DE60018308T2

DE60018308T2 - Verfahren zur herstellung von diazomethan

Info

Publication number: DE60018308T2
Application number: DE60018308T
Authority: DE
Inventors: John Antony Upton WARR; Lee Maeshasn PROCTOR
Original assignee: Phoenix Chemicals Ltd
Current assignee: Phoenix Chemicals Ltd
Priority date: 1999-12-23
Filing date: 2000-12-15
Publication date: 2005-12-29
Anticipated expiration: 2020-12-16
Also published as: CA2395399A1; ATE289584T1; GB9930454D0; JP4881527B2; US6962983B2; GB2357501A; AU7433100A; DE60018308D1; ES2238312T3; CA2395399C; WO2001047869A1; EP1240134B1; US20020188112A1; GB2357501B; EP1240134A1; JP2003519116A

Description

Diazomethan (CH₂=N=N, auch als Azimethylen oder Diazirin bekannt) ist ein hochreaktives Gas mit vielseitiger Verwendbarkeit in chemischen Synthesen. Es reagiert schnell mit Carbonsäuren unter Bildung der entsprechenden Methylester, im Allgemeinen in hoher Ausbeute, wobei gasförmiger Stickstoff entwickelt wird. In ähnlicher Weise reagiert Diazomethan mit Phenolen, Enolen und Alkoholen unter Bildung von Methylethern mit gleichzeitiger Freisetzung von Stickstoff, wobei die Reaktionsgeschwindigkeit von der Acidität des Substrats abhängt. Ein weiteres Beispiel für seine Verwendung ist die Bildung von Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen mit Substraten wie Säurechloriden und -anhydriden. Die so gebildeten α-Diazoketone sind selbst nützliche Zwischenstufen. Weitere Beispiele sind seine Verwendung in Cycloadditionsreaktionen mit Olefinen unter Bildung von Cyclopropanen und Stickstoffheterocyclen. Ähnlich kann mit Diazomethan leicht eine Kettenverlängerung oder Ringerweiterung von Ketonen und Umwandlung von Ketonen in Epoxide erreicht werden. Noch weitere Beispiele für seine Verwendung beinhalten die Bildung von Inhibitoren der viralen Protease. Mehrere Inhibitoren der viralen Protease einschließlich solcher, die zur Bekämpfung von HIV verwendet werden, sind von C3-Aminosäure-Isosteren abgeleitet. Ein Beispiel für diese Inhibitoren der viralen Protease ist Nelfinirmesylat (Agouron Laboratories). Das entscheidende C3-Fragment kann aus einer funktionalisierten C2-Aminosäure aufgebaut werden, indem man Diazomethan in einer modifizierten Arndt-Eistert-Reaktion verwendet. Dieser Ansatz ist besonders attraktiv, da die Reaktion mit Diazomethan die chirale Integrität der Aminosäure nicht beeinträchtigt.
Diazomethan ist ein starkes Karzinogen und Allergen und ist hochgiftig. Der hauptsächliche Hinderungsgrund für seine Verwendung besteht jedoch darin, dass es hochexplosiv ist. Während die toxischen Eigenschaften von Diazomethan durch eine vernünftige Gestaltung des Produktionswerks und eine gute Herstellungspraxis umgangen werden können, führt seine Explosionsneigung zu stärkeren Einschränkungen seiner Verwendung.
Die Fachliteratur zur Synthese von Diazomethan im Labormaßstab warnt vor der Verwendung von Glasschliffverbindungen, und es wird speziell entworfenes feuerpoliertes Glas empfohlen. Die Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, Wisconsin, USA, vermarktet eine "großmaßstabige" DIAZALD^®-Apparatur, die eine Lösung von bis zu 300 Millimol Diazomethan in Diethylether in einer einstufigen Reaktion erzeugen kann. Siehe Black, T.H., "The Preparation and Reactions of Diazomethane", Aldrichimica Acta 16(1), 3–10 (1983).
Eine Herstellung im "großen Maßstab" ist von Acevedo et al. im US-Patent Nr. 5,459,243, "Apparatus and Processes for the Large Scale Generation and Transfer of Diazomethane", erteilt am 17. Oktober 1995, offenbart. Die offenbarten Reaktionen werden im 100-Millimol-Maßstab durchgeführt und ergeben verdünnte Lösungen von Diazomethan in Dichlormethan.
Ein diskontinuierliches Verfahren zur Herstellung von gasförmigem Diazomethan, "A New Method for the Preparation of Diazomethane", ist von De Boer, T.H.J., und Backer, H.J., offenbart, siehe Recueil 73, 229–234 (1954). Das Verfahren umfasst die Einführung einer Lösung von Kaliumhydroxid in einem Gemisch aus Carbitol und Wasser in eine Lösung von p-Toluolsulfonylmethylnitrosamid in Anisol. Ein schwacher Stickstoffstrom wird durch die Apparatur geleitet, und das freigesetzte gasförmige Diazomethan wird in 48% Ausbeute erhalten. Der Artikel offenbart weiterhin, dass die Ausbeute 63% betrug, wenn das Diazomethan sofort in einem Überschuss von Benzoesäure in Ether absorbiert wurde.
Vor kurzem hat Chemistry in Industry, 21. Februar 1994, Seite 122/123, in einem Follow-up-Letter zu einer Publikation in derselben Zeitschrift vom 5. November 1990 wegen der Explosionsgefahr vor der Herstellung von gasförmigem Diazomethan gewarnt. Dies steht im Einklang mit Bernd Eistert, "Synthesis with Diazomethane", wo es heißt: "Gasförmiges Diazomethan, auch wenn es mit Stickstoff verdünnt ist, kann sich ebenso explosiv zersetzen, insbesondere bei Temperaturen von 100 °C oder höher."
Tatsächlich ist die explosive Natur von gasförmigem Diazomethan der Grund dafür, dass der Fachmann zur Herstellung und Verwendung von Diazomethan in verdünnten Lösungen neigt.
Die Aerojet General Corporation ("Aerojet") ist bisher die einzige Firma, die Verfahren zur Herstellung von Diazomethan in einem wirklich großen Maßstab veröffentlicht hat.
Ein diskontinuierliches Herstellungsverfahren zur Herstellung von Lösungen von Diazomethan in großem Maßstab ist von Aerojet im US-Patent Nr. 5,817,778, "Large Scale Batch Process for Diazomethane", erteilt am 6. Oktober 1998, und im Europäischen Patent Veröffentlichungsnummer EP 0 916 649 A1 , "Large Scale Batch Process for Diazomethane", veröffentlicht am 19. Mai 1999, offenbart. Präparate für Lösungen von Diazomethan in Diethylether im Maßstab von 50 mol bis 25 000 mol sind offenbart.
Ein kontinuierliches Verfahren zur Herstellung von Lösungen von Diazomethan wurde von Aerojet im US-Patent Nr. 5,854,405, "Continuous Process for Diazomethane from an N-Methyl-N-Nitrosamine and from Methylurea through N-Methyl-N-Nitroso Urea", erteilt am 24. Dezember 1998, und im Europäischen Patent Veröffentlichungsnummer EP 0 916 648 A1 , "Continuous Process for Diazomethane", veröffentlicht am 19. Mai 1999, offenbart. Dieses Verfahren beinhaltet das Auflösen eines N-Methyl-N-nitrosamins in einem Gemisch von zwei organischen Lösungsmitteln, wobei das eine wenigstens teilweise mit Wasser mischbar ist und das N-Methyl-N-nitrosamin auflöst und das andere wesentlich schlechter mit Wasser mischbar ist als das erste und mit Wasser eine getrennte Phase bildet und Diazomethan auflöst. Ein Strom dieser Lösung wird mit einem Strom einer wässrigen anorganischen Base kombiniert, die wässrige und die organische Phase werden nach einer geeigneten Verweilzeit absetzen gelassen, und dann werden die Phasen getrennt, wobei das Diazomethan als organische Lösung gewonnen wird.
Es wird gesagt, dass die Bildung von Diazomethandampf vermieden wird und die Gefahr einer Detonation reduziert oder beseitigt wird, weil alle Stadien des Verfahrens in der flüssigen Phase durchgeführt werden können. Bei dem Verfahren wird das Diazomethan jedoch in einem entzündlichen organischen Lösungsmittel isoliert, was eine Brandgefahr darstellt.
Im Hinblick auf die Vielseitigkeit von Diazomethan und die damit verbundenen Gefahren ist ein sicheres und effizientes, im großen Maßstab durchzuführendes kontinuierliches Verfahren wünschenswert, das gute Ausbeuten liefert und das vorzugsweise keine flüchtigen und entzündlichen Lösungsmittel benötigt, während ein geringer Gesamtbestand an Diazomethan aufrechterhalten wird.
Die Erfindung wird zwar in Verbindung mit bestimmten bevorzugten Ausführungsformen beschrieben, soll aber nicht auf die besonderen Ausführungsformen eingeschränkt werden. Im Gegenteil soll sie alle Alternativen abdecken, die in den beigefügten Ansprüchen definiert sind.
Die Anmelderin hat experimentell bestimmt, dass die untere Explosionsgrenze (LEL) von Diazomethan 3,9% beträgt. (Die LEL ist eine in Luft definierte Grenze.) Durch "Verdünnen" des Diazomethans in einem inerten Gas, wie Stickstoff, wird die Explosionsgrenze auf einen experimentell bestimmten Wert von, im Falle von Stickstoff, 14,7% erhöht, was es der Anmelderin erlaubt, mit höheren Konzentrationen von Diazomethan sicher zu arbeiten.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird ein kontinuierliches Verfahren zur Herstellung von Diazomethan bereitgestellt, das die folgenden Schritte umfasst:
Zuführen einer in einem ersten Lösungsmittel gelösten Diazomethan-Vorstufe und
einer in einem zweiten Lösungsmittel gelösten Base in ein Reaktorgefäß, wo sie unter Bildung von Diazomethan miteinander reagieren; und
Entfernen des resultierenden Diazomethans als Gas, das im Wesentlichen frei von Lösungsmittel ist, mit Hilfe eines Verdünnungsgases.
Um einen Betrieb im stationären Zustand aufrechtzuerhalten, wird der resultierende Abstrom entfernt. Der Abstrom kann nicht umgesetzte Reaktanten, Nebenprodukte der Reaktion, Lösungsmittel und restliches Diazomethan, das in der Lösung geblieben ist, umfassen.
Vorzugsweise werden die Diazomethan-Vorstufe und die Base in einem kontinuierlichen Strom gemeinsam dem Reaktorgefäß zugeführt, und das Diazomethan-Gas und der resultierende Abstrom werden kontinuierlich aus dem Reaktorgefäß entfernt. Alternativ dazu können auch die Diazomethan-Vorstufe und die Base als intermittierende oder gepulste Ströme dem Reaktorgefäß zugeführt werden, und das Diazomethan-Gas und der Abstrom können als intermittierende oder gepulste Ströme aus dem Reaktorgefäß entfernt werden.
Vorzugsweise wird die Diazomethan-Vorstufe in einem ersten Lösungsmittel gelöst, und die Base wird in einem zweiten Lösungsmittel gelöst.
Es ist jedoch auch möglich, die Base in fester Form dem Reaktorgefäß zuzuführen und/oder eine flüssige Diazomethan-Vorstufe auszuwählen, wodurch die Notwendigkeit von einem oder mehreren ersten und zweiten Lösungsmitteln umgangen wird.
In noch einer anderen Ausführungsform handelt es sich bei dem ersten Lösungsmittel und dem zweiten Lösungsmittel um dasselbe Lösungsmittel oder um ein Gemisch aus dem ersten und dem zweiten Lösungsmittel.
Vorzugsweise werden die Erzeugung und Entfernung von Diazomethan-Gas durch die Verwendung eines eingeleiteten Verdünnungsgases unterstützt/durchgeführt, welches oberhalb (über der Oberfläche) und/oder unterhalb (unter der Oberfläche) des Reaktionsgemischs eingeleitet werden kann. Ein Verdünnungsgas, das unter der Oberfläche eingeleitet wird, unterstützt die Durchmischung des Reaktionsgemischs und hilft, das Diazomethan-Gas aus dem Reaktionsgemisch zu verdrängen. Ein Verdünnungsgas, das über der Oberfläche eingeleitet wird, unterstützt die Verdrängung des Diazomethan-Gases. Sowohl das über der Oberfläche als auch das unter der Oberfläche eingeleitete Gas wirken als Verdünnungsmittel und werden so eingestellt, dass die gewünschten Betriebsbedingungen erreicht werden.
Vorzugsweise sind die Strömungsgeschwindigkeiten des eingeleiteten Verdünnungsgases so groß, dass die Konzentration des Diazomethan-Gases unterhalb der Explosionsgrenze für das Diazomethan in dem eingeleiteten Verdünnungsgas gehalten wird.
Wenn das eingeleitete Verdünnungsgas Stickstoff ist, wird die Konzentration von Diazomethan in Stickstoff vorzugsweise unter 14,7% gehalten.
Vorzugsweise wird das erzeugte – und vom eingeleiteten Verdünnungsgas verdrängte – Diazomethan in einer Geschwindigkeit, die den Bestand an Diazomethan innerhalb des Reaktionssystems minimiert, kontinuierlich mit dem gewünschten Substrat umgesetzt.
Durch Steuern der Temperatur der Reaktion und Steuern der Strömungsgeschwindigkeiten von einem oder mehreren der Folgenden:
der Diazomethan-Vorstufe;
der Base;
des eingeleiteten Verdünnungsgases; und
des Abstroms;
kann bei einer gegebenen Menge von Reaktionsbedingungen ein Betrieb im stationären Zustand erreicht werden. Indem man die relative Konzentration der Reaktanten in einem stationären Zustand hält, können hohe Ausbeuten und ein hochreines Diazomethan erhalten werden.
Die optimalen Bedingungen für den stationären Zustand sind in erster Linie eine Funktion der Geschwindigkeit der Zugabe der Reaktanten (und gegebenenfalls der jeweiligen Lösungsmittel, die verwendet werden, um die Reaktanten in das Reaktorgefäß einzuführen), ihrer jeweiligen Konzentrationen im Reaktorgefäß, der Geschwindigkeit, mit der das eingeleitete Verdünnungsgas dem Reaktorgefäß zugeführt wird, der Reaktionstemperatur und der Geschwindigkeit, mit der der Abstrom und das Diazomethan-Gas entfernt werden.
Indem man die Konzentration des resultierenden Diazomethan-Gases überwacht, kann somit das Verfahren so gesteuert werden, dass man die gewünschten Betriebsbedingungen erreicht, zum Beispiel indem man einen oder mehrere der Faktoren, die den stationären Zustand beeinflussen, steuert und dadurch die Produktion optimiert und einen sicheren Betrieb gewährleistet.
In den meisten Fällen wird das Verhältnis der Base zur Diazomethan-Vorstufe zum Beispiel auf 1,0 bis 1,5 : 1 Moläquivalenten gehalten.
Besonders bevorzugt wird das Verhältnis der Base zur Diazomethan-Vorstufe auf einem Überschuss von 1,1 bis 1,4 : 1 Moläquivalenten und am meisten bevorzugt 1,2 : 1 Moläquivalenten gehalten.
Vorzugsweise ist die Diazomethan-Vorstufe eine N-Methyl-N-nitroso-Verbindung oder eine Vorstufe davon.
Die bevorzugten N-Methyl-N-nitroso-Verbindungen sind aus der Gruppe ausgewählt, die aus N-Methyl-N-nitroso-p-toluolsulfonamid, N-Methyl-N-nitrosoharnstoff, N-Nitroso-β-methylaminoisobutylmethylketon, N,N'-Dimethyl-N,N'-dinitrosoterephthalamid, N-[N'-Methyl-N'-nitroso(aminomethyl)]benzamid und 1-Methyl-3-nitro-1-nitrosoguanidin besteht.
Die bevorzugte Diazomethan-Vorstufe ist N-Methyl-N-nitroso-p-toluolsulfonamid.
Das erste Lösungsmittel wird vorzugsweise so ausgewählt, dass es:

i) nichtflüchtig ist, d.h. einen niedrigen Dampfdruck hat;
ii) einen hohen Siedepunkt hat;
iii) nichtentzündlich ist; und
iv) wasserlöslich ist.

"Nichtflüchtig" bedeutet vorzugsweise, dass der Dampfdruck bei 25 °C unter 666,61 Pa (5 mm) und am meisten bevorzugt bei 20 °C unter 133,32 Pa (1 mm) liegt.
Ein "hoher Siedepunkt" bedeutet vorzugsweise, dass der Siedepunkt oberhalb 95 °C, am meisten bevorzugt oberhalb 150 °C, liegt.
"Nichtentzündlich" bedeutet vorzugsweise, dass der Flammpunkt oberhalb 55 °C liegt, wie es gemäß den UK Chemicals (Hazard Information for Packaging & Supply) Regulations 1994 definiert ist.
Die bevorzugten ersten Lösungsmittel sind in der folgenden Tabelle gezeigt, die zusätzlich deren Flammpunkt, Siedepunkt und Dampfdruck angibt.
Tabelle
Sie können allein oder als Gemische von einem oder mehreren davon mit oder ohne ein zweites Lösungsmittel verwendet werden.
Das am meisten bevorzugte erste Lösungsmittel ist Dimethylsulfoxid.
Die Base kann eine anorganische oder organische Base sein.
Die bevorzugten Basen sind anorganische Basen, wie zum Beispiel Natrium-, Kalium- und Bariumhydroxid. Am meisten bevorzugt ist Kaliumhydroxid.
Zu den geeigneten organischen Basen gehören zum Beispiel Natrium- und Kaliummethoxid, Natrium- und Kaliumethoxid, Natriumisopropoxid, Natriumcyclohexoxid und quartäre Ammonium- oder quartäre Phosphoniumhydroxide oder -alkoxide, wie Tetra-n-butylammoniumhydroxid, Cetylpyridiniumhydroxid, Benzyltrimethylammoniumethoxid, Tetraethylphosphoniumhydroxid und n-Butyltriethylphosphoniumphenoxid.
Das zweite Lösungsmittel ist vorzugsweise ein polares Lösungsmittel, am meisten bevorzugt Wasser oder ein Gemisch von polaren Lösungsmitteln entweder mit oder ohne ein erstes Lösungsmittel.
In manchen Fällen handelt es sich bei dem ersten und dem zweiten Lösungsmittel um dasselbe Lösungsmittel oder um ein Gemisch aus dem ersten und dem zweiten Lösungsmittel.
Das eingeleitete Verdünnungsgas kann irgendein geeignetes Gas sein, das das resultierende Diazomethan aus dem Reaktionsgemisch verdrängt oder dessen Entfernung bewirkt. Beispiele dafür sind Stickstoff, Helium, Argon, Kohlendioxid und Luft. Inerte Gase werden bevorzugt, und Stickstoff ist am meisten bevorzugt.
Vorzugsweise wird die Reaktionstemperatur zwischen 25 °C und 70 °C, am meisten bevorzugt auf 40 °C, gehalten.
Restliches Diazomethan, das im Reaktionsgemisch verbleibt und nicht als Gas entfernt wird, wird zerstört, indem man den Abstrom in einen Löschtank leitet, der ein saures Medium enthält. Vorzugsweise ist der Abstrom ein einphasiger wässriger Abstrom.
Der pH-Wert des sauren Mediums liegt vorzugsweise zwischen pH 4 und 6, am meisten bevorzugt bei pH 5,5. Die bevorzugte Säure ist Essigsäure, doch könnte jede geeignete anorganische oder organische Säure verwendet werden.
Der stationäre Zustand wird in Bezug auf die Ausbeute und Reinheit des resultierenden Diazomethan-Gases und seine Konzentration im Verdünnungsgas gesteuert.
Durch die Erfindung und insbesondere durch die Auswahl von bevorzugten Merkmalen werden mehrere Probleme oder Nachteile überwunden, die mit den bekannten Verfahren zur Herstellung von Diazomethan im großen Maßstab verbunden sind. Einige der Probleme und/oder Nachteile, die mit solchen Verfahren verbunden sind, sind im Folgenden ausgeführt:
Es werden im Allgemeinen entzündliche oder hochentzündliche Lösungsmittel eingesetzt;
es werden hochflüchtige Lösungsmittel eingesetzt;
sie erfordern einen relativ großen Bestand an Diazomethan;
die Verfahren erfordern im Allgemeinen die Kondensation des Diazomethan/Lösungsmitteldampfstroms;
die Verfahren sind zweiphasig und erfordern ein effizientes Mischen und eine anschließende Trennung durch Destillation oder Phasentrennung; und
bei den Verfahren entstehen Lösungen von Diazomethan, die die Flexibilität der nachgeschalteten chemischen Reaktionen beschränken können.
Das diskontinuierliche Verfahren erfordert mechanisches Rühren mit der damit verbundenen Gefahr von Überhitzungszonen und undichten Rührerstopfbuchsen und erfordert außerdem die Verwendung eines Phasentransferkatalysators, um verbesserte Ausbeuten zu erreichen.
Die Vorteile des Verfahrens der Erfindung und insbesondere die bevorzugten Merkmale der Erfindung sind im Folgenden ausgeführt:
Das Diazomethan wird schnell erzeugt und kontinuierlich entfernt und in nachgeschalteten chemischen Reaktionen umgesetzt. Das Verfahren arbeitet daher mit einem sehr niedrigen Bestand an Diazomethan, was die hauptsächliche Explosionsgefahr minimiert; und
das so erzeugte Diazomethan ist im Wesentlichen frei von Lösungsmitteln, Feuchtigkeit und anderen Kontaminanten. Es ist kein zusätzliches Trocknen des Diazomethangasstroms notwendig. Die Ausbeute und Reinheit des erzeugten Diazomethans sind sehr hoch, und da es im Wesentlichen frei von Lösungsmitteln und Kontaminanten ist, ermöglicht es eine flexible Verwendung in nachgeschalteten chemischen Reaktionen.
Die bevorzugten Lösungsmittel, die in dem Verfahren verwendet werden, sind nichtflüchtig, haben niedrige Dampfdrücke, hohe Siedepunkte, sind nichtentzündlich und sind wasserlöslich. Die ökologischen Bedenken wegen des Verfahrens werden daher minimiert.
Die verwendeten Lösungsmittel werden so gewählt, dass eine hohe Löslichkeit der Diazomethan-Vorstufe gewährleistet wird, während die Konzentration von Diazomethan in der Lösung minimiert wird.
Das Reaktionssystem ist ein homogenes/einphasiges System. Die Erzeugung von Diazomethan erfolgt daher äußerst schnell, ohne dass Katalysatoren notwendig sind, und die Ausbeute an Diazomethan liegt über 90%.
Das Diazomethan wird in einem ganz einfach gestalteten Reaktorgefäß erzeugt. Das Reaktorgefäß ist eine dedizierte Einheit, die kein mechanisches Rühren erfordert und keine beweglichen Teile hat.
Die Reaktanten können dem Reaktionsgefäß kontinuierlich gemeinsam zugeführt werden. Die Zugabegeschwindigkeiten können genau gesteuert werden, was es ermöglicht, einen Betrieb im stationären Zustand mit der gewünschten Diazomethankonzentration schnell zu erreichen und aufrechtzuerhalten.
Das erzeugte Diazomethan wird kontinuierlich aus dem Reaktor "abgezogen", wobei man ein über der Oberfläche und/oder unter der Oberfläche eingeleitetes Verdünnungsgas verwendet. Indem man die Einleitungsgeschwindigkeit des Verdünnungsgases steuert, kann die Ausbeute an Diazomethan optimiert werden.
Indem man die Erzeugung, Konzentration und den Verbrauch des Diazomethans kontinuierlich und in Echtzeit überwacht, kann eine gute Verfahrenskontrolle im stationären Zustand erreicht werden.
Das Verfahren ist hochgradig flexibel und sehr gut zur Maßstabsvergrößerung geeignet. Die Abströme werden durch die Anwendung von wässriger Säure kontinuierlich frei von Diazomethan gemacht. Der aufbereitete Abstrom ist ein homogener einphasiger Strom, und alle Komponenten sind löslich.
Die Erfindung wird nun ausführlicher anhand eines Beispiels nur unter Bezugnahme auf die Figur, die ein schematisches Diagramm eines Verfahrens der Erfindung ist, und das im Folgenden skizzierte Verfahren beschrieben.
Das schematische Diagramm zeigt einen Beschickungsbehälter, der mit einer 15-Gew.-%igen Lösung von Kaliumhydroxid beschickt wurde. Ein zweiter Beschickungsbehälter wurde mit einer 22,1-Gew.-%igen Lösung von N-Methyl-N-nitroso-p-toluolsulfonamid in Dimethylsulfoxid beschickt. Beide Beschickungsbehälter wurden über Pumpen und/oder druckbetriebene Beschickungsbehälter mit Flüssigkeits-Massenflussmessgeräten verbunden. Eine vollautomatische Kontrolle für Zuläufe, Niveau/Druck, Temperatur und mitlaufende Analyse wird bereitgestellt. Die inneren Reaktorflächen sind vorzugsweise poliert, um raue Oberflächenelemente zu minimieren. Das Reaktionssystem wurde speziell gestaltet, um eine laminare Strömung zu fördern. Die Strömungsgeschwindigkeit der Kaliumhydroxidlösung wurde auf 1,00 kg/Stunde eingestellt, was einem molaren Kaliumhydroxidstrom von 2,67 mol/Stunde entspricht. Die Strömungsgeschwindigkeit der N-Methyl-N-nitroso-p-toluolsulfonamid-Lösung wurde auf 2,15 kg/Stunde eingestellt, was einem molaren N-Methyl-N-nitroso-p-toluolsulfonamid-Strom von 2,22 mol/Stunde entspricht. Stickstoff wurde durch zwei Massenstromregler unter der Oberfläche und über der Oberfläche zugeführt. Die unter der Oberfläche erfolgende Strömung wurde auf eine Geschwindigkeit von 0,98 l/Minute eingestellt, und die über der Oberfläche erfolgende Strömung wurde auf eine Geschwindigkeit von 6,7 l/Minute eingestellt. Der Beginn der Diazomethan-Reaktion verursachte einen Temperaturanstieg des Reaktionsgemischs, und es wurde gekühlt, um die Reaktionstemperatur auf dem gewünschten Sollwert von 40 °C zu halten. Der Diazomethan/Stickstoff-Strom wurde kontinuierlich überwacht, um zu gewährleisten, dass die Konzentration des Diazomethans in der Gasphase konstant und unterhalb der Explosionsgrenze blieb. Die Strömungsgeschwindigkeiten des über der Oberfläche und/oder unter der Oberfläche eingeleiteten Stickstoffs, des Kaliumhydroxids/Wassers und des N-Methyl-N-nitroso-p-toluolsulfonamids/Dimethylsulfoxids werden so eingestellt, dass die Konzentration des Diazomethans auf 10% gehalten wurde. Typischerweise werden wenigstens 96% des erzeugten Diazomethans in der Gasphase entfernt.
Das erzeugte Diazomethan wurde im eingeleiteten Verdünnungsgas entfernt und anschließend kontinuierlich in einer nachgeschalteten chemischen Reaktion umgesetzt, um den Bestand an Diazomethan im Reaktionssystem zu minimieren. Aus dem Reaktor wurde ein kontinuierlicher Strom entnommen, um ein konstantes Niveau des Reaktantengemischs zu erreichen und einen Betrieb im stationären Zustand aufrechtzuerhalten. Der Abstrom, der restliche Mengen an Diazomethan enthalten kann, wurde in einem Tank, der 80%ige wässrige Essigsäure enthielt, schnell gelöscht. Der pH-Wert des Tanks wurde auf pH 5,5 gehalten. Der Abstrom aus dem Reaktor enthält typischerweise 4% restliches Diazomethan. Dieses Verfahren ermöglicht eine Produktion von 90 g bis 93 g Diazomethan pro Stunde. Der maximale Bestand an Diazomethan zu jedem Zeitpunkt beträgt 0,11 g.
Das obige Reaktionssystem ist in der Lage, 652 kg Diazomethan pro Jahr bei 80% Auslastung zu erzeugen. Indem man die jeweiligen Strömungsgeschwindigkeiten erhöht und das Reaktorvolumen einstellt, ist das System in der Lage, Diazomethan mit einer Geschwindigkeit von 5–10 Kilogramm pro Stunden (oder 40 bis 80 metrische Tonnen pro Jahr) zu erzeugen, während der Bestand an Diazomethan im Reaktionssystem auf unter 100 g gehalten wird.

Claims

Kontinuierliches Verfahren zur Herstellung von Diazomethan, umfassend die Schritte des Einspeisens: eines Diazomethan-Präkursors, der in einem ersten Lösungsmittel aufgelöst ist, und einer Base, die in einem zweiten Lösungsmittel aufgelöst ist, in einen Reaktionsbehälter, wo sie unter Bildung von Diazomethan reagieren; und Entfernen des resultierenden Diazomethans als Gas, das weitgehend frei von Lösungsmittel ist, mit Hilfe eines Verdünnungsgases.
Verfahren nach Anspruch 1, das weiter das Entfernen eines Abstroms umfasst.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei der Diazomethan-Präkursor und die Base zusammen in den Reaktionsbehälter gespeist und das Diazomethangas und der Abstrom aus dem Reaktionsbehälter in einem kontinuierlichen Strom entfernt werden.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei der Diazomethan-Präkursor und/oder die Base in den Reaktionsbehälter gespeist wird/werden und/oder das Diazomethangas und/oder der Abstrom aus dem Reaktionsbehälter in einem intermittierenden oder gepulsten Strom entfernt wird/werden.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4. wobei das erste und zweite Lösungsmittel ein und dasselbe Lösungsmittel sind oder ein Gemisch aus dem ersten und zweiten Lösungsmittel sind.
Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das Verdünnungsgas ein Verdünnungsgas zum Durchblasen ist.
Verfahren nach Anspruch 6, wobei das Verdünnungsgas zum Durchblasen über dem Reaktionsgemisch eingeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 6, wobei das Verdünnungsgas zum Durchblasen unter dem Reaktionsgemisch eingeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 6, wobei das Verdünnungsgas zum Durchblasen über und unter dem Reaktionsgemisch eingeführt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 9, wobei die Konzentration von Diazomethangas unter der Explosionsgrenze für das Diazomethan in dem genannten Verdünnungsgas zum Durchblasen gehalten wird.
Verfahren nach Anspruch 10, wobei das Verdünnungsgas zum Durchblasen Stickstoff ist und die Konzentration des Diazomethangases in Stickstoff unter 14,7% gehalten wird.
Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei ein stationärer Zustand durch Steuern der Einspeisungsrate von einem oder mehreren der Folgenden: dem Diazomethan-Präkursor; und der Base; und/oder der Entfernungsrate von einem oder mehreren der Folgenden: des resultierenden Diazomethangases; und dem Abstrom und/oder durch Steuern der Temperatur aufrechterhalten wird.
Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Base und der Diazomethan-Präkursor bei einem Verhältnis von 1,0 bis 1,5 : 1 Mol-äquivalenten von Base : Diazomethan-Präkursor im Reaktionsbehälter gehalten werden.
Verfahren nach Anspruch 13, wobei das Verhältnis bei 1,2 : 1 Moläquivalent gehalten wird.
Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das Diazomethangas im ersten und zweiten Lösungsmittel weitgehend unlöslich ist.
Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das erste Lösungsmittel aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Dimethylsulfoxid, Di(ethylenglycol)ethylether, N,N'-Dimethylformamid, N,N'-Dimethylacetamid, Hexamethylphosphoramid und Tetramethylensulfon oder Gemischen von einem oder mehreren von diesen mit oder ohne ein zweites Lösungsmittel.
Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das erste Lösungsmittel ein polares aprotisches Lösungsmittel darstellt oder umfasst.
Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das erste Lösungsmittel Dimethylsulfoxid darstellt oder umfasst.
Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Base eine anorganische Base darstellt.
Verfahren nach Anspruch 19, wobei die anorganische Base aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid und Bariumhydroxid.
Verfahren nach Anspruch 19 oder 20, wobei die anorganische Base Kaliumhydroxid darstellt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 18, wobei die Base eine organische Base darstellt.
Verfahren nach Anspruch 22, wobei die organische Base aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Natrium- oder Kaliummethoxid, Natrium- oder Kaliumethoxid, Natriumisopropoxid, Natriumcylcohexoxid und quartären Ammonium- oder quartären Phosphoniumhydroxiden oder -alkoxiden.
Verfahren nach Anspruch 23, wobei die quartären Ammonium- oder quartären Phosphoniumhydroxide oder -alkoxide aus Tetra-n-butylammoniumhydroxid, Cetylpyridiniumhydroxid, Benzyltrimethylammoniumethoxid, Tetraethylphosphoniumhydroxid und n-Butyltriethylphosphoniumphenoxid ausgewählt sind.
Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei der Diazomethan-Präkursor eine N-Methyl-N-nitroso-Verbindung oder einen Präkursor davon darstellt.
Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei der Diazomethan-Präkursor mindestens eine Verbindung umfasst, die aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus N-Methyl-N-nitroso-p-toluolsulfonamid, N-Methyl-N-nitrosoharnstoff, N-Nitroso-β-methylaminoisobutylmethylketon, N,N'-Dimethyl-N,N'-dinitrosoterephthalamid, N-[N'-Methyl-N'-nitroso(aminomethyl)]benzamid und 1-Methyl-3-nitro-1-nitrosoguanidin.
Verfahren nach Anspruch 26, wobei der Diazomethan-Präkursor N-Methyl-N-nitroso-p-toluolsulfonamid darstellt.
Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das zweite Lösungsmittel ein polares Lösungsmittel oder ein Gemisch aus einem polaren Lösungsmittel mit einem ersten oder ohne ein erstes Lösungsmittel darstellt.
Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das Verdünnungsgas mindestens ein Gas umfasst, das aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus einem inerten Gas, Kohlendioxid und Luft.
Verfahren nach Anspruch 29, wobei das inerte Gas Stickstoff, Helium oder Argon darstellt.
Verfahren nach Anspruch 30, wobei das Verdünnungsgas Stickstoff ist.
Verfahren nach Anspruch 12, wobei ein stationärer Zustand bei einer Temperatur zwischen 25 °C und 70 °C aufrechterhalten wird.
Verfahren nach Anspruch 32, wobei die Temperatur bei 40 °C gehalten wird.
Verfahren nach Anspruch 2, wobei jedwedes rückständiges Diazomethan im Abstrom in einen Löschbehälter, enthaltend ein Säuremedium, gespeist wird, um es zu zerstören.
Verfahren nach Anspruch 34, wobei der Löschbehälter bei einem pH von 4–6 gehalten wird.
Verfahren nach Anspruch 35, wobei der pH bei pH 5,5 gehalten wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 34 bis 36, wobei die Säure eine anorganische Säure oder eine wässrige Lösung einer organischen Säure darstellt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 34 bis 37, wobei die Säure Essigsäure darstellt.
Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, welches Verfahren in einem Edelstahlreaktionsbehälter durchgeführt wird, umfassend eine Basis mit einer Berstscheibe mit voller Bohrung, die an einen Löschbehälter angeschlossen ist; eine Wärmeübertragungsoberfläche, die an ein Heiz- und/oder Kühlmittel angeschlossen ist; eine Thermosonde; ein Abstromablassventil; Zugabeöffnungen; Öffnungen zum Durchblasen des Verdünnungsgases an der Ober- und Unterseite und eine Gasauslassöffnung.
Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das Diazomethangas in einer nachgeschalteten Reaktion verwendet wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 40, wobei das Diazomethangas gespeichert wird.