DE4332094A1 - Lösemittelfrei herstellbares Wirkstoffpflaster - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein wirkstoffhaltiges Pflaster zur Abgabe von Wirkstoffen über die Haut an den menschlichen Körper.

Wirkstoffhaltige Pflaster sind auch unter der speziellen Bezeichnung transdermale therapeutische Systeme (TTS) in der arzneilichen Therapie einer Reihe von Erkrankungen be­ reits im Markt eingeführt.

Viele der für die transdermale Therapie besonders geeigne­ ten Wirkstoffe sind bereits bei Raumtemperatur, zumindest aber bei üblichen Verarbeitungstemperaturen von 60 bis 80°C, merklich flüchtig. Dies ist störend, weil sich durch das schwer voraussehbare Ausmaß des jeweiligen Wirkstoff­ verlustes im Prozeß keine sichere Dosierung des Arzneimit­ tels erreichen läßt.

Flüchtigkeit im Sinne der vorliegenden Erfindung liegt in jedem Fall dann vor, wenn ein flaches Gefäß, gefüllt mit einem bodenbedeckenden Überschuß der Reinsubstanz bei 100°C, kontinuierlich pro Stunde mindestens 0,1 mg Stoff auf 10 cm² freier Oberfläche an die Umgebung abgibt. In besonderen Fällen, wie bei hochwirksamen pharmazeutischen Wirkstoffen, deren Dosierung in TTS typisch bei Flächenkon­ zentrationen um 1 mg auf 10 cm² oder weniger liegt, kann bereits eine geringe Flüchtigkeit störend sein. Aus diesem Grunde gibt die vorstehende Definition nur eine grobe Richtschnur.

Die Problematik der Flüchtigkeit betrifft auch leicht flüchtige Inhaltsstoffe in TTS, die keine eigenen therapeu­ tischen Wirkungen entfalten, aber die Aufgabe haben, den Wirkstofffluß durch die Haut zu steigern. Für diesen Zweck eignen sich beispielsweise:
Benzylalkohol, Butanol und andere kurzkettige Alkohole, Triglyceride, hochsiedende aliphatische Kohlenwasserstoffe, Glycerin, Glycerinmonooleat, Isopropylmyristat oder andere kurzkettige Ester, Menthol oder andere flüchtige Terpende­ rivate (die Gemischbestandteile vieler natürlicher etheri­ scher Öle sind), Octanol-1 und andere flüchtige mittelket­ tige Alkohole (z. B. auch Oleylalkohol), Octansäure und an­ dere mittelkettige aliphatische Carbonsäuren und viele wei­ tere Stoffe.

Die gemeinsame herstellungstechnische Problematik flüchti­ ger Wirk- und Hilfsstoffe (im folgenden zusammenfassend als "leicht flüchtige Inhaltsstoffe" bezeichnet) hat zu einer Vielzahl von Vorschlägen meist relativ aufwendiger Kon­ struktionen für TTS, die solche Zusatzstoffe enthalten, geführt.

So wird in einem beutelartigen Reservoir eine größere Menge Ethanol zusammen mit dem (hier nicht flüchtigen) Wirkstoff vorrätig gehalten; während der Anwendung passieren Hilfs­ stoff wie Wirkstoff eine Kontrollmembran (US-Patent 4,379, 454).

Da für den Anwender ein dünner, flexibler Aufbau wichtig ist, war es wünschenswert, den Zusatz leicht flüchtiger Zusatzstoffe auch in einfacheren Pflastern - im Idealfall nur aus einer selbstklebenden Matrixschicht und einer nichtklebenden Rückschicht bestehend - zu realisieren. Dies wurde auch häufig vorgeschlagen, zum Beispiel werden in DE-OS 42 10 165 einfache Matrix-TTS mit Zusatz von polaren und unpolaren Penetrationsverstärkern beschrieben.

Nach dieser klassischen Technik werden Matrix-TTS auch mit Anteilen solcher leichtflüchtigen Inhaltsstoffe, die in der Arzneiform verbleiben sollen, so hergestellt, daß man eine Lösung des Klebers in einem niedrigsiedenden Lösungsmittel mit dem Wirkstoff und dem flüchtigen Inhaltsstoff mischt, die Mischung folienartig auf einer Basisfolie aufträgt, das flüchtige Lösungsmittel durch Erwärmen (meist bis auf 50 bis 80°C) entfernt und das erhaltene Produkt mit einer ab­ ziehbaren Schutzfolie abdeckt.

Dabei werden zur Auflösung des Klebers geeignete Lösungs­ mittel - daß heißt solche, die noch leichter flüchtig sind als die zum Verbleib im System zugesetzten Inhaltsstoffe - wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, Benzin, Aceton, Ethylacetat, etc. verwendet.

Viele der in DE-OS 42 10 165 genannten Zusatzstoffe, zum Beispiel Pinen, Limonen oder Myrcen sind jedoch unter die­ sen Bedingungen so stark flüchtig, daß eine reproduzierbare Dosiermöglichkeit mit dem beschriebenen einschichtigen Sy­ stemaufbau und dem geschilderten Verfahren nicht mehr mög­ lich ist.

Bei einem alternativen Herstellungsverfahren, dem Heiß­ schmelzverfahren, wie es in DE 37 43 946 für die transder­ male Anwendung des flüchtigen Wirkstoffes Nitroglycerin beschrieben ist, ergeben sich derartige Probleme zwar weni­ ger, weil Wirkstoff und Hilfsstoffe in einem geschlossenen System miteinander aufgeschmolzen werden und nur kurzzeitig nach der Beschichtung mit der Außenluft in Verbindung kom­ men. Andererseits sind eine Reihe von Hilfs- und Wirkstof­ fen nicht für dieses Verfahren geeignet, weil die Hilfs­ stoffe nicht genügend thermoplastisch sind, die Wirkstoffe zu temperaturempfindlich oder weil der Zusatz an plastifi­ zierenden, aber flüchtigen Hilfsstoffen zu gering ist, um ausreichend niedrige Verarbeitungstemperaturen zu gewähr­ leisten.

Die Möglichkeit des Einbringens eines mit flüchtigem Wirk­ stoff, z. B. Nicotin, bedruckten Vliesstückes löst zwar das Verdampfungsproblem, führt aber zu vergleichsweise dicken Arzneistoffpflastern.

In DE 32 31 400 wird von der Migration von Wirkstoffen oder Adjuvantien zwischen Matrixschichten Gebrauch gemacht, um Rekristallisationen von Wirkstoff und Adjuvans zu vermei­ den. Es werden hier jedoch lediglich jeweils mit Hilfs- oder Wirkstoff angereicherte Matrixschichten beschrieben, die nach Laminierung und Migration zu einem TTS mit vor­ teilhaftem Wirkstofffluß führen. Eine Verwendung des Wirk­ stoffes oder der Adjuvantien selbst als bei Raumtemperatur nutzbarem Lösemittel wird dort nicht erwähnt. Entsprechend wurden auch die Vorteile des Migrationsprozesses zur Erzie­ lung scherfester TTS mit flüchtigen Inhaltsstoffen dort nicht erkannt.

In EP 0 249 475 wird ein Abgabesystem beschrieben, welches aus unmittelbar vor Gebrauch zu vereinigenden Anteilen be­ steht. Nach Vereinigung wandert Wirkstoff aus der wirk­ stoffhaltigen Schicht in die zunächst völlig wirkstofffreie Schicht, wobei eine beabsichtigte Verzögerung der Abgabe erreicht wird. In diesem System ist zum Zeitpunkt der thera­ peutischen Anwendung noch keine Migration des Wirkstoffes erfolgt. Das dort beschriebene System zeigt also nicht die therapeutischen und anwendungstechnischen Vorteile eines Systems auf, bei dem zum Zeitpunkt der Anwendung bereits eine Migration erfolgt ist. Die im System nach EP 0 249 475 beschriebene Verzögerung der Wirkstoffabgabe ist in den meisten Fällen unerwünscht. Das System nach EP 0 249 475 ist auch insofern nachteilig, als es keine Lehre enthält, wie mit leichtflüchtigen Wirkstoffen zu verfahren ist und dementsprechend die genaue Dosierung solcher Stoffe in transdermalen Systemen nicht beschreibt.

Das Konzept, die Migration von Inhaltsstoffen ganz allge­ mein zu nutzen, ist bekannt.

In DE-PS 36 29 304 wird die Dosierung von flüchtigen Wirk­ stoffen auf ein in der Fläche kleineres, absorptives Sub­ strat beschrieben, die anschließend - vor der Anwendung - sich durch Migration in den angrenzenden Matrixschichten verteilen.

Eine Abwandlung dieser Technik, angewandt auf vollflächige Laminate findet sich in US 4,915,950. Hier wird der In­ haltsstoff, es kann durchaus auch eine flüchtige Substanz, z. B. ein etherisches Öl sein - auf ein poröses, absorbie­ rendes Substrat durch Bedrucken aufgetragen, von der er sich anschließend - vor der Anwendung - durch Migration in die angrenzenden Matrixschichten verteilt. Dieses System zeigt zwar einige Vorteile, zum Beispiel die Vermeidung der Verdampfung von Wirkstoff bei der Produktion, die arbeits­ schutzrelevante Konsequenzen haben kann. Allerdings ist der Aufbau resultierender TTS noch recht kompliziert und eine textile oder auf andere Art poröse Zwischenschicht bedeutet eine unerwünschte Starrheit mit der möglichen Konsequenz verschlechterter Verklebung mit der Haut.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, ein wirk­ stoffhaltiges Pflaster bereitzustellen, welches die nahezu verlustfreie Einarbeitung von bei der üblichen Verarbei­ tungstemperatur flüchtigen Wirk- oder Hilfsstoffen ermög­ licht, einfachen Aufbau aufweist und über verbesserte Tra­ geeigenschaften auf der Haut verfügt.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch ein wirk­ stoffhaltiges Pflaster mit geschichtetem Aufbau, bestehend aus einer im wesentlichen wirkstoffundurchlässigen Rück­ schicht, mindestens zwei wirkstoffhaltigen Matrixschichten und einer wiederablösbaren Schutzschicht, wobei die den leicht flüchtigen Wirkstoff enthaltende Matrixschicht auf einen separat hergestellten Verbund aus einer oder mehreren weiteren Matrixschichten auflaminiert ist, gekennzeichnet dadurch daß die erste Matrixschicht bei der Herstellung eine streichfähige molekulardisperse Lösung des Matrix­ grundmaterials in dem leicht flüchtigen Inhaltsstoff als ausschließlichem Lösungsmittel darstellt und daß der nach dem Laminieren erhaltene Verbund anschließend nach Migra­ tion des leicht flüchtigen Inhaltsstoffes ausreichend scherstabil wird, wie es zur Verwendung als Wirkstoffpfla­ ster erforderlich ist.

Grundgedanke der Erfindung ist einerseits die Aufteilung der Matrixschicht in zwei aufeinander zu laminierende An­ teile, von denen der eine Teil aus Matrixschicht mit leicht flüchtigem Inhaltsstoff und einer wirkstoffundurchlässigen Folie besteht. Dabei ist kennzeichnend, daß diese "erste Matrixschicht" (2 in Fig. 1) während des Herstellungspro­ zesses eine streichfähige, molekulardisperse Lösung des Matrixgrundmaterials in dem leicht flüchtigen Inhaltsstoff als ausschließlichem Lösungsmittel darstellt. Da die übri­ gen, für den leicht flüchtigen Inhaltsstoff durch Migration zugänglichen Bereiche des TTS (3 in Fig. 1) sehr aufnahmefä­ hig für den leicht flüchtigen Inhaltsstoff ausgeführt sind und darüber hinaus grundsätzlich dicker sind als die erste Matrixschicht, verliert sich kurz nach der Herstellung auch die streichfähig - dickflüssige Konsistenz dieser Schicht - das Gesamtsystem wird weich-klebrig, aber insgesamt form­ stabil.

Während die übrigen Teile des TTS konventionell durch Löse­ mitteltrocknung, durch Heißschmelztechniken oder aber auch durch die Beschichtung mit Kleberdispersionen in Wasser hergestellt werden können, werden zur Herstellung der "er­ sten Matrixschicht" die zumeist polymeren Hilfsstoffe in einem höheren Anteil des leicht flüchtigen Inhaltsstoffes gelöst und auf eine der beiden Prozeßfolien (wiederablös­ bare Schutzfolie oder endgültige Rückschicht) durch genau kontrollierte Auftragstechniken aufgebracht. Hierbei sind Dünnfilmtechniken, u. a. auch Drahtrakelauftrag, besonders zu erwähnen. Wichtig ist, daß dieser Matrixschicht keine längere offene Lagerung gestattet wird, da sonst, wenn auch in geringem Umfang - Verdunstung droht. Am besten findet unmittelbar anschließend an das Beschichten Laminieren auf den in der Regel dickeren, bereits vorgefertigten Rest der Matrix statt. Danach findet Migration der leichtflüchtigen Komponente statt, so daß der angereicherte Bereich seine extreme Plastizität verliert und die Matrix insgesamt eine den therapeutischen Erfordernissen entsprechende Scher­ festigkeit erhält. Die Dauer dieses Vorgangs ist neben an­ deren physikalischen Parametern abhängig von den Diffu­ sionseigenschaften aller Inhaltsstoffe sowie von der Ge­ samtgeometrie; üblicherweise ist er nach wenigen Minuten bis einigen Stunden beendet. In einzelnen Fällen kann aber auch eine Reifungszeit von einigen Tagen oder sogar einer Woche in Kauf genommen werden. Dies ist bei sehr dicken TTS (über ca. 1000 µm Matrixgesamtdicke) bei schwach diffusi­ blen flüchtigen Inhaltsstoffen und niedriger Umgebungstem­ peratur möglich.

Da das Gesamtsystem nach der Laminierung beidseitig durch undurchlässige Folien geschützt ist, kann dieser Wan­ derungs- oder Reifungsprozeß durch eine kurzzeitige Wärme­ behandlung intensiviert und beschleunigt werden. Übliche Bedingungen sind hier bei der Einwirkung von Temperaturen um 30 bis 60°C innerhalb von 20 Sekunden bis 30 Minuten gegeben.

Durch die Aufteilung der Matrix in zwei Bereiche, von denen nur einer die leichtflüchtige Komponente führt, kann der Bereich, welcher frei von diesen Stoffen hergestellt wird, zunächst konventionell gefertigt und bereitgestellt werden.

Es ist grundsätzlich möglich, die zunächst den leichtflüch­ tigen Inhaltsstoff enthaltende Schicht zur Haut hin (vor der Anwendung zur wiederablösbaren Schutzfolie hin) anzu­ ordnen, wie in Fig. 2 dargestellt, aber es ist genausogut möglich, diese Schicht anzuordnen, wie in Fig. 1 darge­ stellt.

Weist der leichtflüchtige Inhaltsstoff gleiche Löslichkeit in allen Matrixschichten auf, so findet man nach Migration in allen Matrixschichten praktisch gleiche Konzentrationen dieses Inhaltsstoffes vor (Fig. 1 und 2). Dies ist insbe­ sondere dann der Fall, wenn die Zusammensetzung der nicht­ flüchtigen Inhaltsstoffe in allen verwendeten Schichten gleich ist. Es ist aber durchaus auch möglich, durch ent­ sprechende Wahl der Löslichkeiten in den einzelnen Matrix­ schichten eine unterschiedliche Endkonzentration an leicht­ flüchtigem Inhaltsstoff in jeder einzelnen Matrixschicht zu erreichen, sofern dies gewünscht wird (Fig. 3).

Eine mögliche Anwendung findet das erfindungsgemäße Aufbau­ prinzip beispielsweise bei einer Form eines Acetylsalicyl­ säure-Pflasters, welches unter Zufuhr des relativ leicht flüchtigen Zusatzstoffes Limonen besonders hohe Hautpermea­ bilität gewinnt. Mit Limonen lassen sich zahlreiche polyme­ re Grundmaterialien in eine streichfähige Konsistenz brin­ gen.

Beispiele für leicht flüchtige Inhaltsstoffe sind z. B. die Hilfsstoffe 2-Pyrrolidon, Benzylalkohol, Butanol und andere kurzkettige Alkohole, Cineol, Diethylenglycol, Diethylen­ glycolmonoethylether, Diisopropyladipat, Dimethyldecylphos­ phoxid, Dimethylisosorbid, Dimethyllauroylamid, Polydime­ thylsiloxan, Dimethylsulfoxid, Dodecylsulfoxid, Essigsäure, Ethylacetat und andere flüchtige aliphatische und aromati­ sche Ester (die Gemischbestandteile vieler etherischer Öle sind), Ethylenglycol, Ethylenglycolmonolaurat und andere Ester und Ether von Ethylenglycol oder Propylenglycol, 2- Octyldodecanol, Glycerin, Glycerinmonooleat, Glycerinmono­ stearat, hydriertes Rizinusöl, Isopropylmyristat, Isopro­ pylpalmitat, Menthol oder andere flüchtige Terpenderivate (die Gemischbestandteile vieler natürlicher etherischer Öle sind), Methylbenzoat, Methyloctylsulfoxid, Mono- oder Di­ ethylacetamid, N,N-Diethyl-m-toluamid, N-Methylpyrrolidon, Octanol-1 und andere flüchtige mittelkettige Alkohole, Oc­ tansäure und andere mittelkettige aliphatische Carbonsäu­ ren, Oleylalkohol, Olivenöl, Ölsäure, Ölsäureoleylester, Phenylethanol, Propylenglycol, Rizinolsäure, Triacetin, aber auch Mischungen solcher Stoffe wie zum Beispiel Ölsäu­ re/Propylenglycol oder Limonen/Dimethylisosorbid.

Beispiele für leicht flüchtige pharmakologische Wirkstoffe sind Nicotin, Nitroglycerin, Salicylsäure, Scopolamin, Ben­ zatropin, Fenfluramin, Cyclopentamin, Ephedrin und viele andere mehr.

Das Grundmaterial der ersten Matrixschicht kann identisch mit dem der übrigen Schichten sein, sich aber auch deutlich unterscheiden. Kritisch ist lediglich, daß die dem Fachmann eigene Sorgfalt bei der Auswahl der Basismaterialien geübt wird, um eine Laminierbarkeit zu erreichen.

Für alle Matrixschichten des erfindungsgemäßen Pflasters kommen daher Acrylsäureester enthaltende Copolymere, Mischungen aus Kautschuken und Harzen, Polyvinylacetat, Siliconpolymere und viele andere auf der Haut unbedenkliche Grundmaterialien in Frage. Der Zusatz von bis zu 40% Füll­ stoffen wie Titandioxid, Zinkoxid, Kreide, Aktivkohle, feinverteiltes Siliciumdioxid etc. behindert keineswegs die erfindungsgemäße Funktion und kann Vorteile hinsichtlich der Kohäsion der gefertigten Systeme besitzen.

Die Erfindung wird beispielhaft durch die Fig. 1 bis 3 und die Ausführungsbeispiele erläutert:

Die Fig. 1 bis 3 zeigen jeweils ein TTS mit

• 1. Rückschicht,
• 2. einer ersten Matrixschicht,
• 3. einer zweiten Matrixschicht,
• 4. ablösbarer Schutzschicht im Zustand
• a) vor Migration
• b) nach Migration

In einzelnen zeigen:

Fig. 1 Schicht mit leichtflüchtigem Inhaltsstoff zur Rückschicht hin; gleiche Endkonzentration in den Matrixschichten nach Migration,

Fig. 2 Schicht mit leicht flüchtigem Inhaltsstoff zur ablösbaren Schutzschicht hin; gleiche Endkonzentration in den Matrixschichten nach Migration,

Fig. 3 Schicht mit leichtflüchtigem Inhaltsstoff zur ablösbaren Schutzschicht hin; unterschiedliche Endkonzentration an leichtflüch­ tigem Inhaltsstoff in jeder Matrixschicht nach Migration,

Beispiel 1

100 g lösemittelfreies Acrylatcopolymer (Durotak 280-1753) und 1 g Estradiol werden in 300 ml Pfefferminzöl unter Rüh­ ren gelöst und in einer Schichtdicke von 30 µm auf eine 15 µm dicke Polyesterfolie beschichtet. Sogleich anschließend wird ein Verbund aus siliconisierter 75 µm dicker Poly­ esterfolie, beschichtet mit 200 g/m² Acrylatcopolymer (Du­ rotak 280-1753) auf der jeweils klebrigen Seite hinzulami­ niert. Nach 30 Minuten Lagerung bei Raumtemperatur weist das fertige Laminat nach Entfernen der Schutzfolie exzel­ lente Klebeigenschaften auf ohne zu schmieren.

Beispiel 2

30 g Styrol-Isopren-Copolymer, 20 g Methylester des hy­ drierten Kolophoniums und 50 g Glycerinester des hydrierten Kolophoniums werden in 120 ml reinem Nicotin unter Rühren gelöst und in einer Schichtdicke von 40 µm auf eine 21 µm dicke Polyesterfolie beschichtet. Sogleich anschließend wird ein Verbund aus siliconisierter 100 µm dicker Poly­ esterfolie, in der Hitze beschichtet mit 300 g/m² Gemisch aus Styrol-Isopren-Copolymer/Methylester des hydrierten Kolophoniums/Glycerinester des hydrierten Kolophoniums auf der jeweils klebrigen Seite hinzulaminiert. Nach 60 Minuten Lagerung bei 40°C weist das fertige Laminat nach Entfernen der Schutzfolie exzellente Klebeigenschaften auf ohne zu schmieren.

Claims (13)

1. Wirkstoffhaltiges Pflaster mit haftklebender Fixierein­ richtung, enthaltend mindestens einen leicht flüchtigen In­ haltsstoff, bestehend aus einer im wesentlichen wirkstoff­ undurchlässigen Rückschicht, mindestens zwei wirkstoffhal­ tigen Matrixschichten und einer wiederablösbaren Schutz­ schicht, wobei die den leicht flüchtigen Wirkstoff enthal­ tende Matrixschicht auf einen separat hergestellten Verbund aus einer oder mehreren wirkstofffreien weiteren Matrix­ schichten auflaminiert ist, dadurch gekennzeichnet, daß die erste wirkstoffhaltige Matrixschicht aus einer streichfähi­ gen molekulardispersen Lösung des Matrixgrundmaterials in dem leicht flüchtigen Inhaltsstoff als ausschließlichem Lösungsmittel besteht, wobei der nach dem Laminieren erhal­ tene Verbund nach Migration des leicht flüchtigen Inhalts­ stoffes in den Verbund eine insgesamt scherstabile Wirk­ stoffmatrix bildet.

2. Wirkstoffhaltiges Pflaster nach Anspruch 1, dadurch ge­ kennzeichnet, daß der leicht flüchtige Inhaltsstoff ein pharmazeutisch aktiver Wirkstoff ist.

3. Wirkstoffhaltiges Pflaster nach Anspruch 1, dadurch ge­ kennzeichnet, daß der leicht flüchtige Inhaltsstoff die Permeation in die Haut fördernde Eigenschaften aufweist.

4. Wirkstoffhaltiges Pflaster nach einem oder mehreren der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die der Haut zugewandte Schicht haftklebende Eigenschaften auf­ weist.

5. Wirkstoffhaltiges Pflaster nach einem oder mehreren der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die erste Matrixschicht bei der Herstellung mindestens 40 Gew.-% des leicht flüchtigen Inhaltsstoffes enthält.

6. Wirkstoffhaltiges Pflaster nach einem oder mehreren der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß alle Matrixschichten identische Zusammensetzung bezüglich aller nicht flüchtigen Inhaltsstoffe aufweisen und nach beendeter Migration des leicht flüchtigen Inhaltsstoffes eine in der Zusammensetzung einheitliche, monolithische Matrix ent­ steht.

7. Wirkstoffhaltiges Pflaster nach einem oder mehreren der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die erste Matrixschicht, welche den leicht flüchtigen Inhalts­ stoff enthält, bei der Herstellung eine geringere Dicke als die übrigen Matrixschichten aufweist.

8. Wirkstoffhaltiges Pflaster nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die erste Matrixschicht, welche den leicht flüchtigen Inhalts­ stoff enthält, bei der Herstellung eine Schichtdicke zwi­ schen 2 und 100 µm, vorzugsweise 10 bis 30 µm aufweist.

9. Wirkstoffhaltiges Pflaster nach einem oder mehreren der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der leicht flüchtige Inhaltsstoff ein Gemisch von leicht flüch­ tigen Substanzen ist.

10. Wirkstoffhaltiges Pflaster nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der enthaltene Wirkstoff Acetylsalicylsäure oder eines seiner pharmazeutisch unbedenklichen Salze ist.

11. Wirkstoffhaltiges Pflaster nach Anspruch 9 oder 10, da­ durch gekennzeichnet, daß der Hauptbestandteil des genann­ ten Gemisches leicht flüchtiger Substanzen Limonen ist.

12. Verfahren zur Herstellung wirkstoffhaltiger Pflaster gemäß einem oder mehreren der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die den leicht flüchtigen In­ haltsstoff enthaltende Schicht gleichmäßig auf die wieder­ ablösbare Schutzschicht aufgetragen wird und daß nach Auf­ laminierung eines Laminats, bestehend aus einer zweiten Matrixschicht und der Rückschicht nach beendeter Migration, ein pharmazeutisch wirksames Pflaster erhalten wird.

13. Verfahren zur Herstellung wirkstoffhaltiger Pflaster nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß der nach dem Laminieren erhaltene Verbund einer Wärmebehandlung zur Be­ schleunigung der Migration unterworfen wird.