DE4404977C2 - Gemisch zur Feststellung der Hautverträglichkeit von chemischen Verbindungen - Google Patents

Gemisch zur Feststellung der Hautverträglichkeit von chemischen Verbindungen

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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neuartiges Gemisch, das anstelle von Tierversuchen zur Feststellung der Haut- bzw. Schleimhautverträglichkeit einsetzbar ist.
Nach den gesetzlichen Vorschriften, insbesondere dem Chemikaliengesetz und dem Arzneimittelgesetz sind spezielle Tests vorgeschrieben, bevor ein Produkt auf den Markt gebracht werden darf. Vor allen Dingen die Feststellung der Hautverträglichkeit wird heute noch vorwiegend im Tierversuch durchgeführt.
Es gibt zahlreiche Ansätze, diese Tierversuche durch andere Methoden zu ersetzen. So arbeitet man seit Jahren z. B. an der Feststellung von Standards mit Hilfe von Zellkulturen. Ebenso kommen Versuche mit Mikroorganismen (Ames-Test) zur Anwendung.
Im Bereich der Kosmetika ist es besonders dringlich geworden, solche Ersatzmedien für die bisher den Tests dienenden Tiere zu entwickeln. Denn in diesem Bereich sollen zukünftig Tierversuche vollständig verboten werden.
Ein Gel zur Simulation von physikalischen Hauteigenschaften ist in dem US-Patent 5,053,341 beschrieben. Hierbei wird aus Gelatine, Äthylenglykol und einem Vernetzungsmittel ein Substrat hergestellt, das in der Hyperthermie-Forschung Verwendung findet. Es hat hautähnliche physikalische Eigenschaften, wie z. B. Konsistenz, Schallwellenwiderstand oder elektrische Eigenschaften.
Im Gegensatz dazu beschreibt das US-Patent Nr. 5,053,340 eine Methode zur Prüfung, ob bestimmte chemische Substanzen eine Hautreizung hervorrufen können. Die Testsubstanz wird dabei auf eine Membran gegeben und kann dort verschiedene Reaktionen auslösen, z. B. Zerstörung der Membran, Permeation oder die Freisetzung von mit der Membran chemisch verbundenen Farbstoffen. Letztere sowie die durchdiffundierte Substanz selbst lassen sich auf der anderen Seite der Membran z. B. durch Ausfällungen in einem geeigneten Lösungsmedium nachweisen.
Ein in-vitro Test von Hautreizungseigenschaften mittels einer humanen, gezüchteten Zellkulturhaut ist in der deutschen Offenlegungsschrift DE 37 37 652 A1 offenbart. Der Schwerpunkt dieser Erfindung liegt dabei auf der Angabe geeigneter Methoden zur Gewinnung, Anzucht und Konservierung der Zellkulturhaut.
Die PCT-Anmeldung WO 93/17336 arbeitet in gleicher Weise mit einer Kultur von Epithelzellen, allerdings liegt bei ihr der Schwerpunkt auf der Methode der Testdurchführung. So werden z. B. genaue Angaben gemacht über Inkubationszeiten, Waschprozeduren oder Tests der Zellüberlebensrate.
Die Testverfahren nach dem geschilderten Stand der Technik weisen eine Reihe von Nachteilen auf. So sind teilweise nur die physikalischen Eigenschaften der Haut simuliert und damit dem Test zugänglich, und die Testvorrichtungen erfordern einen erheblichen apparativen Aufwand. Diese gilt in besonderem Maße für die Verfahren mit Zellkulturen, deren Gewinnung, Anzucht, Lagerung und Testeinsatz sehr aufwendige und störungsanfällige Prozeduren erfordert. Einfach durchzuführende Tests sind nicht bekannt.
Die vorliegende Erfindung hat sich demgemäß die Aufgabe gestellt, ein Gemisch zur Verfügung zu stellen, das anstelle von Tierversuchen zur Feststellung der Hautverträglichkeit von chemischen Verbindungen einsetzbar ist.
Diese Aufgabe wird durch ein Gemisch mit den Merkmalen in Anspruch 1 gelöst. Das Gemisch ist aus Proteinen, Lipiden, Zuckern und an sich bekannten technischen Hilfsstoffen zur Stabilisierung zusammengesetzt. Hierbei handelt es sich um eine Dispersion der genannten Stoffe.
Erfindungsgemäß werden vorzugsweise als Lipide Sphingolipide und Phospholipide eingesetzt, d. h. einerseits Lipide, die Sphingosin der allgemeinen Formel
als Alkoholkomponente statt des bei echten Fetten und Ölen vorliegenden Glycerins enthalten, und andererseits Lipide der allgemeinen Formel:
Diese Glycerin-Deriv. sind in 1-sn- und 2-Stellung mit Fettsäuren (1-sn-Pos.: Meist gesätt., 2-Pos.: meist ein- oder mehrfach ungesättigt.), an Atom 3-sn dagegen mit Phosphorsäure verestert (Abb.: R¹, R² = Acyl, R³ = Phosphoryl).
Die Phosphorsäuregruppen können u. a. folgende funktionelle Gruppen tragen:
Cholin
Ethanolamin
Serin
Inosit
oder als Phosphorsäure unsubstituiert vorliegen.
In Betracht kommen können erfindungsgemäß die kohlehydrathaltigen Glykosphingolipide wie Cerebroside, Ganglioside und Sulfatide sowie die phosphorhaltigen Sphingophospholipide, z. B. die Sphingomyeline und die Inosit-Sphingophospholipide.
Vorzugsweise kommen erfindungsgemäß die Ceramide (N-Acylsphingo­ sine) der allgemeinen Formel
die weder kohlehydrat- noch phosphorhaltig sind. In besagter Formel bedeutet R1 = langkettiger Fettsäurerest, R2 = langkettiger Acylrest und R3 = H. Die Ceramide können in Bindung über R3 entweder als Cholinphosphatester oder als Glykoside vorliegen.
Ebenso können auch nichtionogene Emulgatoren zum Einsatz kommen.
Erfindungsgemäß liegt der Anteil der genannten Lipide zwischen 0,1 und 0,5 Gew.-%, vorzugsweise zwischen 0,1 und 4 Gew.-%. Ganz besonders bevorzugt wird der Bereich von 0,1 bis 0,2 Gew.-%.
Als Proteine können erfindungsgemäß native Proteine oder Hydrolysate von Keratin, Kollagen, Elastin, tierischen Organen und Pflanzenproteinen sowie einzelne Aminosäuren, z. B. Cystein (vorzugsweise als Hydrochlorid), Cystin (vorzugsweise als Hydrochlorid) oder Glycin (vorzugsweise als Hydrochlorid) eingesetzt werden. Bevorzugt werden insbesondere Keratinhydrolysate und Cystein- Hydrochloride. Darüber hinaus sind erfindungsgemäß auch Glycin- Hydrochlorid erfolgreich getestet worden. Als Teilstücke von Proteinen kommen neben den Aminosäuren auch Peptide in Betracht.
Der Anteil der Proteine liegt im Bereich von 0,1 bis 2 Gew.-% insbesondere bei 0,1 bis 0,6 Gew.-%. Ganz besonders bevorzugt sind 0,2 bis 0,4 Gew.-%.
Als Zucker haben sich unter anderem die Glucosaminglykane und Proteoglykane insbesondere Hyaluronsäuren bewährt. Hierbei werden Zuckeranteile von weniger als 2 Gew.-% eingesetzt. Noch besser ist es, geringe Mengen von 0,1 Gew.-%, insbesondere von weniger als 0,01 Gew.-% zum Einsatz zu bringen.
Die für die erfindungsgemäßen Zwecke einsetzbaren technischen Hilfsstoffe sind insbesondere kosmetische Konservierungsmittel, wie die Mischung aus Hydroxybenzoesäureester mit Phenoxyethanol. Diese können auch mit anderen an sich bekannten Konservierungs- und Stabilisierungsstoffen versetzt werden. Allgemein sind hier nur geringe Mengen erforderlich, die gewöhnlich im Bereich von weniger als 2 Gew.-% liegen. Besser ist es, noch geringere Mengen von weniger als 0,1 Gew.-% zu verwenden.
Im folgenden wird die Erfindung unter Bezugnahme auf die Beispiele näher beschrieben.
Beispiel 1
Es wurden folgende Stoffe einem Hautverträglichkeitstest mit dem erfindungsgemäßen Gemisch zugeführt:
Alkylethersulfat (reizend)
Dimethylammoniumsulfonat (2,0)
Fettsäureamidoethyl-carboxymethyl-ammoniumlaurylsulfat (1,33)
Polyglykolethersulfosuccinat (1,1)
Kokosamidoethyl-hydroxyethyl-glycin (0,5).
Die in Klammern angegebenen Werte zeigen die Ergebnisse des klassischen Tests am Kaninchen-Auge bei Auftrag einer 5%igen Lösung.
Erfindungsgemäß wurden Gemische der folgenden Zusammensetzungen erstellt:
Von der genannten Lösung wurde für jede Substanz ein Reagenzglas abgefüllt. Zum Vergleich wurde zusätzlich noch ein weiteres Reagenzglas mit der erfindungsgemäßen Lösung gefüllt. Die Testtenside wurden als 3%ige Lösung der erfindungsgemäßen Lösung zugesetzt und jeweils mit einer erfindungsgemäßen Lösung verglichen, die kein Testreagenz enthielt. Nach kurzer Zeit konnten in Reihenfolge abfallender Trübungsminderung die Hautreizungen gemessen werden, wobei die Testergebnisse den oben wiedergegebenen Kaninchenaugentests absolut vergleichbar waren.
Beispiel 2
Es wurde ein Duschbad (Duschdas) mit einem Spülmittel (Pril) verglichen. Beim Einsatz von je 5% trat durch das Spülmittel eine stärkere Enttrübung (Hautreizung stärker) auf. Auch diese Ergebnisse waren mit den bisher gängigen Tierversuchen vergleichbar. Bei dem Versuchsansatz setzte sich die erfindungs­ gemäße Lösung wie folgt zusammen:
Lipidgemisch (Phyto-Sphingoceramid P)
0,2 Gew.-%
Cystein-Hydrochlorid 0,1 Gew.-%
Gylcin-Hydrochlorid 0,1 Gew.-%
Benzoesäureester @ und Phenoxyethanol 0,05 Gew.-%
Beispiel 3
In diesem Versuch wurde die hautreizungsmildernde Fähigkeit von Betain nachgewiesen. Das erfindungsgemäße Gemisch bestand aus
Keratinhydrolysat
0,4 Gew.-%
Glykolipidgemisch 0,1 Gew.-%
Hyaluronsäure 0,001 Gew.-%
4-Hydroxybenzoesäureester 0,05 Gew.-%
Bei Zusatz des Betains ergab sich eine Abnahme der Enttrübung in folgender Reihenfolge:

Claims (21)

1. Gemisch, das anstelle von Tierversuchen zur Feststellung der Hautverträglichkeit von chemischen Verbindungen mittels Trübungsmessung einsetzbar ist, und das als Dispersion aus Proteinen oder Teilstücken hiervon, Lipiden, Zuckern und Hilfsstoffen zur Stabilisierung vorliegt.
2. Gemisch nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Lipide amphiphile Lipide sind.
3. Gemisch nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Lipide Sphingolipide, Phospholipide und/oder nichtionogene Emulgatoren sind.
4. Gemisch nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Lipide Glykolipide sind.
5. Gemisch nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Proteine Hydrolysate von Keratin, Kollagen, Elastinen, Organextrakten und pflanzlichen Eiweißen sind.
6. Gemisch nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Protein­ teilstücke Peptide oder Aminosäuren sind.
7. Gemisch nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Protein­ teilstücke Cystein-Hydrochlorid oder ein Glycin-Hydrochlorid sind.
8. Gemisch nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Zucker Hyaluronsäuren, Glycosaminglycone oder Proteoglycane sind.
9. Gemisch nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die technischen Hilfsstoffe kosmetische Konservierungsmittel sind.
10. Gemisch nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß der Anteil der Proteine zwischen 0,1 und 2 Gew.-% liegt.
11. Gemisch nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß der Anteil der Proteine zwischen 0,1 und 0,6 Gew.-% liegt.
12. Gemisch nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß der Anteil der Proteine zwischen 0,2 und 0,4 Gew.-% liegt.
13. Gemisch nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß der Anteil der Lipide zwischen 0,1 und 0,5 Gew.-% liegt.
14. Gemisch nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß der Anteil der Lipide zwischen 0,1 und 4 Gew.-% liegt.
15. Gemisch nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß der Anteil der Lipide zwischen 0,1 und 0,2 Gew.-% liegt.
16. Gemisch nach einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß der Zuckeranteil kleiner als 4 Gew.-% ist.
17. Gemisch nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß der Zuckeranteil kleiner als 1 Gew.-% ist.
18. Gemisch nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß der Zuckeranteil kleiner als 0,01 Gew.-% ist.
19. Gemisch nach einem der Ansprüche 1 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß der Anteil der Hilfsstoffe unter 2 Gew.-% liegt.
20. Gemisch nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß der Anteil der Hilfsstoffe unter 0,1 Gew.-% liegt.
21. Verwendung der Gemische nach einem der Ansprüche 1 bis 20 zur Feststellung der Hautverträglichkeit anstelle von Tierversuchen.
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