DE4334553A1 - Flüssiges pharmazeutisches System zur kutanen Applikation - Google Patents

Flüssiges pharmazeutisches System zur kutanen Applikation

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Description

Die Erfindung betrifft flüssige pharmazeutische Systeme zur kutanen Applikation mit absorptionsverbessernder Wirkung, damit verbunden eine intensive Bioverfügbarkeit und einer exakt definierten Wirkung im Organismus im Vergleich zu herkömmlichen pharmazeutischen Systemen unter kutaner Anwendung.
Die kutane Applikation von Arzneistoffen kann eine Alternative zur peroralen Wirkstoffzufuhr darstellen.
Corbo, M. et al.; J. Pharm. Scie. 79; S. 584 erklärt, daß die Absorption, unabhängig von ph-Wert und Passagezeit im Gastrointestinaltrakt eine Umgehung des first-pass Effektes ermöglicht.
Chong, S. und Fung, H.L. führen in Transdermal Drug Delivery"; Ed. Hadgraft, J., Guy, R., Dekker, M., N.Y., 1989 auf, daß durch eine kutane Applikation eine konstante Arzneistoff-Zufuhr gewährleistet wird.
Weiterhin stellen Jain, S.K. et al.; Drug. Dev. Ind. Pharm. 16; S. 1565 fest, daß eine kutane Applikation einen gleichmäßigen Plasmaspiegel erzielt.
Nachteile der kutanen Applikation bestehen jedoch nach Schmidt, R. J. in "Transdermal Drug Delivery"; Ed. Hadgraft, Guy, R., Dekker, M., N.Y., 1989 in möglichen Hautirritationen.
Guy, R. R., Hadgraft, J. führen als nachteilig in "Percutaneous Absorp­ tion", M.Dekker, N.Y., 1989 die schlechte Steuerbarkeit bei Arzneistof­ fen mit Depotbildung auf.
Nach H. Schaefer et al. (Skin Permeability, Springer Verlag; Berlin 1982) gliedert sich die Arzneistoff-Aufnahme durch die Haut in mehrere Teilschritte:
  • - Freisetzung des Wirkstoffes aus dem Vehikel und Überschreitung der Grenzschicht zur Hautoberfläche, um sich in der Hornhaut, im Stratum corneum (SC) anzureichern.
  • - Penetration, welche mit dem Begriff Eindringen umschrieben werden kann.
  • - Permeation durch Hautschichten. Es ist damit das Passieren des Wirkstoffes durch eine Hautschicht in die nächste, funktionell und strukturell von der vorherigen Schicht unterschiedliche, Gewebe­ schicht zu verstehen.
Es ist dabei bekannt, daß der erste Schritt - die Freisetzung des Wirk­ stoffes und die Überschreitung der Grenzschicht zur Hautoberfläche - ein relativ zeitaufwendiger Schritt ist.
Aus der Fach- und Patentliteratur ist weiterhin bekannt, die Penetrati­ onsgeschwindigkeit durch Erzeugung übersättigter Systeme zu erhö­ hen, beispielsweise bei Mikroemulsionsbildung durch Wasseraufnah­ me der Mikroemulsionsgrundlage aus der Haut - Kemken, J. et al.; Pharm. Res. 9; S. 554-558 - oder durch Lösen des Arzneistoffes in ei­ nem System, bestehend aus einer flüchtigen und einer Wasserkompo­ nente - Kadir, R. et al.; Int. J. Pharm. 60; S. 139-145/Theuwes, F. et al.; J. Memb. Scie. 1; S. 3-16.
Poulsen, B.; Adv. Biol. Skin 12; S. 495-509 und Zatz, J. et al.; J. Soc. Cosmet. Chem. 34, S. 327-334 stellen den entscheidenden Einfluß der thermodynamischen Aktivität von Systemen auf die transdermale Flux­ rate Fx (Permeationsrate) dar. Es wird diese Problematik aber aus­ schließlich an gesättigten Systemen abgehandelt, deren Sättigungs­ konzentration durch Verwendung einer Suspension über die Zeit kon­ stant gehalten wurde.
Müller, B.W. et al.; stellt in der US-PS 4 719 239 dar, daß eine Dicl­ ofenac enthaltende Mikroemulsion zwar die höchste Sättigungskonzen­ tration, jedoch einen relativ niedrigen Flux (Permeationsrate Fx bezo­ gen auf den Grad der Übersättigung) aufweist.
Es ist weiterhin bekannt, die größte Barriere für die Arzneistoff-Auf­ nahme, die geringe Permeabilität des Schutzorganes Haut - hier zeigt sich namentlich die Stratum corneum verantwortlich - durch Zugabe spezieller Stoffe (Absorptionsbeschleuniger gleich Enhancer) zu den pharmazeutischen Systemen, zu überwinden. Diese Enhancer intera­ gieren mit der Lipidschicht der Zellmembranen und erleichtern somit eine Penetration der Wirkstoffe.
Nach Cooper, E.R. (Percutaneous Absorption; Bronaugh, R.L. Dekker, M.; New York, 1989) werden als Enhancer spezielle Tenside, wie Do­ decylalkohol oder Natriumdodesulfat verwendet.
Golden, G. M. et al.; J. Pharm. Sci. 76; S. 25-28 verwendet als Enhan­ cer DMSO, Dimethylformamid und analoge Verbindungen sowie 1-Alkyl­ azacyclodohexan-2-on.
Der Nachteil dieser Lösungen besteht in der Wechselwirkung der En­ hancer mit der Lipidmembran der Zellen, wobei deren Reversibilität durch die Fachleute noch nicht geklärt ist.
Es ist weiterhin anzunehmen, daß diese Wechselwirkung sowohl zu verstärkten Irrationen der Haut führt als auch die Penetration anderer Stoffe aus der Umgebung durch die Haut erleichtert wird.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, pharmazeutische Systeme zur kutanen Applikation mit absorptionsverbessernder Wirkung, inten­ siver Bioverfügbarkeit und exakt definierter Wirkung im Organismus zu finden.
Die Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß ein flüssiges pharmazeutisches System zur kutanen Applikation gefunden wurde, welches aus einem Wirkstoff, einer lipophilen Phase mit mindestens einer lipophilen Komponente, einer flüchtigen Komponente und ent­ sprechenden Antioxidantien, Konservierungsmitteln oder Stabilisatoren besteht.
Vorteilhafte Ausgestaltungen der Erfindungen sind dabei die in den Ansprüchen 2 bis 10 aufgeführten Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Systeme werden in Form von transdermal anwendbaren galenischen Zubereitungsformen appli­ ziert. Die Zubereitungsformen werden in an sich üblicher Weise her­ gestellt, wie sie beispielsweise im "Remingtons Pharmaceutical Scien­ ces Handbook; Hack Pub. Co.; N.Y., USA" beschrieben sind.
Die Vorteile der Erfindung ergeben sich im wesentlichen dadurch, daß flüssige pharmazeutische Systeme zur kutanen Applikation gefunden wurden,
  • - bei denen sich das Wirkstoffabgabesystem erst direkt auf der Haut bildet,
  • - bei welchen der zeitaufwendige Schritt der Freisetzung des Wirkstoffes aus dem Vehikel und die Überschreitung der Grenzschicht zur Hautoberfläche weitgehend eliminiert wird, bedingt dadurch, daß die flüssige lipoide Phase schnell in das Stratum corneum eindringt und sich hier mit den Hautlipiden vermischt,
  • - somit eine schnelle Anreicherung des Wirkstoffes in dieser Hautschicht erreicht wird
  • - und damit verbunden die Penetration sehr schnell verläuft;
  • - bei denen durch die Verdunstung einer flüchtigen Komponente und/oder Wasseraufnahme eine Übersättigung des Wirkstoffes zu verzeichnen ist, was die Penetrationsgeschwindigkeit zusätzlich er­ höht
  • - und was letztlich in einer erhöhten thermodynamischen Aktivität und demzufolge einer erhöhten Permeations- oder Fluxrate Fx resultiert;
  • - die keine Hautirritationen hervorrufen;
  • - die eine absorptionsverbessernde Wirkung, damit verbunden eine intensive Bioverfügbarkeit und eine exakt definierte Wirksamkeit im Organismus im Vergleich zu herkömmlichen pharmazeutischen Sy­ stemen unter kutaner Anwendung realisieren.
Die vorteilhaften Wirkungen der erfindungsgemäßen flüssigen pharma­ zeutischen Systeme werden anhand folgender Systeme demonstriert:
Cetiol/Iso-Diclo 19,8 = Oleyloleat/Isopropanol-Diclofenac-Säure
Miglyol/Iso-Diclo 14,4 = Mittelkettige Triglyceride/Isopropanol- Diclofenac-Säure
IPP/Iso-Diclo 21,8 = Isopropylpalmitat/Isopropanol- Diclofenac-Säure
HD-Eutanol/Iso-Diclo 1,8 = Oleylalkohol/Isopropanol-Diclofenac-Säure
Cetiol/Iso-Acemeth 20 = Oleyloleat/Isopropanol-Acemethacin
Miglyol/Iso-Acemeth 18 = Mittelkettige Triglyceride/ Isopropanol-Acemethacin
IPP/Iso-Acemeth 31 = Isopropylpalmitat/Isopropanol- Acemethacin
HD-Eutanol/Iso- Acemeth 3,5 = Oleylalkohol/Isopropanol-Acemethacin
Cetiol/Iso-Indometh 20 = Oleyloleat/Isopropanol-Indomethacin
Cetiol/Iso-Indometh 38
Miglyol/Iso-Indometh 20 = Mittelkettige Triglyceride/ Isopropanol-Indomethacin
IPP/Iso-Indometh 21 = Isopropylpalmitat/Isopropanol- Indomethacin
HD-Eutanol/Iso- Indometh 3,5 = Oleylalkohol/Isopropanol-Acemethacin
HD-EutanolLIso-Indometh 5,3.
Die Vehikelbezeichnung setzt sich aus Vehikelkomponente(n), einge­ setztem Arzneistoff, sowie dessen resultierenden Übersättigungsgrad (SG) zusammen.
Der Übersättigungsgrad ist dabei der Quotient aus Endgehalt und Sät­ tigungslöslichkeit im isopropanolfreien Vehikel.
Zur Untersuchung der Permeation und damit verbunden die Wirksam­ keit der erfindungsgemäßen flüssigen pharmazeutischen Systeme wurde das Rattenhautperfusionsmodell nach Dehn, A. und Rieckmann, C.; IBC Technical Services, London 1990; S. 34-36 eingesetzt.
In-vitro-Modelle erweisen sich dann als unzugänglich, wenn Substan­ zen (beispielsweise Enhancer) mit Zellbestandteilen interagieren oder wie im erfindungsgemäßen Fall, sich das Wirkstoffabgabesystem erst auf der Haut bildet.
Als Vergleiche zu den erdfindungsgemäßen Systemen dienten Voltaren Emulgel® und eine Diclofenac-Mikroemulsion (ME) - US-PS 4 719 239.
Voltaren Emulgel wurde gewählt, um in Relation dazu die speziellen Formulierungen präzise beurteilen zu können, da nachweislich Fluxra­ ten durch Rattenhaut cirka zehnmal höher sind als durch Menschen­ haut.
Abb. 1 zeigt die Permeationsraten verschiedener isopropanolhal­ tiger Diclofenac-Zubereitungen.
Während Voltaren Emulgel sich über den gesamten Zeitraum in Unter­ sättigung befindet und eine niedrige Fluxrate Fx nachweist, steigt die Fluxrate der erfindungsgemäßen Systeme mit zunehmender Übersätti­ gung.
Abb. 2 stellt den relativen Flux (Permeationsrate Fx bezogen auf den Grad der Übersättigung SG - Fx/SG) von isopropanolfreien Dicl­ ofenac in Abhängigkeit von der Art des Vehikels dar.
Hier wird aufgezeigt, daß beispielsweise im Vergleich zu den erfin­ dungsgemäßen Systemen mit niedriger Sättigungskonzentration eine Mikroemulsion für Diclofenac einen hohen Grad der Übersättigung auf­ weist, jedoch nur im Vergleich eine niedrige relative Fluxrate.
Auch in Abb. 3 ist dies am Beispiel von Acemethacin ersichtlich. Hier wird der Flux und der relative Flux aus übersättigten Systemen, auf Grundlage isopropanolhaltiger Öl-/Wirkstoffsysteme, betrachtet. Nicht allein ein hoher Sättigungsgrad ist verantwortlich für eine hohe Fluxrate sondern ebenfalls die Art des Vehikels.
In Abb. 4 ist der Flux und der relative Flux von Indomethacin aus übersättigten Systemen dargestellt. Es ist zu bemerken, daß bei glei­ chen Systemen mit Erhöhung des Sättigungsgrades die Fluxrate an­ steigt.
Weiterhin ist ersichtlich, daß bei eine flüchtige Komponente enthalten­ den Systemen im Vergleich zur diesbezüglich freien Systemen die Flu­ xrate ebenfalls ansteigt.
Im Fall von Certiol/Iso-Indomethacin werden bedingt durch die sehr ho­ he Übersättigungsmöglichkeit (keine Rekristallisation dieses Wirkstof­ fes aus der Ölphase) die höchste Fluxrate aufgezeigt jedoch eine sehr niedrige relative Fluxrate nachgewiesen.
Es ist festzustellen, daß durch Arzneistoff-übersättigte Systeme sich die dermale Absorptionsrate, ausgedrückt als Fluxrate Fx steigern läßt. Die Übersättigung kann u. a. durch Isopropanol-Verdunstung erzeugt werden. Der Übersättigungsgrad SG ist sowohl vehikel- als auch arz­ neiabhängig. Mit steigendem Übersättigungsgrad nimmt der Flux grundsätzlich linear zu.
Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Ausführungsbeispiele nä­ her erläutert.
Beispiel 1 Diclofenac-Spray
145,5 g HD-Eutanol und 145,5 g Isopropanol werden gemischt und mit 9,0 g Diclofenac versetzt. Durch leichtes Erwärmen (max 45°C) und Rühren in einem dicht verschlossenen Gefäß wird die vollständige Lö­ sung bewirkt. Nach Erkalten wird filtriert und in Polypropylenflaschen mit Pumpsprayaufsatz abgefüllt.
Beispiel 2 Diclofenac-Spray
65,5 g Isopropylmitat, 7,0 g Tween 85 und 223,0 g Isopropanol werden gemischt und mit 4,5 g Diclofenac versetzt. Durch leichtes Erwärmen (max 45°C) und Rühren in einem dicht verschlossenen Gefäß wird die vollständige Lösung bewirkt. Nach Erkalten wird filtriert und in Poly­ propylenflaschen mit Pumpsprayaufsatz abgefüllt.
Untersuchungen zur biologischen Wirksamkeit Methodik
Die In-vitro-Untersuchungen zur Wirkstoffabsorption erfolgte mit dem Rattenhautperfusionsmodell.
Den narkotisierten Ratten wird die Vena iliolumbalis lokalisiert und freipräpariert. In der Vene wird ein Katheder positioniert, durch wel­ chen das freifließende Blut in Reaktionsgefäßen aufgefangen wird. Auf der Rückhälfte wird eine Applikationskammer angebracht, in welche die jeweiligen Vehikelmassen appliziert werden. Neben Hauttemperatur und Körpertemperatur der Versuchstiere werden auch Trübungsstatus der applizierten Vehikelmassen und Raumtemperatur regelmäßig pro­ tokolliert.
Applikationsdauer-maximal: 150 min
Gesamtversuchsdauer: 170 min.
Die nach Versuchsende abgewogenen Plasmaproben werden zentrifu­ giert und auf eine konditionierte Festphasenextraktionssäule gegeben. Der Wirkstoff wird bei minimalem Vakuum eluiert, das Eluat direkt in HPLC-Flaschen überführt und zweimal eingespritzt.
Um eine systemische Arzneistoffverteilung ausschließen zu können, wird durch Herzpunktion eine Blutprobe entnommen, die entsprechend den Plasmaproben aufgearbeitet und analysiert wird.
Versuchstiere
Männliche Ratten (Stamm: Sprague-Dawley), Körpermasse: 260 g bis 300 g werden narkotisiert und rasiert. Die Vehikel werden über die Applikationskammer appliziert.
Die Tiere versterben entweder vor Ablauf der Maximalversuchszeit von 170 min an einem Blutmangelschock oder infolge der abschließenden Herzpunktion.
Bewertungsparameter
Die gravimetrische Kontrolle der Vehikelmassen erfolgt durch Rückwä­ gung.
Die gravimetrische Erfassung des Blutflußverlaufes über die einzelnen Fraktionen stellt die erste unmittelbar während des Versuchsverlaufs ermittelbare Meßgröße dar.
Die Plasmaanalytik gibt Aufschluß über die Arzneistoffkonzentration. Ermittelte Arzneistoff-Menge in den einzelnen Plasmafraktionen kumu­ lativ gegen die Applikationsdauer aufgetragen, ergibt den Permeati­ onsverlauf.

Claims (11)

1. Flüssiges pharmazeutisches System zur kutanen Applikation, bestehend
aus einem Wirkstoff,
einer lipophilen Phase mit mindestens einer lipophilen Komponente,
einer flüchtigen Komponente
und entsprechenden Antioxidantien, Konservierungsmitteln oder Stabilisatoren.
2. Flüssiges pharmazeutisches System nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff ein nichtsteroides Antirheumatikum, ein Antimykotikum oder ein Corticosteroid ist.
3. Flüssiges pharmazeutisches System nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß die lipophile Phase mindestens einen Bestandteil aus der Gruppe Fettsäuren
und/oder aus der Gruppe Glyceride oder deren Derivate
und/oder aus der Gruppe flüssige Ester und/oder aus der Gruppe Isosteraylisostearat, Propylenglykolisostearat, 2- Octyldodecanol und Glyceroldimethylketal, aufweist.
4. Flüssiges pharmazeutisches System nach den Ansprüchen 1 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Fettsäuren Ölsäure, Laurinsäure, kurzkettige, mittelkettige Fettsäuren sowie deren ethoxylierte Verbindungen darstellen und die Ester Isopropylpalmitat, Octyldodecylmyristat, Ölsäuredeylester sind.
5. Flüssiges pharmazeutisches System nach den Ansprüchen 1, 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, daß ein in der lipophilen Phase lösliches Tensid zugesetzt ist.
6. Flüssiges pharmazeutisches System nach den Ansprüchen 1, 3, 4 und 5, dadurch gekennzeichnet, daß als Tensid ein PEG-Sorbitanester, ein Sorbitanester, ein Zuckerester, ein Polyethylenglykolester oder ein Polyethylenglykolether in einer Konzentration bis maximal 10 Prozent, bezogen auf das Gesamtsystem, zugesetzt ist.
7. Flüssiges pharmazeutisches System nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die flüchtige Komponente eine flüchtige Flüssigkeit darstellt.
8. Flüssiges pharmazeutisches System nach den Ansprüchen 1 und 7, dadurch gekennzeichnet, daß die flüchtige Flüssigkeit Ethanol oder Isopropylalkohol ist.
9. Flüssiges pharmazeutisches System nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine in der Mischung aus flüchtiger Komponente und lipophiler Phase lösliche mehr hydrophile Komponente zugesetzt ist.
10. Flüssiges pharmazeutisches System nach den Ansprüchen 1 und 9, dadurch gekennzeichnet, daß die mehr hydrophile Komponente Propylenglykol, Polyethylenglykol in einer Konzentration bis maximal 10 Prozent, bezogen auf das Gesamtsystem, ist.
11. Arzneimittel nach den Ansprüchen 1 bis 10 zur transdermalen Anwendung mit lokalem Effekt.
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