Tristearin, Tripalmitin, Polyethylenglykol, Wachse, Aerosil und Mischungen davon.
- Bioverfügbare orale Darreichungsform nach Anspruch 1, wobei die Darreichungsform als Tablette, Kapsel oder Suspension formuliert ist.
- Verfahren zur Herstellung einer bioverfügbaren oralen Darreichungsform von Loratadin, umfassend den Schritt des Mahlens von Loratadin um die Teilchengröße so zu verringern, daß die durchschnittliche Teilchengröße im Bereich von etwa 0,1 μm bis etwa 15 μm und die Oberfläche im Bereich zwischen 1 und 2,5 m2/g liegt.
- Verfahren nach Anspruch 10, wobei die Teilchengröße von Loratadin zwischen etwa 1 μm und etwa 10 μm liegt.
- Verfahren nach Anspruch 10, wobei die spezifische Oberfläche von Loratadin zwischen 1,2 und 2,0 m2/g liegt.
- Verfahren nach Anspruch 10, wobei der gemahlene Wirkstoff mit anderen pharmazeutisch akzeptablen Füllstoffen, Bindemitteln und Gleitmitteln vermischt wird.
- Verfahren nach Anspruch 13, wobei die verwendeten Füllstoffe ausgewählt sind aus: Sacchariden, mehrwertigen Alkoholen, Cellulosen und Celluloseethern.
- Verfahren nach Anspruch 13, wobei die Füllstoffe ausgewählt sind aus: Laktose, Dextrose, Saccharose, mikrokristalline Cellulosen, Hydroxypropylmethylcellulose sowie Mischungen davon.
- Verfahren nach Anspruch 13, wobei die Bindemittel ausgewählt sind aus: Stärke, Polyvinylpyrrolidon und Gummen.
- Verfahren nach Anspruch 13, wobei die Gleitmittel ausgewählt sind aus: Talkum, Magnesiumstearat, Zinkstearat, Tristearin, Tripalmitin; Polyethylenglykol, Wachse, Aerosil und Mischungen davon.
- Verfahren nach Anspruch 10, wobei die Darreichungsform als Tablette, Kapsel oder Suspension formuliert ist.
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