DE4443890A1 - Verwendung von substituierten Cyclohex-4-en-carbonsäuren und deren Derivaten als Arzneimittel und neue Stoffe - Google Patents

Verwendung von substituierten Cyclohex-4-en-carbonsäuren und deren Derivaten als Arzneimittel und neue Stoffe

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DE4443890A1
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Michael Dr Matzke
Joachim Dr Mittendorf
Axel Dr Schmidt
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von substituierten Cyclohex-4- en-carbonsäuren und deren Derivaten als antimicrobielle Arzneimittel, neue Stoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung, insbesondere als antimykotische Arzneimittel.
3-Cyclohexen-6-amino-1-carbonsäure und deren Derivate sind aus einigen Publika­ tionen über massenspektroskopische und stereochemische Untersuchungen bekannt [vgl. Rapid. Commun. Mass Spectrom. 7 (12), 1121-5, 1993; Tetrahedron, 41(7), 1353-65, 1985; Magn. Reson. Chem. 27 (10), 959-63, 1989; Tetrahedron 48 (23), 4949-56, 1992; Pharmazie 45 (2), 109-110, 1990].
Außerdem sind unsubstituierte 3-Cyclohexen-amino-1-carbonsäureester und deren Derivate als chirale Synthone in enantioselektiven Synthesen beschrieben [vgl. bei­ spielsweise Chem. Pharm. Bull., 38(2), 350-4, 1990].
Ferner ist die Verbindung 3-Cyclohexen-1-aminium, 6-(methoxycarbonyl)- N,N,N,4-tetramethyl-trans-, tetrafluoroborate(1-) als Zwischenprodukt einer Diels- Alder-Reaktion beschrieben [vgl. J. Org. Chem. 1985, 50, S. 440-441, 1985].
Es wurde nun gefunden, daß die substituierten Cyclohex-4-en-carbonsäuren und deren Derivate der allgemeinen Formel (I),
in welcher
R¹ für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht,
R² für Wasserstoff geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Koh­ lenstoffatomen, oder für eine Aminoschutzgruppe steht,
R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Halogen oder für eine Gruppe der Formel -SiR⁹R¹⁰R¹¹ stehen,
worin
R⁹, R¹⁰ und R¹¹ gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten,
oder
R³ und R⁷ gemeinsam einen Rest der Formel -(CH₂)a ausbilden,
worin
a eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet
und deren Salze,
überraschenderweise eine antimikrobielle, insbesondere eine starke antimykotische Wirkung besitzen und somit geeignet sind zur Verwendung bei der Prophylaxe und Chemotherapie von lokalen und systemischen Infektionen.
Die erfindungsgemäßen Stoffe können auch als Salze vorliegen. Im Rahmen der Erfindung sind physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt.
Physiologisch unbedenkliche Salze können Salze der erfindungsgemäßen Verbin­ dungen mit anorganischen oder organischen Säuren sein. Bevorzugt werden Salze mit anorganischen Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, oder Salze mit organischen Carbon- oder Sulfonsäuren wie beispielsweise Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Benzoesäure, oder Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Phenylsulfonsäure, Toluolsulfonsäure oder Naphthalindisulfon­ säure.
Salze im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind außerdem Salze der einwertigen Metalle wie Alkalimetalle und die Ammoniumsalze. Bevorzugt werden Natrium-, Kalium- und Ammoniumsalze.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in verschiedenen stereochemischen Formen auftreten, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Dia­ stereomere) verhalten. Die Erfindung betrifft sowohl die Antipoden als auch die Racemformen sowie die Diastereomerengemische. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheit­ lichen Bestandteile trennen.
Aminoschutzgruppe im Rahmen der Erfindung sind die üblichen in der Peptid- Chemie verwendeten Aminoschutzgruppen.
Hierzu gehören bevorzugt: Benzyloxycarbonyl, 3,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 3,5-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 2,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-Methoxy­ benzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, 2-Nitrobenzyloxycarbonyl, 2-Nitro- 4,5-dimethoxybenzyloxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxy­ carbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, tert.Butoxy­ carbonyl, Allyloxycarbonyl, Vinyloxycarbonyl, 2-Nitrobenzyloxycarbonyl, 3,4,5- Trimethoxybenzyloxycarbonyl, Cyclohexoxycarbonyl, 1,1-Dimethylethoxycarbonyl, Adamantylcarbonyl, Phthaloyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlor-tert­ butoxycarbonyl, Menthyloxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, 4-Nitrophenoxycarbonyl, Fluorenyl-9-methoxycarbonyl, Formyl, Acetyl, Propionyl, Pivaloyl, 2-Chloracetyl, 2-Bromacetyl, 2,2,2-Trifluoracetyl, 2,2,2-Trichloracetyl, Benzoyl, 4-Chlorbenzoyl, 4-Brombenzoyl, 4-Nitrobenzoyl, Phthalimido, Isovaleroyl oder Benzyloxy­ methylen, 4-Nitrobenzyl, 2,4-Dinitrobenzyl oder 4-Nitrophenyl.
Bevorzugt werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) verwendet,
in welcher
R¹ für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht,
R² für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, oder für tert.-Butoxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl steht,
R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor oder für eine Gruppe der Formel -SiR⁹R¹⁰R¹¹ stehen,
worin
R⁹, R¹⁰ und R¹¹ gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten,
oder
R³ und R⁷ gemeinsam einen Rest der Formel -(CH₂)a ausbilden,
worin
a eine Zahl 2 oder 3 bedeutet
und deren Salze,
bei der Prophylaxe und Chemotherapie von lokalen und systemischen Infektionen.
Besonders bevorzugt werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) verwendet,
in welcher
R¹ für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen steht,
R² für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen, oder für tert.-Butoxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl steht,
R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor oder für eine Gruppe der Formel -SiR⁹R¹⁰R¹¹ stehen,
worin
R⁹, R¹⁰ und R¹¹ gleich oder verschieden sind und Methyl, Ethyl oder Phenyl bedeuten,
oder
R³ und R⁷ gemeinsam einen Rest der Formel -(CH₂)a ausbilden,
worin
a eine Zahl 2 oder 3 bedeutet
und deren Salze,
bei der Prophylaxe und Chemotherapie von lokalen und systemischen Infektionen.
Die Erfindung betrifft außerdem neue Stoffe der allgemeinen Formel (Ia)
in welcher
R¹′ für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht,
R²′ für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, oder für eine Aminoschutzgruppe steht,
R³′, R⁴′, R⁵′, R⁶′, R⁷′ und R⁸′ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Halogen oder für eine Gruppe der Formel -SiR⁹′R¹⁰′R¹¹′ stehen,
worin
R⁹′, R¹⁰′ und R¹¹′ gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten,
oder
R³′, und R⁷′, gemeinsam einen Rest der Formel -(CH₂)a′ ausbilden,
worin
a′ eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet
und deren Salze,
mit der Ausnahme von 3-Cyclohexen-1-aminium, 6-(methoxycarbonyl)-N,N,N,3- und N,N,N,4-tetramethyl-, trans-, tetrafluoroborate (1-),
und mit der Maßgabe, daß, auch im Fall von R³/R⁷ = (CH₂)a, stets einer der Substituenten R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ und/oder R⁸ nicht für Wasserstoff stehen darf.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können hergestellt werden,
indem man
[A] Tetrahydrophthalsäureanhydride der allgemeinen Formel (II)
in welcher
R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶ und R¹⁷ den oben aufgeführten Bedeutungsumfang von R³/R³′, R⁴/R⁴′, R⁵/R⁵′, R⁶/R⁶′, R⁷/R⁷′ und R⁸/R⁸′ umfassen,
zunächst durch Umsetzung mit (C₁-C₄)-Trialkylsilylaziden der allgemeinen Formel (III)
N₃-SiR¹⁸R¹⁹R²⁰ (III)
in welcher
R¹⁸, R¹⁹ und R²⁰ gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
in inerten Lösemitteln in die Isocyanate der allgemeinen Formel (IV)
in welcher
R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R⁸, R¹⁹ und R²⁰ die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt,
und abschließend in inerten Lösemitteln mit Säuren versetzt,
oder
[B] Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
in welcher
R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R⁶ und R¹⁷ die oben angegebene Bedeutung haben
und
R²¹ für C₁-C₄-Alkyl steht,
zunächst durch Umsetzung mit Phosphorsäurediphenylesterazid in die Isocyanate der allgemeinen Formel (IVa)
in welcher
R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷ und R²¹ die oben angegebene Bedeutung haben,
in inerten Lösemitteln und in Anwesenheit einer Base überführt und in einem zweiten Schritt wie unter [A] beschrieben mit Säuren versetzt,
oder
[C] Phthalimide der allgemeinen Formel (VI)
in welcher
R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶ und R¹⁷ die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Basen und den entsprechenden Hypochloritlösungen, vorzugsweise KOH/Kaliumhypochlorit und Pyrokohlensäureestern der allgemeinen Formel (VII)
in welcher
X und Y gleich oder verschieden sind und für einen der oben unter R²/R²′ aufgeführten Aminoschutzgruppenreste, vorzugsweise tert.Butoxycarbonyl stehen,
umsetzt,
und im Fall der Säuren die Ester verseift,
und im Fall, daß R²/R²′ für eine Aminoschutzgruppe steht, diese, ausgehend von der freien Aminofunktion in Anwesenheit einer Base nach üblichen Methoden einführt,
und im Fall der freien Aminfunktion die Schutzgruppe nach bekannten Methoden abspaltet,
und gegebenenfalls auf jeder der oben aufgeführten Stufe die Substituenten R¹² R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶ und R¹⁷ nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Alkylierung derivatisiert oder einführt.
Die erfindungsgemäßen Verfahren können durch folgende Formelschemata bei­ spielhaft erläutert werden:
Als Lösemittel eignen sich für die einzelnen Verfahrensschritte im allgemeinen die üblichen inerten Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt organische Lösemittel wie Ether z. B. Diethylether, Glykolmono- oder -dimethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, p-Kresol, Toluol, Xylol, Cyclohexan oder Erdölfraktionen oder Alkohole, wie beispielsweise Methanol, Ethanol, Butanol, tert.Butanol, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, oder Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethyl­ phosphorsäuretriamid, Essigester, Pyridin, Triethylamin oder Picolin. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel, gegebenenfalls auch mit Wasser, zu verwenden.
Bevorzugt sind für beide Schritte des Verfahrens [A] Ether, insbesondere Dioxan; für das Verfahren [B] eignen sich bevorzugt Alkohole, insbesondere tert. Butylat oder Butanol.
Als Basen für einzelne Reaktionsschritte eignen sich die üblichen basischen Ver­ bindungen. Hierzu gehören Alkali- oder Erdalkalihydroxide, wie beispielsweise Kalium- und Natriumhydroxid, Pyridin, Triethylamin, Diisopropylamin oder N- Methylpiperidin, oder bicyclische Amidine wie Diazabicyclo[2,2,3]octan, 1,5- Diazabicyclo[3,4,0]-nonene-5 (DBN) oder 1,5-Diazabicyclo[3,4,0]undecene-5 (DBU). Bevorzugt sind für das Verfahren [A] Diisopropylamin, DABCO und Dizabicylco[2,2,3]octan. Bevorzugt sind Triethylamin für das Verfahren [B] und Kaliumhydroxid für das Verfahren [C].
Im allgemeinen wird bei Normaldruck gearbeitet. Es ist aber auch möglich, das Verfahren bei Unterdruck oder bei Überdruck durchzuführen (z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).
Bei der Umsetzung mit Säuren oder Basen werden diese im allgemeinen in einer Menge von 1 bis 3 mol, bevorzugt von 1 bis 1,5 mol jeweils bezogen auf 1 mol der Verbindungen der allgemeinen Formeln (IV), (IVa) und (VI) eingesetzt. Besonders bevorzugt verwendet man molare Mengen der Reaktanden.
Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen wird der 1. Schritt des Verfahrens [A] zwischen 50°C und 80°C, bevorzugt bei 80°C durchgeführt; der 2. Schritt wird zwischen 0°C und +80°C, bevorzugt von Raumtemperatur bis 60°C durchgeführt. Das Verfahren [B] erfolgt im allgemeinen zwischen +50°C bis +110°C, bevorzugt bei der Rückflußtem­ peratur des entsprechenden Lösemittels. Das Verfahren [C] wird zwischen -15°C und Raumtemperatur, bevorzugt von -10°C bis Raumtemperatur durchgeführt.
Die Einführung einer Aminoschutzgruppe erfolgt nach denen in der Peptidchemie üblichen Methoden, indem man beispielsweise ausgehend von dem freien Amin in Anwesenheit einer der oben aufgeführten Basen den Schutzgruppenrest beispiels­ weise in Form des Anhydrids oder im Sinne einer üblichen Substitutionsreaktion einführt.
Die Verseifung der Carbonsäureester erfolgt nach üblichen Methoden, indem man die Ester in inerten Lösemitteln mit üblichen Basen behandelt, wobei die zunächst entstehenden Salze durch Behandeln mit Säure in die freien Carbonsäuren über­ führt werden können.
Die Verseifung der Carbonsäureester kann ebenso mit einer der oben aufgeführten Säuren durchgeführt werden.
Als Basen eignen sich für die Verseifung die üblichen anorganischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide oder Erdalkalihydroxide wie beispiels­ weise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, oder Alkalicar­ bonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat, oder Alkalialkoholate wie Natriummethanolat, Natriumethanolat, Kaliummethanonat, Kaliumethanolat oder Kalium-tert.butanolat. Besonders bevorzugt werden Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid eingesetzt.
Als Lösemittel eignen sich für die Verseifung Wasser oder die für die Verseifung üblichen organischen Lösemittel. Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie Metha­ nol, Ethanol, Propanol, Isopropanol oder Butanol, oder Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Besonders bevorzugt werden Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol verwendet. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen.
Die Verseifung wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +100°C, bevorzugt von +20°C bis +80°C durchgeführt.
Im allgemeinen wird die Verseifung bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, bei Unterdruck oder bei Überdruck zu arbeiten (z. B. von 0,5 bis 5 bar).
Bei der Durchführung der Verseifung wird die Base oder die Säure im allge­ meinen in einer Menge von 1 bis 3 mol, bevorzugt von 1 bis 1,5 mol bezogen auf 1 mol des Esters eingesetzt. Besonders bevorzugt verwendet man molare Mengen der Reaktanden.
Bei der Durchführung der Reaktion entstehen im ersten Schritt die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen als Zwischenprodukte, die isoliert werden können. Die erfindungsgemäßen Säuren erhält man durch Behandeln der Salze mit üblichen anorganischen Säuren. Hierzu gehören bevorzugt Mineralsäuren wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure. Es hat sich bei der Herstellung der Carbonsäuren als vorteilhaft erwiesen, die basische Reaktionsmischung der Verseifung in einem zweiten Schritt ohne Isolierung der Salze anzusäuern. Die Säuren können dann in üblicher Weise isoliert werden.
Die Veresterung erfolgt durch Umsetzung der jeweiligen Carbonsäure, gegebe­ nenfalls unter vorgeschalteter Aktivierung nach üblichen Methoden, mit dem entsprechenden Alkohol, der gleichzeitig als Lösemittel fungiert.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (III) und (VII) sind bekannt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (IV) und (IVa) sind teilweise bekannt oder neu und können dann beispielsweise wie oben beschrieben hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind teilweise bekannt oder neu und können dann beispielsweise hergestellt werden, indem man Maleinsäure­ anhydrid und Isopropen oder Derivate in Anwesenheit von 4-tert.Butoxycatechol in einem der oben aufgeführten Lösemitteln, vorzugsweise Toluol in einem Temperaturbereich von 0°C bis 60°C, vorzugsweise 0°C bis 30°C und unter Normaldruck herstellt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (V) sind teilweise bekannt oder neu und können beispielsweise hergestellt werden, indem man Tetrahydrophthal­ säureanhydride der allgemeinen Formel (II) in Abhängigkeit des Substituenten R²¹ mit einem der oben aufgeführten Alkoholen zum Rückfluß erhitzt.
Die Phthalimide der allgemeinen Formel (VI) sind bekannt oder neu und können dann beispielsweise durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) mit Ammoniak in einem der oben aufgeführten Ether oder deren Gemische, vorzugsweise Diethylether/Dioxan bei Raumtemperatur und Normaldruck herge­ stellt werden.
Die vorstehenden Herstellungsverfahren sind lediglich zur Verdeutlichung angege­ ben. Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen For­ mel ist nicht auf diese Verfahren beschränkt, jede Modifikation dieser Verfahren ist in gleicher Weise für die Herstellung anwendbar.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen ein nicht vorhersehbares wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum.
Eine Wirkung wurde in einem in-vitro-Testsystem nachgewiesen. Zu diesem Zweck wurden Candida albicans Zellen einer Übernachtkultur in YNG-Medium in Anwesenheit der Substanz inkubiert. Das Inkubationsmedium besteht aus Yeast Nitrogen Base (0,67%) und Glukose (1%) (pH = 7). Das Wachstum der Keime wurde durch Messung der optischen Dichte nach 24 Stunden bestimmt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) und (Ia) und ihre Säureadditions-Salze weisen antimikrobielle, insbesondere starke antimyko­ tische Wirkungen auf. Sie besitzen ein sehr breites antimykotisches Wirkspektrum, insbesondere gegen Dermatophyten und Sproßpilze sowie biphasische Pilze, z. B. gegen Candida-Arten wie Candida albicans, Epidermophyton-Arten wie Epi­ dermophyton floccosum, Aspergillus-Arten wie Aspergillus niger und Aspergillus fumigatus, Trichophyton-Arten wie Trichophyton mentagrophytes, Microsporon- Arten wie Microsporon felineum sowie Torulopsis-Arten, wie Torulopsis glabrata. Die Aufzählung dieser Mikroorganismen stellt keinesfalls eine Beschränkung der bekämpfbaren Keime dar, sondern hat nur erläuternden Charakter.
Als Indikationsbeispiele in der Humanmedizin können beispielsweise genannt werden:
Dermatomykosen und Systemmykosen durch Trichophyton mentagrophytes und andere Trichophytonarten, Microsporonarten sowie Epidermophyton floccosum, Sproßpilze und biphasische Pilze sowie Schimmelpilze hervorgerufen.
Als Indikationsgebiete in der Tiermedizin können beispielsweise aufgeführt werden:
Alle Dermatomykosen und Systemmykosen, insbesondere solche, die durch die oben genannten Erreger hervorgerufen werden.
Der neue Wirkstoff kann in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen über­ führt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emul­ sionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht-toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösemittel. Hierbei soll die thera­ peutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirk­ stoffe mit Lösemitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösemittel als Hilfs­ lösemittel verwendet werden können.
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral oder parenteral, insbesondere perlingual oder intravenös.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen des Wirkstoffs unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,01 bis 25 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg Köpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Ausgangsverbindungen Beispiel I 4-Methyl-1,2,3,6-tetrahydrophthalsäureanhydrid
Zu 49 g (0,5 mol) Maleinsäureanhydrid und 0,5 g 4-tert.Butoxycatechol in 400 ml Toluol werden bei RT 40 g (0,59 mol) Isopren getropft. Nach 2stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird im Vakuum eingeengt und aus Essigester/Petrolether umkristallisiert.
Ausbeute: 72,9 g (88% d.Th.) eines weißen Feststoffes
Schmp.: 62-63,5°C
¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃): δ = 1,77 (s, 3H); 2,25 (m, 2H); 2,45-2,65 (m, 2H); 3,36 (mc, 2H); 5,63 (mc, 1H).
In Analogie zur Vorschrift des Beispiels I werden die in der Tabelle I aufgeführten Verbindungen hergestellt:
Beispiel XI und Beispiel XII 4-Methyl- und 5-Methyl-2-isocyanato-cyclohex-4-en-carbonsäure-trimethylsilylester
30 g (0,181 mol) der Verbindung aus Beispiel I und 29 ml (0,22 mol) Trimethyl­ silylazid in 200 ml wasserfreiem Dioxan werden bis zur einsetzenden N₂-Ent­ wicklung erwärmt und anschließend bei 80°C 30 min. gerührt. Man engt im Vakuum ein und erhält durch Destillation 38 g (83% d.Th.) einer leicht viskosen Flüssigkeit.
Kp0,3 = 109-111°C
Diastereomerenverhältnis 1 : 1 n.GC
¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃): δ = 0,31 (2s, 9H); 1,68 + 1,72 (bs, 3H); 2,1 - 2,43 (m, 1H); 2,57 + 2,64 (m, 1H); 4,23 + 4,27 (m, 1H); 5,29 + 5,47 (m, 1H).
In Analogie zur Vorschrift der Beispiele XI und XII werden die in der Tabelle II aufgeführten Verbindungen hergestellt:
Beispiel XXV 3,3,5-Trimethyl-1,2,3,6-tetrahydro-phthalimid
Durch eine Lösung von 7 g (0,036 mol) 3,3,5-Trimethyl-1,2,3,6-tetrahydrophthal­ säureanhydrid in 50 ml Diethylether und 20 ml Dioxan wurde wasserfreies NH₃- Gas bis zu vollständigen Umsetzung geleitet. Nach Absaugen erhielt man 6,8 g (98% d.Th.) eines weißen Feststoffes.
Schmp.: 164-170°C.
Beispiel XXVI cis-3,6-Dimethyl-2-methoxycarbonyl-cyclohex-4-en-carbonsäure
4,6 g (0,0256 mol) cis-3,6-Dimethyl-1,2,3,6-tetrahydrophthalsäureanhydrid werden mit 4 ml Methanol bei 65°C 24 h gerührt. Überschüssiges Methanol wird im Vakuum abgezogen, und man erhält 5 g (92% d.Th.) eines weißen Feststoffs.
Schmp.: 107-114°C.
Beispiel XXVII cis-6-Methoxycarbonyl-bicyclo[2.2.3]oct-2-en-5-carbonsäure
5,0 g (0,0281 mol) endo-Bicyclo[2.2.2]oct-2-en-5,6-dicarbonsäureanhydrid werden mit 4,5 ml Methanol bei 65°C 24 h gerührt. Überschüssiges Methanol wird im Vakuum abgezogen, und man erhält 5,9 g 100% d.Th.) eines weißen Feststoffs.
Schmp.: 59°C.
Beispiel XXVIII cis-3,6-Dimethyl-2-isocyanato-cyclohex-4-en-carbonsäuremethylester
Zu einer Lösung von 4 g (0,0189 mol) der Verbindung aus Beispiel XXVI in 25 ml t-Butanol werden aufeinanderfolgend 1,92 g (0,019 mol) Triethylamin und 5,5 g (0,02 mol) Phosphorsäurediphenylesterazid gegeben. Man erhitzt vorsichtig auf etwa 80°C und rührt nach Beendigung der Gasentwicklung noch 16 h unter Rückfluß. Anschließend wird auf 1/3 des Volumens im Vakuum eingeengt, mit Wasser verdünnt und mehrfach mit Et₂O extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit verdünnter Salzsäure, verdünnter Natronlauge und gesättigter Koch­ salzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Man erhält 3,2 g (81% d.Th.) eines viskosen Öls.
IR (Film): 220 cm-1 (-NCO)
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃): δ = 1,11 (d, 3H), 1,15 (d, 3H); 2,4 (m, 1H); 2,65 (m, 1H); 3,7 (d, 1H); 3,79 (s, 3H); 4,25 (dd, 1H); 5,30 (m, 1H); 5,69 (m, 1H).
Herstellungsbeispiele Beispiel 1 und Beispiel 2 cis-4-Methyl- und cis-5-Methyl-2-aminocyclohex-4-en-carbonsäure Hydrochlorid
Zu einer Lösung von 4,4 ml konzentrierter Salzsäure in 5 ml Dioxan gibt man bei Raumtemperatur 10 g (0.04 mol) der Verbindung aus Beispiel XI und rührt an­ schließend noch 30 min bei 60°C. Nach Abkühlen wird mit etwa 30 ml Essigester versetzt und filtriert. Aus dem Filtrat wird nach Einengen, Zugabe von Essigester und Filtration weiteres Produkt isoliert. Man erhält insgesamt 6,9 g (90% d.Th.) weiße Kristalle.
Schmp.: 177-185°C
Diastereomerenverhältnis: 1 : 1
¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆): δ = 1,63 (bs, 3H); 2,3 (m, 4H); 2,9 (m, 1H); 3,57 (m, 1H); 5,25 und 5,40 (2m, 1H).
In Analogie zur Vorschrift der Beispiele 1 und 2 werden die in der Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen hergestellt:
Beispiel 16 und Beispiel 17 cis-4-Methyl- und cis-5-Methyl-2-tert.butyloxycarbonylaminocyclohex-4-en-carbon­ säure
5 g (0,026 mol) der Verbindung aus Beispiel 1 werden in Natronlauge (2,2 g (0,055 mol) NaOH in 30 ml Wasser) gelöst, mit 12 ml tert.Butanol, dann 5,9 g (0,027 mol) Pyrokohlensäuredi-tert.butylester versetzt und 16 h bei Raumtem­ peratur gerührt. Die Reaktionslösung wird mit Petrolether zweimal gewaschen, auf 10°C abgekühlt, mit KHSO₄-Lösung angesäuert und mehrfach mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten etherischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, mit Na₂SO₄ getrocknet und eingeengt. Es werden 6,5 g (98% d.Th.) eines weißen Feststoffs erhalten.
Schmp.: 130-135°C
Beispiel 18 und Beispiel 19 cis-4,6,6-Trimethyl- und cis-3,3,5-Trimethyl-2-tert.butyloxycarbonylamino-cyclo­ hex-4-en-carbonsäure
4,0 g (0,021 mol) der Verbindung aus Beispiel XXV werden in Kalilauge (2,68 g (0,048 mol) KOH in 60 ml Wasser) gelöst und auf -5°C abgekühlt; dann werden 16 ml (0,032 mol) 2 M KOCl-Lösung zugetropft. Man läßt 1 h bei -5°C, 3 h bei 0°C und über Nacht bei Raumtemperatur nachrühren, fügt 2 ml 37%ige NaHSO₃- Lösung hinzu, säuert nach 30 min mit 10%iger Salzsäure auf pH 2 an und läßt etwa 1 h bei Raumtemperatur rühren. Anschließend wird mit Natronlauge auf pH 9 eingestellt und 5,24 g (0,024 mmol) Pyrokohlensäuredi-tert.butylat in 80 ml Dioxan zugegeben. Nach Rühren über Nacht wird mit Wasser verdünnt, mit Diethylether zweimal gewaschen und mit KHSO₄-Lösung auf pH 3 angesäuert. Die wäßrige Phase wird mit Essigester mehrfach extrahiert, die vereinigten Extrakte mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und eingeengt. Man erhält 3,69 g (63% d.Th.) eines farblosen zähen Öls; Gemisch zweier Isomere im Verhältnis 1 : 1,5.
MS-CI (Isobutan): m/z = 284 (M⁺+1), 228 (M⁺+1-56, 100%)
¹H-NMR (CDCl₄, 200 MHz): δ = 1,10, 1,11, 1,12, 1,15 (4s, 6H); 1,47 (bs, 9H); 1,70, 1,73 (2s, 3H); 2,0-3,1 (mehrere m, 4H); 5,08, 5,14 (2 bs, 2H).
Beispiel 20 cis-2-Amino-4,6,6-trimethylcyclcohex-4-en-carbonsäure Hydrochlorid
1,5 g (0,0053 mol) der Verbindung aus Beispiel 18 werden bei Raumtemperatur in 5 ml HCl-Dioxan-Lösung (4 M) gelöst und 2 h gerührt. Nach Zugabe von 10 ml Diethylether wird abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Man erhält 0,34 g (29,2% d.Th.) eines weißen Feststoffs.
Schmp.: 121°C
¹H-NMR (200 MHz, D₆-DMSO): δ = 0,98 (s, 3H); 1,02 (s, 3H); 1,60 (s, 3H); 1,86 (dd, 1H); 2,60 (d, 1H); 2,6-2,85 (m, 2H); 4,97 (bs, 1H).
Beispiel 21 und Beispiel 22 cis-2-tert.Butoxycarbonyl-amino-6-cis-ethyl-cyclohex-4-en-carbonsäur-e cis-2-tert.Butoxycarbonyl-amino-cis-3-ethyl-cyclohex-4-en-carbonsäur-e
Analog der Vorschrift der Beispiele 16 und 17 werden 1,0 g (0,0049 mol) der Verbindung aus Beispiel 8 zur Reaktion gebracht. Durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: PE/EE/AcOH = 3 : 1:0,05) läßt sich das Isomerengemisch auftrennen. Man erhält 0,39 g (30% d.Th.) Beispiel 21 (Fraktion 1) und 0,113 g (10% d.Th.) Beispiel 22 (Fraktion 2).
Beispiel 21
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃): δ = 1,02 (t, 3H); 1,48 (s, 9H); 1,4-1,6 (m, 2H); 2,2-2,5 (m, 3H); 3,18 (dd, 1H); 3,8-4,0 (m, 1H); 5,51 (m, 1H); 5,68 (m, 1H).
Beispiel 22
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃): δ = 0,98 (t, 3H); 1,2-1,5 (m, 2H); 1,47 (s, 9H); 2,25-2,45 (m, 3H); 2,76 (m, 1H); 4,5 (m, 1H); 5,43 (m, 1H); 5,70 (m, 1H).
Beispiel 23 cis-2-Amino-cis-6-ethylcyclohex-4-en-carbonsäure Hydrochlorid
250 mg (0,93 mmol) der Verbindung aus Beispiel 21 wurden gemäß der Vorschrift aus Beispiel 20 mit HCl/Wasser an 0,17 g (89% d.Th.) eines weißen Feststoffs umgesetzt.
¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆): δ = 0,96 (t, 3H); 1,45 (m, 2H); 2,25-2,45 (m, 3H); 3,04 (m, 1H); 3,50 (m, 1H); 5,48-5,55 (m, 2H).
Beispiel 24 cis-2-Amino-cis-3-ethylcyclo-hex-4-en-carbonsäure Hydrochlorid
Analog der Vorschrift für Beispiel 23 erhält man aus 90 mg (0,3 mmol) der Verbindung aus Beispiel 21 33 mg (54% d.Th.) eines weißen Feststoffs.
¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆): δ = 0,98 (t, 3H); 1,42 (m, 2H); 2,15-2,45 (m, 3H); 2,92 (m, 1H); 3,77 (m, 1H); 5,47 (m, 1H); 5,75 (m, 1H).

Claims (3)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher
R¹für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht,
R² für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, oder für eine Aminoschutzgruppe steht,
R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Halogen oder für eine Gruppe der Formel -SiR⁹R¹⁰R¹¹ stehen,
worin
R⁹, R¹⁰ und R¹¹ gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten,
oder
R³ und R⁷ gemeinsam einen Rest der Formel -(CH₂)a ausbilden,
worin
a eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet
und deren Salze, zur Verwendung bei der Bekämpfung von Krankheiten.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher
R¹ für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht,
R² für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, oder für tert.-Butoxycarbonyl oder Benzyloxy­ carbonyl steht,
R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ gleich oder verschieden sind und für Wasser­ stoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlen­ stoffatomen, Fluor, Chlor oder für eine Gruppe der Formel -SiR⁹R¹⁰R¹¹ stehen,
worin
R⁹, R¹⁰ und R¹¹ gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten,
oder
R³ und R⁷ gemeinsam einen Rest der Formel -(CH₂)a ausbilden,
worin
a eine Zahl 2 oder 3 bedeutet
und deren Salze, zur Verwendung bei der Bekämpfung von Krankheiten.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), in welcher
R¹′ für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht,
R²′ für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6
Kohlenstoffatomen, oder für eine Aminoschutzgruppe steht,
R³′, R⁴′, R⁵′, R⁶′, R⁷′ und R⁸′ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Halogen oder für eine Gruppe der Formel -SiR⁹′R¹⁰′R¹¹′ stehen,
worin
R⁹′, R¹⁰′ und R¹¹′ gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten,
oder
R³′ und R⁷′ gemeinsam einen Rest der Formel -(CH₂)a′ ausbilden,
worin
a′ eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet
und deren Salze,
mit der Ausnahme von 3-Cyclohexen-1-aminium, 6-(methoxycarbonyl)- N,N,N,3- und N,N,N,4-tetramethyl-, trans-, tetrafluoroborate(1-),
und mit der Maßgabe, daß, auch im Fall von R³/R⁷ = (CH₂)a, stets einer der Substituenten R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ und/oder R⁸ nicht für Wasserstoff stehen darf.
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