DE4308668A1

DE4308668A1 - Kontrastmittel zur Ultraschalldiagnose

Info

Publication number: DE4308668A1
Application number: DE4308668A
Authority: DE
Inventors: Tadashi Moriya; Masahiro Seki; Toshiomi Nakamura
Original assignee: Nippon Paint Co Ltd
Current assignee: Nippon Paint Co Ltd
Priority date: 1992-03-19
Filing date: 1993-03-18
Publication date: 1993-10-21
Also published as: JPH05262673A; CA2091796A1; US5342608A

Description

Die Erfindung betrifft ein Kontrastmittel (Abbildungsmittel) zur Verwendung in der medizinischen Ultraschalldiagnose.

Die Ultraschalldiagnose nutzt das akustische physikalische Phänomen aus, daß eine Ultraschallwelle kurzer Wellenlänge im lebenden Körper als schlanke strahlartige Schallwelle nahezu gerade verläuft und daß bei der Wanderung dieser strahlartigen Ultraschallwelle in lebenden Geweben ein Teil derselben an der Grenzfläche von Organen oder Geweben unter schiedlicher akustischer Eigenschaften reflektiert, ge streut, infolge Absorption geschwächt oder durch den Doppler-Effekt beeinflußt wird. Änderungen akustischer Eigenschaften werden mittels einer Ultraschallsonde nachge wiesen.

Bei der Ultraschalldiagnose eines lebenden Körpers bedient man sich eines Ultraschallkontrastmittels zur Gewinnung von Information über die Herz- und Gefäßblutströme und den Urin strom. Dieses Kontrastmittel wird parenteral in ein Kreis laufsystem injiziert und zu einem Organ, das hervortreten gelassen werden soll, geleitet. Folglich darf das Kontrast mittel einen lebenden Körper in keiner Weise schädigen und muß stabil und in einem zu testenden Fluidum gut dispergier bar sein.

Als diesen Anforderungen genügendes Ultraschallkontrastmit tel ist bereits eine Dispersion von Mikrokügelchen eines Durchmessers von 10 µm oder weniger, bei dem feine Bläschen in eine Substanz mit Affinität zu einem Organismus eingekap selt sind, bekanntgeworden. Dieses Ultraschallkontrastmittel erhält man durch Unlöslichmachen eines wärmeempfindlichen Proteins, wie Albumin, in Wasser (vgl. US-A-4 844 882 und US-A-4 957 656).

Das genannte Kontrastmittel mit hohlen Mikrokügelchen, in denen ein Gas eingeschlossen ist, besitzt eine hohe Kon trastwirkung, nachteilig daran ist jedoch, daß das Kontrast mittel in einem lebenden Körper nicht zentral in die Nähe einer zu beobachtenden Stelle eingeführt werden kann, so daß eine übermäßige Menge an Kontrastmittel benötigt wird. Dar über hinaus läßt sich das spezifische Gewicht des betreffen den Kontrastmittels nicht steuern, so daß es nicht zur Beob achtung eines Fluidums langsamer Strömungsgeschwindigkeit, wie Urin, benutzt werden kann.

Der Erfindung lag folglich die Aufgabe zugrunde, ein Kon trastmittel zur Ultraschalldiagnose, welches eine hohe Kon trastwirkung aufweist, keine Schädigung eines lebenden Kör pers hervorruft und sich gesteuert in einem lebenden Körper bewegen kann, bereitzustellen.

Erfindungsgemäß sollte ferner ein Verfahren zur Ultraschall diagnose bereitgestellt werden, bei dem das erfindungsgemäße Kontrastmittel an einer Stelle, die mit Hilfe eines in ihrer Nähe befindlichen Magnetfeldes beobachtet bzw. betrachtet werden soll, zentralisiert wird.

Weiterhin sollte erfindungsgemäß ein Verfahren zur Ultra schalldiagnose bereitgestellt werden, bei dem ein zu testender Fluidumstrom eines lebenden Körpers bei der Ultraschalldiagnose durch Einführen des erfindungsgemäßen Kontrastmittels in das Fluidum sichtbar gemacht wird, wobei die Empfindlichkeit und die Auflösung durch Ausbilden eines magnetischen Gradienten von der Körperaußenseite her erhöht werden.

Gegenstand der Erfindung ist somit ein Kontrastmittel zur Ultraschalldiagnose in Form eines wäßrigen Mediums und von in dem wäßrigen Medium enthaltenen, gasgefüllten Teilchen mit jeweils einer magnetischen Ferritschicht auf ihrer Ober fläche.

Das erfindungsgemäße Kontrastmittel kann von der Körper außenseite her einer zu beobachteten Stelle in einem leben den Körper ohne Kontrastverminderung bei einem für einen le benden Körper sicheren Magnetfeld zugeführt werden, wobei man bereits mit einer Mindestmenge an Kontrastmittel die Kontrastwirkung erreicht und das Kontrastmittel zur Verhin derung von Nebenwirkungen ohne weiteres aus dem lebenden Körper ausgeschleust werden kann.

Die Erfindung wird anhand der Zeichnungen näher erläutert. Im einzelnen zeigt

Fig. 1 eine Photographie der ferritbeschichteten Hohl glasperlen (im folgenden als "ferritbeschichtete Glasballonteilchen" bezeichnet) von Beispiel 1, die mit Hilfe eines Abtastelektronenmikroskops aufgenommen wurde;

Fig. 2 eine schematische Darstellung einer menschlichen Blasenmodellvorrichtung;

Fig. 3 eine Darstellung einer Ultraschalldiagnosephoto graphie unter Verwendung der ferritbeschichteten Glasballonteilchen von Beispiel 1 bei Messung an der Blasenmodellvorrichtung gemäß Fig. 2;

Fig. 4 eine Darstellung einer Ultraschalldiagnosephoto graphie unter Verwendung der ferritbeschichteten Glasballonteilchen von Beispiel 2 bei Messung an der Blasenmodellvorrichtung von Fig. 2;

Fig. 5 eine Darstellung einer Ultraschalldiagnosephoto graphie unter Verwendung der ferritbeschichteten Glasballonteilchen von Beispiel 3 bei Messung an der Blasenmodellvorrichtung gemäß Fig. 2;

Fig. 6 eine Darstellung einer Ultraschalldiagnosephoto graphie unter Verwendung der ferritbeschichteten hohlen Polymerteilchen von Beispiel 4 und bei Mes sung an der Blasenmodellvorrichtung gemäß Fig. 2;

Fig. 7 eine schematische Darstellung einer menschlichen Gefäßwandmodellvorrichtung;

Fig. 8 eine Darstellung einer Ultraschalldiagnosephoto graphie, bei der ein Zustand zu Beginn des Strö mens der ferritbeschichteten Glasballonteilchen von Beispiel 1 in einer Gefäßwandmodellvorrichtung gemäß Fig. 7 bestimmt wurde;

Fig. 9 eine Darstellung einer Ultraschalldiagnosephoto graphie, bei der ein Zustand eine min nach Beginn des Strömens der ferritbeschichteten Glasballon teilchen von Beispiel 1 in der Gefäßwandmodellvor richtung von Fig. 7 bestimmt wurde;

Fig. 10 eine schematische Darstellung der Bestimmung gemäß Beispiel 8;

Fig. 11 eine Darstellung einer Ultraschalldiagnosephoto graphie, bei der ein Zustand einer Blase vor Injektion der ferritbeschichteten Glasballonteil chen von Beispiel 1 (in diese) bei der Messung ge mäß Beispiel 8 bestimmt wurde;

Fig. 12 eine Darstellung einer Ultraschalldiagnosephoto graphie, bei der ein Zustand einer Blase unmittel bar nach der Injektion der ferritbeschichteten Glasballonteilchen gemäß Beispiel 1 (in diese) bei der Messung gemäß Beispiel 8 bestimmt wurde;

Fig. 13 eine Darstellung einer Ultraschalldiagnosephoto graphie, bei der ein Zustand einer Blase beim Sam meln der ferritbeschichteten Glasballonteilchen von Beispiel 1 mittels eines Magneten bestimmt wurde und

Fig. 14 eine Darstellung einer Ultraschalldiagnosephoto graphie, bei der ein Zustand einer Blase bei Ent fernung eines Magneten bestimmt wurde.

Im folgenden wird ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung des erfindungsgemäßen Kontrastmittels zur Ultraschall diagnose näher erläutert.

Bei den erfindungsgemäß zu verwendenden Teilchen gibt es keine besonderen Beschränkungen, solange sie nur in ihrem Inneren Luftblasen enthalten. Die in einem Gefäßsystem zu verwendenden Teilchen sollten allgemein eine Teilchengröße von 10 µm oder weniger, zweckmäßigerweise von 5 µm oder weniger, vorzugsweise von 1 bis 3 µm, aufweisen. Die als Tracer in einem Harnsystem zu verwendenden Teilchen können allgemein eine Teilchengröße von 100 µm oder weniger, zweckmäßigerweise von 50 µm oder weniger, vorzugsweise von 10 bis 30 µm aufweisen.

Als Teilchen eignen sich beispielsweise Hohlteilchen, wie hohle Glasperlen (im folgenden als "Glasballonteilchen" be zeichnet), hohle Kunststoffperlen und ferner die genannte unlöslich gemachte Substanz mit Affinität zu einem Organis mus. Hohle Glasperlen sind mit den verschiedensten Teil chendurchmessern von z. B. 8-12 µm, 30 µm, 50 µm und 80 µm im Handel erhältlich. Ferner sind auch ein handelsübliches feinteiliges geschäumtes natürliches Mineral oder ein durch Pulverisieren von Bimsstein u. dgl. erhaltenes poröses natürliches Mineral verwendbar. Schließlich eignen sich als hohle Polymerteilchen auch noch die aus der EP-A-0 416 616 bekannten zusammengesetzten hohlen Teilchen.

Bei dem an der Oberfläche des jeweiligen Teilchens auf zu bringenden Ferrit handelt es sich zweckmäßigerweise um einen feinteiligen Ferrit hoher Sättigungsmagnetisierung. Die Aus bildung einer magnetischen Ferritschicht auf die Oberfläche des Teilchens kann beispielsweise gemäß der US-A-4 911 957 erfolgen. Hierbei wird durch Zugabe von Eisen(II)-ionen, eines Oxidationsmittels und eines pH-Steuerstoffs zu einer teilchenhaltigen desoxidierten wäßrigen Lösung auf der Ober fläche des Teilchens ein schichtartiger Ferritüberzug gebil det.

Die Eisen(II)-ionen werden der wäßrigen Lösung in Form eines Salzes, z. B. eines Hydrochlorids, Sulfats oder Acetats von zweiwertigem Eisen zugeführt. Wenn die wäßrige Lösung ledig lich die Eisen(II)-ionen als Metallionen enthält, bildet sich der schichtartige Ferritüberzug als Spinellferritfilm mit lediglich Eisen als metallischem Element, d. h. Magnetit Fe₃O₄. In der wäßrigen Lösung der Eisen(II)-ionen können an dere Übergangsmetallionen Mⁿ⁺ enthalten sein. Beispiele für solche Metallionen sind diejenigen von Zink, Kobalt, Nickel, Mangan, Kupfer, Vanadium, Antimon, Lithium, Molybdän, Titan, Rubidium, Magnesium, Aluminium, Silizium, Chrom, Zinn, Calcium, Cadmium und Indium. Wenn Mⁿ⁺ aus einem Kobaltion besteht, erhält man Kobaltferrit (Co_xFe_3-xO₄). Wenn Mⁿ⁺ für ein Nickelion steht, erhält man Nickelferrit (Ni_xFe_3-xO₄). Wenn Mⁿ⁺s für mehrere Arten von Metallionen stehen, erhält man ein Mischkristallferrit. Diese von Eisen(II)-ionen ver schiedenen Metallionen werden der wäßrigen Lösung jeweils in Form eines wasserlöslichen Salzes einverleibt. In der magnetischen Ferritschicht gemäß der Erfindung ist der Rest Magnetismus, d. h. der remanente Magnetismus nach Entfernen eines Magnetfelds geringer. Es kann eine erneute Dispersion erfolgen. Die magnetische Ferritschicht kann auf der Oberfläche des Teilchens kontinuierlich oder diskontinuierlich ausgebildet sein.

Beispiele für das Oxidationsmittel sind Nitrit, Nitrat, Was serstoffperoxid, organische Peroxide, Perchlorsäure, Per chlorat oder eine gelösten Sauerstoff enthaltende Lösung. Vorzugsweise werden die vorbestimmten Mengen einer wäßrigen Lösung des Oxidationsmittels und einer wäßrigen Lösung der Metallionen wie beim Titrieren in der analytischen Chemie in die desoxidierte wäßrige Lösung eintropfen gelassen. Durch Steuern der tropfenweisen Zugabe läßt sich ohne Schwierig keiten die Dicke des Ferritfilms steuern.

Der pH-Wert der wäßrigen Lösung kann entsprechend den Arten an Anion und Metallion in der wäßrigen Lösung in geeigneter Weise gewählt und gesteuert werden. Der pH-Wert liegt zweck mäßigerweise im Bereich von 6 bis 11, vorzugsweise von 7 bis 11. Zur Stabilisierung des pH-Werts kann ein Puffer, wie Ammoniumacetat, zugesetzt werden. Erforderlichenfalls kann während der Umsetzung eine alkalische Lösung, z. B. wäßriges Ammoniak, geeigneterweise zugegeben werden.

Gemäß der provisorischen japanischen Patentveröffentlichung Nr. 237019/1991 (entspricht der EP-A-0 442 022) wird vor zugsweise auf einem Teilchen eine magnetische Ferritschicht gebildet, während ein pH-Oxidations/Reduktions-Potential innerhalb eines geeigneten Bereichs gehalten wird.

Die Reaktionstemperatur kann im Bereich vom Kochpunkt der wäßrigen Lösung bis zu einer niedrigeren Temperatur, vor zugsweise im Bereich von 60°C bis 90°C, liegen. Die Umset zung erfolgt im wesentlichen unter desoxidierter Atmosphäre. Wenn eine große Menge Sauerstoff vorhanden ist, kommt es in unerwünschter Weise zu einer unnötigen Oxidationsreaktion. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise insbesondere unter Stick stoffatmosphäre. Ferner wird in entsprechender Weise aus der wäßrigen Lösung Sauerstoff entfernt, worauf die hierbei er haltene desoxidierte wäßrige Lösung zum Einsatz gelangt.

Das Gewichtsverhältnis Teilchen/Eisen(II)-ion oder sonstiges einzuarbeitendes Übergangsmetallion kann je nach der Art des Reagenses sehr verschieden sein.

Wird das spezifische Gewicht des Teilchens durch "a", das spezifische Gewicht des erhaltenen Ferrits durch "b" und der Gewichtsanteil des Teilchens in den ferritbeschichteten Teilchen durch "x" Prozent dargestellt, ergibt sich das spe zifische Gewicht des ferritbeschichteten Teilchens aus fol gender Gleichung:

F = 1/{x/100a + (1-x/100)/b}.

Bevorzugt ist ein Gewichtsverhältnis, bei dem F = 0,1 bis 5 beträgt, allgemein 0,9 bis 3, zweckmäßigerweise 0,95 bis 2, vorzugsweise 0,98 bis 1,1 (spezifisches Gewicht, das in etwa demjenigen eines Körperfluidums, wie Blut und Urin, entspricht).

Wenn das spezifische Gewicht unter 0,1 liegt, reicht die Menge des Ferritüberzugs nicht aus. Wenn sie 5 übersteigt, fallen die Teilchen in Wasser oder einem Körperfluidum aus, so daß keine ausreichende Beweglichkeit gewährleistet ist.

Bei einem bevorzugten Herstellungsverfahren werden zunächst die Teilchen in desoxidiertem Wasser suspendiert. Zu diesem Zeitpunkt läßt sich erforderlichenfalls durch Zusatz eines Additivs, z. B. eines Netzmittels, die Affinität der Teilchen für das desoxidierte Wasser verbessern. Danach wird erfor derlichenfalls durch Einmischen eines pH-Puffers zur pH- Wertsteuerung der pH-Wert auf einen gegebenen Wert einge stellt. Schließlich werden der erhaltenen Suspension eine Eisen(II)-ionenlösung und eine Oxidationsmittellösung ein verleibt. Während der Zugabe können das Redoxpotential (Oxidations-/Reduktions-Potential) und der pH-Wert der Sus pension erforderlichenfalls auf spezielle Bereiche vorgege bener Werte eingestellt werden. Das Redoxpotential läßt sich durch Ändern der Menge an tropfenweiser Zugabe der Oxida tionsmittellösung oder der Eisen(II)-ionenlösung zu der Sus pension steuern. Auch der pH-Wert läßt sich in geeigneter Weise durch Zusatz einer alkalischen Lösung, z. B. von wäß rigem Ammoniak, zu der Suspension steuern.

Die erhaltenen ferritbeschichteten Teilchen werden gewaschen und durch Filtrieren, Zentrifugieren oder Dialyse abgetrennt und können erforderlichenfalls nach der Abtrennung getrock net werden.

Durch Klassifizieren der ferritbeschichteten Teilchen in der Suspension erhält man diejenigen eines spezifischen Ge wichts, das in etwa demjenigen eines Körperfluidums einer zu diagnostizierenden Stelle entspricht. Die Klassifizierung kann beispielsweise durch natürliche oder spontane Fällung, durch Stehenlassen der Suspension oder durch Zentrifugieren bewerkstelligt werden. Weiterhin können erforderlichenfalls ein wäßriges Lösungsmittel eines durch Auflösen eines organischen Salzes oder von Zucker auf einen Wert von 1 oder mehr eingestellten spezifischen Gewichts oder ein organi sches Lösungsmittel hohen spezifischen Gewichts, wie Tetra chlorkohlenstoff, zum Einsatz gelangen. Die Klassifizierung erfolgt im Prinzip durch Trennen der ausgefallenen Teilchen von den nicht ausgefallenen Teilchen. Erforderlichenfalls kann jedoch die Klassifizierung auch durch Sammeln einer Zwischenschicht durchgeführt werden. Anschließend erhält man durch weiteres Waschen der gesammelten Teilchen die ge wünschten ferritbeschichteten Teilchen.

Die in der geschilderten Weise hergestellten ferritbeschich teten Teilchen besitzen eine Ferritfilmdicke von zweckmäßi gerweise 0,01 bis 0,2 µm, vorzugsweise von 0,01 bis 0,05 µm, sowie eine Sättigungsmagnetisierung von zweckmäßigerweise 1 bis 60 emu/g, vorzugsweise von 5 bis 20 emu/g.

Bei Einsatz des erfindungsgemäßen Kontrastmittels, wie im Falle des aus der bereits genannten US-A-4 844 882 bekannten Kontrastmittels, wird das Kontrastmittel durch intravenöse Injektion in ein Gefäßsystem oder ein Harnwegsystem inji ziert und kann dann durch Anordnen eines Dauermagneten oder eines Elektromagneten in der Nachbarschaft der zu diagnosti zierenden Stelle oder durch Herbeiführen eines magnetischen Gradienten von der Körperaußenseite her an der zu diagnosti zierenden Stelle zentralisiert werden. Ferner kann das Kon trastmittel auch wirksam mit Hilfe eines Katheters der zu diagnostizierenden Stelle zugeführt werden.

Die Diagnose unter Benutzung des Kontrastmittels erfolgt durch Ablesen oder Bestimmen einer Änderung eines Ultra schallbildes, einer Änderung der Echostärke, einer Änderung der Schallgeschwindigkeit und einer Änderung der durch Zu fuhr des Kontrastmittels herbeigeführten Abklingkonstante bewerkstelligt werden.

Wenn es Schwierigkeiten bereitet, eine Grenze zwischen einem Gefäß und einem Organ zu erkennen, kann die Grenze durch Fi xieren des injizierten Kontrastmittels an der Grenze erkenn bar gemacht werden.

Wird das erfindungsgemäße Kontrastmittel zur Sichtbarmachung eines Fluidums langsamer Strömungsgeschwindigkeit, z. B. eines Urinstroms, bei einem Prostatatest eingesetzt, wird das Kontrastmittel mit einer niedrigen Dichte (100 Körn chen/ml oder weniger) mit Hilfe eines Katheters aus einer Harnröhre in eine Blase eingeführt und ein Urinstrom beim Harnlassen durch einen Patienten mit Hilfe von Ultraschall wellen beobachtet. Ein Patient mit Harnlaßstörungen benötigt einige Minuten bis einige 10 Minuten bis zum vollständigen Urinlassen. Das erfindungsgemäße Kontrastmittel besitzt ein spezifisches Gewicht, das in etwa demjenigen von Urin ent spricht, so daß das Kontrastmittel lange Zeit in Urin dis pergiert werden kann.

Durch Fixieren des Kontrastmittels an der zu diagnostizie renden Stelle einer Blase oder einer Harnröhre läßt sich deren Grenze scharf bestimmen.

Zum Sichtbarmachen eines unsichtbaren Fluidums, beispiels weise eines Herzblutstroms und einer Blase wurde bereits ein Kontrastmittel verwendet. In diesem Falle läßt sich eben falls das erfindungsgemäße Kontrastmittel als Tracer zum Einsatz bringen.

Wie bereits ausgeführt, enthält das erfindungsgemäße Kon trastmittel Teilchen, von denen jedes auf seiner Oberfläche eine magnetische Ferritschicht trägt. Auf diese Weise lassen sich die Empfindlichkeit und Auflösung bei einer Ultra schalldiagnose verbessern. Durch die Wirkung des durch das aufgetragene Ferrit bedingten Magnetismus läßt es sich einer gewünschten, zu diagnostizierenden Stelle in einem Körper zuführen. Weiterhin kann durch Steuern der Dicke des Ferrit films das spezifische Gewicht der Teilchen dem spezifischen Gewicht des Körperfluidums einer zu diagnostizierenden Stelle angenähert werden. Auf diese Weise kann die Strö mungsgeschwindigkeit des Körperfluidums beobachtet werden.

Die folgenden Herstellungsbeispiele und Beispiele sollen die Erfindung näher veranschaulichen.

Herstellungsbeispiel 1 Zubereitung eines zur Herstellung organischer Teilchen verwendbaren Emulgators

Ein mit einem Rührer, einem Stickstoffeinlaßrohr, einer Tem peratursteuereinrichtung, einem Kühler und einer Dekantier einrichtung versehener 2 l Kolben wurde mit 213 g Bishydroxyethyltaurin, 236 g 1,6-Hexandiol, 296 g Phthal säureanhydrid, 376 g Acelamsäure und 44 g Xylol beschickt, worauf die Temperatur des Gemischs erhöht wurde. Das bei der Umsetzung gebildete Wasser wurde als azeotropes Gemisch mit Xylol entfernt. Nach Beginn des Rückflusses wurde die Tempe ratur innerhalb von etwa 3 h auf 210°C erhöht. Das Gemisch wurde durch kontinuierliches Rühren und Entwässern bis zum Erreichen einer Säurezahl entsprechend einer Carbonsäure von 125 reagieren gelassen. Nachdem die Temperatur des Reak tionsgemischs auf 140°C gefallen war, wurden 500 g eines handelsüblichen Glycidylversatats innerhalb von 30 min unter Aufrechterhalten der Temperatur zu dem Gemisch zutropfen ge lassen. Danach wurde das Gemisch 2 h lang gerührt, wobei ein Emulgator erhalten wurde.

Herstellungsbeispiel 2 Herstellung organischer Teilchen

Ein mit einem Rührer, einem Kühler, einer Temperatursteuer einrichtung und einem Stickstoffeinlaßrohr ausgestatteter Reaktor wurde mit 50 g des gemäß Herstellungsbeispiel 1 her gestellten Emulgators, 5,0 g Dimethylethanolamin und 508 g entionisiertem Wassers beschickt, worauf die Temperatur des Gemischs unter Rühren auf 80°C erhöht wurde. Unmittelbar nach Zugabe von 80 g einer Starterlösung der folgenden Zu sammensetzung:

Starterlösung
Azobisisovaleriansäure 2 g
entionisiertes Wasser 100 g
Dimethylethanolamin 1,3 g

zu dem Gemisch wurde mit der tropfenweisen Zugabe eines Mo nomerengemischs der folgenden Zusammensetzung:

Monomerengemisch
Methylmethacrylat 100 g
n-Butylacrylat 50 g
Styrol 200 g
Ethylenglykoldimethacrylat 100 g

begonnen.

Nachdem die tropfenweise Zugabe innerhalb von 60 min beendet war, wurde das Gemisch mit den restlichen 23,3 g der Star terlösung versetzt und danach zur Vervollständigung der Um setzung 30 min lang verrührt. Die Mikrogeldispersion der er haltenen Emulsion besaß eine Teilchengröße von 0,079 µm.

Diese Emulsion wurde zur Herstellung eines feinteiligen Polymers sprühgetrocknet.

Herstellungsbeispiel 3 Herstellung zusammengesetzter Hohlteilchen

1 g 2,2-Azobis-(2,4-dimethylvaleronitril) wurde in einer Dispersion, in der 15 g der gemäß Herstellungsbeispiel 2 hergestellten organischen Teilchen gleichmäßig in 49 g Styrol, 15 g Methylmethacrylat, 15 g n-Butylacrylat und 30 g Ethylenglykoldimethacrylat suspendiert waren, gelöst, worauf die Dispersion zur Zubereitung einer Suspension unter Rühren mit hoher Rührgeschwindigkeit in eine wäßrige Lösung von 10 g des Handelsprodukts Gosenol NH-20 der Nippon Gosai Kagaku Co. in 400 g entionisiertem Wasser eingetragen wurde.

Die erhaltene Suspension wurde in einen mit einem Rührer, einem Kühler, einer Temperatursteuereinrichtung und einem Stickstoffeinlaßrohr ausgestatteten 500 ml Reaktor gefüllt, unter Rühren 30 min lang auf 60°C erwärmt und bei der angegebenen Temperatur 6 h lang polymerisiert.

Die erhaltene Dispersion besaß einen nichtflüchtigen Anteil von 20%. Die Dispersion wurde filtriert und getrocknet, wo bei vernetzbare Teilchen einer mittleren Teilchengröße von 3 µm erhalten wurden. Wurde der Teilchenquerschnitt mit Hilfe eines Elektronenmikroskops betrachtet, zeigte es sich, daß im Teilcheninneren ein Hohlraum vorhanden war.

Herstellungsbeispiel 4 Herstellung organischer Teilchen

1000 g entionisiertes Wasser wurden in einen mit einem Rüh rer, einem Kühler, einer Temperatursteuereinrichtung und einem Stickstoffeinlaßrohr ausgestatteten Reaktor gefüllt und unter Rühren auf 80°C erwärmt.

Unmittelbar nach Zugabe von 205 g einer Starterlösung der folgenden Zusammensetzung:

Starterlösung
Ammoniumperoxodisulfat 5 g
entionisiertes Wasser 200 g
und von 50 g Methylmethacrylat zu dem entionisierten Wasser wurde mit der tropfenweisen Zugabe eines Monomerengemischs der folgenden Zusammensetzung:

Monomerengemisch
Methylmethacrylat 200 g
n-Butylacrylat 60 g
Styrol 200 g
Ethylenglykoldimethacrylat 40 g

begonnen.

Nachdem nach 1 min die tropfenweise Zugabe beendet war, wurde das Gemisch 60 min lang verrührt, um die Umsetzung vollständig ablaufen zu lassen. Die Mikrogeldispersion der erhaltenen Emulsion besaß eine durchschnittliche Teilchen größe von 0,53 µm. Diese Emulsion wurde zur Herstellung eines feinteiligen Polymeren sprühgetrocknet.

Herstellungsbeispiel 5 Herstellung zusammengesetzter Hohlteilchen

2 g tert.-Butylperoxy-2-ethylhexanat wurden in einer Disper sion, in der 10 g der gemäß Herstellungsbeispiel 4 herge stellten organischen Teilchen gleichmäßig in 25 g Styrol, 40 g Methylmethacrylat, 5 g n-Butylacrylat, 25 g Neopentyl glykoldimethacrylat und 5 g Dimethylaminopropylmethacrylamid gelöst waren, dispergiert, worauf die Dispersion zur Zube reitung einer Suspension unter Rühren mit hoher Rührge schwindigkeit in eine wäßrige Lösung von 10 g des Handels produkts Gosenol GH-17 der Nippon Gosei Kagaku Co. in 900 g entionisierten Wassers eingetragen wurde.

Die Suspension wurde dann in einen mit einem Rührer, einem Kühler, einer Temperatursteuereinrichtung und einem Stick stoffeinlaßrohr ausgestatteten 1 l Reaktor gefüllt, inner halb von 30 min unter Rühren auf 85°C erwärmt und schließ lich bei derselben Temperatur 6 h lang polymerisiert.

Die erhaltene Dispersion besaß einen nicht-flüchtigen Gehalt von 10%. Die Dispersion wurde filtriert und getrocknet, wo bei vernetzbare Teilchen einer mittleren Teilchengröße von 5,3 µm erhalten wurden. Wurde der Teilchenquerschnitt mit tels eines Elektronenmikroskops betrachtet, zeigte es sich, daß im Teilcheninneren ein Hohlraum vorhanden war.

Beispiel 1 Herstellung ferritbeschichteter Glasballonteilchen

Ein Reaktor wurde mit 10 g handelsüblicher Glasballonteil chen (Glass Bubbles S60/10000 der Sumitomo 3M Co., spezifi sches Gewicht: 0,6) einer Teilchengröße von etwa 30 µm, die in 100 g desoxidierten und entionisierten Wassers disper giert waren, beschickt. Danach wurde die Dispersion mit 100 g einer desoxidierten 4,3 Mol/l Ammoniumacetatpufferlösung versetzt. Nach Erwärmen auf 70°C unter Rühren wurde das Ge misch tropfenweise mit einer zuvor zubereiteten, mit gasför migem N₂ entgasten wäßrigen 1,26 Mol/l Eisen(II)-sulfatlö sung und einer zuvor zubereiteten, mit gasförmigem N₂ ent gasten 2,16 Mol/l Natriumnitritlösung versetzt. Während der tropfenweisen Zugabe wurden die Temperatur bei 70°C, das Redoxpotention bei -480 mV und der pH-Wert durch Zutropfen lassen von wäßrigem Ammoniak auf 7,0 gehalten. Nach tropfen weiser Zugabe von 103 g der Eisen(II)-sulfatlösung und 15 g der Natriumnitritlösung innerhalb von 40 min war die Umset zung beendet. Die erhaltenen ferritgeschichteten Glasballon teilchen wurden abfiltriert und mit Wasser gewaschen.

Die erhaltenen Teilchen wurden in 100 g entionisierten Was sers dispergiert, worauf die Dispersion über Nacht stehenge lassen wurde. Danach wurden die schwimmenden Teilchen zur Klassifizierung entfernt. Die ferritbeschichteten Glasbal lonteilchen besaßen ein spezifisches Gewicht von 2,2. Eine Bestimmung der Sättigungsmagnetisierung bei 10 KOe mit Hilfe einer VSM-Schwingungsmagnetisierungsmeßvorrichtung ergab einen Wert von 42 emu/g. Die erhaltenen ferritbeschichteten Glasballonteilchen wurden mit Hilfe eines Abtastelektro nenmikroskops photographiert (Fig. 1).

Beispiel 2 Herstellung ferritbeschichteter Glasballonteilchen

Entsprechend Beispiel 1 wurden ferritbeschichtete Glasbal lonteilchen hergestellt, wobei jedoch anstelle der in Bei spiel 1 verwendeten Glasballonteilchen andere handelsübliche Glasballonteilchen (Glass Bubbles B37/2000 der Sumitomo 3M Co.; durchschnittliche Teilchengröße: 50 µm; spezifisches Gewicht: 0,37) verwendet und die Menge an der wäßrigen Eisen(II)-sulfatlösung auf 218,3 g geändert wurden. Nach der entsprechend Beispiel 1 durchgeführten Klassifizierung be saßen die erhaltenen ferritbeschichteten Glasballonteilchen ein spezifisches Gewicht von 2,0 und eine Sättigungsmagneti sierung von 26 emu/g.

Beispiel 3 Herstellung ferritbeschichteter Glasballonteilchen

Entsprechend Beispiel 1 wurden ferritbeschichtete Glasbal lonteilchen hergestellt, wobei jedoch anstelle der in Bei spiel 1 verwendeten Glasballonteilchen andere Glasballon teilchen (HSC-110 der Toshiba Ballotini Co., durchschnittli che Teilchengröße: 10 µm; spezifisches Gewicht: 1,1) verwen det und die Menge an der wäßrigen Eisen(II)-sulfatlösung auf 50,7 g geändert wurden. Nach der entsprechend Beispiel 1 durchgeführten Klassifizierung besaßen die erhaltenen fer ritbeschichteten Glasballonteilchen ein spezifisches Gewicht von 1,6 und eine Sättigungsmagnetisierung von 17 emu/g.

Beispiel 4 Herstellung ferritbeschichteter hohler Polymerteilchen

Entsprechend Beispiel 1 wurden ferritbeschichtete hohle Polymerteilchen hergestellt, wobei jedoch die in Beispiel l verwendeten Glasballonteilchen durch die gemäß Herstellungs beispiel 3 hergestellten zusammengesetzten hohlen Teilchen ersetzt und die Menge an der wäßrigen Eisen(II)-sulfatlösung auf 94,1 g geändert wurden. Nach der gemäß Beispiel 1 durch geführten Klassifizierung besaßen die erhaltenen ferritbeschichteten hohlen Polymerteilchen ein spezifisches Gewicht von 1,5 und eine Sättigungsmagnetisierung von 21 emu/g.

Beispiel 5 Herstellung ferritbeschichteter hohler Polymerteilchen

Entsprechend Beispiel 1 wurden ferritbeschichtete hohle Polymerteilchen hergestellt, wobei jedoch die in Beispiel 1 verwendeten Glasballonteilchen durch die gemäß Herstellungsbeispiel 5 hergestellten zusammengesetzten hohlen Teilchen ersetzt und die Menge an der wäßrigen Eisen(II)sulfatlösung auf 160,0 g geändert wurden. Nach der gemäß Beispiel 1 durchgeführten Klassifizierung besaßen die erhaltenen ferritbeschichteten hohlen Polymerteilchen ein spezifisches Gewicht von 1,8 und eine Sättigungsmagnetisierung von 30 emu/g.

Beispiel 6 Herstellung ferritbeschichteter hohler Polymerteilchen

Entsprechend Beispiel 1 wurden ferritbeschichtete organische Teilchen hergestellt, wobei jedoch die in Beispiel 1 verwen deten Glasballonteilchen durch die gemäß Herstellungsbeispiel 5 hergestellten zusammengesetzten hohlen Teilchen ersetzt und die Menge an der wäßrigen Eisen(II)sulfatlösung auf 41,5 g geändert wurden. Die Klassifizierung erfolgte entsprechend Beispiel 1. Die klassifizierten Teilchen wurden dreimal in einer auf ein spezifisches Gewicht von 0.95 eingestellten ethanolischen wäßrigen Lösung gewaschen und danach einen Tag und eine Nacht lang liegen gelassen. Nach Entfernen der abgetrennten zuvor flotierten Suspension durch Dekantieren wurden die Teilchen dreimal durch Zugabe einer auf ein spezifisches Gewicht von 1,1 eingestellten wäßrigen Sacharoselösung gewa schen und danach einen Tag und eine Nacht lang liegen gelassen. Die abgetrennte, zuvor flotierte Suspension wurde durch Dekantieren entfernt. Die Teilchen wurden mit entioni siertem Wasser gewaschen. Die erhaltenen Teilchen besaßen ein spezifisches Gewicht von 1,0, eine Sättigungsmagnetisierung von 11 emu/g und eine durchschnitt liche Teilchengröße von 4,5 µm.

Beispiel 7

Wäßrige Lösungen mit jeweils 1 Gew.-% der ferritbeschichte ten Glasballonteilchen bzw. ferritbeschichten hohlen Poly merteilchen der Beispiele 1 bis 5 wurden in Spritzen aufge zogen, worauf jeweils 1 ml jeder Lösung in eine in Fig. 2 dargestellte Blasenmodellvorrichtung injiziert wurde. In der Darstellung von Fig. 2 bedeuten 1 Wasser, 2 einen Gummieis beutel, 3 entlüftetes Wasser, 4 einen Schwamm, 5 eine Spritze und 6 eine Ultraschallsonde. Unmittelbar nach der Injektion wurden die Modellvorrichtungen mit einem handels üblichen Ultraschalldiagnosegerät (Modell EUB-565 der Hitachi Ltd. mit einer 3,5 MHz linearen Abtastsonde) 10 min lang untersucht.

Die Fig. 3, 4 und 5 (worin 7 für ein ferritbeschichtetes Glasballonteilchen steht) sind Darstellungen von Photogra phien bei Ultraschalluntersuchungen mit Hilfe der ferritbe schichteten Glasballonteilchen der Beispiele 1, 2 bzw. 3. Fig. 6 (worin 8 für ein ferritbeschichtetes hohles Polymer teilchen steht) ist eine Darstellung einer Photographie bei einer mit Hilfe der ferritbeschichteten hohlen Polymerteil chen von Beispiel 4 durchgeführten Ultraschalldiagnose. Aus sämtlichen Photographien geht hervor, daß eine scharfe Beob achtung von Fluidumströmen aufgrund eines durch Resonanz streuung hervorgerufen starken Echos möglich war.

Beispiel 8

Wäßrige Lösungen mit jeweils 1 Gew.-% der ferritbeschichte ten Glasballonteilchen bzw. der ferritbeschichteten hohlen Polymerteilchen der Beispiele 1 bis 5 wurden in Spritzen aufgezogen, worauf jeweils 1 ml jeder Lösung in eine in Fig. 7 dargestellte Vorrichtung eines menschlichen Gefäßwandmo dells (Strömungsgeschwindigkeit: 2-3 cm/s; Magnetfluß dichte: etwa 140 Gauss 1 cm vom Zentrum eines Magnetfeldes; magnetischer Gradient: 20 Oe/mm) eingespritzt. In Fig. 7 be zeichnen 1 Wasser, 3 entlüftetes Wasser, 5 eine Spritze, 6 eine Ultraschallsonde, 9 einen Gummischlauch, 10 einen Dauermagneten, 11 eine perforierte Konjak-Gallerte, 12 einen Strömungsgeschwindigkeitsmonitor und 13 eine dünne Rohrlei tung. Die Modellvorrichtungen wurden mit Hilfe eines han delsüblichen Ultraschalldiagnosegeräts (Modell EUB-565 der Hitachi Ltd. mit einer 3,5 MHz linearen Abtastsonde) be trachtet.

Fig. 8 (worin 7 ein ferritbeschichtetes Glasballonteilchen bezeichnet) ist eine Darstellung einer bei der Ultraschall diagnose aufgenommenen Photographie, die zu einem Zeitpunkt aufgenommen wurde, als die ferritbeschichteten Glasballon teilchen von Beispiel 1 zu fließen begannen. Fig. 9 (in der 7 ein ferritbeschichtetes Glasballonteilchen bezeichnet) ist eine Darstellung einer Ultraschalldiagnosephotographie, die zu einem Zeitpunkt 1 min nach Beginn des Fließens aufgenom men wurde. Aus Fig. 8 geht der Zustand des Entlangfließens der ferritbeschichteten Glasballonteilchen längs der Innen wand der Rohrleitung hervor. In Fig. 9 läßt sich der Zustand der Ansammlung der ferritbeschichteten Glasballonteilchen an der Innenwandoberfläche der Rohrleitung entnehmen. Bei den ferritbeschichteten Teilchen der Beispiele 2 bis 5 sind ähn liche Ergebnisse feststellbar.

Beispiel 9

Die ferritbeschichteten Glasballonteilchen von Beispiel l wurden mit Hilfe eines 0,22 µm Filters filtriert und danach steril gewaschen. Anschließend wurden sie mit einer zuvor mit Hochdruckdampf sterilisierten physiologischen Kochsalz lösung zur Zubereitung einer 10 gew.-%igen Dispersion in der physiologischen Kochsalzlösung versetzt.

Ein 6jähriger und 13 kg schwerer Beagle-Rüde wurde durch intramuskuläre Injektion von Ketalar (8 mg/kg) am Ansatz eines Hinterlaufs lokal betäubt. Während des Versuchs und der Beobachtung wurde keine weitere Anästhesie durchgeführt. Der Beagle-Rüde wurde nicht behindert.

Durch die Harnröhre wurde in die Blase ein Katheter eingeführt. Die Blase wurde mit 60 ml einer physiologischen Kochsalzlösung, 0,5 ml der Suspension der ferrit beschichteten Glasballonteilchen und 10 ml physiologischer Kochsalzlösung beschickt. Die Versuchsanordung ist in Fig. 10 dargestellt. In Fig. 10 bedeuten 5 eine Spritze, 6 eine Ultraschallsonde, 10 einen Dauermagneten und 14 einen Penis.

Die Zustände vor und nach Injektion wurden mit Hilfe eines Ultraschalldiagnosegeräts (Modell U-sonic RT5000 der Yokogawa Medical Systems Co. mit einer 5 MHz-Sonde) betrachtet. Fig. 11 bis 14 sind Darstellungen von Ultraschalldiagnosephotographien, aus denen sich folgende Zustände ergeben: Fig. 11 (worin 15 eine Blase darstellt) zeigt einen Zustand vor der Injektion der Dispersion; Fig. 12 (worin 7 ein ferritbeschichtetes Glasballonteilchen und 15 eine Blase darstellen) zeigt einen Zustand unmittelbar nach der Injektion; Fig. 13 (worin 7 ein ferritbeschichtetes Glasballonteilchen, 10 einen Dauermagneten und 15 eine Blase darstellen) zeigt einen Zustand, in welchem die ferritbe schichteten Glasballonteilchen mittels eines Magneten gesam melt worden waren, und Fig. 14 (worin 7 ein ferritbeschichtetes Glasballonteilchen und 15 eine Blase bezeichnen) zeigt einen Zustand, in dem die ferritbeschichteten Glasballonteilchen durch Entfernen des Magneten erneut in der Blase dispergiert wurden.

Nach Entfernung des Katheters wurde sofort die ferrit beschichteten Glasballonteilchen enthaltender schwarzer Harn ausgeschieden. Anschließend an das Experiment durfte sich der Beagle seiner normalen täglichen Aktivität erfreuen. Er überlebte mehr als 30 Tage.

Claims

1. Kontrastmittel zur Ultraschalldiagnose, gekennzeichnet durch ein wäßriges Medium und in dem wäßrigen Medium enthaltene gasgefüllte Teilchen, von denen jedes auf seiner Oberfläche eine magnetische Ferritschicht auf weist.

2. Kontrastmittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Teilchen aus hohlen Teilchen bestehen.

3. Kontrastmittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Teilchen aus hohlen Glasperlen bestehen.

4. Kontrastmittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Teilchen aus hohlen Kunststoffperlen bestehen.

5. Kontrastmittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Teilchen ein spezifisches Gewicht von 0,3 bis 2 aufweisen.

6. Kontrastmittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Teilchen aus ferritbeschichteten Hohlteilchen jeweils eines spezifischen Gewichts von 0,9 bis 3 be stehen.

7. Kontrastmittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Teilchen ein spezifisches Gewicht von 0,95 bis 2 aufweisen.

8. Kontrastmittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Teilchen ein spezifisches Gewicht von 0,98 bis 1,1 aufweisen.

9. Kontrastmittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Teilchen einen Durchmesser von 200 µm oder we niger aufweisen.

10. Kontrastmittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Teilchen einen Durchmesser von 100 µm oder we niger aufweisen.

11. Kontrastmittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Teilchen einen Durchmesser von 50 µm oder weni ger aufweisen.

12. Kontrastmittel nach Anspruch 11, dadurch gekennzeich net, daß die Teilchen einen Durchmesser von 10 bis 30 µm aufweisen.

13. Kontrastmittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Teilchen einen Durchmesser von 10 µm oder weni ger aufweisen.

14. Kontrastmittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Teilchen einen Durchmesser von 5 µm oder weni ger aufweisen.

15. Kontrastmedium nach Anspruch 14, dadurch gekennzeich net, daß die Teilchen einen Durchmesser von 1 bis 3 µm aufweisen.

16. Verfahren zur Ultraschalldiagnose, durchgeführt unter Verwendung des Kontrastmittels nach Anspruch 1.