DE4410594C2 - Arzneimittel aus Arctostaphylos uvae-ursi - Google Patents
Arzneimittel aus Arctostaphylos uvae-ursiInfo
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- DE4410594C2 DE4410594C2 DE19944410594 DE4410594A DE4410594C2 DE 4410594 C2 DE4410594 C2 DE 4410594C2 DE 19944410594 DE19944410594 DE 19944410594 DE 4410594 A DE4410594 A DE 4410594A DE 4410594 C2 DE4410594 C2 DE 4410594C2
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Description
Die Erfindung betrifft ein Arzneimittel, das durch Extraktion
aus Blättern von Arctostaphylos uvae-ursi gewinnbar ist.
Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung eines Extraktes
aus Blättern von Arctostaphylos uvae-ursi zur Behandlung
allergischer Erkrankungen.
Allergien werden bisher zumeist prophylaktisch mit Cromo
glicinsäure und ihren Derivaten und therapeutisch mit Anti
histaminika behandelt, die die Histaminrezeptoren blockieren.
Während die Prophylaxe mit Cromoglicinsäure oft an mangelhaf
ter Compliance der Patienten scheitert, ist die Therapie mit
Antihistaminika mit Nebenwirkungen behaftet. Es besteht daher
ein Bedürfnis für eine Therapiemöglichkeit mit einem neben
wirkungsfreien Phytotherapeutikum, insbesondere für Kinder.
Eine allergische Reaktion beruht nach heutigem Erkenntnis
stand regelmäßig auf folgenden Mechanismen:
Die Erkennung des Allergens durch das Immunsystem erfolgt durch Major-Histocompatibility-Complex-Class II-positive Zel len und spezifische T-Helfer-Lymphozyten. Die T-Zellen stimu lieren B-Zellen zur Produktion von Allergen-spezifischem IgE. Das sezernierte IgE bindet bevorzugt an Fc-epsilon-Rezeptoren auf Mastzellen und Basophilen, wodurch diese sensibilisiert werden. Die Rezeptoren sind über einen zweiten Ast mit dem Allergen verbunden ("Bridging").
Die Erkennung des Allergens durch das Immunsystem erfolgt durch Major-Histocompatibility-Complex-Class II-positive Zel len und spezifische T-Helfer-Lymphozyten. Die T-Zellen stimu lieren B-Zellen zur Produktion von Allergen-spezifischem IgE. Das sezernierte IgE bindet bevorzugt an Fc-epsilon-Rezeptoren auf Mastzellen und Basophilen, wodurch diese sensibilisiert werden. Die Rezeptoren sind über einen zweiten Ast mit dem Allergen verbunden ("Bridging").
Verschiedene Untersuchungen deuten darauf hin, daß eine chro
nische Stimulation mit bestimmten Allergenen bei Individuen,
deren T-Zellen zu einer hohen, genetisch bedingten, Interleu
kin-4-Produktion in der Lage sind, allergenspezifische T-Zel
len selektiert.
In der Folge des Bridgings werden Histamin, Leukotriene und
andere sogenannte Mediatoren durch die Zelle ausgeschüttet.
Als wichtigste Mediatoren gelten Histamin, Bradykinin,
Prostaglandine, Prostacycline, Leukotriene und PAF
(Plättchen-aktivierender Faktor).
Die Mediatorenausschüttung kann Entzündungen zur Folge haben.
Im Rahmen der Entzündung aktiviert z. B. PAF polymorphkernige
neutrophile Granulocyten (PMN), indem es über Rezeptoren an
die Oberfläche dieser Zellen bindet, induziert eine Chemo
taxis der PMN, stimuliert die Arachidonsäurefreisetzung und
die Degranulierung von Zellen und ist ein Agonist für die
Produktion von Sauerstoffradikalen durch PMN.
Es werden verschiedene Typen allergischer Erkrankungen unter
schieden. Allergische Erkrankungen vom Soforttyp (Typ I-Al
lergie) sind zum großen Teil durch eine erhöhte Immunglobulin
E (IgE)-Synthese, u. a. verursacht durch Allergene aus der
Umwelt, charakterisiert. Als Beispiel für eine allergische
Erkrankung vom Soforttyp ist die allergische Rhinitis (Heu
schnupfen) des Menschen zu nennen.
Neben der Allergie vom Typ I gibt es weitere Allergieformen
(Zytotoxische und Immunkomplex-vermittelte Formen (Typen II
und III) und die Spätform (Typ IV-Allergie)). Typische Er
krankungen vom Typ IV sind Kontaktekzeme, die chronische ex
trinsische allergische Alveolitis und die iatrogene, inter
stitielle Pneumopathie.
Extrakte aus Blättern von Arctostaphylos uvae-ursi (Bären
traubenblätter) werden bisher zur Therapie von Harnwegser
krankungen eingesetzt (Harnischfeger, Stolze "Bewährte Pflan
zendrogen in Wissenschaft und Medizin", Melsungen, 1983).
Darüber hinaus ist der Einfluß von Bärentraubenblätterextrak
ten auf die Typ IV-Allergie und auf immunogene Entzündungen
bekannt. Als wirksame Substanz wurde dabei das in den Extrak
ten enthaltene Arbutin bzw. das daraus entstehende Aglykon
Hydrochinon identifiziert. Dieser Stoff ist u. a. auch für die
Nebenwirkungen von ethanolischen Bärentraubenblätterextrakten
verantwortlich.
Aus CHEMICAL PATENTS INDEX BASIC ABSTRACTS JOURNAL Section B:
FARMDOC, Derwent Publications Ltd., London 1987, Nr. 86-
302656/46 sowie aus Chemical Abstracts Vol. 112 (1990)
151442c, Vol. 112 (1990) 132653f und Vol. 115 (1991) 64267t
ist es bekannt, daß Extrakte aus Arctostaphylos uva-ursi die
entzündungshemmende Wirkung von entzündungshemmenden Wirk
stoffen, wie Corticosteroid, Prednisolon, Dexamethason oder
Indomethazin, verstärken. In allen Fällen wird ein gleiches
Ergebnis erzielt, wenn statt des Extraktes aus Arctostaphylos
uva-ursi dessen Bestandteil Arbutin verwendet wird.
Überraschend wurde nun gefunden, daß ein frischer Extrakt aus
Blättern von Arctostaphylos uvae-ursi Substanzen enthält, die
die Freisetzung des die Typ I-Allergie hervorrufenden IgE aus
humanen Myelomzellen dosisabhängig und stark hemmen. Eine
Hemmung von ca. 90% konnte beobachtet werden. Gleichzeitig
zeigen diese Inhaltsstoffe mit starker Wirksamkeit keine
Zytotoxizität. Die Untersuchungen auch unter Berücksichtigung
von aufgereinigten Substanzen ergaben, daß das für andere
Wirkungen der Droge als Hauptinhaltsstoff angesehene Arbutin
nicht für die Hemmung der IgE-Freisetzung verantwortlich ist.
Bevorzugt wird ein frischer etwa 60%iger ethanolischer Ex
trakt aus Blättern von Arctostaphylos uvae-ursi verwendet.
Der erfindungsgemäße Extrakt von Blättern von Arctostaphylos
uvae-ursi ist für die Behandlung allergischer Erkrankungen,
insbesondere vom Soforttyp, geeignet, die durch einen erhöhten
Immunglobulin E-Gehalt des Blutserums charakterisiert
sind. Klinische Beispiele sind: Anaphylaxie, allergische
Rhinitis, allergisches Asthma bronchiale, allergische Kon
junktivitis, allergische Urticaria und allergische Gastroen
teritis.
Die erfindungsgemäßen Stoffe sind zur Behandlung von aller
gischen Erkrankungen sämtlicher Organe geeignet.
Die erfindungsgemäße Behandlung ist von großer klinischer
Bedeutung, da insbesondere bei Kindern Allergien vom Typ I
stark im Zunehmen begriffen sind.
Der 60%ige ethanolische Extrakt aus Blättern von Arctosta
phylos uvae-ursi wurde folgendermaßen aufgearbeitet:
25 g Extraktlyophilisat wurden in Ethanol gelöst. Diese Lösung trennte man chromatographisch über Sephadex-LH20 mit Ethanol als Laufmittel. Die eluierten Substanzen wurden in Fraktionen aufgefangen und lyophilisiert. Mit Hilfe einer anschließenden Dünnschicht-Chromatographie konnten Fraktionen mit ähnlichen Inhaltsstoffen festgestellt und teilweise zu sammengefaßt werden, so daß zwölf Fraktionen entstanden. Nach der Auswaage des Lyophilisats wurden die Fraktionen bio logisch geprüft.
25 g Extraktlyophilisat wurden in Ethanol gelöst. Diese Lösung trennte man chromatographisch über Sephadex-LH20 mit Ethanol als Laufmittel. Die eluierten Substanzen wurden in Fraktionen aufgefangen und lyophilisiert. Mit Hilfe einer anschließenden Dünnschicht-Chromatographie konnten Fraktionen mit ähnlichen Inhaltsstoffen festgestellt und teilweise zu sammengefaßt werden, so daß zwölf Fraktionen entstanden. Nach der Auswaage des Lyophilisats wurden die Fraktionen bio logisch geprüft.
Als Ergebnis der Aufarbeitung wurde für einen Teil der Frak
tionen eine Hemmung der IgE-Freisetzung beobachtet. Die bei
gefügte Zeichnung zeigt eine besondere Wirksamkeit für die
Fraktion XI und XII, die von der Trennsäule mit der größten
Verzögerung gewonnen wurden.
Die Wirkung der Inhaltsstoffe eines ethanolischen Extrak
tes von Arctostaphylos uvae-ursi wurde in-vitro an Zellen
der humanen Myelomlinie U266 (ATCC U266B1 IgE-Myelomzel
len) geprüft, die spontan IgE lambda sezernieren. Gleich
zeitig wurde die Toxizität der Probe unter Verwendung
eines fluorochromen Farbstoffes untersucht (Beuscher,
Bodinet "Fluorometrischer Nachweis der biologischen Akti
vität von pflanzlichen Wirkstoffen" Fluoreszenz-Symposium
der Firma Merlin-Diagnostika GmbH, 20.05.1992).
Obwohl die Regulation eines in-vivo-Stoffwechsels fehlt,
läßt sich die Wirksamkeit von Drogen bezüglich der IgE-
Sekretion bestimmen.
Die U266-Zellen wurden über drei Tage vermehrt (Medium:
85% RPMI 1640 + 15% FKS, Inkubation: bei 37°C, 90%
rel. Luftfeuchte und 5% CO₂). Nach 24 Stunden wurde die
Testsubstanz in den Konzentrationen 3, 10, 30, 100 und
300 µg/ml (Doppelansatz) zugegeben. Nach weiteren 72
Stunden Inkubation erfolgte eine mikroskopische Beurtei
lung der Zellen, Zentrifugation und die Abnahme des
Zellüberstandes. Der Gehalt an Gesamt-IgE wurde mit Hilfe
eines quantitativen fluorometrischen Meßverfahrens be
stimmt. Für die Versuchsansätze wurde die prozentuale Zu-
oder Abnahme des IgE-Gehaltes im Vergleich zur Negativ
kontrolle ermittelt.
Nach 72 Stunden Inkubation wurde zu einem Parallelansatz
der Zellen das Substrat 4-Methylumbelliferyl-heptanoat
(4-MeUH) gegeben und der Ansatz für 2 Stunden bei Raum
temperatur inkubiert. Die anschließende fluoreszenz
optische Messung der Menge des entstandenen Methylumbel
liferon gab Aufschluß über die Zytotoxizität der einge
setzten Probe gegenüber einer Negativkontrolle. Für die
Versuchsansätze wurde die prozentuale Zu- oder Abnahme
der Extinktion im Vergleich zur Negativkontrolle ermit
telt.
Die Ergebnisse der Untersuchung sind in der Zeichnung
dargestellt. Jede Fraktion wurde in einer Konzentration
von 300 µg/ml in der Zellkultur eingesetzt. Da eine
differenzierte Beurteilung der IgE-Freisetzung durch
Fraktionen, die auch das Zellwachstum beeinflußten, nicht
möglich war, wurde die prozentuale Hemmung der IgE-Frei
setzung von der prozentualen Abnahme der Zellzahl subtra
hiert. Auf diese Weise wurde eine relative Größe erhal
ten, die die Hemmung der IgE-Freisetzung unter Berück
sichtigung des Zellwachstums wiedergibt.
Die Ergebnisse der Untersuchung sind weiterhin in Tabelle
1 zusammengefaßt. Daraus ergibt sich, daß die Freisetzung
von Immunglobulin E aus humanen Myelomzellen durch In
haltsstoffe des Extraktes von Arctostaphylos uvae-ursi
fast vollständig gehemmt werden kann, ohne daß für die
Zellen eine toxische Wirkung nachweisbar war.
Die Tabelle zeigt, daß mit dem für die IgE-Hemmung wirksamen
Fraktionen eine Hemmung bis über 90% erreichbar ist, wobei
keine toxischen, also wachstumshemmende Effekte sondern sogar
eine Wachstumsstimulation festgestellt wurden.
Arbutin ist in den nicht wirksamen Anteilen enthalten.
Claims (4)
1. Arzneimittel, enthaltend ausschließlich Wirkstoffe, die
durch Extraktion aus Arctostaphylos uvae-ursi und Selektion
der Inhaltsstoffe nach der Eignung zur Hemmung der IgE-
Freisetzung in vitro erhältlich sind, so daß es im wesent
lichen frei von Arbutin ist.
2. Verwendung des Arzneimittels nach Anspruch 1 zur Behandlung
allergischer Erkrankungen, die mit einer Erhöhung des Ge
haltes an Gesamt-Immunglobulin E im Blutplasma einhergehen.
3. Verwendung eines ethanolischen Extraktes nach Anspruch 2.
4. Verwendung eines Extraktes nach einem der Ansprüche 2 bis
3 zur Behandlung von Allergieformen des Typs I.
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19944410594 DE4410594C2 (de) | 1994-03-26 | 1994-03-26 | Arzneimittel aus Arctostaphylos uvae-ursi |
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|---|---|---|---|
| DE19944410594 DE4410594C2 (de) | 1994-03-26 | 1994-03-26 | Arzneimittel aus Arctostaphylos uvae-ursi |
Publications (2)
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|---|---|
| DE4410594A1 DE4410594A1 (de) | 1995-09-28 |
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|---|---|---|---|---|
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