DE4409671C1

DE4409671C1 - Verwendung von 2-Methylamino-2-phenylcyclohexanon zur Behandlung von Bakterien-, Pilz-, Virus-, oder Protozoeninfektionen und zur Immunmodulation

Info

Publication number: DE4409671C1
Application number: DE4409671A
Authority: DE
Inventors: Detlef Dr Preiss; Akos Tatar
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1994-03-15
Filing date: 1994-03-15
Publication date: 1995-03-23
Anticipated expiration: 2014-03-16
Also published as: ATE165508T1; EP0672411A1; JPH0848623A; HUT73766A; US6083992A; IL112062A; DE59405845D1; AU677736B2; ZA9410166B; CA2138447A1; US5811464A; NZ270134A; CA2138447C; HU223337B1; HU9500749D0; EP0672411B1; IL112062A0; US6020381A; JP2742668B2; AU8160094A

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von 2-Methylamino- 2-phenylcyclohexanon zur Behandlung von Bakterien-, Pilz-, Virus- oder Protozoen-Infektionen und zur Immunmo dulation.

Bei der Behandlung von Infektionen werden in der heutigen Medizin eine große Zahl pharmazeutischer Wirkstoffe ver wendet. Diese Infektionen gehen häufig mit Beeinträchti gungen des Immunsystems einher und werden auf der anderen Seite durch ein geschwächtes Immunsystem begünstigt.

Für das Gebiet der Bakterien- und Pilzinfektionen stehen eine Reihe sogenannter Breitbandtherapeutika zur Verfü gung, welche gegen eine Vielzahl von unterschiedlichen Bakterienstämmen oder Pilzkulturen wirksam sind.

Im Bereich der Virusinfektionen sind dagegen nur wenige Wirkstoffe bekannt, die ihrerseits nur spezifisch gegen ganz bestimmte Virusstämme wirksam sind.

Ein ähnliches Bild ergibt sich bei den durch Protozoen hervorgerufenen Infektionen. Auch hier stehen nur spezi fisch wirksame Therapeutika zur Verfügung, welche jeweils auf einen ganz bestimmten Erregertyp ansprechen.

Da Infektionserkrankungen häufig mit einem beschleunigten Verlauf der Erkrankung einhergehen, da die Vermehrung der Erreger in exponentiellem Maße erfolgt, ist es wünschens wert, Therapeutika zur Verfügung zu haben, welche auf grund ihrer breiten Wirkung als Mittel der Wahl für die Erstmedikation verwendet werden können.

Diese Forderung ist zur Zeit nur auf dem Gebiet der bak teriellen und Pilzinfektionen in einem hinreichenden Um fang gewährleistet. Auf dem Gebiet der viralen und Pro tozoen-Infektion gibt es dagegen solche Breitbandthera peutika bis heute nicht.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, einen Wirkstoff zur Verfügung zu stellen, welcher zur Behand lung einer großen Zahl von durch verschiedene Bakterien, Pilze, Viren oder Protozoen hervorgerufenen Infektionen und zur Immunmodulation geeignet ist. Dieser Wirkstoff soll durch eine geringe Toxizität, gute Verträglichkeit und hohe therapeutische Breite gekennzeichnet sein.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch die Verwendung von 2-Methylamino-2-phenylcyclohexanon oder dessen phy siologisch verträglicher Salze zur Behandlung von Bakte rien-, Pilz-, Virus- oder Protozoen-Infektionen und zur Immunmodulation gelöst.

Überraschenderweise wurde gefunden, daß 2-Methylamino-2- phenylcyclohexanon bei einer großen Anzahl bakterieller, fungischer, viraler und protozoaler Erkrankungen und zur Immunmodulation wirksam ist.

2-Methylamino-2-phenylcyclohexanon (MPCH) ist aus der U.S.-PS 3,254,124 bekannt. Darin wird MPCH als Verbindung mit kataleptischer Aktivität beschrieben. Bisher wird MPCH als Arzneimittel nicht verwendet.

Überraschenderweise hat sich gezeigt, daß MPCH gegen eine Reihe unterschiedlicher Herpesviren wirkt. Es konnte gezeigt werden, daß MPCH sowohl gegen Herpes labialis, Herpes genitalis, Herpes zoster und Herpes simplex wirk sam ist. Weiterhin konnte die Wirksamkeit gegen Zytomega lie-Viren (CMV) und gegen HIV-Viren nachgewiesen werden.

Insbesondere bei der Behandlung der HIV-Infektion hat sich überraschenderweise gezeigt, daß die mit der HIV-In fektion einhergehenden opportunistischen Infektionen im hohen Maße gleichfalls zurückgedrängt werden. Es ist be kannt, daß HIV infizierte Personen häufig an Angina Plaut vinccentii, Candidiasis, Zytomegalie, Pneumocystien und diversen Herpes-Infektionen leiden. Diese Begleitinfek tionen ließen sich durch die Behandlung mit MPCH gleich falls zurückdrängen, so daß der Zustand des HIV infizier ten Patienten in dramatischer Weise gebessert werden konnte.

Übliche physiologisch verträgliche anorganische und or ganische Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwas serstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfel säure, Citronensäure, Salicylsäure, Adipinsäure und Ben zoesäure. Weitere verwendbare Säuren sind beispielsweise in Fortschritte der Arzneimittelforschung, Bd. 10, Seiten 224-225, Birkhäuser Verlag, Basel und Stuttgart, 1966, und Journal of Pharmaceutical Sciences, Bd. 66, Seiten 1-5 (1977) beschrieben.

Die Säureadditionssalze werden in der Regel in an sich bekannter Weise durch Mischen der freien Base oder deren Lösungen mit der entsprechenden Säure oder deren Lösungen in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem niederen Alkohol wie Methanol, Ethanol, n-Propanol oder Isopropanol oder einem niederen Keton wie Aceton, Methyl ethylketon oder Methyl-isobutylketon oder einem Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, erhalten. Zur besseren Kristallabscheidung können auch Mischungen der genannten Lösungsmittel verwendet werden. Darüber hinaus können physiologisch verträgliche wäßrige Lösungen von Säureadditionssalzen von MPCH in einer wäßrigen Säurelö sung hergestellt werden.

Die Säureadditionssalze von MPCH können in an sich be kannter Weise, z. B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern, in die freie Base überführt werden. Von der freien Base lassen sich durch Umsetzung mit anorganischen oder orga nischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind, weitere Salze gewinnen. Diese oder auch andere Salze der neuen Verbindung, wie z. B. das Pikrat, können auch zur Reini gung der freien Base dienen, indem man die freie Base in ein Salz überführt, dieses abtrennt und aus dem Salz wie derum die Base freisetzt.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch Arznei mittel zur oralen, rektalen, subcutanen, intravenösen oder intramuskulären Applikation, die neben üblichen Trä ger- und Verdünnungsmitteln MPCH oder dessen Säureadditi onssalz als Wirkstoff enthalten.

Die Arzneimittel der Erfindung werden mit den üblichen festen oder flüssigen Trägerstoffen oder Verdünnungsmit teln und den üblicherweise verwendeten pharmazeutisch- technischen Hilfsstoffen entsprechend der gewünschten Applikationsart mit einer geeigneten Dosierung in bekann ter Weise hergestellt. Die bevorzugten Zubereitungen be stehen in einer Darreichungsform, die zur oralen Appli kation geeignet ist. Solche Darreichungsformen sind bei spielsweise Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Lösungen oder Suspensionen oder Depotfor men.

Selbstverständlich kommen auch parenterale Zubereitungen wie Injektionslösungen in Betracht. Weiterhin seien als Zubereitungen beispielsweise auch Suppositorien genannt.

Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mi schen des Wirkstoffs mit bekannten Hilfsstoffen, bei spielsweise inerten Verdünnungsmitteln wie Dextrose, Zuc ker, Sorbit, Mannit, Polyvinylpyrrolidon, Sprengmitteln wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln wie Stärke oder Gelatine, Gleitmitteln wie Magnesiumstearat oder Talk und/oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffektes wie Carboxylpolymethylen, Carboxylmethylcellulose, Cel luloseacetatphthalat oder Polyvinylacetat, erhalten wer den. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten be stehen.

Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Po lyvinylpyrrolidon oder Schellack, Gummiarabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Dabei kann auch die Drageehülle aus mehreren Schichten bestehen, wo bei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe ver wendet werden können.

Lösungen oder Suspensionen mit dem erfindungsgemäßen Wirkstoff können zusätzlich geschmacksverbessernde Mittel wie Saccharin, Cyclamat oder Zucker sowie z. B. Aroma stoffe wie Vanillin oder Orangenextrakt enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe wie Natriumcarboxy methylcellulose oder Konservierungsstoffe wie p-Hydroxy benzoate enthalten. Wirkstoffe enthaltende Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man den Wirk stoff mit einem inerten Träger wie Milchzucker oder Sor bit mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.

Geeignete Suppositorien lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln wie Neu tralfetten oder Polyäthylenglykol bzw. deren Derivaten herstellen.

Folgende Beispiele erläutern die Erfindung:

Beispiel 1 Darstellung von 2-Methylamino-2-phenyl-cyclohexanon-hy drochlorid

Stufe 1

Zu einer Lösung von 14 g (80 mmol) Cyclopentylketon in 200 ml wasserfreiem Ether werden unter Rühren 14 g (196 mmol) Brom getropft. Danach wird die Lösung 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das Lösemittel wird unter vermin dertem Druck entfernt, das verbleibende gelbe Öl in 20 ml Petrolether gelöst und zur Kristallisation gebracht.
Ausbeute:
14 g (69% d. Th.) 1-Benzoyl-1-Bromcyclopentan
Fp.: 28-30°C

Stufe 2

12 g (47 mmol) 1-Benzoyl-1-Bromcyclopentan werden bei -20°C mit 30 ml flüssigem Methylamin versetzt. Man läßt das Reaktionsgemisch innerhalb einer Stunde auf Raumtem peratur erwärmen. Nach Zusatz von 50 ml Ether wird das gebildete Salz abgesaugt, das Lösemittel unter verminder tem Druck und die verbleibenden Kristalle getrocknet.
Ausbeute:
2,95 g (31% d. Th.) 1-Hydroxycyclopentylphenylketon-N- methylimin
Fp.: 72-74°C

Stufe 3

2,95 g (14,5 mmol) 1-Hydroxycyclopentylphenylketon-N- methylimin wird in 30 ml Dekalin gelöst und 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit einem geringen molaren Überschuß an HCl-Gas gesättigtem 2-Propanol versetzt. Die Produkte wer den abgesaugt und aus 2-Propanol/Ether umkristallisiert.
Ausbeute:
3,3 g der Titelverbindung
Fp.: 255-257°C

Beispiel 2 Behandlung von Toxoplasmose

Ein Patient mit einer CT-gesicherten multifokalen cere bralen Toxoplasmose in einem schlechten Allgemeinzustand wurde wie folgt mit MPCH behandelt: acht Wochen lang 2 mal wöchentlich mit jeweils 2 mg MPCH, danach vier Wochen lang keine Medikation und abschließend zwei Wochen lang 2 mal wöchentlich mit jeweils 2 mg MPCH.

Der Allgemeinzustand des Patienten verbesserte sich be reits deutlich nach einem Monat. In Fig. 1a, 1b und Fig. 2a, 2b sind Kontrollaufnahmen des Cerebrums des Patienten mittels CT dargestellt, die den starken Rückgang von Toxoplasmoseherden nach der MPCH-Behandlung zeigen. Fig. 1a und Fig. 2a zeigen CT-Aufnahmen verschiedener Ebenen des Kopfes des Patienten vor der MPCH-Behandlung. In Fig. 1a und Fig. 2a sind jeweils im vorderen Drittel der linken Gehirnhälfte Toxoplasmoseherde erkennbar. Fig. 1b und Fig. 2b zeigen CT-Aufnahmen der entsprechenden Bereiche nach einer MPCH-Behandlung. Es ist eine deutliche bis vollkommene Rückbildung der Toxoplasmoseherde zu erkennen.

Beispiel 3 Behandlung von Zytomegalievirus-Erkrankungen (CMV)

Ein Patient mit Fieber und schlechtem Allgemeinzustand und einer generalisierten Lymphknotenschwellung sowie ei ner CMV-Konjunktivitis (Serumtest) wurde am ersten, drit ten, vierten und fünften Tag mit jeweils 2 mg MPCH behan delt. Am dritten Tag war der Patient fieberfrei, am vier ten Tag waren die Lymphknotenschwellungen fast vollstän dig verschwunden, die Konjunktivitis am sechsten Tag bei gutem Allgemeinzustand.

Beispiel 4 Behandlung von Herpes-Infektionen

Es wurden verschiedene Patientengruppen mit Herpes labia lis-, Herpes genitalis-, Herpes zoster- und Herpes sim plex-Erkrankungen mit MPCH-Gaben behandelt. Die Patienten wurden jeweils 4-5 Tage lang mit jeweils 2 mg MPCH medi kamentiert. Am Ende des Behandlungszeitraums waren die Erkrankungen in statistisch signifikanter Weise geheilt (vgl. Fig. 3).

Beispiel 5 Behandlung von HIV-Erkrankungen

Ein seit über 10 Jahren HIV positiver Patient mit einer unspezifischen Mykoplasmeninfektion und Perimyokarditis in schlechtem Allgemeinzustand mit Neuropathien, wurde sechs Wochen lang 2 mal wöchentlich mit jeweils 2 mg MPCH behandelt. Dabei verbesserte sich der Allgemeinzustand deutlich, der Patient zeigte Gewichtszunahme und keine weiteren Infektionen.

Nach neun Monaten trat ein erneuter infektiöser Schub mit Angina Plaut vinccentii, Candidiasis, Zytomegalie sowie Herpes labialis auf. Der Patient wurde erneut sechs Wochen lang mit 2 mal wöchentlich 2 mg MPCH behandelt. Er erholte sich völlig von allen Infekten innerhalb des Behandlungszeitraumes.

Claims

1. Verwendung von 2-Methylamino-2-phenylcyclohexanon (MPCH) oder dessen physiologisch verträglichen Salzen zur Behandlung von Bakterien-, Pilz-, Virus- oder Protozoen-Infektionen und zur Immunmodulation.

2. Verwendung von 2-Methylamino-2-phenylcyclohexanon oder dessen physiologisch verträglichen Salzen nach Anspruch 1 zur Behandlung von AIDS- und ARC (AIDS related complex)-Erkrankungen.

3. Verwendung von 2-Methylamino-2-phenylcyclohexanon oder dessen physiologisch verträglichen Salzen nach Anspruch 1 zur Behandlung von Herpes-Infektionen.