ES2238312T3 - Proceso para la preparacion de diazometano. - Google Patents
Proceso para la preparacion de diazometano.Info
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Abstract
Un método continuo para la producción de diazometano, método que comprende las etapas de alimentar un precursor de diazometano disuelto en un primer disolvente y una base disuelta en un segundo disolvente a un reactor en el que reaccionan generando diazometano, y separar con ayuda de un gas diluyente el diazometano resultante en forma de gas exento sustancialmente de disolvente.
Description
Proceso para la preparación de diazometano.
El diazometano (CH_{2}=N=N), conocido también
como azimetileno o diazirina, es un gas muy reactivo, con una amplia
gama de utilidad en síntesis químicas. Reacciona rápidamente con
ácidos carboxílicos formando los correspondientes ésteres de metilo,
generalmente con gran rendimiento, con desprendimiento de nitrógeno
gaseoso. De igual manera el diazometano reacciona con fenoles,
enoles y alcoholes formando metil éteres con el correspondiente
desprendimiento de nitrógeno, dependiendo la velocidad de reacción
de la acidez del sustrato. Otro ejemplo de su uso es la formación de
enlaces carbono-carbono con sustratos tales como
cloruros y anhídridos de ácido. Las propias
\alpha-diazocetonas así formadas son intermedios
útiles. Otros ejemplos son su uso en reacciones de cicloadición con
olefinas formando ciclopropanos y heterociclos nitrogenados.
Igualmente, con diazometano se pueden conseguir fácilmente
alargamiento de la cadena o ampliación del anillo en cetonas y
conversión de cetonas en epóxidos. También otros ejemplos de su uso
incluyen la formación de inhibidores de proteasas víricas. Una serie
de inhibidores de proteasas víricas, incluidos los usados para
combatir el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV), se derivan
de isoésteres de aminoácidos de tres carbonos. Un ejemplo de estos
inhibidores de proteasas víricas es el mesilato de nelfinivir
(Agouron Laboratories). El fragmento crucial de tres carbonos puede
ser construido a partir de un aminoácido funcionalizado de dos
carbonos usando diazometano, de acuerdo con una reacción de
Arndt-Eistert modificada. Este método es
particularmente atractivo puesto que la reacción con diazometano no
compromete la integridad quiral del aminoácido.
El diazometano es un carcinógeno potente,
alergeno y muy venenoso. Sin embargo, el impedimento principal para
su uso es que es muy explosivo. Aunque las propiedades tóxicas del
diazometano pueden ser obviadas por un diseño juicioso de la
instalación y una buena práctica de fabricación, su sensibilidad a
explosiones impone mayores restricciones a su uso.
La bibliografía técnica sobre la síntesis de
diazometano a escala de laboratorio advierte contra el uso de juntas
de cristal esmerilado y se recomiendan juntas de vidrio pulimentadas
al fuego diseñadas específicamente. Aldrich Chemical Company Inc.,
Milwaukee, Wisconsin, Estados Unidos, comercializa un aparato
DIAZALD® "a gran escala" capaz de generar una solución de hasta
300 milimoles de diazometano en dietil éter mediante una reacción en
un solo reactor. Véase T.H. Black, "Preparación y reacciones de
diazometano", Aldrichimica Acta, 16 (1),
3-10
(1983).
(1983).
Una preparación "a gran escala" se describe
en la patente de los Estados Unidos número 5.459.243 de Acevedo,
titulada "Aparato y proceso para la generación a gran escala y
transferencia de diazometano" y concedida el 17 de octubre de
1995. Las reacciones descritas se realizan a escala de 100 milimoles
y generan soluciones diluidas de diazometano en diclorometano.
Un proceso discontinuo para la producción de
diazometano gaseoso se describe en T.H.J. De Boer y H.J. Backer,
"A método nuevo para la preparación de diazometano" [véase
Recueil 73, 229-234 (1954)]. El proceso comprende
introducir una solución de hidróxido potásico en una mezcla de
Carbinol-agua en
p-tolil-sulfonilmetilnitrosamida en
anisol. Se pasa por el aparato una corriente suave de nitrógeno y se
obtiene el diazometano gaseoso desprendido con un rendimiento del
48%. El artículo describe que cuando el diazometano se absorbe
inmediatamente en un exceso de ácido benzoico en éter, el
rendimiento es 63%.
Más recientemente, Chemistry in Industry, 21 de
febrero de 1994, página 122/123, en una carta posterior a una
publicación en la misma revista de fecha 5 de noviembre de 1990,
advierte contra la producción de diazometano gaseoso debido a
riesgos de explosión. Esto está de acuerdo con Berndt Eistert,
"Síntesis de diazometano", que especifica que "el diazometano
gaseoso, incluso diluido con nitrógeno, también puede descomponerse
de manera explosiva, especialmente a temperaturas de 100ºC o
mayores".
Realmente es debido a la naturaleza explosiva del
diazometano gaseoso el que los expertos han tendido hacia la
producción y uso de diazometano en soluciones diluidas.
Aerojet General Corporation ("Aerojet") es
la única compañía hasta la fecha que ha publicado procedimientos
para producir diazometano a escala realmente grande.
Un proceso discontinuo a gran escala para la
producción de soluciones de diazometano se describe en la patente de
los Estados Unidos número 5.817.778 de Aerojet, titulada "Proceso
discontinuo a gran escala para la producción de diazometano" y
concedida el 6 de octubre de 1998, y en la publicación de patente
europea número EP 0 916 649 A1 titulada "Proceso discontinuo a
gran escala para la producción de diazometano" y publicada el 19
de mayo de 1999. Se describen preparaciones de soluciones de
diazometano en dietil éter a escala de 50 a 25.000
moles.
moles.
Un proceso continuo para la producción de
soluciones de diazometano ha sido descrito en la patente de los
Estados Unidos número 5.854.405 de Aerojet, titulada "Proceso
continuo para la producción de diazometano a partir de
N-metil-N-nitrosamina
y a partir de metilurea a través de
N-metil-N-nitrosourea"
y concedida el 24 de diciembre de 1998, y en la
publicación de patente europea número EP 0 916 648 A1
titulada "Proceso continuo para la producción de diazometano" y
publicada el 19 de mayo de 1999. Este procedimiento implica disolver
N-metil-N-nitrosamina
en una mezcla de dos disolventes orgánicos, uno de los cuales es
miscible al menos parcialmente en agua y disuelve la
N-metil-N-nitrosamina
y el otro es uno sustancialmente menos miscible en agua que el
primero y forma una fase distinta con agua y disuelve el
diazometano. Se combina una corriente de esta solución con una
corriente de una base inorgánica acuosa, se deja que sedimenten las
fases orgánica y acuosa después de un tiempo de residencia adecuado
y se separan las fases, recuperándose el diazometano en forma de
solución orgánica. Se especifica que, como todas las etapas del
proceso se pueden realizar en la fase líquida, se evita la formación
de diazometano gaseoso y se reduce o elimina el riesgo de
detonación. Sin embargo, el proceso aísla el diazometano en un
disolvente orgánico inflamable, lo cual supone riesgo de
incendio.
En vista de la versatilidad del diazometano y de
sus riesgos asociados, es deseable un proceso continuo seguro y
eficiente a gran escala que proporcione buenos rendimientos y que
preferiblemente obvie la necesidad de disolventes volátiles e
inflamables, manteniendo al mismo tiempo una cantidad total baja de
diazometano.
Aunque se describirá la invención en relación con
ciertas relaciones preferidas, no se pretende que la invención esté
limitada a las realizaciones particulares. Por el contrario, se
pretende cubrir todas las alternativas definidas por las
reivindicaciones adjuntas.
El solicitante ha determinado experimentalmente
que el límite de explosión inferior (LEI) del diazometano es 3,9%
(el LEI es un límite definido en aire). "Diluyendo" el
diazometano en un gas inerte, como nitrógeno, se incrementa el
límite de explosión a un valor determinado experimentalmente de
14,7% (en el caso de nitrógeno), lo cual permite operar con
seguridad a concentraciones mayores de diazometano.
De acuerdo con la presente invención se
proporciona un método continuo para la producción de diazometano,
método que comprende las etapas de alimentar un precursor de
diazometano disuelto en un primer disolvente y una base disuelta en
un segundo disolvente a un reactor en el que reaccionan generando
diazometano, y separar con ayuda de un gas diluyente el diazometano
resultante en forma de gas exento sustancialmente de disolvente.
Para mantener una operación en régimen
estacionario, se separa la corriente residual resultante. La
corriente residual puede comprender reaccionantes que no han
reaccionado, subproductos de la reacción, disolventes y diazometano
residual que permanece en solución.
Preferiblemente el precursor de diazometano y la
base se alimentan juntos al reactor en forma de una corriente
continua y el diazometano gaseoso y la corriente residual resultante
se separan del reactor de un modo continuo. Alternativamente, el
precursor de diazometano y la base se pueden alimentar al reactor en
forma de corrientes intermitentes o por impulsos y el diazometano
gaseoso y la corriente residual se pueden separar del reactor en
forma de corrientes intermitentes o por impulsos.
Preferiblemente el precursor de diazometano se
disuelve en un primer disolvente y la base se disuelve en un segundo
disolvente.
Sin embargo, es posible alimentar la base al
reactor en forma sólida y/o seleccionar un precursor de diazometano
líquido con lo que se obvia la necesidad de uno o más del primer y
segundo disolventes.
También en otra realización, el primer disolvente
y el segundo disolvente son uno solo y el mismo disolvente o una
mezcla del primer y segundo disolventes.
Preferiblemente la generación y separación de
diazometano gaseoso se ayuda/realiza usando un gas diluyente de
burbujeo, que puede ser introducido por arriba (superficie superior)
y/o por abajo (superficie inferior) de la mezcla de reacción. Un gas
diluyente burbujeado por la superficie inferior ayuda al mezclado de
la mezcla de reacción y ayuda a desplazar de la mezcla de reacción
el diazometano gaseoso. Un gas diluyente burbujeado por la
superficie superior ayuda a desplazar el diazometano gaseoso. Ambos
burbujeos (por la superficie superior y por la superficie inferior)
actúan como diluyentes y se ajustan para conseguir las condiciones
operativas deseadas.
Preferiblemente, los caudales del gas diluyente
de burbujeo son tales que la concentración de diazometano gaseoso se
mantiene por debajo del límite de explosión del diazometano en el
citado gas diluyente de burbujeo.
Cuando el gas diluyente de burbujeo es nitrógeno,
la concentración de diazometano en nitrógeno se mantiene
preferiblemente por debajo de 14,7%.
Preferiblemente se hace reaccionar en continuo el
diazometano generado (y desplazado por el gas diluyente de burbujeo)
con el sustrato pretendido a una velocidad que minimiza la cantidad
de diazometano en el sistema de reacción.
Controlando la temperatura de la reacción y
controlando los caudales de uno o más de:
el precursor de diazometano,
la base,
el gas diluyente de burbujeo y
la corriente residual
se puede conseguir una operación en
régimen estacionario a un conjunto dado de condiciones de reacción.
Manteniendo la concentración relativa de los reaccionantes a un
régimen estacionario, se pueden obtener rendimientos altos y
diazometano de gran
pureza.
Las condiciones óptimas del régimen estacionario
son principalmente función de la velocidad de adición de los
reaccionantes (y de los respectivos disolventes usados para
introducir aquellos al reactor), de sus respectivas concentraciones
en el reactor, de la velocidad a la que se alimenta al reactor el
gas diluyente de burbujeo, de la temperatura de reacción y de la
velocidad a la que se separan la corriente residual y el diazometano
gaseoso.
Siguiendo la concentración del diazometano
gaseoso resultante, se puede controlar el proceso para conseguir las
condiciones operativas deseadas, por ejemplo, controlando uno o más
de los factores que afectan al régimen estacionario, para optimizar
la producción y mantener un funcionamiento sin riesgos.
En la mayoría de los casos, la relación de base a
precursor de diazometano se mantiene, por ejemplo, en un valor de
1,0:1 a 1,5:1 equivalentes molares.
Más preferiblemente, la relación de base a
precursor de diazometano se mantiene en un valor de 1,1:1 a 1,4:1
equivalentes molares, y lo más preferiblemente en 1,2:1 equivalentes
molares.
Preferiblemente, el precursor de diazometano es
un compuesto
N-metil-N-nitroso o
un precursor de éste.
Los compuestos
N-metil-N-nitrosos
preferidos se seleccionan del grupo formado por
N-metil-N-nitroso-p-toluenosulfonamida,
N-metil-N-nitrosourea,
N-nitroso-\beta-metilaminoisubutil
metil cetona,
N,N'-dimetil-N,N'-dinitrosotereftal-amida,
N-[N'-metil-N'-nitroso(aminometil)]benzamida
y
1-metil-3-nitro-1-nitroso-guanadina.
El precursor de diazometano preferido es
N-metil-N-nitroso-p-toluenosul-fonamida.
Preferiblemente el primer disolvente se
selecciona de modo que:
- (i)
- sea no volátil, esto es, tenga una presión de vapor baja,
- (ii)
- tenga un punto de ebullición alto,
- (iii)
- sea no inflamable y
- (iv)
- sea soluble en agua.
Por "no volátil", se prefiere que la presión
de vapor sea inferior a 666,61 Pa a 25ºC y, lo más preferiblemente,
inferior a 133,32 Pa a 20ºC.
Por "punto de ebullición alto", se prefiere
que el punto de ebullición sea mayor que 95ºC y, lo más
preferiblemente, mayor que 150ºC.
Por "no inflamable", se prefiere que el
punto de inflamación [definido de acuerdo con las regulaciones
británicas de productos químicos (Información de riesgos de envasado
& suministro) de 1994] sea mayor que 55ºC.
Los primeros disolventes preferidos se muestran
en la siguiente tabla, que da adicionalmente sus puntos de
inflamación, puntos de ebullición y presiones de vapor.
\vskip1.000000\baselineskip
Estos disolventes se pueden usar solos o en forma
de mezclas de uno o más de ellos con o sin un segundo
disolvente.
El primer disolvente más preferido es dimetil
sulfóxido.
La base puede ser una base inorgánica o una base
orgánica.
Las bases preferidas son bases inorgánicas como,
por ejemplo, hidróxido sódico, potásico o bárico.
Las bases orgánicas adecuadas incluyen, por
ejemplo, metóxido sódico y potásico, etóxido sódico y potásico,
isopropóxido sódico, ciclohexóxido sódico e hidróxidos o alcóxidos
de amonio cuaternario o de fosfonio cuaternario, como hidróxido de
tetra-n-butilamonio, hidróxido de
cetilpiridinio, etóxido de benciltrimetilamonio, hidróxido de
tetraetilfosfonio y fenóxido de
n-butiltrietil-fosfonio.
El segundo disolvente es preferiblemente un
disolvente polar, lo más preferiblemente agua o una mezcla de
disolventes polares con o sin un primer disolvente.
En algunos casos, el primer y el segundo
disolventes son un mismo disolvente o una mezcla del primer y el
segundo disolventes.
El gas diluyente de burbujeo puede ser cualquier
gas adecuado que desplace o efectúe la separación del diazometano
resultante de la mezcla de reacción. Ejemplos incluyen nitrógeno,
helio, argón, dióxido de carbono y aire. Se prefieren gases inertes
y el más preferido es nitrógeno.
Preferiblemente la temperatura de reacción se
mantiene entre 25 y 70ºC, lo más preferiblemente a 40ºC.
El diazometano residual que permanezca en la
mezcla de reacción y no se separe como gas se destruye pasando la
corriente residual a un depósito de enfriamiento rápido que contiene
un medio ácido. Preferiblemente la corriente residual es una
corriente residual acuosa de una sola fase.
El pH del medio ácido es preferiblemente entre 4
y 6, lo más preferiblemente 5,5. El ácido preferido es ácido acético
aunque se puede usar cualquier ácido inorgánico u orgánico
adecuado.
El régimen estacionario se controla por
referencia al rendimiento y pureza del diazometano gaseoso
resultante y su concentración en el gas diluyente.
La invención, y más particularmente la selección
de características preferidas, resuelve una serie de problemas o
inconvenientes asociados con los procesos conocidos a gran escala de
producción de diazometano. Algunos de los problemas y/o
inconvenientes asociados con dichos procesos son los siguientes:
- -
- emplean generalmente disolventes inflamables o muy inflamables.
- -
- emplean disolventes muy volátiles,
- -
- requieren una cantidad relativamente grande de diazometano,
- -
- requieren generalmente condensar la corriente gaseosa de diazometano/disolvente,
- -
- son bifásicos y requieren un mezclado eficiente y la separación posterior por destilación o separación de fases, y
- -
- generan soluciones de diazometano, lo cual puede limitar la flexibilidad de las reacciones químicas corriente abajo.
El proceso discontinuo requiere agitación
mecánica con el riesgo asociado de puntos calientes, pérdidas por
las empaquetaduras del agitador y uso de un catalizador de
transferencia de fases para conseguir mejores rendimientos.
Los beneficios del método de la invención y más
particularmente las características preferidas de la invención son
los siguientes:
- -
- el diazometano se genera rápidamente y se separa y se hace reaccionar en continuo en reacciones químicas corriente abajo. Por lo tanto, el proceso opera con una cantidad muy baja de diazometano, minimizando el riesgo principal de explosiones, y
- -
- el diazometano así generado está exento sustancialmente de disolventes, humedad y otros contaminantes. No es necesario un secado adicional de la corriente gaseosa de diazometano. El rendimiento y pureza del diazometano generado son muy altos y, al estar exento sustancialmente de disolventes y contaminantes, permite el uso flexible en reacciones químicas corriente abajo.
Los disolventes preferidos usados en el proceso
son no volátiles, tienen presiones de vapor bajas y puntos de
ebullición altos y son no inflamables y solubles en agua. Por lo
tanto se minimizan las problemas medioambientales derivados del
proceso.
Los disolventes usados se eligen para asegurar
una alta solubilidad del precursor de diazometano, minimizando al
mismo tiempo la concentración de diazometano en solución.
El sistema de reacción es un sistema homogéneo de
una sola fase. Por lo tanto, la generación de diazometano es
extremadamente rápida sin necesidad de catalizadores y el
rendimiento de diazometano es superior al 90%.
El diazometano se genera en un reactor de diseño
básico. El reactor es una unidad dedicada que no requiere agitación
mecánica y no tiene partes móviles.
Los reaccionantes pueden ser alimentados al
reactor juntos de modo continuo. Las velocidades de adición se
pueden controlar con precisión permitiendo conseguir rápidamente y
mantener una operación en régimen estacionario a la concentración de
diazometano deseada.
El diazometano generado se "separa" en
continuo del reactor burbujeando un gas diluyente por la superficie
superior y/o por la superficie inferior. Controlando el caudal del
gas diluyente de burbujeo, se puede optimizar el rendimiento de
diazometano.
Siguiendo en continuo, en tiempo real, la
generación, concentración y uso de diazometano se puede conseguir un
buen control del proceso de régimen estacionario.
El proceso es muy flexible y muy aplicable a
aumento de escala. Las corrientes residuales se hacen en continuo
exentas de diazometano por aplicación de un ácido acuoso. La
corriente residual tratada es una fase única homogénea y todos los
componentes son solubles.
Se describirá ahora la invención con más detalle
por medio de un ejemplo sólo con referencia a la figura, que es un
diagrama esquemático de un proceso de la invención y del método
resumido a continuación.
Con referencia al diagrama esquemático, se cargó
un depósito de alimentación con una solución de hidróxido potásico
del 15% (peso/peso). Se cargó un segundo depósito de
alimentación con una solución de 22,1% (peso/peso) de
N-metil-N-nitroso-p-toluenosulfonamida
en dimetil sulfóxido. Ambos depósitos estaban conectados mediante
bombas y/o depósitos de alimentación a presión a caudalímetros de
líquidos. Se proporciona un control completo de instrumentación de
las alimentaciones, nivel/presión, temperatura y análisis en línea.
Preferiblemente las superficies interiores del reactor están
pulimentadas para minimizar problemas de superficies rugosas. El
sistema de reacción ha sido diseñado específicamente para promover
flujo laminar. El caudal de hidróxido potásico se reguló a 1,00
kg/h, que corresponde a un caudal molar de hidróxido potásico de
2,67 mol/h. El caudal de la solución de
N-metil-N-nitroso-p-toluenosulfonamida
se reguló a 2,15 kg/h, que corresponde a un caudal molar de
N-metil-N-nitroso-p-toluenosulfonamida
de 2,22 mol/h. Se alimentó nitrógeno por la superficie inferior y
por la superficie superior a través de dos controladores de caudal
másico. El caudal por la superficie inferior se reguló a 0,98 l/min
y el caudal por la superficie superior se reguló a 6,7 l/min. El
comienzo de la reacción de diazometano originó que subiera la
temperatura de la mezcla de reacción por lo que se aplicó
refrigeración para mantener la temperatura de reacción al valor
deseado de 40ºC. Se siguió en continuo la corriente de
diazometano/nitrógeno para asegurar que la concentración de
diazometano en la fase gaseosa se mantenía constante y por debajo
del límite de explosión. Los caudales de nitrógeno burbujeado por la
superficie superior y por la superficie inferior, hidróxido
potásico/agua y
N-metil-N-nitroso-p-toluenosulfonamida/dimetil
sulfóxido se ajustaron para mantener la concentración de diazometano
en 10%. Típicamente, por lo menos el 96% del diazometano producido
se separa en la fase gaseosa.
El diazometano generado se separó en el burbujeo
del gas diluyente y se hizo reaccionar en continuo en reacciones
químicas posteriores corriente abajo para minimizar la cantidad de
diazometano en el sistema de reacción. El reactor se drenó en
continuo para conseguir un nivel constante de la mezcla de
reaccionantes y mantener una operación de régimen estacionario. La
corriente residual que puede contener niveles residuales de
diazometano se enfrió rápidamente en un depósito que contenía un
ácido acuoso del 80%. El pH del depósito se mantuvo a 5,5. La
corriente residual procedente del reactor contiene típicamente 4% de
diazometano residual. Este procedimiento permite producir 90 a 93
gramos de diazometano por hora. La cantidad máxima de diazometano es
en todo momento 0,11 g.
El sistema anterior de reacción puede producir
652 kg de diazometano por año, con una utilización del 80%.
Incrementando los respectivos caudales y ajustando el volumen del
reactor, el sistema puede generar diazometano a un caudal de
5-10 kilogramos por hora (o 40 a 80 toneladas
métricas por año) manteniendo la cantidad de diazometano en el
sistema de reacción por debajo de 100 g.
Claims (41)
1. Un método continuo para la producción de
diazometano, método que comprende las etapas de alimentar un
precursor de diazometano disuelto en un primer disolvente y una base
disuelta en un segundo disolvente a un reactor en el que reaccionan
generando diazometano, y separar con ayuda de un gas diluyente el
diazometano resultante en forma de gas exento sustancialmente de
disolvente.
2. Un método de acuerdo con la reivindicación 1,
que comprende además separar una corriente residual.
3. Un método de acuerdo con la reivindicación 1 ó
2, en el que el precursor de diazometano y la base se alimentan
juntos al reactor y el diazometano gaseoso y la corriente residual
se separan del reactor en forma de una corriente continua.
4. Un método de acuerdo con la reivindicación 1 ó
2, en el que el precursor de diazometano y/o la base se alimentan al
reactor y/o el diazometano gaseoso y/o la corriente residual se
separan del reactor en forma de corrientes intermitentes o por
impulsos.
5. Un método de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que el primer y el segundo disolventes
son uno solo y el mismo disolvente o una mezcla del primer y segundo
disolventes.
6. Un método de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que el gas diluyente es un gas
diluyente de burbujeo.
7. Un método de acuerdo con la reivindicación 6,
en el que el gas diluyente de burbujeo se introduce por encima de la
mezcla de reacción.
8. Un método de acuerdo con la reivindicación 6,
en el que el gas diluyente de burbujeo se introduce por debajo de la
mezcla de reacción.
9. Un método de acuerdo con la reivindicación 6,
en el que el gas diluyente de burbujeo se introduce por encima y por
debajo de la mezcla de reacción.
10. Un método de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 6 a 9, en el que la concentración de diazometano
gaseoso se mantiene por debajo del límite de explosión del
diazometano en el citado gas diluyente de burbujeo.
11. Un método de acuerdo con la reivindicación
10, en el que el gas diluyente de burbujeo es nitrógeno y la
concentración de diazometano gaseoso en nitrógeno se mantiene por
debajo de 14,7%.
12. Un método de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que se mantiene un régimen
estacionario controlando el caudal de alimentación de uno o más del
precursor de diazometano y la base y el caudal de separación de uno
o más del diazometano gaseoso resultante y la corriente residual y/o
controlando la temperatura.
13. Un método de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que la base y el precursor de
diazometano se mantienen en el reactor en una relación de 1,0:1 a
1,5:1 equivalentes molares de base a precursor de diazometano.
14. Un método de acuerdo con la reivindicación
13, en el que la relación se mantiene en 1,2:1 equivalentes
molares.
15. Un método de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que el diazometano gaseoso es
sustancialmente insoluble en el primer y segundo disolventes.
16. Un método de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que el primer disolvente se
selecciona del grupo formado por dimetil sulfóxido, etil éter de
dietilenglicol, N,N'-dimetilformamida,
N,N'-dimetilacetamida, hexametilfosfamida y
tetrametilensulfona o mezclas de uno o más de estos con o sin un
segundo disolvente.
17. Un método de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que el primer disolvente es o
comprende un disolvente aprótico polar.
18. Un método de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que el primer disolvente es o
comprende dimetil sulfóxido.
19. Un método de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que la base es una base
inorgánica.
20. Un método de acuerdo con la reivindicación
19, en el que la base inorgánica se selecciona del grupo formado por
hidróxido potásico, hidróxido sódico e hidróxido bárico.
21. Un método de acuerdo con la reivindicación 19
ó 20, en el que la base inorgánica es hidróxido potásico.
22. Un método de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 18, en el que la base es una base orgánica.
23. Un método de acuerdo con la reivindicación
22, en el que la base orgánica se selecciona del grupo formado por
metóxido sódico o potásico, etóxido sódico o potásico, isopropóxido
sódico, ciclohexóxido sódico e hidróxidos o alcóxidos de amono
cuaternario o de fosfonio cuaternario.
24. Un método de acuerdo con la reivindicación
23, en el que los hidróxidos o alcóxidos de amonio cuaternario o de
fosfonio cuaternario se seleccionan de hidróxido de
tetra-n-butilamonio, hidróxido de
cetilpiridinio, etóxido de benciltrimetilamonio, hidróxido de
tetraetilfosfonio y fenóxido de
n-butiltrietil-fosfonio.
25. Un método de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que el precursor de diazometano
es un compuesto
N-metil-N-nitroso o
un precursor de éste.
26. Un método de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que el precursor de diazometano
comprende por lo menos un compuesto seleccionado del grupo
formado por
N-metil-N-nitroso-p-toluenosulfonamida,
N-metil-N-nitrosourea,
N-nitroso-\beta-metilaminoisobutil
metil cetona,
N,N'-dimetil-N,N'-dinitrosotereftalamida,
N-[N'-metil-N'-nitroso(aminometil)]benzamida
y
1-metil-3-nitro-1-nitrosoguanadina.
27. Un método de acuerdo con la reivindicación
26, en el que el precursor de diazometano es
N-metil-N-nitroso-p-toluenosulfonamida.
28. Un método de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que el segundo disolvente es un
disolvente polar o una mezcla de un disolvente polar con o sin un
primer disolvente.
29. Un método de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que el gas diluyente comprende
por lo menos un gas seleccionado del grupo formado por un gas
inerte, dióxido de carbono y aire.
30. Un método de acuerdo con la reivindicación
29, en el que el gas inerte es nitrógeno, helio o argón.
31. Un método de acuerdo con la reivindicación
30, en el que el gas diluyente es nitrógeno.
32. Un método de acuerdo con la reivindicación
12, en el que se mantiene un régimen estacionario a una temperatura
entre 25 y 70ºC.
33. Un método de acuerdo con la reivindicación
32, en el que la temperatura se mantiene a 40ºC.
34. Un método de acuerdo con la reivindicación 2,
en el que el diazometano residual presente en la corriente residual
se alimenta a un depósito de enfriamiento rápido que contiene un
medio ácido para destruirlo.
35. Un método de acuerdo con la reivindicación
34, en el que el depósito de enfriamiento rápido se mantiene a un pH
de 4-6.
36. Un método de acuerdo con la reivindicación
35, en el que el pH se mantiene a 5,5.
37. Un método de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 34 a 36, en el que el ácido es un ácido inorgánico
o una solución acuosa de un ácido orgánico.
38. Un método de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 34 a 37, en el que el ácido es ácido acético.
39. Un método de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, método que se realiza en un reactor de
acero inoxidable que comprende una base que tiene un disco de
seguridad de velocidad máxima conectado a un depósito de
enfriamiento, una superficie de transferencia de calor conectada a
medios de calentamiento y/o enfriamiento, una sonda térmica,
orificios de adición, orificios de burbujeo del gas diluyente por la
superficie superior y por la superficie inferior y un orificio de
salida de gas.
40. Un método de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que el diazometano gaseoso se
usa en una reacción corriente abajo.
41. Un método de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 40, en el que el diazometano gaseoso se
almacena.
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