DE60024610T2 - Pestizid wirkende triazin-derivate - Google Patents

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DE60024610T2
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Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine Verbindung der Formel
    Figure 00010001
    worin
    R1 unsubstituiertes oder mono- bis penta-substituiertes Phenyl, unsubstituiertes oder mono- bis penta-substituiertes Naphtyl oder eine unsubstituierte oder mono- bis penta-substituierte Heteroarylgruppe ist, die Pyridyl, Pyrimidyl, s-Triazinyl, 1,2,4-Triazinyl, Thienyl, Furanyl, Pyrryl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Triazolyl, Oxazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Benzothienyl, Benzofuranyl, Benzothiazolyl, Indolyl oder Indazolyl umfaßt, wobei die Substituenten aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus
    OH, Halogen, CN, NO2, C1-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertem C3-C8-Cycloalkenyl, C1-C6-Alkyl-C3-C8-cycloalkyl, C3-C8-Cycloalkyl-C1-C6-alkyl, C1-C6-Halogenalkyl, C3-C8-Halogencycloalkyl, C1-C6-Alkoxy, C3-C8-Cycloalkoxy, C1-C6-Halogenalkoxy, C3-C8-Halogencycloalkoxy, C1-C6-Alkylthio, C3-C8-Cycloalkylthio, C1-C6-Halogenalkylthio, C3-C8-Halogencycloalkylthio, C1-C6-Alkylsulfinyl, C3-C8-Cycloalkylsulfinyl, C1-C6-Halogenalkylsulfinyl, C3-C8-Halogencycloalkylsulfinyl, C1-C6-Alkylsulfonyl, C3-C8-Cycloalkylsulfonyl, C1-C6-Halogenalkylsulfonyl, C3-C8-Halogencycloalkylsulfonyl, gegebenenfalls substituiertem C2-C8-Alkenyl, gegebenenfalls substituiertem C2-C8-Alkinyl, C1-C6-Alkylcarbonyl, C1-C6-Alkyl-C(=NOR6), -P(=O)(OC1-C6-Alkyl)2 und R7, wobei die Substituenten von C3-C8-Cycloalkenyl, C2-C8-Alkenyl und C2-C8-Alkinyl aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus OH, CN, Nitro, Halogen, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Halogenalkoxy, C1-C6-Alkylthio, C1-C6-Halogenalkylthio, C1-C6-Alkylsulfinyl, C1-C6-Halogenalkylsulfinyl, C1-C6-Alkylsulfonyl, C1-C6-Halogenalkylsulfonyl, Phenyl, Halogenphenyl, Phenoxy, NHR3, -C(=O)NH2, -C(=O)O-C1-C6-Alkyl und -C(=O)-C1-C6-Alkyl;
    R2 H, OH, Halogen, CN, NO2, gegebenenfalls substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkoxy-C1-C6-alkyl, C1-C6-Alkylthio, C1-C6-Alkylthio-C1-C6-alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C1-C6-Halogenalkyl, C3-C8-Halogencycloalkyl, -NH-C1-C6-Alkyl, SH oder CH2-NO2 ist, wobei die Substituenten von C1-C6-Alkyl aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus OH, CN, Nitro, Halogen, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Halogenalkoxy, C1-C6-Alkylthio, C1-C6-Halogenalkylthio, C1-C6-Alkylsulfinyl, C1-C6-Halogenalkylsulfinyl, C1-C6-Alkylsulfonyl, C1-C6-Halogenalkylsulfonyl, Phenyl, Halogenphenyl, Phenoxy, NHR3, -C(=O)NH2, -C(=O)O-C1-C6-Alkyl und -C(=O)-C1-C6-Alkyl;
    A eine Einzelbindung, C1-C12-Alkylen, O, O(C1-C12-Alkylen), S(O)n, S(O)n(C1-C12-Alkylen), C2-C8-Alkenylen, C2-C8-Alkinylen; NR3 oder NR3(C1-C12-Alkylen) ist;
    R3 H, C1-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C1-C6-Halogenalkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, Aryl-C1-C6-alkyl, (CH2)pC(O)R4 oder C1-C6-Alkoxy-C2-C6-alkyl ist;
    R4 H, C1-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C1-C6-Halogenalkyl, C1-C6-Alkoxy, N(R5)2 oder C1-C6-Alkoxy-C2-C6-alkyl ist;
    R5 H, C1-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C1-C6-Halogenalkyl oder Aryl-C1-C6-alkyl ist;
    R6 H, C1-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl oder -C(=O)-R5 ist;
    R7
    Figure 00020001
    ist;
    R8 und R9 jeweils unabhängig voneinander H oder C1-C6-Alkyl sind;
    X1 R10 ist;
    X2 und X3 jeweils unabhängig voneinander H oder R10 sind;
    R10 Halogen, CN, NO2, C1-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C1-C6-Halogenalkyl, C3-C8-Halogencycloalkyl, C1-C6-Alkoxy, C3-C8-Cycloalkoxy, C1-C6-Halogenalkoxy, C3-C8-Halogencycloalkoxy, C1-C6-Alkylthio, C3-C8-Cycloalkylthio, C1-C6-Halogenalkylthio oder C3-C8-Halogencycloalkylthio ist;
    m 1, 2, 3 oder 4 ist;
    n 0, 1 oder 2 ist; und
    W O oder S ist;
    mit der Maßgabe, daß der Rest A-R1 und die Phenylgruppe, die durch X1, X2 und X3 substituiert ist, nicht in Nachbarstellung in bezug zueinander an dem Triazinring liegen, mit der weiteren Maßgabe, daß X1 nicht CH3, Cl oder F ist, wenn X2 und X3 H sind, A eine Einzelbindung ist, R1 Phenyl, 2-Fluorphenyl, p-Fluorphenyl oder 3-Chlorphenyl ist und R2 H, Cl oder NHC2-H5 ist;
    mit der weiteren Maßgabe, daß X1 nicht OCH3 ist, wenn X2 und X3H sind, A CH2 ist, R1 Phenyl ist und R2 OH ist;
    und mit der Ausnahme von 3,6-Di-(2-chlorphenyl)-5-hydroxy-1,2,4-triazin und mit der Ausnahme von 3-(2-Methylphenyl)-6-(4-methylphenyl)-5-trifluormethyl-1,2,4-triazin;
    und die physiologisch tolerierbaren und agrochemisch akzeptablen Additionsverbindungen davon, und, sofern zutreffend, E/Z-Isomere, Gemische aus E/Z-Isomeren und Tautomere, in jedem Fall in freier Form oder in Salzform;
    auf ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und auf ihre Verwendung, auf pestizide Zusammensetzungen, bei denen der Wirkstoff aus diesen Verbindungen ausgewählt wird, in jedem Fall in freier Form oder in agrochemisch akzeptabler Salzform, und auf ein Verfahren zur Herstellung von diesen Zusammensetzungen und ihre Verwendung.
  • EP 0314615 bezieht sich auf Triazine, die als Pestizide nützlich sind.
  • Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), worin
    R1 unsubstituiertes oder mono- bis penta-substituiertes Aryl oder Heteroaryl ist, wobei die Substituenten aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus OH, Halogen, CN, NO2, C1-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C1-C6-Alkyl-C3-C8-cycloalkyl, C3-C8-Cycloalkyl-C1-C6-alkyl, C1-C6-Halgenoalkyl, C3-C8-Halogencycloalkyl, C1-C6-Alkoxy, C3-C8-Cycloalkoxy, C1-C6-Halogenalkoxy, C3-C8-Halogencycloalkoxy, C1-C6-Alkylthio, C3-C8-Cycloalkylthio, C1-C6-Halogenalkylthio, C3-C8-Halogencycloalkythio, C1-C6-Alkylsulfinyl, C3-C8-Cycloalkylsulfinyl, C1-C6-Halogenalkylsulfinyl, C3-C8-Halogencycloalkylsulfinyl, C3-C8-Cycloalkylsulfonyl, C1-C6-Halogenalkylsulfonyl, C3-C8-Halogencycloalkylsulfonyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, C1-C6-Alkylcarbonyl, C1-C6-Alkyl-C(=NOR6), R7; unsubstituiertes oder mono- bis penta-substituiertes Phenyl ist, wobei die Substituenten aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus OH, Halogen, CN, NO2, C1-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C1-C6-Halogenalkyl, C3-C8-Halogencycloalkyl, C1-C6-Alkoxy, C3-C8-Cycloalkoxy, C1-C6-Halogenalkoxy, C3-C8-Halogencycloalkoxy, C1-C6-Alkylthio, C3-C8-Cycloalkylthio, C1-C6-Halogenalkylthio, C3-C8-Halogencycloalkylthio, C1-C6-Alkylsulfinyl, C3-C8-Cycloalkylsulfinyl, C1-C6-Halogenalkylsulfinyl, C3-C8-Halogencycloalkylsulfinyl, C1-C6- Alkylsulfonyl, C3-C8-Cycloalkylsulfonyl, C1-C6-Halogenalkylsulfonyl, C3-C8-Halogencycloalkylsulfonyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, C1-C6-Alkylcarbonyl, C1-C6-Alkyl-C(=NOR6) und R7 unsubstituiertes oder mono- bis penta-substituiertes Phenoxy ist; unsubstituiertes oder mono- bis penta-substituiertes Phenylthio ist; unsubstituiertes oder mono- bis penta-substituiertes Phenylamino ist und unsubstituiertes oder mono- bis penta-substituiertes Phenyl-(C1-C6-alkyl)-amino ist, wobei die Substituenten aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Halogen, CN, NO2, C1-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C1-C6-Halogenalkyl, C3-C8-Halogencycloalkyl, C1-C6-Alkoxy, C3-C8-Cycloalkoxy, C1-C6-Alkylthio, C3-C8-Cycloalkylthio, C1-C6-Halogenalkylthio und C3-C8-Halogencycloalkylthio;
    R2 H, Halogen, CN, NO2, C1-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C1-C6-Halogenalkyl oder C3-C8-Halogencycloalkyl ist;
    A (CR11R12)p, O(CR11R12)p, S(O)n(CR11R12)p, unsubstituiertes oder substituiertes C2-C8-Alkenylen, unsubstituiertes oder substituiertes C2-C8-Alkinylen, wobei die Substituenten aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus R11 und R12; oder NR3(CH2)p ist;
    R3 H, C1-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C1-C6-Halogenalkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, Aryl-C1-C6-alkyl, (CH2)pC(O)R4 oder C1-C6-Alkoxy-C2-C6-alkyl ist;
    R4 H, C1-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C1-C6-Halogenalkyl, C1-C6-Alkoxy, N(R5)2 oder C1-C6-Alkoxy-C2-C6-alkyl ist;
    R5 H, C1-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C1-C6-Halogenalkyl oder Aryl-C1-C6-alkyl ist;
    R6 H, C1-C6-Alkyl oder C3-C8-Cycloalkyl ist;
    R7
    Figure 00040001
    ist;
    R8 und R9 jeweils unabhängig voneinander H oder C1-C6-Alkyl sind;
    X1 R10 ist;
    X2 und X3 jeweils unabhängig voneinander H oder R10 sind;
    R10 Halogen, CN, NO2, C1-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C1-C6-Halogenalkyl, C3-C8-Halogencycloalkyl, C1-C6-Alkoxy, C3-C8-Cycloalkoxy, C1-C6-Halogenalkoxy, C3-C8-Halogencycloalkoxy, C1-C6-Alkylthio, C3-C8-Cycloalkylthio, C1-C6-Halogenalkylthio oder C3-C8-Halogencycloalkylthio ist;
    R11 und R12 jeweils unabhängig voneinander H oder C1-C6-Alkyl sind;
    m 1, 2, 3 oder 4 ist;
    n 0, 1 oder 2 ist;
    p 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 ist; und
    Q O oder S ist.
  • Bestimmte 1,2,4-Triazin-Derivate werden in der Literatur als Wirkstoffe in Zusammensetzungen zur Bekämpfung von Ungeziefer auf Haustieren und produktiven Nutzvieh und bei Früchten von Nutzpflanzen vorgeschlagen. Die biologischen Eigenschaften dieser bekannten Verbindungen sind nicht vollständig zufriedenstellend auf dem Gebiet der Ungezieferbekämpfung, wobei jedoch aus diesem Grund die Notwendigkeit besteht, weitere Verbindungen mit pestiziden Eigenschaften bereitzustellen, wobei dieses Problem gemäß der Erfindung durch die Bereitstellung der vorliegenden Verbindungen der Formel (I) gelöst wird.
  • Da sie mindestens drei Grundzentren enthalten, können die Verbindungen der Formel (I) in der Form von Salzen vorliegen oder können beispielsweise Säureadditionssalze bilden. Die letzteren werden beispielsweise mit starken anorganischen Säuren, wie Mineralsäuren, beispielsweise Schwefelsäure, eine Phosphorsäure oder eine Halogenwasserstoffsäure, mit starken anorganischen Carbonsäuren, wie unsubstituierten oder substituierten, beispielsweise Halogen-substituierten, C1-C4-Alkancarbonsäuren, beispielsweise Essigsäure, gesättigten oder ungesättigten Dicarbonsäuren, beispielsweise Oxal-, Malon-, Malein-, Fumar- oder Phthalsäuren, Hydroxycarbonsäuren, beispielsweise Ascorbin-, Milch-, Äpfel-, Wein- oder Zitronensäure oder Benzoesäure, oder mit organischen Sulfonsäuren, wie unsubstituierte oder substituierte, beispielsweise Halogen-substituierte, C1-C4-Alkan- oder -Arylsulfonsäuren, beispielsweise Methan- oder p-Toluol-sulfonsäure gebildet werden. Hierin oben und hierin nachstehend wird jeder Verweis auf die freien Verbindungen der Formel (I) oder auf ihre Salze so verstanden, daß er ebenso die entsprechenden Salze oder die freien Verbindungen der Formel (I) umfaßt, wenn geeignet und angebracht, wobei die freie Form bevorzugt ist.
  • Die allgemeinen Ausdrücke, die hierin oben und hierin nachstehend verwendet werden, weisen die nachstehend angegebene Bedeutung auf, wenn nicht anders angegeben.
  • Wenn nicht anders angegeben, enthalten Kohlenstoff-enthaltende Gruppen und Verbindungen jeweils 1 bis zu und einschließlich 6, vorzugsweise 1 bis zu und einschließlich 4, stärker bevorzugt 1 oder 2 Kohlenstoffatome.
  • Aryl ist Phenyl oder Naphthyl.
  • Heteroaryl ist insbesondere Pyridyl, Pyrimidyl, S-Triazinyl, 1,2,4-Triazinyl, Thienyl, Furanyl, Pyrryl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Triazolyl, Oxazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Benzothienyl, Benzofuranyl, Benzothiazolyl, Indolyl oder Indazolyl, die vorzugsweise über ein Kohlenstoffatom gebunden sind; Thiazolyl, Benzofuranyl, Benzothiazolyl oder Indolyl, insbesondere Thiazolyl oder Indolyl, ist bevorzugt.
  • Halogen – sowohl als eine Gruppe an sich und als ein Strukturelement von anderen Gruppen und Verbindungen, wie Halogenalkyl, Halogenalkoxy und Halogenalkylthio – ist Fluor, Chlor, Brom oder Iod, insbesondere Fluor, Chlor oder Brom, stärker bevorzugt Fluor oder Chlor.
  • Alkyl- sowohl als eine Gruppe an sich und als ein Strukturelement von anderen Gruppen und Verbindungen, wie Halogenalkyl, Alkoxy und Alkylthio – ist, wobei in jedem Fall die Anzahl an Kohlenstoffatomen, die in der in Frage stehenden Gruppe oder Verbindung enthalten sind, berücksichtigt wird, entweder geradkettig, d. h. Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl oder Octyl, oder verzweigt, beispielsweise Isopropyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Isopentyl, Neopentyl oder Isohexyl.
  • Cycloalkyl – sowohl als eine Gruppe an sich und als ein Strukturelement von anderen Gruppen und Verbindungen, wie Halogencycloalkyl, Cycloalkoxy und Cycloalkylthio – ist, wobei in jedem Fall die Anzahl an Kohlenstoffatomen, die in der in Frage stehenden Gruppe oder Verbindung enthalten sind, berücksichtigt wird, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl.
  • Alkenyl – sowohl als eine Gruppe an sich und als ein Strukturelement von anderen Gruppen und Verbindungen – ist, wobei in jedem Fall die Anzahl an Kohlenstoffatomen und konjugierten oder isolierten Doppelbindungen, die in der in Frage stehenden Gruppe oder Verbin dung enthalten sind, berücksichtigt wird, entweder geradkettig, beispielsweise Allyl, 2-Butenyl, 3-Pentenyl, 1-Hexenyl, 1-Heptenyl, 1,3-Hexadienyl oder 1,3-Octadienyl, oder verzweigt, beispielsweise Isopropenyl, Isobutenyl, Isoprenyl, tert-Pentenyl, Isohexenyl, Isoheptenyl oder Isooctenyl.
  • Alkinyl – sowohl als eine Gruppe an sich und als ein Strukturelement von anderen Gruppen und Verbindungen – ist, wobei in jedem Fall die Anzahl an Kohlenstoffatomen und konjugierten oder isolierten Doppelbindungen, die in der in Frage stehenden Gruppe oder Verbindung enthalten sind, berücksichtigt wird, entweder geradkettig, beispielsweise Propargyl, 2-Butinyl, 3-Pentinyl, 1-Hexinyl, 1-Heptinyl, 3-Hexen-1-inyl oder 1,5-Heptadien-3-inyl, oder verzweigt, beispielsweise 3-Methylbut-1-inyl, 4-Ethylpent-1-inyl, 4-Methylhex-2-inyl oder 2-Methylhept-3-inyl.
  • Alkylen, Alkenylen und Alkinylen sind geradkettige oder verzweigte Brückenmitglieder, insbesondere -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -CH(CH3)CH2-, -CH(CH3)CH2-CH2-, -CH2C(CH3)2-CH2-, -CH=CH-, -CH2-CH=CH-, -CH2-CH=CH-CH2-; -C≡C- und -CH2C≡C-; stärker bevorzugt -CH2-.
  • Halogen-substituierte Kohlenstoff-enthaltende Gruppen und Verbindungen, wie Halogenalkyl, Halogenalkoxy und Halogenalkylthio, können teilweise halogeniert oder perhalogeniert sein, wobei die Halogensubstituenten in dem Fall der Polyhalogenierung gleich oder verschieden sind. Beispiele von Halogenalkyl – sowohl als eine Gruppe an sich und als ein Strukturelement von anderen Gruppen und Verbindungen, wie Halogenalkoxy und Halogenalkylthio – sind Methyl, substituiert ein- bis dreimal durch Fluor, Chlor und/oder Brom, wie CHF2 oder CF3; Ethyl, substituiert ein- bis fünfmal durch Fluor, Chlor und/oder Brom, wie CH2CF3, CF2CF3, CF2CCl3, CF2CHCl2, CF2CHF2, CF2CFCl2, CF2CHBr2, CF2CHClF, CF2CHBrF oder CClFCHClF; Propyl oder Isopropyl, substituiert ein- bis siebenmal durch Fluor, Chlor und/oder Brom, wie CH2CHBrCH2Br, CF2CHFCF3, CH2CF2CF3 oder CH(CF3)2; Butyl oder ein Isomer davon, substituiert ein- bis neunmal durch Fluor, Chlor und/oder Brom, wie CF(CF3)CHFCF3 oder CH2(CF2)2CF3; Pentyl oder ein Isomer davon, substituiert ein- bis elfmal durch Fluor, Chlor und/oder Brom, wie CF(CF3)(CHF)2CF3 oder CH2(CF2)3CF3; und Hexyl oder ein Isomer davon, substituiert ein- bis dreizehnmal durch Fluor, Chlor und/oder Brom, wie (CH2)4CHBrCH2Br, CF2(CHF)4CF3, CH2(CF2)4CF3 oder C(CF3)2(CHF)2CF3.
  • Gegebenenfalls substituierte Reste, wie beispielsweise C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkenyl oder C1-C6-Alkyl, sind vorzugsweise mit OH, CN, Nitro, Halogen, C1-C6-Alk oxy, C1-C6-Halogenalkoxy, C1-C6-Alkylthio, C1-C6-Halogenalkylthio, C1-C6-Alkylsulfinyl, C1-C6-Halogenalkylsulfinyl, C1-C6-Alkylsulfonyl, C1-C6-Halogenalkylsulfonyl, Phenyl, Halogenphenyl, Phenoxy, NHR3, -C(=O)NH2, -C(=O)O-C1-C6-Alkyl und -C(=O)-C1-C6-Alkyl substituiert.
  • Bevorzugte Ausführungsformen innerhalb des Umfangs der Erfindung, die die obengenannte Maßgabe berücksichtigen, sind Verbindungen der Formel (I):
    • (1) worin R1 ein unsubstituierter oder mono- bis tri-substituierter Aryl- oder Heteroarylring, wobei die Substituenten aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus OH, Halogen, CN, NO2, C1-C4-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertem C5-C6-Cycloalkenyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Halogenalkylthio, C1-C4-Alkylsulfonyl, C1-C4-Halogenalkylsulfonyl, gegebenenfalls substituiertem C2-C6-Alkenyl, gegebenenfalls substituiertem C2-C6-Alkinyl, C1-C4-Alkylcarbonyl, unsubstituiertes oder mono- bis penta-substituiertes Phenyl, wobei die Substituenten aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus OH, Halogen, CN, NO2, C1-C4-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Halogenalkylthio, C1-C4-Alkylsulfonyl, C1-C4-Halogenalkylsulfonyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl und C1-C4-Alkylcarbonyl, und unsubstituiertes oder mono-bis penta-substituiertes Phenoxy oder unsubstituiertes oder mono- bis penta-substituiertes Phenylamino, wobei die Substituenten der Phenoxy- und Phenylaminogruppe aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Halogen, CN, NO2, C1-C4-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkylsulfinyl, C1-C4-Alkylsulfonyl, C1-C4-Halogenalkylsulfinyl, C1-C4-Halogenalkylsulfonyl und C1-C4-Halogenalkylthio; insbesondere mono- oder di-substituiertes Phenyl, wobei die Substituenten aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Halogen, CN, NO2, C1-C2-Alkyl, C1-C2-Halogenalkyl, C1-C2-Alkoxy, C1-C2-Halogenalkoxy, unsubstituiertem oder mono- oder di-substituiertem Phenyl, wobei die Substituenten des Phenyls aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Halogen, C1-C2-Alkyl, C1-C2-Halogenalkyl, C1-C2-Alkoxy, C1-C2-Halogenalkoxy, C1-C2-Alkylthio und C1-C2-Halogenalkylthio; und Phenoxy; stärker bevorzugt mono- oder di-substituiertes Phenyl, wobei die Substituenten aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Halogen, Methyl, Halogenmethyl, Methoxy, Halogenmethoxy, unsubstituiertes oder mono- oder di-substituiertes Phenyl, wobei die Substituenten aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Halogen, Methyl, Halogenmethyl, Methoxy, Halogenmethoxy, Methylthio und Halogenmethylthio; und Phenoxy ist; insbesondere, worin R1 ein Phenylring ist, der durch mono- oder di-substituiertes Phenyl monosubstituiert ist, vorzugsweise in 4-Stellung, wobei die Substituenten an dem genannten Phenylrest aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Halogen, Methyl, Trifluormethyl, Methoxy, Trifluormethoxy, Methylthio und Trifluormethylthio;
    • (2) worin R2 H, Halogen oder C1-C4-Alkyl, insbesondere H oder C1-C4-Alkyl, stärker bevorzugt H ist;
    • (3) eine Verbindung der Formel (I), worin A eine Einzelbindung, C1-C4-Alkylen, O, OCH2, C2-C4-Alkenylen, C2-C4-Alkinylen oder NR3, insbesondere eine Einzelbindung, O, OCH2, C≡C, CH=CH oder NH, stärker bevorzugt eine Einzelbindung ist;
    • (4) worin R3 H, C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Halogenalkyl, insbesondere H oder C1-C6-Alkyl, stärker bevorzugt H oder C1-C2-Alkyl, insbesondere H ist;
    • (5) worin X1 Halogen, C1-C4-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylthio oder C1-C4-Halogenalkylthio; insbesondere Halogen, C1-C2-Alkyl, C1-C2-Halogenalkyl, C1-C2-Alkoxy oder C1-C2-Halogenalkoxy; stärker bevorzugt Fluor, Chlor, Methyl, Trifluormethyl oder Methoxy, insbesondere Fluor oder Chlor, stärker bevorzugt Fluor ist;
    • (6) worin X2 H, Halogen, C1-C4-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylthio oder C1-C4-Halogenalkylthio; insbesondere H, Halogen, C1-C2-Alkyl, C1-C2-Halogenalkyl, C1-C2-Alkoxy oder C1-C2-Halogenalkoxy; stärker bevorzugt Fluor, Chlor, Methyl, Trifluormethyl oder Methoxy, insbesondere Fluor oder Chlor, stärker bevorzugt Fluor ist;
    • (7) worin X3H, Halogen, C1-C4-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylthio oder C1-C4-Halogenalkylthio; insbesondere H, Halogen, C1-C2-Alkyl, C1-C2-Halogenalkyl, C1-C2-Alkoxy oder C1-C2-Halogenalkoxy; stärker bevorzugt Fluor, Chlor, Methyl, Trifluormethyl oder Methoxy, insbesondere H, Fluor oder Chlor, vorzugsweise H ist;
    • (8) worin die Phenylgruppe, die durch X1, X2 und X3 substituiert ist, in 3-Stellung an dem Triazinring vorliegt;
    • (9) worin R1 ein unsubstituierter oder mono- bis tri-substituierter Aryl- oder Heteroarylring, wobei die Substituenten aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus OH, Halogen, CN, NO2, C1-C4-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertem C5-C6-Cycloalkenyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Halogenalkylthio, C1-C4-Alkylsulfonyl, C1-C4-Halogenalkylsulfonyl, gegebenenfalls substituiertem C2-C6-Alkenyl, gegebenenfalls substituiertem C2-C6-Alkinyl, C1-C4-Alkylcarbonyl, unsubstituiertes oder mono- bis penta-substituiertes Phenyl, wobei die Substituenten aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus OH, Halogen, CN, NO2, C1-C4-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Halogenalkylthio, C1-C4-Alkylsulfonyl, C1-C4-Halogenalkylsulfonyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl und C1-C4-Alkylcarbonyl, unsubstituiertes oder mono- bis penta-substituiertes Phenoxy, und unsubstituiertes oder mono- bis penta-substituiertes Phenylamino ist, wobei die Substituenten aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Halogen, CN, NO2, C1-C4-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Halogenalkylthio, C1-C4-Alkylsulfonyl und C1-C4-Halogenalkylsulfonyl; R2 H, Halogen oder C1-C4-Alkyl ist A eine Einzelbindung, C1-C6-Alkylen, O(C1-C6-Alkylen), C2-C4-Alkenylen, C2-C4-Alkinylen oder NR3 ist; R3 H, C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Halogenalkyl ist; X1 Halogen, C1-C4-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylthio oder C1-C4-Halogenalkylthio ist; X2 und X3 jeweils unabhängig voneinander H, Halogen, C1-C4-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Halogenalkylthio sind; und die Phenylgruppe, die durch X1, X2 und X3 substituiert ist, in 3-Stellung an dem Triazinring vorliegt;
    • (11) worin R1 mono- oder di-substituiertes Phenyl, wobei die Substituenten aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Halogen, CN, NO2, C1-C2-Alkyl, C1-C2-Halogenalkyl, C1-C2-Alkoxy, C1-C2-Halogenalkoxy, unsubstituiertes oder mono- oder di-substituiertes Phenyl, wobei die Substituenten aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Halogen, C1-C2-Alkyl, C1-C2-Halogenalkyl, C1-C2-Alkoxy, C1-C2-Halogenalkoxy, C1-C2-Alkylthio und C1-C2-Halogenalkylthio, und Phenoxy ist; R2 H oder C1-C4-Alkyl ist; A eine Einzelbindung, O, OCH2, C≡C, CH=CH oder NH ist; X1 Halogen, C1-C2-Alkyl, C1-C2-Halogenalkyl, C1-C2-Alkoxy oder C1-C2-Halogenalkoxy ist; X2 und X3 jeweils unabhängig voneinander H, Halogen, C1-C2-Alkyl, C1-C2-Halogenalkyl, C1-C2-Alkoxy oder C1-C2-Halogenalkoxy sind; und die Phenylgruppe, die durch X1, X2 und X3 substituiert ist, in 3-Stellung an dem Triazinring vorliegt;
    • (12) worin R1 mono- oder di-substituiertes Phenyl, wobei die Substituenten aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Halogen, Methyl, Halogenmethyl, Methoxy, Halogenmethoxy, unsubstituiertes oder mono- oder di-substituiertes Phenyl, wobei die Substituenten aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Halogen, Methyl, Halogenmethyl, Methoxy, Halogenmethoxy, Methylthio und Halogenmethylthio; und Phenoxy ist; R2 H ist; A eine Einzelbindung ist; X1 Fluor, Chlor, Methyl, Trifluormethyl oder Methoxy ist; X2 und X3 jeweils unabhängig voneinander H, Fluor, Chlor, Methyl, Trifluormethyl oder Methoxy sind; und die Phenylgruppe, die durch X1, X2 und X3 substituiert ist, in 3-Stellung an dem Triazinring vorliegt; in jedem Fall einschließlich der physiologisch tolerierbaren Additionsverbindungen;
    • (13) worin die Gruppe A-R1 in 6-Stellung an dem Triazinring vorliegt.
  • Innerhalb des Umfangs der Erfindung wird der Vorzug speziell auf die Verbindungen der Formel (I), die in den Tabellen 1 bis 6 aufgelistet sind, und stärker bevorzugt auf die Verbindungen der Formel (I), die in den Synthesebeispielen genannt werden, gelegt.
  • Die Erfindung bezieht sich ebenso auf ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), in jedem Fall in freier Form oder in Salzform, was beispielsweise
    • a) für die Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin A eine Einzelbindung ist und die Phenylgruppe, die durch X1, X2 und X3 substituiert ist, in 6-Stellung an dem Triazinring vorliegt, das Umsetzen einer Verbindung der Formel
      Figure 00120001
      die bekannt ist oder analog zu den entsprechenden bekannten Verbindungen hergestellt werden kann, und in der X1, X2, X3 und R2 wie für Formel (I) definiert sind und Q eine Austrittsgruppe ist, mit zwei Äquivalenten einer Verbindung der Formel
      Figure 00120002
      die bekannt ist oder analog zu den entsprechenden bekannten Verbindungen hergestellt werden kann, und in der R1 wie für Formel (I) definiert ist, gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators, vorzugsweise Silberacetat, umfaßt, oder
    • b) für die Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin A eine Einzelbindung ist und die Phenylgruppe, die durch X1, X2 und X3 substituiert ist, in 3-Stellung an dem Triazinring vorliegt, das Umsetzen von zwei Äquivalenten einer Verbindung der Formel
      Figure 00120003
      die bekannt ist oder analog zu den entsprechenden bekannten Verbindungen hergestellt werden kann, und in der X1, X2 und X3 wie für Formel (I) definiert sind, mit einem Äquivalent einer Verbindung der Formel
      Figure 00130001
      die bekannt ist oder analog zu den entsprechenden bekannten Verbindungen hergestellt werden kann, und in der R1 und R2 wie für Formel (I) definiert sind und Q1 eine Austrittsgruppe ist, gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators, vorzugsweise Silberacetat, umfaßt, oder
    • c) für die Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin A die Bedeutungen aufweist, die für Formel (I) definiert sind, mit der Ausnahme einer Einzelbindung, das Umsetzen einer Verbindung der Formel
      Figure 00130002
      die bekannt ist oder analog zu den entsprechenden bekannten Verbindungen hergestellt werden kann, und in der X1, X2, X3 und R2 wie für Formel (I) definiert sind, und Q2 eine Austrittsgruppe ist, mit einer Verbindung der Formel R1-A-M (VII),die bekannt ist oder analog zu den entsprechenden bekannten Verbindungen hergestellt werden kann, und in der R1 wie für Formel (I) definiert ist und A die Bedeutungen aufweist, die für Formel (I) definiert sind, mit der Ausnahme von S(O), S(O)(C1-C12-Alkylen), S(O)2 und S(O)2(C1-C12-Alkylen), und M Wasserstoff, ein Übergangsmetall oder ein Alkalimetall ist, und wenn A S oder S(C1-C12-Alkylen) ist, wenn gewünscht, Oxidieren des resultierenden Produktes gegebenenfalls nach der Isolierung des Zwischenproduktes für die Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin A S(O), S(O)(C1-C12-Alkylen), S(O)2 oder S(O)2(C1-C12-Alkylen) ist, umfaßt, oder
    • d) für die Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin A eine Einzelbindung ist, das Oxidieren einer Verbindung der Formel
      Figure 00140001
      die bekannt ist oder analog zu den entsprechenden bekannten Verbindungen hergestellt werden kann, und in der X1, X2, X3 und R2 wie für Formel (I) definiert sind, mit einem Oxidationsmittel und Umsetzen des resultierenden Produktes gegebenenfalls nach der Zwischenisolation mit einer Verbindung der Formel (III) und Umsetzen des resultierenden Produktes gegebenenfalls nach der Zwischenisolation mit einem Ammoniumsalz, vorzugsweise Ammoniumacetat, umfaßt, oder
    • e) für die Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin die Phenylgruppe, die durch X1, X2 und X3 substituiert ist, in 3-Stellung an dem Triazinring vorliegt, das Umsetzen einer Verbindung der Formel
      Figure 00140002
      die bekannt ist oder analog zu den entsprechenden bekannten Verbindungen hergestellt werden kann, und in der R1 und R2 wie für Formel (I) definiert sind, und Q3 O oder NOH ist, mit einer Verbindung der Formel
      Figure 00140003
      die bekannt ist oder analog zu den entsprechenden bekannten Verbindungen hergestellt werden kann, und in der X1, X2 und X3 wie für Formel (I) definiert sind und Q4 H oder eine Schutzgruppe ist, die entfernt werden kann, in freier Form oder in Salzform, umfaßt, oder
    • f) für die Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin A C1-C12-Alkylen, C2-C8-Alkenylen oder C2-C8-Alkinylen ist, das Umsetzen einer Verbindung der Formel (VI), die bekannt ist oder analog zu den entsprechenden bekannten Verbindungen hergestellt werden kann, und in der X1, X2, X3 und R2 wie für Formel (I) definiert sind und Q2 C1-C6-Alkyl, vorzugsweise Methyl, ist, mit einer Verbindung der Formel R1-C1-C10-Alkyl-CHO (XI), die bekannt ist oder analog zu den entsprechenden bekannten Verbindungen hergestellt werden kann, und in der R1 wie für Formel (I) definiert ist, gegebenenfalls in Gegenwart eines starken Basenkatalysators, vorzugsweise Lithiumdiethylamid oder Butyllithium, und Dehydratisieren des resultierenden Produktes gegebenenfalls nach der Isolierung des Zwischenproduktes, gegebenenfalls in Gegenwart einer starken Säure, und wenn gewünscht, für die Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin A C1-C12-Alkylen ist, das Durchführen der Hydrierung in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, oder für die Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin A C2-C8-Alkinylen ist, das Durchführen der Umsetzung mit einem Halogen und dann mit einer starken Base, vorzugsweise NaOH; umfaßt, oder
    • g) für die Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin der Phenylring, der durch die Substituenten X substituiert ist, in 3-Stellung vorliegt und AR1 in 6-Stellung vorliegt, das Umsetzen einer Verbindung der Formel
      Figure 00150001
      die bekannt ist oder analog zu den entsprechenden bekannten Verbindungen hergestellt werden kann, und in der X1, X2 und X3 wie für Formel (I) definiert sind, und W O oder S oder ein Salz davon ist, mit einer Verbindung der Formel
      Figure 00150002
      die bekannt ist oder analog zu den entsprechenden bekannten Verbindungen hergestellt werden kann, und in der A, R1 und R2 wie für Formel (I) definiert sind, umfaßt; und in jedem Fall, wenn gewünscht, das Umwandeln einer Verbindung der Formel (I), in jedem Fall in freier Form oder in Salzform, erhältlich gemäß dem Verfahren oder durch ein anderes Verfahren, in eine andere Verbindung der Formel (I), das Trennen eines Gemisches aus Isomeren, erhältlich gemäß dem Verfahren, und Isolieren des gewünschten Isomers und/oder Umwandeln einer freien Verbindung der Formel (I), erhältlich gemäß dem Verfahren, zu einem Salz oder Umwandeln eines Salzes einer Verbindung der Formel (I), erhältlich gemäß dem Verfahren, in die freie Verbindung der Formel (I) oder in ein anderes Salz umfaßt.
  • Die Anmerkungen, die im Zusammenhang mit den Salzen von Verbindungen der Formel (I) gemacht wurden, treffen analog in bezug auf ihre Salze auf die Ausgangsmaterialien zu, die hierin oben und hierin nachstehend genannt werden.
  • In den einzelnen Verfahrensschritten können die Reaktanten miteinander als solches umgesetzt werden, das heißt, ohne die Zugabe eines Lösungsmittels oder Verdünnungsmittels, beispielsweise in dem geschmolzenen Zustand. Im allgemeinen ist es jedoch vorteilhaft, ein inertes Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel oder ein Gemisch davon zuzugeben.
  • Variante a):
  • Beispiele von Lösungsmitteln und Verdünnungsmitteln umfassen: aromatische, aliphatische und alicyclische Kohlenwasserstoffe und halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, Mesitylen, Tetralin, Chlorbenzol, Dichlorbenzol, Brombenzol, Petrolether, Hexan, Cyclohexan, Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Dichlorethan, Trichlorethen und Tetrachlorethen; Ether, wie Diethylether, Dipropylether, Diisopropylether, Dibutylether, tert-Butylmethylether, Ethylenglykolmonomethylether, Ethylenglykolmonoethylether, Ethylenglykoldimethylether, Dimethoxydiethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan; Ketone, wie Aceton, Methylethylketon und Methylisobutylketon; Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, Ethylenglykol und Glycerol; Amide, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Diethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methypyrrolidon und Hexamethylphosphorsäuretriamid; Nitrile, wie Acetonitril und Propionitril; und Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid.
  • Bevorzugte Austrittsgruppen sind Halogene, Tosylate, Mesylate und Triflate, insbesondere Halogene, stärker bevorzugt Chlor.
  • Die Reaktion wird vorteilhafterweise bei einer Temperatur zwischen etwa 0°C und etwa +150°C, vorzugsweise etwa 20°C und etwa +100°C durchgeführt.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform von Variante a) wird eine Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (III) bei etwa 50°C bis etwa 100°C, vorzugsweise etwa 85°C, in einem Ether, vorzugsweise Ethylenglykoldimethylether, in Gegenwart eines Katalysators, vorzugsweise Silberacetat, umgesetzt.
  • Variante b):
  • Beispiele von Lösungsmitteln und Verdünnungsmitteln werden unter Variante a) genannt.
  • Bevorzugte Austrittsgruppen sind Halogene, Tosylate, Mesylate und Triflate, insbesondere Halogene, stärker bevorzugt Chlor.
  • Die Reaktion wird vorteilhafterweise bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa +150°C, vorzugsweise etwa 20°C bis etwa +100°C durchgeführt.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform von Variante b) wird eine Verbindung der Formel (IV) mit einer Verbindung der Formel (V) bei etwa 50°C bis etwa 100°C, vorzugsweise etwa 85°C, in einem Ether, vorzugsweise Ethylenglykoldimethylether, in Gegenwart eines Katalysators, vorzugsweise Silberacetat durchgeführt.
  • Variante c):
  • Beispiele von Lösungsmitteln und Verdünnungsmitteln werden unter Variante a) genannt.
  • Bevorzugte Austrittsgruppen sind OH, Halogene, Tosylate, Mesylate und Triflate, insbesondere Halogene, stärker bevorzugt Brom und Chlor.
  • Die Reaktion wird vorteilhafterweise bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa +150°C, vorzugsweise etwa 20°C bis etwa +100°C durchgeführt.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform von Variante c) wird eine Verbindung der Formel (VI) mit einer Verbindung der Formel (VII) bei etwa 0°C bis etwa 100°C, vorzugsweise etwa 20°C, in einem inerten Lösungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart einer Base als Katalysator durchgeführt.
  • Variante d):
  • Beispiele von Lösungsmitteln und Verdünnungsmitteln werden unter Variante a) genannt.
  • Bevorzugte Oxidationsmittel sind Halogene, stärker bevorzugt Brom.
  • Die Reaktionen werden vorteilhafterweise bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa +120°C, vorzugsweise etwa 0°C bis etwa +80°C durchgeführt.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform von Variante d) wird eine Verbindung der Formel (VIII) mit Brom bei etwa 0°C bis etwa 100°C, vorzugsweise etwa 80°C, in einem polaren Lösungsmittel, vorzugsweise DMSO/Wasser oxidiert und dann nach der Isolierung des Zwischenproduktes der resultierenden Diketoverbindung mit einer Verbindung der Formel (III) bei etwa 0°C bis etwa 60°C, vorzugsweise etwa 20°C, in einem polaren Lösungsmittel, vorzugsweise einem Alkohol, umgesetzt, und dann vorzugsweise ohne Isolierung des Zwischenproduktes mit Ammoniumacetat bei etwa 0°C bis etwa 120°C, vorzugsweise etwa 100°C, in einem polaren Lösungsmittel, vorzugsweise Eisessig, umgesetzt.
  • Variante e):
  • Beispiele von Lösungsmitteln und Verdünnungsmitteln werden unter Variante a) genannt.
  • Bevorzugte Schutzgruppen sind C1-C6-Alkoxycarbonyl.
  • Die Reaktionen werden vorteilhafterweise bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa +150°C, vorzugsweise etwa 20°C bis etwa +120°C durchgeführt.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform von Variante e) wird eine Verbindung der Formel (IX) mit einer Verbindung der Formel (X) bei etwa 0°C bis etwa 100°C, vorzugsweise etwa 20°C, in einem Alkohol, vorzugsweise Ethanol oder einem Ethanol/Wasser-Gemisch, gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurekatalysators, vorzugsweise Ameisensäure durchgeführt.
  • Variante f)
  • Beispiele von Lösungsmitteln und Verdünnungsmitteln werden unter Variante a) genannt.
  • Die Reaktionen werden vorteilhafterweise bei einer Temperatur von etwa –80°C bis etwa +150°C, vorzugsweise etwa 0°C bis etwa +110°C durchgeführt.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform von Variante f) wird eine Verbindung der Formel (VI), worin Q2 Methyl ist, mit einem Aldehyd der Formel (XI) bei etwa –80°C bis etwa 0°C, vorzugsweise etwa –70°C, in einem nicht-polaren Lösungsmittel, vorzugsweise Tetrahydrofuran, in Gegenwart einer starken Base, vorzugsweise n-Butyllithium umgesetzt, und dann vorzugsweise nach der Isolierung des Zwischenproduktes mit einer starken Säure, vorzugsweise Toluolsulfonsäure, bei etwa 80°C bis etwa 150°C, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels, in einem nicht-polaren Lösungsmittel, vorzugsweise Toluol umgesetzt.
  • Variante g)
  • Beispiele von Lösungsmitteln und Verdünnungsmitteln werden unter Variante a) genannt; Alkohole, wie Methanol, Ethanol und n-Propanol, und ebenso Amide, wie Dimethylformamid und Dimethylacetamid, sind besonders geeignet.
  • Die Reaktionen werden vorteilhafterweise bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise etwa 60°C bis etwa +100°C durchgeführt.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform von Variante g) wird eine Verbindung der Formel (XII), worin W S ist, mit einer Verbindung der Formel (XIII) bei etwa 25°C bis etwa 100°C, vorzugsweise etwa 100°C, in einem Alkohol, vorzugsweise n-Propanol, durchgeführt.
  • Salze von Verbindungen der Formel (I) können in einer an sich bekannten Weise hergestellt werden. Beispielsweise werden Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel (I) durch die Behandlung mit einer geeigneten Säure oder eines geeigneten Ionenaustauschreagens und Salzen mit Basen durch Behandlung mit einer geeigneten Base oder eines geeigneten Ionenaustauschreagens erhalten.
  • Salze von Verbindungen der Formel (I) können in die freien Verbindungen der Formel (I) in üblicher Weise umgewandelt werden; Säureadditionssalze beispielsweise durch Behandlung mit einem geeigneten basischen Mittel oder einem geeigneten Ionenaustauschreagens und Salze mit Basen beispielsweise durch Behandlung mit einer geeigneten Säure oder einem geeigneten Ionenaustauschreagens.
  • Salze von Verbindungen der Formel (I) können in einer an sich bekannten Weise in andere Salze von Verbindungen der Formel (I) umgewandelt werden; Säureadditionssalze können beispielsweise in andere Säureadditionssalze beispielsweise durch Behandlung eines Salzes einer anorganischen Säure, wie ein Hydrochlorid, mit einem geeigneten Metallsalz, wie Natrium-, Barium oder Silbersalz, einer Säure, beispielsweise mit Silberacetat, in einem geeigneten Lösungsmittel umgewandelt werden, in dem ein anorganisches Salz, das beispielsweise Silberchlorid bildet, unlöslich ist und daher aus dem Reaktionsgemisch ausfällt.
  • In Abhängigkeit der Verfahrensweise und der Reaktionsbedingungen können die Verbindungen der Formel (I) mit Salzbildungseigenschaften in freier Form oder in Form von Salzen erhalten werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können ebenso in Form von Solvaten, insbesondere in Form von ihren Hydraten, erhalten werden.
  • Die Erfindung bezieht sich auf all diese Formen des Verfahrens, in dem eine Verbindung, die als Ausgangsmaterial oder Zwischenprodukt in jeder Phase des Verfahrens erhältlich ist, als Ausgangsmaterial verwendet wird, und alle oder einige der übrigen Schritte durchgeführt werden oder ein Ausgangsmaterial in der Form eines Derivats oder Salzes verwendet wird, oder insbesondere unter den Reaktionsbedingungen gebildet wird.
  • In dem erfindungsgemäßen Verfahren ist es bevorzugt, diese Ausgangsmaterialien und Zwischenprodukte zu verwenden, die zu den Verbindungen der Formel (I) führen, die zu Beginn als besonders wertvoll beschrieben wurden.
  • Die Erfindung bezieht sich insbesondere auf die Verfahren, die in den Herstellungsbeispielen beschrieben werden.
  • Die Erfindung bezieht sich ebenso auf neue Ausgangsmaterialien und Zwischenprodukte, in jedem Fall in freier Form oder in Salzform, die erfindungsgemäß zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) und ihren Salzen verwendet wurden, auf ihre Verwendung und auf Verfahren zu ihrer Herstellung.
  • Im Bereich der Ungezieferbekämpfung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) Wirkstoffe, die wertvolle vorbeugende und/oder heilende Wirkung mit einem sehr vorteilhaften bioziden Spektrum selbst bei niedrigen Konzentrationsraten aufweisen, während sie gut von Warmbluttieren, Fischen und Pflanzen toleriert werden. Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe sind gegen alle oder einzelne Entwicklungsstadien von normal empfindlichen Tierungeziefer, aber ebenso von resistenten Tierungeziefer, wie Insekten und Vertretern der Ordnung Acarina, wirksam. Die Insektizide, ovizide und/oder akarizide Wirkung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe selbst kann sich direkt manifestieren, d. h. in der Sterblichkeit der Ungeziefer, die direkt oder nur nach gewisser Zeit auftritt, beispielsweise während der Häutung, oder von ihren Eiern, oder indirekt, beispielsweise in der verringerten Eiablage und/oder Schlupfrate, wobei eine gute Wirkung einer Sterblichkeit von mindestens 50 bis 60% entspricht.
  • Diese Tierungeziefer umfassen beispielsweise die, die in der europäischen Patentanmeldung EP-A-736 252 genannt werden. Die darin aufgelisteten Ungeziefer werden daher als Verweis in dem Inhalt der vorliegenden Erfindung einbezogen;
    Vertreter der Ordnung Acarina sind bevorzugt
    Acarus siro, Aceria sheldoni, Aculus schlechtendali, Amblyomma spp., Argas spp., Boophilus spp., Brevipalpus spp., Bryobia praetiosa, Calipitrimerus spp., Chorioptes spp., Der manyssus gallinae, Eotetranychus carpini, Eriophyes spp., Hyalomma spp., Ixodes spp., Olygonychus pratensis, Omithodoros spp., Panonychus spp., Phyllocoptruta oleivora, Polyphagotarsonemus latus, Psoroptes spp., Rhipicephalus spp., Rhizoglyphus spp., Sarcoptes spp., Tarsonemus spp. und Tetranychus spp.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur Bekämpfung, d. h. zur Inhibierung oder Zerstörung, von Ungeziefer des genannten Typs verwendet werden, die speziell auf Pflanzen, stärker bevorzugt auf Nutzpflanzen und Zierpflanzen in der Landwirtschaft, im Gartenbau und in der Forstwirtschaft, oder auf Teilen von diesen Pflanzen, wie den Früchten, Blüten, Blättern, Stielen, Knollen oder Wurzeln, auftreten, während in einigen Fällen Teile von Pflanzen, die später wachsen, noch gegen diese Ungeziefer geschützt sind.
  • Zielfrüchte umfassen sowohl natürliche Früchte und Früchte, die durch Züchten oder genetische Verfahren modifiziert worden sind, insbesondere Getreide, wie Weizen, Gerste, Roggen, Hafer, Reis, Mais und Hirse; Rüben, wie Zuckerrüben und Futterrüben; Früchte, beispielsweise Kernfrüchte, Steinfrüchte und Weichfrüchte, wie Äpfel, Birnen, Pflaumen, Pfirsiche, Mandeln, Kirschen und Beeren, beispielsweise Erdbeeren, Himbeeren und Brombeeren; Hülsenfrüchte, wie Bohnen, Linsen, Erbsen und Sojabohnen; Ölpflanzen, wie Raps, Senf, Mohn, Oliven, Sonnenblumen, Kokosnuß, Rizinusöl, Kakao und Erdnüsse; Kürbisgewächse, wie Markkürbis, Gurke und Melonen; Faserpflanzen, wie Baumwolle, Flachs, Hanf und Jute; Zitrusfrüchte, wie Orangen, Zitronen, Grapefruit und Mandarinen; Gemüse, wie Spinat, Salat, Spargel, Kohl, Karotten, Zwiebeln, Tomaten, Kartoffeln und Paprika; Lorbeergewächse, wie Avocado, Zimt und Kampfer; und Tabak, Nüsse, Kaffee, Auberginen, Zuckerrohr, Tee, Pfeffer, Reben, Hopfen, Bananen, natürliche Gummibäume und Zierpflanzen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Bekämpfung von Insekten und Vertretern der Ordnung Acarina, insbesondere Pflanzen-zerstörenden Futterinsekten, wie Anthonomus grandis, Diabrotica balteata, Heliothis virescens larvae, Plutella xylostella und Spodoptera littoralis larvae, und Spinnenmilben, wie Tetranychus spp., in Baumwolle, Früchten, Zitronen, Mais, Sojabohnen, Raps und Gemüsepflanzen besonders geeignet.
  • Weitere Bereiche der Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen sind der Schutz von gelagerten Waren und Rohstoffen und von Material und ebenso in dem Hygienesektor, insbesondere beim Schutz von Warmbluttieren, einschließlich landwirtschaftliche Nutztiere, wie Kühe, Schweine, Schafe und Ziegen, Geflügel, wie Hennen, Truthähne und Gänse, Tierrassen für Fellgewinnung, wie Nerz, Füchse, Chinchillas, Kaninchen und dergleichen, und ebenso Haustiere und Heimtiere, wie Katzen und Hunde, und selbst Menschen, gegen Ungeziefer des genannten Typs.
  • Beispielsweise ist der Flohbefall bei Haus- und Heimtieren ein Problem für den Tierhalter, für das bis jetzt nur unzufriedenstellende Lösungen gefunden wurden. Aufgrund des komplizierten Lebenszyklus des Flohs ist keines der bekannten Verfahren zur Bekämpfung von Flöhen vollständig zufriedenstellend, insbesondere da sich die meisten der bekannten Verfahren prinzipiell auf das Bekämpfen der gänzlich ausgewachsenen Flöhe in der Haut richten und die verschiedenen Jugendstadien der Flöhe überhaupt nicht berücksichtigen, die nicht nur auf der Tierhaut, sondern ebenso auf dem Boden, auf Teppichen, auf den Schlafplätzen der Tiere, auf Stühlen, im Garten und in all den anderen Plätzen, mit denen das befallene Tier in Kontakt kommt, leben. Die Flohbehandlung ist im allgemeinen teuer und muß für einen langen Zeitraum fortgesetzt werden, wobei der Erfolg nur dann erreicht wird, wenn die Behandlung nicht nur auf das befallene Tier, beispielsweise den Hund oder die Katze, sondern ebenso gleichzeitig auf jeden Platz, den das Tier häufig aufgesucht hat, angewendet wird.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können allein oder in Kombination mit anderen Bioziden verwendet werden. Um beispielsweise die Wirkung zu erhöhen, können sie mit Pestiziden mit derselben Wirkungsrichtung kombiniert werden, oder um das Wirkungsspektrum zu erweitern, können sie mit Substanzen mit einer anderen Wirkungsrichtung kombiniert werden. Wo es gewünscht ist, das Wirkungsspektrum auf Endoparasiten, beispielsweise Würmer, auszudehnen, werden die Verbindungen der Formel (I) vorteilhafterweise mit Substanzen mit Endoparasiteigenschaften kombiniert. Sie können natürlich ebenso in Kombination mit antibakteriellen Mitteln verwendet werden. Da die Verbindungen der Formel (I) „Adultizide" sind, das heißt, sie sind besonders wirksam gegen die vollständig ausgewachsenen Stadien von Zielparasiten, kann die Zugabe von Pestiziden, die gegen die Jugendstadien des Parasits wirksamer sind, sehr vorteilhaft sein, da in dieser Weise das ganze Spektrum der Parasitenpopulation erreicht wird, und außerdem wird ein Beitrag zur Vermeidung der Entwicklung von Resistenz geleistet.
  • Die gute pestizide Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) entspricht einer Sterblichkeitsrate von mindestens 50 bis 60% der genannten Ungeziefer.
  • Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen und der Zusammensetzungen, die diese umfassen, gegen Tierungeziefer kann signifikant erweitert und an die gegebenen Umstände durch die Zugabe von anderen Insektiziden und/oder Akariziden angepaßt werden. Geeignete Additive umfassen beispielsweise Vertreter der folgenden Klassen von Wirkstoffen: Organophosphorverbindungen, Nitrophenol und Derivate, Formamidine, Thioharnstoffe, Benzoylharnstoffe, Carbamate, Pyrethroide, Neonicotinoid, chlorierte Kohlenwasserstoffe und Bacillus thuringiensis-Präparate.
  • Besonders geeignete Mischpartner sind: Azamethiphos; Chlorfenvinphos; Cypermethrin, Cypermethrin high-cis; Cyromazin; Diafenthiuron; Diazinon; Dichlorvos; Dicrotophos; Dicyclanil; Fenoxycarb; Fluazuron; Furathiocarb; Isazofos; Jodfenphos; Kinopren; Lufenuron; Methacriphos; Methidathion; Monocrotophos; Phosphamidon; Profenofos; Diofenolan; eine Verbindung, erhältlich vom Bacillus thuringiensis Stamm GC91 oder von NCTC11821; Pymetrozin; Brompropylate; Methopren; Disulfuton; Quinalphos; Tau-Fluvalinat; Thiocyclam; Thiometon; Aldicarb; Azinphos-Methyl; Benfuracarb; Bifenthrin; Buprofezin; Carbofuran; Cartap; Chlorfluazuron; Chlorpyrifos; Cyfluthrin; Lambda-Cyhalothrin; Alpha-Cypermethrin; Zeta-Cypermethrin; Deltamethrin; Diflubenzuron; Endosulfan; Ethiofencarb; Fenitrothion; Fenobucarb; Fenvalerat; Formothion; Methiocarb; Heptenophos; Imidacloprid; Isoprocarb; Methamidophos; Methomyl; Mevinphos; Parathion; Parathiomethyl; Phosalon; Pirimicarb; Propoxur; Teflubenzuron; Terbufos; Triazamat; Abamectin; Fenobucarb; Tebufenozid; Fipronil; Beta-Cyfluthrin; Silafluofen; Fenpyroximat; Pyridaben; Fenazaquin; Pyriproxyfen; Pyrimidifen; Nitenpyram; NI-25, Acetamiprid; Avermectin B1 (Abamectin); ein Insektizid wirksames Extrakt einer Pflanze; ein Präparat, enthaltend eine nematozid wirksame Komponente; eine Verbindung, erhältlich von Bacillus subtiles; ein Präparat, enthaltend insektizid wirksamen Pilz; ein Präparat, enthaltend ein insektizid wirksames Virus; AC 303 630; Acephat; Acrinathrin; Alanycarb; Alphamethrin; Amitraz; AZ 60541; Azinphos A; Azinphos M; Azocyclotin; Bendiocarb; Bensultap; Betacyfluthrin; BPMC; Brofenprox; Bromphos A; Bufencarb; Butocarboxin; Butylpyridaben; Cadusafos; Carbaryl; Carbophenothion; Chloethocarb; Chlorethoxyfos; Chlormephos; Cis-Res-Methrin; Clocthrin; Clofentezin; Cyanophos; Cycloprothrin; Cyhexatin; Demeton M; Demeton S; Demeton-S-Methyl; Dichl ofenthion; Dicliphos; Diethion; Dimethoat; Dimethylvinphos; Dioxathion; Edifenphos; Emamectin; Esfenvalerat; Ethion; Ethofenprox; Ethoprophos; Etrimphos; Fenamiphos; Fenbutatinoxid; Fenothiocarb; Fenpropathrin; Fenpyrad; Fenthion; Fluazinam; Flucycloxuron; Flucythrinat; Flufenoxuron; Flufenprox; Fonophos; Fosthiazat; Fubfenprox; HCH; Hexaflumuron; Hexythiazox; Iprobenfos; Isofenphos; Isoxathion; Ivermectin; Lambdacyhalothrin; Malathion; Mecarbam; Mesulfenphos; Metaldehyd; Metolcarb; Milbemectin; Moxidectin; Naled; NC 184; Omethoat; Oxamyl; Oxydemethon M; Oxydeprofos; Permethrin; Phenthoat; Phorat; Phosmet; Phoxim; Pirimiphos M; Pirimiphos A; Promecarb; Propaphos; Prothiofos; Prothoat; Pyrachlophos; Pyrada-phenthion; Pyresmethrin; Pyrethrum; RH 5992; Salithion; Sebufos; Sulfotep; Sulprofos; Tebufenpyrad; Tebupirimphos; Tefluthrin; Temephos; Terbam; Tetrachlor-vinphos; Thiadoprid; Thiamethoxam; Thiafenox; Thiodicarb; Thiofanox; Thionazin; Thuringiensin; Tralomethrin; Triarthen; Triazophos; Triazuron; Trichlorfon; Triflumuron; Trimethacarb; Vamidothion; Xylylcarb; YI 5301/5302; Zetamethrin; DPX-MP062; RH-2485; D 2341 oder XMC (3,5,-Xy-lyl Methylcarbamat).
  • Die Verbindungen der Formel (I) werden in nicht-modifizierter Form oder vorzugsweise zusammen mit den Hilfsmitteln, die konventionell in der Formulierungstechnik eingesetzt werden, verwendet und können deshalb in bekannter Weise beispielsweise zu emulgierbaren Konzentraten, direkt sprühbaren oder verdünnbaren Lösungen, verdünnten Emulsionen, Spritzpulver, lösliche Pulver, Stäubemittel, Körnchen und ebenso Einkapselungen in Polymersubstanzen formuliert werden.
  • Die Formulierungen, das heißt die Zusammensetzungen, Präparate oder Gemische, umfassend die Verbindung (Wirkstoff) der Formel (I) oder eine Kombination dieses Wirkstoffes mit anderen agrochemisch wirksamen Bestandteilen und, wenn geeignet, einem festen oder flüssigen Hilfsmittel, werden in bekannter Weise hergestellt, beispielsweise durch homogenes Mischen und/oder Zerkleinern des Wirkstoffes mit Streckmitteln, beispielsweise mit Lösungsmitteln, Feststoffträgern und gegebenenfalls oberflächenaktiven Verbindungen (oberflächenaktive Mittel), und die Erfindung bezieht sich ebenso darauf.
  • Die Erfindung bezieht sich ebenso auf die Verfahren zur Applikation der Zusammensetzungen, d. h. die Verfahren zur Bekämpfung von Ungeziefer des genannten Typs, wie Sprühen, Vernebeln, Verstäuben, Beschichten, Düngen, Streuen oder Gießen, die gemäß der beabsich tigten Gegenstände und der vorherrschenden Umstände ausgewählt werden, und auf die Verwendung der Zusammensetzungen zur Bekämpfung von Ungeziefer des genannten Typs. Typische Konzentrationsraten betragen 0,1 bis 1000 ppm, vorzugsweise 0,1 bis 500 ppm, Wirkstoff. Die Aufwandsmengen pro Hektar betragen im allgemeinen 1 bis 2000 g Wirkstoff (WS) pro Hektar, speziell 10 bis 1000 g/ha, vorzugsweise 20 bis 600 g/ha.
  • Ein bevorzugtes Verfahren zur Anwendung in dem Bereich des Pflanzenschutzes ist die Applikation auf das Blattwerk der Pflanzen (Blattapplikation), wobei die Häufigkeit und die Aufwandsmenge von dem Risiko des Befalls durch das in Frage kommende Ungeziefer abhängen. Jedoch kann der Wirkstoff ebenso durch die Wurzeln (systemische Wirkung) in die Pflanzen durch Imprägnieren des Genortes der Pflanze mit einer flüssigen Formulierung oder durch Einführen des Wirkstoffes in fester Form in den Genort der Pflanze, beispielsweise in den Boden, beispielsweise in Körnchenform (Bodenapplikation), eindringen. Bei Reispflanzen können diese Körnchen in abgemessenen Dosierungen auf das überflutete Reisfeld appliziert werden.
  • Die erfindungsgemäßen Pflanzenschutzmittel sind ebenso zum Schutz des vegetativen Vermehrungsguts, beispielsweise Samen, wie Früchte, Knollen oder Korn, oder Pflanzenkeimlingen vor Tierungeziefer geeignet. Das Vermehrungsgut kann mit der Zusammensetzung vor dem Kultivierungsbeginn behandelt werden, wobei die Samen beispielsweise gebeizt werden, bevor sie gesät werden. Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können ebenso auf Samen (Hülle) entweder durch Tränken der Samen in eine flüssige Zusammensetzung oder deren Beschichten mit einer festen Zusammensetzung appliziert werden. Die Zusammensetzung kann ebenso gegeben werden, wenn das Vermehrungsgut in die Kultivierungsstelle eingeführt wird, beispielsweise wenn die Samen in die Samenrinne gesät werden. Die Behandlungsverfahren für vegetatives Vermehrungsgut und das so behandelte vegetative Vermehrungsgut sind weitere Gegenstände der Erfindung.
  • Als Formulierungshilfsmittel werden beispielsweise Feststoffträger, Lösungsmittel, Stabilisatoren, Hilfsmittel für „langsame Freisetzung", Farbstoffe und gegebenenfalls oberflächenaktive Substanzen (oberflächenaktive Mittel) verwendet. Geeignete Träger und Hilfsmittel umfassen all die Substanzen, die üblicherweise in Pflanzenschutzzusammensetzungen verwendet werden. Geeignete Hilfsmittel, wie Lösungsmittel, Feststoffträger, oberflächenaktive Verbindungen, nicht-ionische oberflächenaktive Mittel, kationische oberflächenaktive Mittel, anionische oberflächenaktive Mittel und andere Hilfsmittel in den Zusammensetzungen, die gemäß der Erfindung verwendet werden, umfassen beispielsweise die, die in EP-A-736 252 beschrieben werden; sie sind als Verweis in dem Inhalt der vorliegenden Erfindung eingeschlossen.
  • Geeignete anionische oberflächenaktive Mittel umfassen sowohl sogenannte wasserlösliche Seifen und wasserlösliche synthetische oberflächenaktive Verbindungen.
  • Geeignete Seifen sind die Alkalimetallsalze, Erdalkalimetallsalze oder unsubstituierten oder substituierten Ammoniumsalze von höheren Fettsäuren (C10-C22), beispielsweise die Natrium- oder Kaliumsalze von Öl- oder Stearinsäure, oder von natürlichen Fettsäuregemischen, die aus beispielsweise Kokosnußöl oder Tallöl erhalten werden können. Es können ebenso Fettsäuremethyltaurinsalze als oberflächenaktive Mittel erwähnt werden.
  • Jedoch werden häufiger sogenannte synthetische oberflächenaktive Mittel verwendet, wie in EP-A-736 252 erwähnt, speziell Fettsulfonat, Fettsulfate, sulfonierte Benzimidazolderivate und Alkylarylsulfonate.
  • Die Verbindungen der Formel (I) sind unter anderem ebenso durch ausgezeichnete Wirkung gegen Flöhe gekennzeichnet, wobei nicht nur die erwachsenen Flöhe schnell getötet werden, sondern ebenso durch eine umständliche Weise die Jugendstadien der Flöhe. Die Flohlarven schlüpfen aus den Floheiern, die im wesentlichen mit den Ausscheidungsprodukten der erwachsenen Flöhe gefüttert werden. Da die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) die erwachsenen Flöhe sehr schnell abtöten, fehlen die nötigen Ausscheidungsprodukte und den Jugendstadien wird das Nährmedium entzogen, so daß sie vor dem Erreichen des Erwachsenenstadiums absterben.
  • Die Langzeitwirkung wird durch die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) mit verschiedenen Verabreichungenformen erreicht, beispielsweise durch Verabreichen des Wirkstoffes in einer formulierten Form extern oder intern dem Tier, das behandelt werden soll. „Formuliert" bedeutet in diesem Fall beispielsweise in Form eines Pulvers, einer Tablette oder Körnchen, in Liposomen oder einer Kapsel, in der Form einer Emulsion, eines Schaums oder eines Sprays, in mikroeingekapselter Form oder in Pour-on- oder Spot-on-Form. Es wird angenommen, daß alle oral verabreichbaren Zusammensetzungen zusätzlich zu den üblichen Formulierungssubstanzen weitere Additive umfassen, was das Wirtstier ermutigt, die Zusammensetzung oral freiwillig einzunehmen, beispielsweise geeignete Geruchs- und Aromastoffe.
  • Perkutane Verabreichung, beispielsweise durch subkutane oder intramuskuläre Injektion oder als ein Depotpräparat in Form eines Implantats und topische Anwendung, beispielsweise in Pour-on- oder Spot-on-Form, stellen bevorzugte Gegenstände dieser Erfindung unter Berücksichtigung der leichten Durchführung dar. Eine weitere Verabreichungsweise ist die orale Verabreichung, beispielsweise in Form einer Tablette. Perkutane und topische Verabreichungsformen sind von besonderem Interesse und erzielen ausgezeichnete Ergebnisse.
  • Perkutane Verabreichungsformen umfassen beispielsweise subkutan, intramuskuläre und sogar intravenöse Verabreichung von injizierbaren Formen. Zusätzlich zu den üblichen Spritzen mit Nadeln ist es ebenso möglich, nadellose Hochdruckspritzenvorrichtungen zu verwenden.
  • Pour-on- und Spot-on-Formulierungen sind als topische Verabreichungsformen besonders bevorzugt, aber die Verabreichung in Form von Sprays, Salben, Lösungen oder Pulvern kann ebenso nützlich sein.
  • Durch die Wahl einer geeigneten Formulierung ist es möglich, die Fähigkeit des Wirkstoffes, in das Lebendgewebe des Wirtstieres einzudringen und/oder ihre Verfügbarkeit aufrechtzuerhalten, verbessert werden. Dies ist wichtig, wenn beispielsweise mehrere schwerlösliche Wirkstoffe verwendet werden, wobei deren geringe Löslichkeit Mittel zur Verbesserung der Löslichkeit erforderlich macht, da in solchen Fällen die Körperflüssigkeit der Tiere fähig ist, nur geringe Mengen an Wirkstoffen zu einer Zeit aufzulösen.
  • Um außerdem eine stark verzögerte Freisetzung des Wirkstoffes zu erhalten, kann eine erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) ebenso in einer Matrixformulierung vorliegen, die physikalisch verhindert, daß der Wirkstoff freigesetzt und vorzeitig ausgeschieden wird, und die Bioverfügbarkeit des Wirkstoffes erhalten bleibt. Eine solche Matrixformulierung wird in den Körper injiziert, beispielsweise intramuskulär oder subkutan, und verbleibt dort als eine Depotform, aus dem der Wirkstoff kontinuierlich freigesetzt wird. Solche Matrixformulierungen sind dem Fachmann bekannt. Sie sind im allgemeinen wachsähnliche, halbfeste Substanzen, beispielsweise pflanzliche Wachse und Polyethylenglykole mit einem hohen Molekulargewicht oder feste Polymerformulierungen, beispielsweise sogenannte Mikrokugeln.
  • Die Freisetzungsrate des Wirkstoffes aus dem Implantat und daher der Zeitraum, über den das Implantat eine Wirkung zeigt, wird im allgemeinen durch die Genauigkeit, mit der das Implantat kalibriert worden ist (Menge an Wirkstoff in dem Implantat), die Umgebung um das Implantat und die Polymerformulierung, aus der das Implantat hergestellt ist, bestimmt.
  • Die Verabreichung von veterinärmedizinischen Additiven an Tierfutter ist in dem Bereich der Tiermedizin allgemein bekannt. Es ist üblich, zunächst eine sogenannte Vormischung herzustellen, in der der Wirkstoff in einer Flüssigkeit dispergiert wird oder in fein zerteilter Form in Feststoffträgern vorliegt. Diese Vormischung kann normalerweise etwa 1 bis 800 mg der Verbindung pro kg Vormischung in Abhängigkeit der gewünschten Endkonzentration in dem Futter umfassen.
  • Da die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) durch die Bestandteile des Futters hydrolysiert werden können, sollten sie in einer Schutzmatrix, beispielsweise in Gelatine, formuliert werden, bevor sie zu der Vormischung zugegeben werden.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich folglich ebenso auf den Aspekt der Bekämpfung von Parasiten durch Verabreichen einer Verbindung der Formel (I), die gegen die Hydrolyse geschützt worden ist, dem Wirtstier mit seinem Futter.
  • Eine erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) wird vorteilhafterweise in einer Dosis von 0,01 bis 800 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 200 mg/kg, insbesondere 0,5 bis 30 mg/kg, Körpergewicht, basierend auf dem Wirtstier, verabreicht.
  • Eine gute Dosis, die routinemäßig dem Wirtstier verabreicht werden kann, beträgt 0,5 bis 100 mg/kg, insbesondere 0,1 bis 40 mg/kg, Körpergewicht. Die Verabreichung wird bei geeigneten Intervallen in Abhängigkeit der Verabreichungsweise und dem Körpergewicht durchgeführt.
  • Die Gesamtdosis kann von einer Spezies von Tieren zur anderen und ebenso innerhalb einer Spezies von Tieren für denselben Wirkstoff variieren, da sie unter anderem von dem Gewicht, dem Alter und der Konstitution des Wirtstieres abhängt.
  • Wenn sie gemäß der Erfindung verwendet wird, wird die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) normalerweise nicht in reiner Form, sondern vorzugsweise in Form einer Zusammensetzung verabreicht, die zusätzlich zu dem Wirkstoff Bestandteile umfaßt, die die Verabreichung unterstützen, wobei geeignete Bestandteile die sind, die von dem Wirtstier toleriert werden. Es ist natürlich möglich, ebenso die erwachsenen Parasiten gemäß der Erfindung zu bekämpfen, außerdem konventionelle Verfahren zu verwenden, um die Jugendstadien der Flöhe zu bekämpfen, obwohl letzteres nicht unbedingt notwendig ist.
  • Diese Zusammensetzungen, die gemäß der Erfindung verabreicht werden sollen, umfassen im allgemeinen 0,1 bis 99 Gew.-%, insbesondere 0,1 bis 95 Gew.-%, einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (I) und 99,9 bis 1 Gew.-%, insbesondere 99,9 bis 5 Gew.-%, eines festen oder flüssigen physiologisch tolerierbaren Trägers, einschließlich 0 bis 25 Gew.-%, insbesondere 0,1 bis 25 Gew.-%, eines nicht-toxischen Dispergiermittels.
  • Während die kommerziellen Produkte vorzugsweise als Konzentrate formuliert werden, wird der Endverbraucher normalerweise verdünnte Formulierungen einsetzen.
  • Diese Formulierungen können ebenso weitere Hilfsmittel, wie Stabilisatoren, Antischaummittel, Viskositätsregler, Bindemittel und Verdickungsmittel, sowie andere Wirkstoffe für den Erhalt von speziellen Wirkungen umfassen.
  • Die physiologisch tolerierbaren Träger, die aus der Veterinärmedizin bekannt sind, zur oralen, perkutanen oder topischen Verabreichung können als Formulierungshilfsmittel verwendet werden. Einige Beispiele werden nachstehend angegeben.
  • Geeignete Träger sind insbesondere Füllstoffe, wie Zucker, beispielsweise Laktose, Saccharose, Mannitol oder Sorbitol, Cellulosepräparate und/oder Calicumphosphate, beispielsweise Tricalciumphosphat oder Calciumhydrogenphosphat, und Bindemittel, wie Stärkepasten unter Verwendung von beispielsweise Mais, Weizen, Reis oder Kartoffelstärke, Gelatine, Tragant, Methylcellulose und/oder, wenn gewünscht, Lösungsvermittler, wie die obengenannten Stärken, ebenso Carboxymethylstärke, vernetztes Polyvinylpyrrolidon, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat. Hilfsmittel sind insbesondere Fließverbesserer und Schmiermittel, beispielsweise Kieselsäure, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyethylenglykol. Dragéekerne können mit geeigneten, gegebenenfalls enterischen Beschichtungen bereitgestellt werden, wobei unter anderem konzentrierte Zuckerlösungen, die Gummi arabicum, Talk, Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenglykol und/oder Titandioxid umfassen, oder Beschichtungslösungen in geeigneten organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen, oder zur Herstellung von enterischen Beschichtungen, Lösungen von geeigneten Cellulosepräparaten, wie Acetylcellulosephthalat oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat verwendet werden. Farbstoffe, Aromastoffe oder Pigmente können zu den Tabletten- oder Drageebeschichtungen zugegeben werden, beispielsweise zu Identifikationszwecken oder um unterschiedliche Dosierungen des Wirkstoffes anzugeben.
  • Andere oral verabreichbare Präparate sind harte Gelatinekapseln und ebenso weiche versiegelte Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerol oder Sorbitol. Die harten Gelatinekapseln können den Wirkstoff in Form von Körnchen, beispielsweise in Beimischung mit Füllstoffen, wie Laktose, Bindemitteln, wie Stärken, und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und, wenn gewünscht, Stabilisatoren umfassen. In weichen Kapseln wird der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie Fettölen, Paraffinöl oder flüssigen Polyethylenglykolen gelöst oder suspendiert, zu denen Stabilisatoren ebenso zugegeben werden können. Der Vorzug liegt unter anderem bei Kapseln, die entweder leicht durchgebissen oder ohne Kauen geschluckt werden können.
  • Das Pour-on- oder Spot-on-Verfahren umfaßt das Applizieren der Verbindung der Formel (I) auf einen lokal definierten Bereich der Haut oder des Fells, vorteilhafterweise hinten auf den Nacken oder den Rücken des Tieres. Dies wird beispielsweise durch Applizieren eines Tupfers oder Sprays der Pour-on- oder Spot-on-Formulierung auf einen relativ kleinen Bereich der Haut, von wo der Wirkstoff über einen breiten Bereich der Haut automatisch infolge der sich ausbreitenden Bestandteile der Formulierung, wobei die Bewegungen des Tiers unterstützend wirken, verteilt wird, durchgefiührt.
  • Pour-on- und Spot-on-Formulierungen umfassen vorteilhafterweise Träger, die die schnelle Verteilung über die Hautoberfläche und in der Haut des Wirtstieres unterstützen und werden im allgemeinen Ausbreitungsöle genannt. Es gibt beispielsweise geeignete ölige Lösungen; Alkohol- und Isopropanollösungen, beispielsweise Lösungen aus 2-Octyldodecanol oder Oleylalkohol; Lösungen in Ester von Monocarbonsäuren, wie Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Laurinsäureoxalester, Ölsäureoleylester, Ölsäuredecylester, Hexyllaurat, Oleyloleat, Decyloleat, Capronsäureester von gesättigten Fettalkoholen mit einer Kettenlänge von C12-C18; Lösungen von Estern von Dicarbonsäuren, wie Dibutylphthalat, Diisopropylisophthalat, Adipinsäurediisopropylester, Di-n-Butyladipat oder Lösungen von Estern von aliphatischen Säuren, beispielsweise Glykole. Es kann vorteilhafterweise ein aus der Pharma- oder Kosmetikindustrie bekanntes Dispergiermittel vorliegen. Beispiele sind Pyrrolidin-2-on, N-Alkylpyrrolidin-2-on, Aceton, Polyethylenglykol und seine Ether und Ester, Propylenglykol oder synthetische Triglyceride.
  • Die öligen Lösungen umfassen beispielsweise Pflanzenöle, wie Olivenöl, Erdnußöl, Sesamöl, Kienöl, Leinsamenöl und Rizinusöl. Die Pflanzenöle können ebenso in epoxidierter Form vorliegen. Es ist ebenso möglich, Paraffine und Silikonöle zu verwenden.
  • Im allgemeinen wird eine Pour-on- oder Spot-on-Formulierung 1 bis 20 Gew.-% einer Verbindung der Formel (I), 0,1 bis 50 Gew.-% Dispergiermittel und 45 bis 98,9 Gew.-% Lösungsmittel enthalten.
  • Das Pour-on- oder Spot-on-Verfahren kann besonders vorteilhaft für Herdentiere, wie Rinder, Pferde, Schafe und Schweine, verwendet werden, wo es schwierig oder zeitaufwendig ist, alle Tiere oral oder via Injektion zu behandeln. Aufgrund seiner Einfachheit kann dieses Verfahren natürlich ebenso für alle anderen Tiere, einschließlich einzelne Haustiere und Heimtiere, verwendet werden, und ist bei den Haltern der Tiere sehr populär, da es oft ohne die Unterstützung eines Tierarztes durchgeführt werden kann.
  • Geeignet zur parenteralen und perkutanen Verabreichung sind ölige Injektionslösungen oder -suspensionen, wobei geeignete lipophile Lösungsmittel oder Vehikel, wie Fettöle, beispielsweise Sesamöl, oder synthetische Fettsäureester, beispielsweise Ethyloleat, oder Triglyceride verwendet werden, oder wässerige Injektionslösungen oder -suspensionen, die Viskositätserhöhende Substanzen, beispielsweise Natriumcarboxymethylcellulose, Sorbitol und/oder Dextran und gegebenenfalls Stabilisatoren umfassen.
  • Die Präparate der vorliegenden Erfindung können in einer an sich bekannten Weise hergestellt werden, beispielsweise durch konventionelle Misch-, Granulier-, Konfektionierungs-, Auflösungs- oder Lyophilisierungsverfahren. Beispielsweise können pharmazeutische Präparate For zur oralen Verabreichung durch Kombinieren des Wirkstoffes mit Feststoffträgern, gegebenenfalls Granulieren des resultierenden Gemisches und Verarbeiten des Gemisches oder Körnchen, wenn gewünscht oder notwendig nach der Zugabe von geeigneten Trägerstoffen, erhalten werden, um Tabletten oder Drageekerne zu bilden.
  • Die folgenden Beispiele dienen nur zur Illustration der Erfindung und schränken diese nicht ein.
  • Bevorzugte Formulierungen weisen insbesondere die folgende Zusammensetzung auf (durchgehend beziehen sich Prozentangaben auf das Gewicht): Emulgierbare Konzentrate:
    Wirkstoff: 1 bis 90%, vorzugsweise 5 bis 20%
    oberflächenaktives Mittel: 1 bis 30%, vorzugsweise 10 bis 20%
    flüssiger Träger: 5 bis 94%, vorzugsweise 70 bis 85%
    Stäubemittel:
    Wirkstoff: 0,1 bis 10%, vorzugsweise 0,1 bis 1%
    Feststoffträger: 99,9 bis 90%, vorzugsweise 99,9 bis 99%
    Suspensionskonzentrate:
    Wirkstoff: 5 bis 75%, vorzugsweise 10 bis 50%
    Wasser: 94 bis 24%, vorzugsweise 88 bis 30%
    oberflächenaktives Mittel: 1 bis 40%, vorzugsweise 2 bis 30%
    Spritzpulver:
    Wirkstoff: 0,5 bis 90%, vorzugsweise 1 bis 80%
    oberflächenaktives Mittel: 0,5 bis 20%, vorzugsweise 1 bis 15%
    Feststoffträger: 5 bis 95%, vorzugsweise 15 bis 90%
    Körnchen:
    Wirkstoff: 0,5 to 30%, vorzugsweise 3 bis 15%
    Feststoffträger: 99,5 bis 70%, vorzugsweise 97 bis 85%
    Injektionslösung:
    Wirkstoff: 0,1 bis 10%, vorzugsweise 0,5 bis 5%
    nicht-ionisches oberflächenaktives Mittel: 0,1 bis 30%, vorzugsweise 0,5 bis 10%
    Gemisch aus Ethanol und Propylenglykol 60 bis 99%, vorzugsweise 85 bis 90%
    Infektionssuspension (wässerig oder ölig):
    Wirkstoff: 0,1 bis 20 vorzugsweise 1 bis 10%
    nicht-ionisches oberflächenaktives Mittel: 0,1 bis 20%, vorzugsweise 1 bis 10%
    Wasser oder Pflanzenöl: 60 bis 99%, vorzugsweise 85 bis 95%
  • Die Zusammensetzungen können ebenso weitere Bestandteile, wie Stabilisatoren, beispielsweise Pflanzenöle oder epoxidierte Pflanzenöle (epoxidiertes Kokosnußöl, Rapsöl oder Sojabohnenöl), Antischaummittel, beispielsweise Silikonöl, Konservierungsmittel, Viskositätsregler, Bindemittel und Verdickungsmittel sowie Düngemittel oder andere Wirkstoffe für den Erhalt der speziellen Wirkungen umfassen.
  • Die folgenden Beispiele stellen die oben beschriebene Erfindung dar, aber schränken den Umfang davon keineswegs ein. Die Temperaturen werden in Grad Celsius angegeben. Das Symbol ,h' steht für ,Stunden'.
  • 1. Synthesebeispiele
  • Beispiel 1.1: 3-(4-Bromphenyl)-6-(2,6-difluorphenyl)-[1,2,4]triazin
    • a) 40,6 g 2,6-Difluoracetophenon wurden in 120 ml Chloroform gegeben, und 0,1 g Aluminiumchlorid wurden zugegeben. Dann wurden bei 0°C 37 g Brom in 240 ml Chloroform tropfenweise zugegeben und das Rühren wurde bei 0°C für 1 h fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur erhitzt und unter Verwendung eines Rotationsverdampfers konzentriert. Der Rest wurde über eine Vigreux-Kolonne destilliert. In dieser Weise wurde 2-Brom-1-(2,6-difluorphenyl)-ethanon mit einem Siedepunkt von 101 bis 110°C bei 9 mbar erhalten.
    • b) 24,2 g 4-Brombenzoesäurehydrazid und 9,17 g Silberacetat wurden in 290 ml Dimethoxyethan gegeben. Die braune Suspension wurde auf 60°C erhitzt, 12,9 g 2-Brom-1-(2,6-difluorphenyl)-ethanon wurden zugegeben und das Rühren wurde dann unter Rückflußkühlung (etwa 85°C) für 48 h fortgesetzt. Die Suspension wurde auf 40°C abgekühlt und filtriert, und das Filtrat wurde unter Verwendung eines Rotationsverdampfers konzentriert. Das Rohprodukt wurde mittels Flashchromatographie gereinigt (Kieselgel; Dichlormethan/n-Hexan 1:1). In dieser Weise wurde die Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 167 bis 169°C erhalten.
  • Beispiel 1.2: 6-(2,6-Difluorphenyl)-3-(4'-trifluormethoxyphenyl-4-yl)-[1,2,4]triazin
  • 244 mg 3-(4-Bromphenyl)-6-(2,6-difluorphenyl)-[1,2,4]triazin wurden in 1,8 ml 1,2-Dimethoxyethan gegeben, und 2,5 mg Bis(triphenylphosphin)palladium(II)dichlorid, 159 mg 4-Trifluormethoxyphenylborsäure und 176 mg Natriumhydrogencarbonat in 1,8 ml Wasser wurden nacheinander zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann bei 70°C für 5 h erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Suspension in 1 N Natriumhydroxidlösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Das Rohprodukt wurde in einem Minimum an heißem Ethylacetat gelöst, klar filtriert und bei 0°C kristallisiert. In dieser Weise wurde die Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 199 bis 202°C erhalten.
  • Beispiel 1.3: 6-(4-Bromphenyl)-3-(2,6-difluorphenyl)-[1,2,4]triazin
    • a) Unter Stickstoff wurden 3,15 g Methylthio-2,6-difluorbenzimidiniumiodid in 30 ml absolutem Methanol gelöst, und 1,32 g tert-Butylcarbazat wurden zugegeben. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur für 17 Stunden wurde das Reaktionsgemisch unter Verwendung eines Rotationsverdampfers konzentriert und der Rest wurde unter einem hohen Vakuum getrocknet. In dieser Weise wurde N'-[(2,6-Difluorphenyl)-iminomethyl]-hydrazincarbonsäure-tert-butylester in der Form eines gelblichen Schaums erhalten, der ohne weitere Reinigung umgesetzt wurde.
    • b) 19,9 g 4-Bromacetophenon wurden in 150 ml Methanol unter Stickstoff gegeben, und 14,7 ml Isopentylnitrit wurden zugegeben. Zu der resultierenden Lösung wurden dann tropfenweise bei 17 bis 23°C 22,2 ml einer 5,4 M Lösung aus Natriummethanolat in Methanol zugegeben. Nach dem Rühren für 70 Stunden bei Raumtemperatur wurde die orange Suspension unter Verwendung eines Rotationsverdampfers konzentriert. 300 ml Wasser wurden zu dem Rest zugegeben, und das Gemisch wurde mit 60 ml 2 N Salzsäure sauer gemacht. Die resultierende gelbliche Suspension wurde filtriert und mit Wasser gewaschen; der Filterkuchen wurde in Ethylacetat aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Das Rohprodukt wurde aus Ethylacetat/Toluol umkristallisiert. In dieser Weise wurde (4-Bromphenyl)-oxoacetaldehydoxim in der Form eines farblosen Pulvers erhalten.
    • c) Ein Gemisch aus 200 mg N'-[(2,6-Difluorphenyl)-iminomethyl]-hydrazincarbonsäure-tert-butylester, 114 mg (4-Bromphenyl)-oxoacetaldehydoxim und 123 mg Natriumacetat in 1,5 ml Eisessig wurde bei 100°C für 3 h erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde nacheinander mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rest wurde mittels Flashchromatographie gereinigt (1% Methanol in Dichlormethan). In dieser Weise wurde die Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 180 bis 181°C erhalten.
  • Beispiel 1.4: 3-(2,6-Difluorphenyl)-6-(4'-trifluormethoxybiphenyl-4-yl)-[1,2,4]triazin
  • Analog zu der in Beispiel 1.2 angegebenen Verfahrenweise wurde die Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 225 bis 230°C durch Pd-katalysiertes Verknüpfen von 6-(4-Bromphenyl)-3-(2,6-difluorphenyl)-[1,2,4]triazin mit 4-Trifluormethoxyphenylborsäure erhalten.
  • Beispiel 1.5: 3-(4-Bromphenyl)-5-(2,6-difluorphenyl)-[1,2,4]triazin
    • a) 5 g 2,6-Difluoracetophenon wurden in 13,6 ml DMSO gegeben, und 2,7 ml Brom (8,8 M in Wasser) wurden tropfenweise zugegeben, wobei die Reaktionstemperatur von Raumtemperatur auf 40°C steigt. Als die Zugabe von Brom beendet war, wurde das Gemisch bei 80°C für 30 min erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in 100 ml Dichlormethan gegossen; unter Rühren wurden Natriumsulfat und festes Natriumhydrogencarbonat zu der Lösung zugegeben, die Filtration wurde durchgefüht und das Reaktionsgemisch wurde unter Verwendung eines Rotationsverdampfers konzentriert. Das Rohprodukt wurde der Flashchromatographie mit Dichlormethan unterzogen. In dieser Weise wurde (2,6-Difluorphenyl)-oxoacetaldehyd in Form eines farblosen viskosen Öls erhalten.
    • b) 2 g (2,6-Difluorphenyl)-oxoacetaldehyd wurden in 15 ml Methanol bei Raumtemperatur gegeben, und 1,59 g 4-Bromphenylhydrazid wurden zugegeben, wobei sich das letztere vollständig auflöst. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur für 2 h wurde das ausgefällte Produkt abfiltriert und dann mit einer kleinen Menge an kaltem Methanol gewaschen. In dieser Weise wurde 4-Brombenzoesäure-[2-(2,6-difluorphenyl)-2-oxoethyliden]hydrazid erhalten und wurde ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt.
    • c) Ein Gemisch aus 1,85 g 4-Brombenzoiesäure-[2-(2,6-Difluorphenyl)-2-oxoethyliden]hydrazid und 0,77 g Ammoniumacetat wurde in 15 ml Eisessig bei 100°C für 14 h erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert, und die organische Phase wurde mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Nachdem die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet war, wurde die Filtration und Konzentration in einem Rotationsverdampfer durchgeführt. Der Rest wurde mittels Flashchromatogra phie gereinigt (5% Ethylacetat in Toluol). In dieser Weise wurde die Titelverbindung in Form von gelben Kristallen erhalten.
  • Beispiel 1.6: 5-(2,6-Difluorphenyl)-3-(4'-trifluormethoxybiphenyl-4-yl)-[1,2,4]triazin
  • Analog zu der in Beispiel 1.2 angegebenen Verfahrensweise wurde die Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 159 bis 160°C durch Pd-katalysiertes Verknüpfen von 150 mg 3-(4-Bromphenyl)-5-(2,6-difluorphenyl)-[1,2,4]triazin mit 97 mg 4-Trifluormethoxyphenylborsäure erhalten.
  • Beispiel 1.7: 6-(4-Chlorbenzylamino)-3-(2,6-difluorphenyl)-[1,2,4]triazin
    • a) Bei Raumtemperatur wurden 30 g N'-[(2,6-Difluorphenyl)-imino-methyl]-hydrazincarbonsäure-tert-butylester und 23,8 g Glyoxylsäureethylester in 500 ml Toluol bei 70°C für 4 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann konzentriert, 200 ml Ameisensäure wurde zugegeben und das Rühren bei Raumtemperatur für 5 Stunden fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert, und der Rest wurde in 300 ml Ethanol aufgenommen und unter Rückfluß für 6 h gekocht. Nach der Konzentration des Reaktionsgemisches und Umkristallisierung aus Ethylacetat wurde 3-(2,6-Difluorphenyl)-[1,2,4]triazin-6(1H)-on mit einem Schmelzpunkt von 219 bis 226°C erhalten.
    • b) 1 g 3-(2,6-Difluorphenyl)-[1,2,4]triazin-6(1H)-on wurde in 20 ml Dioxan gegeben und bei Raumtemperatur wurden 0,73 g POCl3 zugegeben. Dann wurden innerhalb eines Zeitraums von 5 min 0,48 g Triethylamin in 3 ml Dioxan tropfenweise zugegeben und das Rühren bei Raumtemperatur für 30 min durchgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert, und die organische Phase wurde abgetrennt und konzentriert. In dieser Weise wurde 6-Chlor-3-(2,6-difluorphenyl)-[1,2,4]triazin in der Form eines gelben Öls erhalten. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung umgesetzt.
    • c) 0,9 g 6-Chlor-3-(2,6-difluorphenyl)-[1,2,4]triazin wurde in 10 ml Methylenchlorid gegeben, und 0,57 g 4-Chlorbenzylamin und 0,81 g Triethylamin wurden zugegeben. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur für 2 h wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert; die organische Phase wurde konzentriert und der Rest wurde mittels Säulenchromatographie über Kieselgel gereinigt. In dieser Weise wurde die Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 200 bis 205°C erhalten.
  • Beispiel 1.8: 6-(3-Chlorphenoxy)-3-(2,6-difluorphenyl)-[1,2,4]triazin
  • 325 mg 6-Chlor-3-(2,6-difluorphenyl)-[1,2,4]triazin (siehe Beispiel 1.7 b) wurden in 10 ml Acetonitril gegeben; 230 mg 3-Chlorphenol und 190 mg Kaliumcarbonat wurden zugegeben und das Rühren wurde bei Raumtemperatur für 2 h fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert; die Ethylacetatphase wurde konzentriert und das Rohprodukt mittels Flashchromatographie gereinigt. In dieser Weise wurde die Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 132 bis 137°C erhalten.
  • Beispiel 1.9: 6-[2-(4-Chlorphenyl)-vinyl]-3-(2,6-difluorphenyl)-[1,2,4]triazin
    • a) 1,89 g Methylglyoxal (40% in Wasser) wurden zu 2,71 g N'-[(2,6-Difluorphenyl)-iminomethyl]-hydrazincarbonsäure-tert-butylester in 30 ml Ethanol zugegeben und das Rühren bei Raumtemperatur für 16 h durchgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde dann konzentriert, und der Rest wurde in 20 ml Ameisensäure aufgenommen und das Rühren bei Raumtemperatur für 5 h fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Verdampfung konzentriert; der Rest erneut in 20 ml Ethanol gelöst, unter Rückfluß für 2 h gekocht, dann konzentriert und mittels Säulenchromatographie gereinigt. In dieser Weise wurde 3-(2,6-Difluorphenyl)-6-methyl-[1,2,4]triazin mit einem Schmelzpunkt von 90 bis 93°C erhalten.
    • b) Bei –20°C wurden 1,5 ml n-Butyllithium (1,6 M in Hexan) zu 202 mg Diisopropylamin in 6 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Nach 15 min wurde das Reaktionsgemisch auf –50°C abgekühlt und 0,414 g 3-(2,6-Difluorphenyl)-6-methyl-[1,2,4]triazin in 2 ml Tetrahydrofuran wurden tropfenweise zugegeben. Nach 20 min wurde das Gemisch auf –70°C abgekühlt, 0,281 g 4-Chlorbenzaldehyd in 3 ml Tetrahydrofuran wurden tropfenweise zugegeben und das Gemisch wurde dann bei –70°C für 2 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert; die organische Phase wurde konzentriert und der Rest mittels Flashchromatographie gereinigt. In dieser Weise wurde 1-(4-Chlorphenyl)-2-[3-(2,6-difluorphenyl)-[1,2,4]triazin-6-yl]-ethanol in der Form eines hellbraunen Harzes erhalten. Nach der Umkristallisierung aus Diethylether/Hexan wurde 1-(4-Chlor phenyl)-2-[3-(2,6-difluorphenyl)-[1,2,4]triazin-6-yl]-ethanol in der Form von beigefarbenen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 98 bis 102°C erhalten.
    • c) 140 mg 1-(4-Chlorphenyl)-2-[3-(2,6-difluorphenyl)-[1,2,4]triazin-6-yl]-ethanol und 10 mg p-Toluolsulfonsäure in 10 ml Toluol wurden unter Rückfluß unter Verwendung eines Wasserabscheiders für 2 h gekocht; das Reaktionsgemisch wurde dann in Wasser gegossen, und die Toluolphase wurde abgetrennt, mit Natriumsulfat getrocknet und durch Verdampfung konzentriert. Nach der Umkristallisierung des Restes aus Cyclohexan wurde die Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 135 bis 140°C erhalten.
  • Analog zu den oben beschriebenen Verfahrensweisen ist es ebenso möglich, die Substanzen, die in den folgenden Tabellen 1 bis 6 genannt werden, herzustellen. Die Zahlenwerte beziehen sich auf die Schmelzpunkte und werden in °C angegeben. Tabelle 1: Verbindungen der Formel
    Figure 00400001
    Figure 00410001
    Figure 00420001
    Figure 00430001
    Figure 00440001
    Figure 00450001
    Figure 00460001
    Figure 00470001
    Figure 00480001
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    Figure 00500001
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    Figure 00590001
    Figure 00600001
    Figure 00610001
    Tabelle 2: Verbindungen der Formel
    Figure 00610002
    Figure 00620001
    Figure 00630001
    Figure 00640001
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    Figure 00680001
    Figure 00690001
    Figure 00700001
    Figure 00710001
    Figure 00720001
    Tabelle 3: Verbindungen der Formel
    Figure 00720002
    Figure 00730001
    Figure 00740001
    Figure 00750001
    Figure 00760001
    Figure 00770001
    Figure 00780001
    Figure 00790001
    • 1) MH+: Molekularpeak aus LC-MS-Messungen; andere Figuren: Schmelzpunkt
    Tabelle 4: Verbindungen der Formel
    Figure 00790002
    Figure 00800001
    • 1) MH+: Molekularpeak aus LC-MS-Messungen; andere Figuren: Schmelzpunkt
    Tabelle 5: Verbindungen der Formel
    Figure 00810001
    Tabelle A:
    Figure 00810002
    Figure 00820001
    Figure 00830001
    Figure 00840001
    Figure 00850001
    • * N gebunden an Triazinring
  • Tabelle 6.1: Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), in denen R 4-Cl ist und die Kombination der Substituenten X1, X2, X3 und A für eine Verbindung in jedem Fall einer Zeile A.1 bis A.108 in Tabelle A entspricht.
  • Tabelle 6.2: Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), in denen R 4-F ist und die Kombination der Substituenten X1, X2, X3 und A für eine Verbindung in jedem Fall einer Zeile A.1 bis A.108 in Tabelle A entspricht.
  • Tabelle 6.3: Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), in denen R 4-CH3 ist und die Kombination der Substituenten X1, X2, X3 und A für eine Verbindung in jedem Fall einer Zeile A.1 bis A.108 in Tabelle A entspricht.
  • Tabelle 6.4: Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), in denen R 4-CF3 ist und die Kombination der Substituenten X1, X2, X3 und A für eine Verbindung in jedem Fall einer Zeile A.1 bis A.108 in Tabelle A entspricht.
  • Tabelle 6.5: Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), in denen R 3-CF3 ist und die Kombination der Substituenten X1, X2, X3 und A für eine Verbindung in jedem Fall einer Zeile A.1 bis A.108 in Tabelle A entspricht.
  • Tabelle 6.6: Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), in denen R 4-OCF3 ist und die Kombination der Substituenten X1, X2, X3 und A für eine Verbindung in jedem Fall einer Zeile A.1 bis A.108 in Tabelle A entspricht.
  • Tabelle 6.7: Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), in denen R 2-Cl ist und die Kombination der Substituenten X1, X2, X3 und A für eine Verbindung in jedem Fall einer Zeile A.1 bis A.108 in Tabelle A entspricht.
  • Tabelle 6.8: Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), in denen R 3-Cl ist und die Kombination der Substituenten X1, X2, X3 und A für eine Verbindung in jedem Fall einer Zeile A.1 bis A.108 in Tabelle A entspricht.
  • Tabelle 6.9: Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), in denen R 2-F ist und die Kombination der Substituenten X1, X2, X3 und A für eine Verbindung in jedem Fall einer Zeile A.1 bis A.108 in Tabelle A entspricht.
  • Tabelle 6.10: Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), in denen R H ist und die Kombination der Substituenten X1, X2, X3 und A für eine Verbindung in jedem Fall einer Zeile A.1 bis A.108 in Tabelle A entspricht.
  • Tabelle 6.11: Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), in denen R 4-OCH3 ist und die Kombination der Substituenten X1, X2, X3 und A für eine Verbindung in jedem Fall einer Zeile A.1 bis A.108 in Tabelle A entspricht.
  • Tabelle 6.12: Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), in denen R 2,4-Cl2 ist und die Kombination der Substituenten X1, X2, X3 und A für eine Verbindung in jedem Fall einer Zeile A.1 bis A.108 in Tabelle A entspricht.
  • Tabelle 6.13: Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), in denen R 3,5-Cl2 ist und die Kombination der Substituenten X1, X2, X3 und A für eine Verbindung in jedem Fall einer Zeile A.1 bis A.108 in Tabelle A entspricht.
  • Tabelle 6.14: Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), in denen R 4-SCH3 ist und die Kombination der Substituenten X1, X2, X3 und A für eine Verbindung in jedem Fall einer Zeile A.1 bis A.108 in Tabelle A entspricht.
  • Tabelle 6.15: Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), in denen R 4-SCF3 ist und die Kombination der Substituenten X1, X2, X3 und A für eine Verbindung in jedem Fall einer Zeile A.1 bis A.108 in Tabelle A entspricht.
  • Tabelle 6.16: Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), in denen R 3-Cl, 4-F ist und die Kombination der Substituenten X1, X2, X3 und A für eine Verbindung in jedem Fall einer Zeile A.1 bis A.108 in Tabelle A entspricht.
  • Tabelle 6.17: Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), in denen R 4-t-But ist und die Kombination der Substituenten X1, X2, X3 und A für eine Verbindung in jedem Fall einer Zeile A.1 bis A.108 in Tabelle A entspricht.
  • Tabelle 6.18: Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), in denen R 3,4-Cl2 ist und die Kombination der Substituenten X1, X2, X3 und A für eine Verbindung in jedem Fall einer Zeile A.1 bis A.108 in Tabelle A entspricht.
  • Tabelle 6.19: Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), in denen R 4-Br ist und die Kombination der Substituenten X1, X2, X3 und A für eine Verbindung in jedem Fall einer Zeile A.1 bis A.108 in Tabelle A entspricht.
  • Tabelle 6.20: Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), in denen R 4-O(CH2)5CH3 ist und die Kombination der Substituenten X1, X2, X3 und A für eine Verbindung in jedem Fall einer Zeile A.1 bis A.108 in Tabelle A entspricht.
  • Tabelle 6.21: Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), in denen R 4-O(CH2)2CH3 ist und die Kombination der Substituenten X1, X2, X3 und A für eine Verbindung in jedem Fall einer Zeile A.1 bis A.108 in Tabelle A entspricht.
  • Tabelle 6.22: Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), in denen R 4-O(CH2)3CH3 ist und die Kombination der Substituenten X1, X2, X3 und A für eine Verbindung in jedem Fall einer Zeile A.1 bis A.108 in Tabelle A entspricht.
  • Tabelle 6.23: Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), in denen R 4-CH2CH3 ist und die Kombination der Substituenten X1, X2, X3 und A für eine Verbindung in jedem Fall einer Zeile A.1 bis A.108 in Tabelle A entspricht.
  • Tabelle 6.24: Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), in denen R 4-(CH2)5CH3 ist und die Kombination der Substituenten X1, X2, X3 und A für eine Verbindung in jedem Fall einer Zeile A.1 bis A.108 in Tabelle A entspricht.
  • Tabelle 6.25: Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), in denen R 4-[4-Fluorphenyl] ist und die Kombination der Substituenten X1, X2, X3 und A für eine Verbindung in jedem Fall einer Zeile A.1 bis A.108 in Tabelle A entspricht.
  • Tabelle 6.26: Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), in denen R 4-[4-Chlorphenyl] ist und die Kombination der Substituenten X1, X2, X3 und A für eine Verbindung in jedem Fall einer Zeile A.1 bis A.108 in Tabelle A entspricht.
  • Tabelle 6.27: Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), in denen R 4-(CH2)2CH3 ist und die Kombination der Substituenten X1, X2, X3 und A für eine Verbindung in jedem Fall einer Zeile A.1 bis A.108 in Tabelle A entspricht.
  • Tabelle 6.28: Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), in denen R 4-[4-Methylphenyl] ist und die Kombination der Substituenten X1, X2, X3 und A für eine Verbindung in jedem Fall einer Zeile A.1 bis A.108 in Tabelle A entspricht.
  • Tabelle 6.29: Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), in denen R 4-[4-OCF3-Phenyl] ist und die Kombination der Substituenten X1, X2, X3 und A für eine Verbindung in jedem Fall einer Zeile A.1 bis A.108 in Tabelle A entspricht.
  • Tabelle 6.30: Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), in denen R 4-[4-OCF3-Phenoxy] ist und die Kombination der Substituenten X1, X2, X3 und A für eine Verbindung in jedem Fall einer Zeile A.1 bis A.108 in Tabelle A entspricht.
  • Tabelle 6.31: Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), in denen R 4-[4-CF3-Phenyl] ist und die Kombination der Substituenten X1, X2, X3 und A für eine Verbindung in jedem Fall einer Zeile A.1 bis A.108 in Tabelle A entspricht.
  • Tabelle 6.32: Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), in denen R 4-[4-CF3-Phenoxy] ist und die Kombination der Substituenten X1, X2, X3 und A für eine Verbindung in jedem Fall einer Zeile A.1 bis A.108 in Tabelle A entspricht.
  • Tabelle 6.33: Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), in denen R 4-[2-Cl-4-CF3-Phenoxy] ist und die Kombination der Substituenten X1, X2, X3 und A für eine Verbindung in jedem Fall einer Zeile A.1 bis A.108 in Tabelle A entspricht.
  • Tabelle 6.34: Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), in denen R 4-[4-Chlorphenoxy] ist und die Kombination der Substituenten X1, X2, X3 und A für eine Verbindung in jedem Fall einer Zeile A.1 bis A.108 in Tabelle A entspricht. Tabelle 6.35: Verbindungen der Formel
    Figure 00890001
    Figure 00900001
    • * N gebunden an Triazinring
  • Tabelle 7: Verbindungen der Formel
    Figure 00900002
  • Figure 00910001
  • Tabelle 8: Verbindungen der Formel
    Figure 00910002
  • Figure 00920001
  • Figure 00930001
  • Figure 00940001
  • 2. Formulierungsbeispiele
    Figure 00940002
  • Emulsionen mit irgendeiner gewünschten Konzentration können aus diesen Konzentraten durch Verdünnung mit Wasser hergestellt werden.
  • Figure 00940003
  • Emulsionen mit irgendeiner gewünschten Konzentration können aus diesen Konzentraten durch Verdünnung mit Wasser hergestellt werden. 2.3. Suspensionskonzentrat
    eine Verbindung der Tabellen 1 bis 6 40%
    Ethylenglykol 10%
    Nonylphenolpolyethylenglykolether (15 Mol Ethylenoxid) 6%
    Natriumlignosulfonat 10%
    Carboxymethylcellulose 1%
    37%ige wässerige Formaldehydlösung 0,2%
    Silikonöl in Form einer 75%igen wässerigen Emulsion 0,8%
    Wasser 32%
  • Der fein zerkleinerte Wirkstoff wurde innig mit den Hilfsmitteln gemischt, was ein Suspensionskonzentrat ergab, aus dem Suspensionen mit irgendeiner gewünschten Konzentration durch Verdünnung mit Wasser erhalten werden können.
  • Figure 00950001
  • Der Wirkstoff wurde gründlich mit den Hilfsmitteln gemischt und das Gemisch wurde gründlich in einer geeigneten Mühle zerkleinert, was Spritzpulver ergab, die mit Wasser verdünnt werden konnten, um Suspensionen mit irgendeiner gewünschten Konzentration zu erhalten.
  • Figure 00950002
  • Gebrauchsfertige Stäubemittel wurden durch inniges Mischen der Träger mit dem Wirkstoff und dem Zerkleinern des Gemisches erhalten.
  • Figure 00960001
  • Der Wirkstoff wurde in Methylenchlorid gelöst und die Lösung wurde auf den Träger gesprüht, und das Lösungsmittel wurde anschließend im Vakuum eingedampft. Diese Körnchen können mit dem Tierfutter gemischt werden. 2.7. Körnchen
    eine Verbindung der Tabellen 1 bis 6 10%
    Natriumlignosulfonat 2%
    Carboxymethylcellulose 1%
    Kaolin 87%
  • Der Wirkstoff wurde mit Hilfsmitteln gemischt und zerkleinert, und das Gemisch wurde mit Wasser befeuchtet. Das Gemisch wurde extrudiert und dann in einem Luftstrom getrocknet. 2.8. Körnchen
    eine Verbindung der Tabellen 1 bis 6 3%
    Polyethylenglykol (MW 200) 3%
    Kaolin 94%
    MW = Molekulargewicht)
  • Der fein zerkleinerte Wirkstoff wurde einheitlich in einem Mischer auf das Kaolin, das mit Polyethylenglykol befeuchtet wurde, aufgetragen. Nicht-staubige beschichtete Körnchen wurden in dieser Weise erhalten. 2.9. Tabletten Bestandteile (für 1000 Tabletten):
    eine Verbindung der Tabellen 1 bis 6 25,0 g
    Laktose 100,7 g
    Weizenstärke 7,5 g
    Polyethylenglykol 6000 5,0 g
    Talk 5,0 g
    Magnesiumstearat 1,8 g
    vollentsalztes Wasser q. s.
  • Alle festen Bestandteile werden zunächst durch ein Sieb mit einer Maschengröße von 0,6 mm gedrängt. Dann werden der Wirkstoff, Laktose, Talk und die Hälfte der Stärke miteinander vermischt. Die andere Hälfte der Stärke wird in 40 ml Wasser suspendiert und die Suspension wird zu einer siedenden Lösung aus Polyethylenglykol in 100 ml Wasser zugegeben. Die resultierende Stärkenpaste wird zu der Hauptcharge zugegeben und das Gemisch granuliert, wenn notwendig unter Zugabe von Wasser. Die Körnchen werden über nacht bei 35°C getrocknet, durch ein Sieb mit einer Maschengröße von 1,2 nun gedrängt, mit dem Magnesiumstearat gemischt und komprimiert, um Tabletten zu formen, die eine Maschengröße von etwa 6 mm aufweisen, und die auf beiden Seiten konkav sind. 2.10. Injizierbare Formulierungen A. Öliges Vehikel (langsame Freisetzung)
    eine Verbindung der Tabellen 1 bis 6 0.1–1,0 g
    Erdnußöl auf 100 ml
    eine Verbindung der Tabellen 1 bis 6 0,1–1,0 g
    Sesamöl auf 100 ml
  • Der Wirkstoff wird in einem Teil des Öls unter Rühren und gegebenenfalls unter vorsichtigem Erhitzen gelöst, und nach dem Abkühlen wird die Lösung auf das gewünschte Volumen gebracht und steril durch einen geeigneten 0,22-mm-Membranfilter filtriert. B. Wassermischbares Lösungsmittel (mittlere Freisetzungsrate)
    eine Verbindung der Tabellen 1 bis 6 0,1–1,0 g
    4-Hydroxymethyl-l,3-dioxolan (Glycerolformal) 40 g
    1,2-Propandiol auf 100 ml
    eine Verbindung der Tabellen 1 bis 6 0,1–1,0 g
    Glyceroldimethylketal 40 g
    1,2-Propandiol auf 100 ml
  • Der Wirkstoff wird in einem Teil des Lösungsmittels unter Rühren gelöst, und die Lösung wird auf das gewünschte Volumen gebracht und steril durch einen geeigneten 0,22-mm-Membranfilter filtriert. C. Wässeriges Solubilisat (schnelle Freisetzung)
    eine Verbindung der Tabellen 1 bis 6 0,1–1,0 g
    polyethoxyliertes Rizinusöl (40 Ethylenoxideinheiten) 10 g
    1,2-Propandiol 20 g
    Benzylalkohol 1 g
    Wasser für die Injektion auf 100 ml
    eine Verbindung der Tabellen 1 bis 6 0,1–1,0 g
    polyethoxyliertes Sorbitanmonooleat (20 Ethylenoxideinheiten) 8 g
    4-Hydroxymethyl-l,3-dioxolan (Glycerolformal) 20 g
    Benzylalkohol 1 g
    Wasser für die Injektion auf 100 ml
  • Herstellung: Der Wirkstoff wird in den Lösungsmitteln und dem oberflächenaktiven Mittel gelöst, und die Lösung wird auf das gewünschte Volumen mit Wasser gebracht. Die sterile Filtration wird dann durch einen geeigneten Membranfilter mit einem Porendurchmesser von 0,22 mm durchgeführt.
  • Die wässerigen Systeme können in einer bevorzugten Weise ebenso zur oralen und/oder intraruminalen Verabreichung verwendet werden. 2.11. Pour-on A.
    eine Verbindung der Tabellen 1 bis 6 10%
    epoxidiertes Sojabohnenöl 5%
    Oleylalkohol 85%
    B.
    eine Verbindung der Tabellen 1 bis 6 20%
    Pyrrolidin-2-on 15%
    Isopropylmyristat 65%
  • Es ist ebenso möglich, zu den beschriebenen Zusammensetzungen weitere biologisch aktive Substanzen oder Additive, die ein neutrales Verhalten gegen den Verbindungen der Formel (I) haben und keine nachteilige Wirkung auf das Wirtstier, das behandelt werden soll, haben, und ebenso Mineralsalze oder Vitamine zuzugeben.
  • 3. Biologische Beispiele
  • A. Insektizide Wirkung
  • 3.1. Wirkung gegen Aphis craccivora
  • Erbsenkeimlinge werden mit Aphis craccivora infiziert, anschließend mit einem Sprühgemisch, das 100 ppm Wirkstoff umfaßt, besprüht, und dann bei 20°C inkubiert. 3 und 6 Tage später wird die prozentuale Verringerung in der Population (% Aktivität) durch Vergleichen der Anzahl an toten Blattläusen auf den behandelten Pflanzen mit denen auf den nichtbehandelten Pflanzen bestimmt.
  • Die Verbindungen der Tabellen 1 bis 6 zeigen gute Aktivität in diesem Test.
  • 3.2. Wirkung gegen Diabrotica balteata
  • Maiskeimlinge werden mit einem wässerigen Emulsionssprühgemisch, das 100 ppm Wirkstoff umfaßt, besprüht, und nachdem die Sprühschicht getrocknet ist, mit 10 Diabrotica balteata-Larven in dem zweiten Stadium besetzt und dann in einen Kunststoffbehälter gegeben. 6 Tage später wird die prozentuale Verringerung in der Population (% Aktivität) durch Vergleichen der Anzahl an toten Larven auf den behandelten Pflanzen mit denen auf den nichtbehandelten Pflanzen bestimmt.
  • Die Verbindungen der Tabellen 1 bis 6 zeigen gute Aktivität in diesem Test. Beispielsweise bringen speziell die Verbindungen 3.9, 4.13, 4.15 und 4.20 eine mehr als 80%ige Verringerung in der Population hervor.
  • 3.3. Wirkung gegen Heliothis virescens
  • Junge Sojabohnenpflanzen werden mit einem wässerigen Emulsionssprühgemisch, das 100 ppm Wirkstoff umfaßt, besprüht, und nachdem die Sprühschicht getrocknet ist, mit 10 Raupen von Heliothis virescens in dem ersten Stadium besetzt und dann in einen Kunststoffbehälter gegeben. 6 Tage später werden die prozentuale Verringerung in der Population und im Fraßschaden (% Aktivität) durch Vergleichen der Anzahl an toten Raupen und dem Fraßschaden auf den behandelten Pflanzen mit denen auf den nicht-behandelten Pflanzen bestimmt.
  • Die Verbindungen der Tabellen 1 bis 6 zeigen gute Aktivität in diesem Test. Beispielsweise bringen speziell die Verbindungen 3.12, 3.13, 3.15, 3.20, 3.21, 3.107 bis 3.109 und 3.112 eine mehr als 80%ige Verringerung in der Ungezieferpopulation hervor.
  • 3.4. Wirkung gegen Spodoptera littoralis
  • Junge Sojabohnenpflanzen werden mit einem wässerigen Emulsionssprühgemisch, das 100 ppm Wirkstoff umfaßt, besprüht, und nachdem die Sprühschicht getrocknet ist, mit 10 Raupen von Spodoptera littoralis in dem dritten Stadium besetzt und dann in einen Kunststoffbehälter gegeben. 3 Tage später werden die prozentuale Verringerung in der Population und die prozentuale Verringerung im Fraßschaden (% Aktivität) durch Vergleichen der Anzahl an toten Raupen und dem Fraßschaden auf den behandelten Pflanzen mit denen auf den nicht-behandelten Pflanzen bestimmt.
  • Die Verbindungen der Tabellen 1 bis 6 zeigen gute Aktivität in diesem Test. Beispielsweise bringen speziell die Verbindungen 1.50, 1.361, 1.374, 1.380, 1.390, 1.606, 3.9, 3.12 bis 3.16, 3.20 bis 3.22, 3.31, 3.43, 3.108, 3.109, 3.112, 4.05, 4.13, 4.14, 8.22 und 8.23 eine etwa mehr als 80%ige Verringerung in der Ungezieferpopulation hervor.
  • 3.5. Wirkung gegen Nilaparvata lugens
  • Reispflanzen werden mit einem wässerigen Emulsionssprühgemisch, das 400 ppm Wirkstoff umfaßt, behandelt. Nachdem die Sprühschicht getrocknet war, werden die Reispflanzen mit Zikadenlarven in den 2. und 3. Stadien besetzt. Die Bewertung wird 21 Tage später durchgeführt. Die prozentuale Verringerung in der Population (% Aktivität) wird durch Vergleichen der Anzahl an überlebenden Zikaden auf den behandelten Pflanzen mit denen auf den nichtbehandelten Pflanzen bestimmt.
  • Die Verbindungen der Tabellen 1 bis 6 zeigen gute Aktivität in diesem Test.
  • 3.6. Wirkung gegen Crocidolomia binotalis
  • Junge Kohlpflanzen werden mit einem wässerigen Emulsionssprühgemisch, das 400 ppm Wirkstoff umfaßt, besprüht. Nachdem die Sprühschicht getrocknet ist, werden die Kohlpflanzen mit 10 Crocidolomia binotalis-Raupen in dem dritten Stadium besetzt und in einen Kunststoffbehälter gegeben. Die Bewertung wird 3 Tage später durchgeführt. Die prozentuale Verringerung in der Population und die prozentuale Verringerung im Fraßschaden (% Aktivität) werden durch Vergleichen der Anzahl an toten Raupen und dem Fraßschaden auf den behandelten Pflanzen mit denen auf den nicht-behandelten Pflanzen bestimmt.
  • Die Verbindungen der Tabellen 1 bis 6 zeigen gute Aktivität in diesem Test.
  • 3.7. Wirkung gegen Anthonomus grandis
  • Junge Baumwollpflanzen werden mit einem wässerigen Emulsionssprühgemisch, das 400 ppm Wirkstoff umfaßt, besprüht. Nachdem die Sprühschicht getrocknet ist, werden die Baumwollpflanzen mit 10 Anthonomus grandis Adultus besetzt und in einen Kunststoffbehälter gegeben. Die Bewertung wird 3 Tage später durchgeführt. Die prozentuale Verringerung in der Population und die prozentuale Verringerung im Fraßschaden (% Aktivität) werden durch Vergleichen der Anzahl an toten Rüsselkäfern und dem Fraßschaden auf den behandelten Pflanzen mit denen auf den nicht-behandelten Pflanzen bestimmt.
  • Die Verbindungen der Tabellen 1 bis 6 zeigen gute Aktivität in diesem Test.
  • 3.8. Wirkung gegen Aonidiella aurantii
  • Kartoffelknollen werden mit Kriechtieren von Aonidiella aurantii besetzt. Nach etwa 2 Wochen werden die Kartoffeln in eine wässerige Emulsion oder ein Suspensionssprühgemisch, das 400 ppm Wirkstoff umfaßt, eingetaucht. Wenn die Knollen getrocknet sind, werden sie in einem Kunststoffbehälter inkubiert. Zur Bewertung wird 10 bis 12 Wochen später die Überlebensrate der Kriechtiere der ersten nachfolgenden Generation der behandelten Population mit der der nicht-behandelten Kontrollen verglichen.
  • Die Verbindungen der Tabellen 1 bis 6 zeigen gute Aktivität in diesem Test.
  • 3.9. Wirkung gegen Bemisia tabaci
  • Zwergbohnenpflanzen werden in Gazekäfige gegeben und mit Adulten Bemisia tabaci besetzt. Nachdem die Eiablage stattfand, wurden alle Adulte entfernt. 10 Tage später werden die Pflanzen und die darauf lokalisierten Nymphen mit einem wässerigen Emulsionssprühgemisch, das 400 ppm Wirkstoff umfaßt, besprüht. Nach weiteren 14 Tagen wird der Prozentsatz der Eier, die schlüpften, im Vergleich mit der nicht-behandelten Kontrolle bewertet.
  • Die Verbindungen der Tabellen 1 bis 6 zeigten gute Aktivität in diesem Test.
  • B. Acarizide Wirkung
  • 3.10. Wirkung gegen Tetranychus urticae
  • Junge Bohnenpflanzen werden mit einer gemischten Population von Tetranychus urticae besetzt und 1 Tag später mit einem wässerigen Emulsionssprühgemisch, das 100 ppm Wirkstoff umfaßt, besprüht, für 6 Tage bei 25°C inkubiert und dann bewertet. Die prozentuale Verringerung in der Population (% Aktivität) wird durch Vergleichen der Anzahl an toten Eiern, Larven und Adulten auf den behandelten Pflanzen mit denen auf den nicht-behandelten Pflanzen bestimmt.
  • Die Verbindungen der Tabellen 1 bis 6 zeigen gute Aktivität in diesem Test. Beispielsweise bringen speziell die Verbindungen 3.13, 3.14, 3.16, 3.19 bis 3.22, 4.13, 4.30 und 4.33 eine etwa mehr als 80%ige Verringerung in der Ungezieferpopulation hervor.
  • 3.11 Wirkung gegen Panonychus ulmi (OP und carb. resistent)
  • Apfelkeimlinge werden mit erwachsenen Weibchen von Panonychus ulmi besetzt. Nach sieben Tagen werden die befallenen Pflanzen bis zum Tropfpunkt mit einem wässerigen Emulsionssprühgemisch, das 400 ppm der Testverbindung umfaßt, besprüht und in einem Gewächshaus kultiviert. Die Bewertung wird nach 14 Tagen durchgeführt. Die prozentuale Verringerung in der Population (% Aktivität) wird durch Vergleichen der Anzahl an toten Spinnenmilben auf den behandelten Pflanzen mit denen auf den nicht-behandelten Pflanzen bestimmt.
  • Die Verbindungen der Tabellen 1 bis 6 zeigen gute Aktivität in diesem Test.
  • C. Ectoparasitizide Wirkung
  • 3 12 Bekämpfung von erwachsenen Flöhen bei Katzen mittels Pour-on-Applikation
  • Um die Wirksamkeit der Testverbindungen gegen vollständig ausgewachsene Flöhe zu bestimmen, werden vier Gruppen mit jeweils zwei Katzen verwendet. Jede Katze wird mit 100 Katzenflöhen [Ctenocephalides felis (Bouche)] infiziert und mit 20 mg Wirkstoff pro kg Körpergewicht behandelt. Die Behandlung wird durch das Auftragen der Formulierung auf einen lokal eingeschränkten Bereich hinten auf den Nacken der Katze durchgeführt. Eine Gruppe wird mit Flöhen infiziert, wird aber nur mit einem Placebo behandelt, daß heißt eine Formulierung ohne Wirkstoff, und dient als Kontrolle. Eine andere Gruppe wird mit Nitenpyram als Vergleichssubstanz behandelt; die zwei übrigen Gruppen werden mit den Testverbindungen behandelt. Die Bewertung wird in jedem Fall durch Auskämmen der überlebenden Flöhe aus dem Fell der Tiere, deren Zählen und Vergleichen der gezählten Anzahl mit der Anzahl an Flöhen in der Kontrollgruppe und in der Gruppe, die mit Nitenpyram behandelt wurde, durchgeführt. Die ausführliche Verfahrensweise ist folgendermaßen: jede Katze wird mit 100 Flöhen direkt nach der Behandlung an Tag 0 befallen. Am Tag +1 wird jedes Tier gekämmt und die Anzahl an überlebenden Flöhen wird bestimmt: die überlebenden Flöhe werden dann auf derselben Katze ausgetauscht und nach 24 Stunden wird das Kämmen und die Bewertung wiederholt. Die Flöhe, die nach diesen 24 Stunden noch leben, werden nicht zurück auf die Katze gegeben. Die beschriebene Verfahrensweise wird dann an den Tagen +3, +7, +9, +14, +21, +28, +35, +42 und +49 wiederholt und in dieser Weise werden die Wirksamkeit und Wirkungsdauer bestimmt. Jeden Tag, an dem überlebende Flöhe ausgekämmt werden, wird eine Blutprobe von etwa 2,7 ml von jeder Katze entnommen – mit der Ausnahme der Kontrollgruppe – und der Gehalt an Wirkstoff wird gemessen. Die Wirksamkeit wird gemäß der folgenden Formel bestimmt:
  • Figure 01040001
  • Es wird gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) ausgezeichnete Langzeitwirkung im Vergleich zu Nitenpyram erreichen.
  • Bei Hunden verläuft der Test in einer vollkommen analogen Weise. Ähnliche Wirkungen werden ebenso beobachtet, wenn die Substanzen nicht in Form einer Pour-on, sondern in Form einer Injektionslösung verabreicht werden.
  • 3.13. Bekämpfung von erwachsenen Flöhen bei Katzen mittels subkutaner Injektion
  • Um die Wirksamkeit der Testverbindungen gegen vollständig ausgewachsene Flöhe zu bestimmen, werden vier Gruppen mit jeweils zwei Katzen im Alter von 1,5 bis 4 Jahren verwendet. Jede Katze wird mit 100 Katzenflöhen [Ctenocephalides felis (Bouche)] infiziert und mit 20 mg Wirkstoff pro kg Körpergewicht behandelt. Die Behandlung wird durch subkutane Injektion einer Lösung aus dem Wirkstoff hinter dem linken Schulterblatt durchgeführt. Eine Gruppe wird mit Flöhen infiziert, aber nur mit einem Placebo behandelt, das heißt eine Formulierung ohne Wirkstoff, und dient als Kontrolle. Eine andere Gruppe wird mit Nitenpyram als Vergleichssubstanz behandelt; die zwei übrigen Gruppen werden mit den Testverbindungen behandelt. Die Bewertung wird in jedem Fall analog zu dem vorhergehenden Beispiel durchgeführt.
  • Es wird gezeigt, daß nach der subkutanen Injektion der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) ausgezeichnete Langzeitwirkung im Vergleich zu Nitenpyram erreicht wird.
  • Der analoge Test mit Hunden ergibt vergleichbare Ergebnisse.

Claims (6)

  1. Verbindung der Formel
    Figure 01050001
    worin R1 unsubstituiertes oder mono- bis penta-substituiertes Phenyl, unsubstituiertes oder mono- bis penta-substituiertes Naphtyl oder eine unsubstituierte oder mono- bis penta-substituierte Heteroarylgruppe ist, die Pyridyl, Pyrimidyl, s-Triazinyl, 1,2,4-Triazinyl, Thienyl, Furanyl, Pyrryl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Triazolyl, Oxazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Benzothienyl, Benzofuranyl, Benzothiazolyl, Indolyl oder Indazolyl umfaßt, wobei die Substituenten aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus OH, Halogen, CN, NO2, C1-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertem C3-C8-Cycloalkenyl, C1-C6-Alkyl-C3-C8-cycloalkyl, C3-C8-Cycloalkyl-C1-C6-alkyl, C1-C6-Halogenalkyl, C3-C8-Halogencycloalkyl, C1-C6-Alkoxy, C3-C8-Cycloalkoxy, C1-C6-Halogenalkoxy, C3-C8-Halogencycloalkoxy, C1-C6-Alkylthio, C3-C8-Cycloalkylthio, C1-C6-Halogenalkylthio, C3-C8-Halogencycloalkylthio, C1-C6-Alkylsulfinyl, C3-C8-Cycloalkylsulfinyl, C1-C6-Halogenalkylsulfinyl, C3-C8-Halogencycloalkylsulfinyl, C1-C6-Alkylsulfonyl, C3-C8-Cycloalkylsulfonyl, C1-C6-Halogenalkylsulfonyl, C3-C8-Halogencycloalkylsulfonyl, gegebenenfalls substituiertem C2-C8-Alkenyl, gegebenenfalls substituiertem C2-C8-Alkinyl, C1-C6-Alkylcarbonyl, C1-C6-Alkyl-C(=NOR6), -P(=O)(OC1-C6-Alkyl)2 und R7, wobei die Substituenten von C3-C8-Cycloalkenyl, C2-C8-Alkenyl und C2-C8-Alkinyl aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus OH, CN, Nitro, Halogen, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Halogenalkoxy, C1-C6-Alkylthio, C1-C6-Halogenalkylthio, C1-C6-Alkylsulfinyl, C1-C6-Halogenalkylsulfinyl, C1-C6-Alkylsulfonyl, C1-C6-Halogenalkylsulfonyl, Phenyl, Halogenphenyl, Phenoxy, NHR3, -C(=O)NH2, -C(=O)O-C1-C6-Alkyl und -C(=O)-C1-C6-Alkyl; R2 H, OH, Halogen, CN, NO2, gegebenenfalls substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkoxy-C1-C6-alkyl, C1-C6-Alkylthio, C1-C6-Alkylthio-C1-C6-alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C1-C6-Halogenalkyl, C3-C8-Halogencycloalkyl, -NH-C1-C6-Alkyl, SH oder CH2-NO2 ist, wobei die Substituenten von C1-C6-Alkyl aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus OH, CN, Nitro, Halogen, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Halogenalkoxy, C1-C6-Alkylthio, C1-C6-Halogenalkylthio, C1-C6-Alkylsulfinyl, C1-C6-Halogenalkylsulfinyl, C1-C6-Alkylsulfonyl, C1-C6-Halogenalkylsulfonyl, Phenyl, Halogenphenyl, Phenoxy, NHR3, -C(=O)NH2, -C(=O)O-C1-C6-Alkyl und -C(=O)-C1-C6-Alkyl; A eine Einzelbindung, C1-C12-Alkylen, O, O(C1-C12-Alkylen), S(O)n, S(O)n(C1-C12-Alkylen), C2-C8-Alkenylen, C2-C8-Alkinylen; NR3 oder NR3(C1-C12-Alkylen) ist; R3 H, C1-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C1-C6-Halogenalkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, Aryl-C1-C6-alkyl, (CH2)pC(O)R4 oder C1-C6-Alkoxy-C2-C6-alkyl ist; R4 H, C1-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C1-C6-Halogenalkyl, C1-C6-Alkoxy, N(R5)2 oder C1-C6-Alkoxy-C2-C6-alkyl ist; R5 H, C1-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C1-C6-Halogenalkyl oder Aryl-C1-C6-alkyl ist; R6 H, C1-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl oder -C(=O)-R5 ist; R7
    Figure 01060001
    ist; R8 und R9 jeweils unabhängig voneinander H oder C1-C6-Alkyl sind; X1 R10 ist; X2 und X3 jeweils unabhängig voneinander H oder R10 sind; R10 Halogen, CN, NO2, C1-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C1-C6-Halogenalkyl, C3-C8-Halogencycloalkyl, C1-C6-Alkoxy, C3-C8-Cycloalkoxy, C1-C6-Halogenalkoxy, C3-C8-Halogencycloalkoxy, C1-C6-Alkylthio, C3-C8-Cycloalkylthio, C1-C6-Halogenalkylthio oder C3-C8-Halogencycloalkylthio ist; m 1, 2, 3 oder 4 ist; n 0, 1 oder 2 ist; und W O oder S ist; mit der Maßgabe, daß der Rest A-R1 und die Phenylgruppe, die durch X1, X2 und X3 substituiert ist, nicht in Nachbarstellung in bezug zueinander an dem Triazinring liegen, mit der weiteren Maßgabe, daß X1 nicht CH3, Cl oder F ist, wenn X2 und X3 H sind, A eine Einzelbindung ist, R1 Phenyl, 2-Fluorphenyl, p-Fluorphenyl oder 3-Chlorphenyl ist und R2H, Cl oder NHC2-H5 ist; mit der weiteren Maßgabe, daß X1 nicht OCH3 ist, wenn X2 und X3 H sind, A CH2 ist, R1 Phenyl ist und R2 OH ist; und mit der Ausnahme von 3,6-Di-(2-chlorphenyl)-5-hydroxy-1,2,4-triazin und mit der Ausnahme von 3-(2-Methylphenyl)-6-(4-methylphenyl)-5-trifluormethyl-1,2,4-triazin; und die physiologisch tolerierbaren und agrochemisch akzeptablen Additionsverbindungen davon, und, sofern zutreffend, E/Z-Isomere, Gemische aus E/Z-Isomeren und Tautomere, in jedem Fall in freier Form oder in Salzform.
  2. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel (I) in freier Form.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 der Formel (I), worin A eine Einzelbindung, C1-C4-Alkylen, O, OCH2, C2-C4-Alkenylen, C2-C4-Alkinylen oder NR3 ist.
  4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 der Formel (I), worin X1 Halogen, C1-C4-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylthio oder C1-C4-Halogenalkylthio ist.
  5. Zusammensetzung zur Bekämpfung von Ungeziefer, die als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 und mindestens ein Hilfsmittel umfaßt.
  6. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 bei der Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung gegen Parasiten auf Pflanzen und auf Warmbluttieren.
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