DE4229053A1 - Verwendung von Estern und Amiden von 9-Chlor-Prostaglandinen für die Herstellung von Arzneimitteln zur Förderung der Hautdurchblutung - Google Patents
Verwendung von Estern und Amiden von 9-Chlor-Prostaglandinen für die Herstellung von Arzneimitteln zur Förderung der HautdurchblutungInfo
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Classifications
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
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Description
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Ester und Amide von 9-Chlor-Prostaglandinana
loga und diese enthaltene pharmazeutische Präparate.
9-Chlor-Prostaglandinanaloga sind pharmakologisch und medizinisch wertvolle Wirkstoffe,
deren Herstellung und Anwendung z. B. zur Zytoprotektion, Ulkusheilung, Hemmung der
Magensäuresekretion, Luteolyse, Blutdrucksenkung, oder Plättchenaggregationshemmung in
EP 299 914 und WO86/05488 beschrieben sind. Diese Substanzen besitzen gegenüber den
entsprechenden natürlichen Prostaglandinen bei ähnlichem Wirkungsspektrum 007eine wesent
lich verbesserte Spezifität und Wirkung.
Es wurde nun gefunden, daß Ester bzw. Amide von 9-Chlor-Δ5- bzw. 9-Chlor-3-oxa-Δ5-
Prostaglandinen für die äußeren Anwendungen, insbesondere die Förderung der Hautdurch
blutung, besonders geeignet sind. Diese Anwendung wird in dem oben angeführten Stand der
Technik nicht erwähnt.
Die Erfindung betrifft pharmazeutische Präparate enthaltend Ester und Amide von 9-Chlor-
Prostaglandinen der Formel I
worin
X Sauerstoff oder CH2,
R1 COOR2,
wobei R2 einen gegebenenfalls substituierten C1-C10-Alkyl-, C3-C10-Cycloalkyl-, C6-C10-Aryl- oder C6-C10-Ar(C1-C4)-alkyl-Rest darstellt, oder CONHR3
mit R3 in der Bedeutung eines gegebenenfalls substituierten C1-C10-Alkyl- Restes,
bedeuten, zur Förderung der Hautdurchblutung sowie die Verbindungen
(5Z,13E)-(9R,11R,15S)-9-Chlor-15-cyclohexyl-11,15-dihydroxy-16,17,18-,19,20-pentanor- 5,13-prostadiensäurephenacylester,
(5Z,13E)-(9R,11R,15S)-9-Chlor-15-cyclohexyl-11,15-dihydroxy-16,17,18-,19,20-pentanor- 5,13-prostadiensäure-(3-hydroxypropyl)-amid,
(5Z,13E)-(9R,11R,15S)-9-Chlor-3-oxa-15-cyclohexyl-11,15-dihydroxy-16-,17,18,19,20- pentanor-5,13-prostadiensäurephenacylester und
(5Z,13E)-(9R,11R,15S)-9-Chlor-3-oxa-15-cyclohexyl-11,15-dihydroxy-16-,17,18,19,20- pentanor-5,13-prostadiensäure-(3-hydroxypropyl)-amid
als medizinisch wertvolle Wirkstoffe zur Anwendung für z. B. die Förderung der Hautdurch blutung, Zytoprotektion, Ulkusheilung, Hemmung der Magensäuresekretion, Luteolyse, Blut drucksenkung oder Plättchenaggregationshemmung.
X Sauerstoff oder CH2,
R1 COOR2,
wobei R2 einen gegebenenfalls substituierten C1-C10-Alkyl-, C3-C10-Cycloalkyl-, C6-C10-Aryl- oder C6-C10-Ar(C1-C4)-alkyl-Rest darstellt, oder CONHR3
mit R3 in der Bedeutung eines gegebenenfalls substituierten C1-C10-Alkyl- Restes,
bedeuten, zur Förderung der Hautdurchblutung sowie die Verbindungen
(5Z,13E)-(9R,11R,15S)-9-Chlor-15-cyclohexyl-11,15-dihydroxy-16,17,18-,19,20-pentanor- 5,13-prostadiensäurephenacylester,
(5Z,13E)-(9R,11R,15S)-9-Chlor-15-cyclohexyl-11,15-dihydroxy-16,17,18-,19,20-pentanor- 5,13-prostadiensäure-(3-hydroxypropyl)-amid,
(5Z,13E)-(9R,11R,15S)-9-Chlor-3-oxa-15-cyclohexyl-11,15-dihydroxy-16-,17,18,19,20- pentanor-5,13-prostadiensäurephenacylester und
(5Z,13E)-(9R,11R,15S)-9-Chlor-3-oxa-15-cyclohexyl-11,15-dihydroxy-16-,17,18,19,20- pentanor-5,13-prostadiensäure-(3-hydroxypropyl)-amid
als medizinisch wertvolle Wirkstoffe zur Anwendung für z. B. die Förderung der Hautdurch blutung, Zytoprotektion, Ulkusheilung, Hemmung der Magensäuresekretion, Luteolyse, Blut drucksenkung oder Plättchenaggregationshemmung.
Als Alkylgruppen R2 sind gerade oder verzweigte Alkylgruppen mit 1-10 C-Atomen zu be
trachten, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl,
Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Heptyl, Decyl. Die Alkylgruppen R2 können gegebenenfalls
mehrfach substituiert sein durch Halogenatome, Hydroxygruppen, Alkoxygruppen, Dialkyl
amino- und Trialkylammoniumgruppen, oder gegebenenfalls substituierte Aryl- bzw. Aroyl
gruppen. Als Substituenten seien beispielsweise genannt Fluor, Chlor oder Brom, Hydroxy,
Methoxy, Ethoxy, Dimethylamino, Diethylamino, Trimethylammonium, Phenyl, Benzoyl,
Brombenzoyl, Iodbenzoyl, Methylbenzoyl. Als bevorzugte Alkylgruppen R2 sind solche mit
1-5 C-Atomen, wie z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl und als
bevorzugte Substituenten Fluor, Hydroxy, Methoxy und Benzoyl zu nennen. Besonders be
vorzugte Substituenten sind Hydroxy und Benzoyl.
Als Arylgruppen R2 kommen sowohl substituierte wie auch unsubstituierte Arylgruppen in
Betracht, wie beispielsweise Phenyl, 1-Naphtyl und 2-Naphthyl, die jeweils substituiert sein
können durch 1-3 Halogenatome, eine Phenylgruppe, 1-3 Alkylgruppen mit jeweils 1-4 C-
Atomen, eine Chlormethyl, Fluormethyl-, Trifluormethyl-, Carboxyl-, Hydroxy- oder Alk
oxygruppe mit 1-4 C-Atomen. Bevorzugt sind die Substituenten in 3- und 4-Stellung am
Phenylring, zum Beispiel durch Fluor, Chlor, Alkoxy oder Trifluormethyl oder in 4-Stellung
durch Hydroxy.
Als Aralkylgruppe R2 wird die Benzylgruppe bevorzugt.
Die Cycloalkylgruppe R2 kann im Ring 3-10, vorzugsweise 5 und 6 Kohlenstoffatome enthal
ten. Die Ringe können durch Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituiert sein. Bei
spielsweise seien genannt Cyclopentyl, Cyclohexyl, Methylcyclohexyl und Adamantyl.
Als Alkylgruppen R3 sind geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1-10 C-Atomen zu
betrachten, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl,
Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Heptyl, Decyl. Die Alkylgruppen R3 können gegebenen
falls ein- bis mehrfach substituiert sein durch Halogenatome, Hydroxygruppen, Alkoxygrup
pen, gegebenenfalls substituierte Arylgruppen wie sie bereits für R2 beschrieben worden sind.
Als Substituenten seien beispielsweise genannt Fluor, Chlor oder Brom, Hydroxy, Methoxy,
Ethoxy, Phenyl. Als bevorzugte Alkylgruppen R3 sind solche mit 1-5 C-Atomen, wie z. B.
Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Isobutyl, Butyl, tert.-Butyl und als bevorzugte Substituen
ten Fluor, Hydroxy und Methoxy zu nennen.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der neuen Ester und Amide der 9-
Chlor-Prostaglandinanaloga der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) eine Verbindung der Formel II
a) eine Verbindung der Formel II
worin
X die oben angegebene Bedeutung aufweist,
unter Zusatz einer geeigneten Base mit einem gegebenenfalls substituierten Halogenaceto phenonderivat der allgemeinen Formel III
X die oben angegebene Bedeutung aufweist,
unter Zusatz einer geeigneten Base mit einem gegebenenfalls substituierten Halogenaceto phenonderivat der allgemeinen Formel III
worin R4 CH3, Brom, Iod und
Hal Chlor oder Brom bedeuten,
in einem polaren Lösungsmittel zu Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia)
Hal Chlor oder Brom bedeuten,
in einem polaren Lösungsmittel zu Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia)
oder
b) einen Alkylester der allgemeinen Formel Ib
b) einen Alkylester der allgemeinen Formel Ib
worin
X die oben angegebene Bedeutung aufweist,
ohne Lösungsmittel mit einem Amin der allgemeinen Formel IV
X die oben angegebene Bedeutung aufweist,
ohne Lösungsmittel mit einem Amin der allgemeinen Formel IV
H2N-R3 (IV)
zu Verbindungen der allgemeinen Formel Ic
umsetzt.
Als Base für die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Verbindungen
der allgemeinen Formel III sind die dem Fachmann bekannten Basen, z. B. Triethylamin, Di
isopropylethylamin, Diazabicycloundecen, Diazabicyclononan, N,N-Dimethylaminopyridin,
Kaliumcarbonat oder Cäsiumcarbonat besonders geeignet.
Die Umsetzung kann in polaren Lösungsmitteln, z. B. Aceton Acetonitril, Dimethylformamid,
oder Dimethylsulfoxid erfolgen.
Die Einführung der Estergruppe CO2R2 für R1, bei welcher R2 eine Alkylgruppe mit 1-10 C-
Atomen darstellt, erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Die Carboxyver
bindungen werden beispielsweise mit Diazokohlenwasserstoffen in an sich bekannter Weise
umgesetzt. Die Veresterungen mit Diazokohlenwasserstoffen erfolgt z. B. dadurch, daß man
eine Lösung des Diazokohlenwasserstoffes in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in
Diethylether, mit der Carboxyverbindung in dem gleichen oder in einem anderen
Lösungsmittel, wie z. B. Methylenchlorid, vermischt. Nach beendeter Umsetzung in 1 bis 30
Minuten wird das Lösungsmittel entfernt und der Ester in üblicher Weise gereinigt. Diazoal
kane sind entweder bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden [Org.
Reactions Bd. 8, Seite 389-394 (1954)].
Die Einführung der Estergruppe CO2R2 für R1, bei welcher R2 eine Alkylgruppe mit 1-10 C-
Atomen darstellt, die gegebenenfalls auch substituiert sein kann, erfolgt nach den dem Fach
mann bekannten Methoden. Die Carboxyverbindungen werden beispielsweise mit dem ent
sprechenden Alkylhalogenid, bevorzugt Alkylbromid oder Alkyliodid, in Gegenwart einer
Base, wie beispielsweise Triethylamin, Diazabicylononan (DBN), Diazabicycloundecan
(DBU) in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Acetonitril, Tetrahydrofuran,
Methylenchlorid oder Dimethylformamid bei Temperaturen zwischen -80°C und 100°C, vor
zugsweise bei 0°C bis 30°C, verestert.
Die Synthese der Phenacylester (5Z,13E)-(9R,11R,15S)-9-Chlor-15-cyclohexyl-11,15-di
hydroxy-16,17,18,19,20-pentanor-5,13-prostadiensäurephenacylester und (5Z,13E)-
(9R,11R,15S)-9-Chlor-3-oxa-15-cyclohexyl-11,15-dihydroxy-16,17,18,19-,20-pentanor-5,13-
prostadiensäurephenacylester in den Beispielen 4 und 9 ist allgemein anwendbar als Verfah
ren zur Herstellung von Phenacylestern von 9-Chlor-Prostaglandinderivaten.
Speziell Ester tertiärer Alkohole werden aus der Carboxyverbindung in einem inerten Lö
sungsmittel vorzugsweise Methylenchlorid unter Säurekatalyse und Bortrifluorid-Etherat mit
dem entsprechenden Alken bei Temperaturen zwischen -100°C und +50°C, vorzugsweise
zwischen -78°C und 0°C, hergestellt. Für die Säurekatalyse wird vorzugsweise Orthophos
phorsäure verwendet.
Die Einführung der Estergruppe CO2R2 für R1, bei welcher R2 eine substituierte oder un
substituierte Arylgruppe darstellt, erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Bei
spielsweise werden die Carboxyverbindungen mit den entsprechenden Arylhydroxyverbin
dungen mit Dicyclohexylcarbodiimid in Gegenwart einer geeigneten Base, beispielsweise
Pyridin, DMAP, Triethylamin, Diazabicyclononan (DBN), Diazabicycloundecan (DBU), in
einem inerten Lösungsmittel umgesetzt. Als Lösungsmittel kommen Methylenchlorid,
Ethylenchlorid, Chloroform, Essigester, Tetrahydrofuran, vorzugsweise Chloroform in Frage.
Die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen -30°C und +50°C, vorzugsweise bei Tempera
turen zwischen 0°C und Raumtemperatur, durchgeführt.
Die Einführung der Amidgruppe CONHR3 für R1 erfolgt vorzugsweise aus der Estergruppe
durch Aminolyse mit dem entsprechenden Amin R3NH2, d. h. der entsprechende Ester wird
vorzugsweise ohne Lösungsmittel oder in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise
Acetonitril oder Dimethylformamid, mit dem entsprechenden Amin für mehrere Stunden
zwischen 40°C und 140°C, vorzugsweise 60°C bis 90°C erhitzt.
Die Synthese der Amide (5Z,13E)-(9R,11R,15S)-9-Chlor-15-cyclohexyl-11,15-dihydroxy-
16,17,18,19,20-pentanor-5,13-prostadiensäure-(3-hydroxypropyl)-amid und (5Z,13E)-
(9R,11R,15S)-9-Chlor-3-oxa-15-cyclohexyl-11,15-dihydroxy-16,17,18,19-,20-pentanor-5,13-
prostadiensäure-(3-hydroxypropyl)-amid in den Beispielen 5 und 10 ist allgemein anwendbar
als Verfahren zur Herstellung der Amide von 9-Chlor-Prostaglandinderivaten.
Die für die Synthese der Ester und Amide benötigten Ausgangsmaterialien sind nach Vor
schriften aus EP 299 914 und WO 86/05488 zu erhalten.
Cyclodextrinclathrate können analog einer Vorschrift in WO 87/05294 erhalten werden.
Die entsprechend dieser Erfindung hergestellten Ester und Amide von 9-Chlor-Prostaglandin
analoga sind wertvolle Pharmaka, da sie bei ähnlichem Wirkungsspektrum eine wesentlich
verbesserte (höhere Spezifität) und vor allem wesentlich längere Wirkung aufweisen als die
entsprechenden natürlichen Prostaglandine.
Die erfindungsgemäßen Ester und Amide fördern die Hautdurchblutung und können bei
spielsweise zur Abheilung von Läsionen der Haut eingesetzt werden.
Die neuen Ester und Amide
(5Z,13E)-(9R,11R,15S)-9-Chlor-15-cyclohexyl-11,15-dihydroxy-16,17,18-,19,20-pentanor- 5,13-prostadiensäurephenacylester,
(5Z,13E)-(9R,11R,15S)-9-Chlor-15-cyclohexyl-11,15-dihydroxy-16,17,18-,19,20-pentanor- 5,13-prostadiensäure-(3-hydroxypropyl)-amid,
(5Z,13E)-(9R,11R,15S)-9-Chlor-3-oxa-15-cyclohexyl-11,15-dihydroxy-16-,17,18,19,20- pentanor-5,13-prostadiensäurephenacylester und
(5Z,13E)-(9R,11R,15S)-9-Chlor-3-oxa-15-cyclohexyl-11,15-dihydroxy-16-,17,18,19,20- pentanor-5,13-prostadiensäure-(3-hydroxypropyl)-amid
können auch in Kombination, z. B. mit β-Blockern, Diuretika. Phosphodiesterasehemmern, Calciumantagonisten, Thromboxanantagonisten, Thromboxansynthetase- und Cyclooxy genasehemmern, gerinnungshemmenden Substanzen, wie auch Fibrinolytika, Leukotrienanta gonisten, Leukotriensynthetasehemmern und Antigestagenen, verwendet werden.
(5Z,13E)-(9R,11R,15S)-9-Chlor-15-cyclohexyl-11,15-dihydroxy-16,17,18-,19,20-pentanor- 5,13-prostadiensäurephenacylester,
(5Z,13E)-(9R,11R,15S)-9-Chlor-15-cyclohexyl-11,15-dihydroxy-16,17,18-,19,20-pentanor- 5,13-prostadiensäure-(3-hydroxypropyl)-amid,
(5Z,13E)-(9R,11R,15S)-9-Chlor-3-oxa-15-cyclohexyl-11,15-dihydroxy-16-,17,18,19,20- pentanor-5,13-prostadiensäurephenacylester und
(5Z,13E)-(9R,11R,15S)-9-Chlor-3-oxa-15-cyclohexyl-11,15-dihydroxy-16-,17,18,19,20- pentanor-5,13-prostadiensäure-(3-hydroxypropyl)-amid
können auch in Kombination, z. B. mit β-Blockern, Diuretika. Phosphodiesterasehemmern, Calciumantagonisten, Thromboxanantagonisten, Thromboxansynthetase- und Cyclooxy genasehemmern, gerinnungshemmenden Substanzen, wie auch Fibrinolytika, Leukotrienanta gonisten, Leukotriensynthetasehemmern und Antigestagenen, verwendet werden.
Die Dosis der Verbindungen bei lokaler Anwendung ist 5-500 ng/cm2, wenn sie am mensch
lichen Patienten verabreicht werden.
Für die lokale Applikation sind beispielsweise Lösungen, Lotionen, Salben, Cremes oder
Pflaster geeignet.
Die Erfindung betrifft damit auch Arzneimittel auf Basis der Verbindungen der Formel I,
sowie deren Cyclodextrinclathrate, mit den üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe sollen in Verbindung mit den in der Galenik bekannten
und üblichen Hilfsstoffen, z. B. zur Herstellung von Präparaten zur Förderung der Haut
durchblutung dienen.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne daß damit eine Begren
zung vorgenommen werden soll.
Zu einer Lösung von 27 mg (5Z,13E)-(9R,11R,15S)-9-Chlor-15-cydohexyl-11,15-di
hydroxy-16,17,18,19,20-pentanor-5,13-prostadiensäure in 10 ml Methylenchlorid tropft man
bei 0°C unter Argon eine etherische Diazomethan-Lösung bis zur bleibenden Gelbfärbung,
rührt 5 Minuten bei 0°C und engt anschließend im Vakuum ein. Den so erhaltenen Rückstand
reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-80% Essigester erhält man
24 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHCl3): 3610, 3420 (br.), 3030, 3002, 2931, 2857, 1732, 1447, 1435, 1365, 1314, 1230 (br.); 1083, 995, 970 cm-1.
IR (CHCl3): 3610, 3420 (br.), 3030, 3002, 2931, 2857, 1732, 1447, 1435, 1365, 1314, 1230 (br.); 1083, 995, 970 cm-1.
Zu 250 mg (5Z,13E)-(9R,11R,15S)-9-Chlor-15-cyclohexyl-11,15-dihydroxy-16,17,18-,19,20-
pentanor-5,13-prostadiensäure gibt man 6.25 ml einer Lösung aus Acetonitril, Diazabicyclo
undecan (DBU) und Iodethan (50 ml Acetonitril, 0.8 ml DBU, 0.8 ml Iodethan) und rührt 22
Stunden bei 24°C unter Argon. Anschließend verdünnt man mit 150 ml Essigester, wäscht
einmal mit 5%iger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, dreimal mit je 10 ml einer Mischung
aus gesättigter Natriumchlorid-Lösung und Wasser (1 : 1), trocknet über Natriumsulfat und
engt im Vakuum ein. Das Rohprodukt reinigt man durch Säulenchromatographie an Kiesel
gel. Mit Hexan/0-80% Essigester als Elutionsmittel erhält man 129 mg der Titelverbindung
als farbloses Öl.
IR (CHCl3): 3608, 3410 (br.), 3020, 3000, 2980, 2928, 2857, 1726, 1450, 1376, 1245, 1095, 1085, 973 cm-1.
IR (CHCl3): 3608, 3410 (br.), 3020, 3000, 2980, 2928, 2857, 1726, 1450, 1376, 1245, 1095, 1085, 973 cm-1.
Zu 100 mg (5Z,13E)-(9R,11R,15S)-9-Chlor-15-cyclohexyl-11,15-dihydroxy-16,17,18-,19,20-
pentanor-5,13-prostadiensäure gibt man 2.5 ml einer Lösung aus Acetonitril, Diazabicyclo
undecan (DBU) und 2-Iodpropan (50 ml Acetonitril, 0.8 ml DBU, 0.8 ml 2-Iodpropan) und
rührt 22 Stunden bei 24°C unter Argon. Anschließend verdünnt man mit 70 ml Essigester,
wäscht zweimal mit je 10 ml einer Mischung aus gesättigter Natriumchlorid-Lösung und
Wasser (1 : 1), trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Das Rohprodukt reinigt
man durch Säulenchromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-80% Essigester als Elu
tionsmittel erhält man 50.1 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHCl3): 3609, 3415 (br.), 3030, 3000, 2983, 2928, 2857, 1723, 1453, 1377, 1247, 1207, 1085, 973 cm-1.
IR (CHCl3): 3609, 3415 (br.), 3030, 3000, 2983, 2928, 2857, 1723, 1453, 1377, 1247, 1207, 1085, 973 cm-1.
Zu einer Lösung aus 100 mg (5Z,13E)-(9R,11R,15S)-9-Chlor-15-cyclohexyl-11,15-di
hydroxy-16,17,18,19,20-pentanor-5,13-prostadiensäure und 75 mg ω-Bromacetophenon in
2.6 ml Acetonitril gibt man 0.057 ml Triethylamin in 1.25 ml Aceton und rührt anschließend
18 Stunden bei 24°C unter Argon. Man gibt dann nochmal 40 mg ω-Bromacetophenon zu
und rührt nochmals 16 Stunden bei 24°C unter Argon. Dann verdünnt man mit 80 ml Essig
ester, wäscht einmal mit 10 ml einer Mischung aus gesättigter Natriumchlorid-Lösung und
Wasser (1 : 1), trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Das Rohprodukt reinigt
man durch Säulenchromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-80% Essigester als Elu
tionsmittel erhält man 114 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHCl3): 3607, 3400 (br.), 3065, 3030, 3003, 2928, 2857, 1742, 1705, 1600, 1450, 1376, 1155, 1084, 1002, 972 cm-1.
IR (CHCl3): 3607, 3400 (br.), 3065, 3030, 3003, 2928, 2857, 1742, 1705, 1600, 1450, 1376, 1155, 1084, 1002, 972 cm-1.
86.4 mg (5Z,13E)-(9R,11R,15S)-9-Chlor-15-cyclohexyl-11,15-dihydroxy-16,17,18-,19,20-
pentanor-5,13-prostadiensäuremethylester aus Beispiel 1 werden mit 157.3 mg 3-Amino-1-
propanol versetzt und 24 Stunden bei 80°C unter Argon gerührt. Das Reaktionsgemisch rei
nigt man durch Säulenchromatographie an Kieselgel. Mit CCH2(Cl2/0-50% Methanol als
Elutionsmittel erhält man 30.5 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Flüssig-Kap.): 3310 (br.), 3100, 3008, 2927, 2853, 1643, 1630, 1553, 1448, 1348, 1260, 1080, 1072, 1003, 970 cm-1.
IR (Flüssig-Kap.): 3310 (br.), 3100, 3008, 2927, 2853, 1643, 1630, 1553, 1448, 1348, 1260, 1080, 1072, 1003, 970 cm-1.
Zu einer Lösung von 300 mg (5Z,13E)-(9R,11R,15S)-9-Chlor-3-oxa-15-cyclohexyl-11,15-
dihydroxy-16,17,18,19,20-pentanor-5,13-prostadiensäure in 30 ml Methylenchlorid tropft
man bei 0°C unter Argon eine etherische Diazomethan-Lösung bis zur bleibenden Gelbfär
bung, rührt 10 Minuten bei 0°C und engt anschließend im Vakuum ein. Den so erhaltenen
Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-80% Essigester
erhält man 235 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHCl3): 3607, 3408 (br.), 3033, 3000, 2927, 2854, 1752, 1450, 1442, 1377, 1347, 1280, 1123, 997, 973 cm-1.
IR (CHCl3): 3607, 3408 (br.), 3033, 3000, 2927, 2854, 1752, 1450, 1442, 1377, 1347, 1280, 1123, 997, 973 cm-1.
Zu 92 mg (5Z,13E)-(9R,11R,15S)-9-Chlor-3-oxa-15-cyclohexyl-11,15-dihydroxy-
16,17,18,19,20-pentanor-5,13-prostadiensäure gibt man 2.3 ml einer Lösung aus Acetonitril,
Diazabicycloundecan (DBU) und Iodethan (50 ml Acetonitril, 0.8 ml DBU, 0.8 ml Iodethan)
und rührt 18 Stunden bei 24°C unter Argon. Dann nochmals mit 0.73 ml einer Lösung aus
100 mg DBU in 10 ml Acetonitril versetzt und weitere 20 Stunden bei 24°C unter Argon ge
rührt. Anschließend verdünnt man mit 70 ml Essigester, wäscht einmal mit 10 ml einer
5%iger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, dreimal mit je 10 ml einer Mischung aus gesättig
ter Natriumchlorid-Lösung und Wasser (1 : 1), trocknet über Natriumsulfat und engt im Vaku
um ein. Das Rohprodukt reinigt man durch Säulenchromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-80%
Essigester als Elutionsmittel erhält man 75.5 mg der Titelverbindung als farbloses
Öl.
IR (CHCl3): 3605, 3415 (br.), 3030, 2997, 2985, 2926, 2853, 1745, 1447, 1380, 1300, 1273, 1125, 1020, 997, 972 cm-1.
IR (CHCl3): 3605, 3415 (br.), 3030, 2997, 2985, 2926, 2853, 1745, 1447, 1380, 1300, 1273, 1125, 1020, 997, 972 cm-1.
Zu 190 mg (5Z,13E)-(9R,11R,15S)-9-Chlor-3-oxa-15-cyclohexyl-11,15-dihydroxy-
16,17,18,19,20-pentanor-5,13-prostadiensäure gibt man 4.7 ml einer Lösung aus Acetonitril,
Diazabicycloundecan (DBU) und 2-Iodpropan (50 ml Acetonitril, 0.8 ml DBU, 0.8 ml 2-Iod
propan) und rührt 18 Stunden bei 24°C unter Argon. Anschließend verdünnt man mit 70 ml
Essigester, wäscht zweimal mit je 20 ml einer Mischung aus gesättigter Natriumchlorid-Lö
sung und Wasser (1 : 1), trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Das Rohpro
dukt reinigt man durch Säulenchromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-80% Essigester
als Elutionsmittel erhält man 83.1 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHCl3): 3605, 3410 (br.), 3030, 3000, 2983, 2925, 2853, 1738, 1448, 1376, 1125, 1102, 997, 973 cm-1.
IR (CHCl3): 3605, 3410 (br.), 3030, 3000, 2983, 2925, 2853, 1738, 1448, 1376, 1125, 1102, 997, 973 cm-1.
Zu einer Lösung aus 92 mg (5Z,13E)-(9R,11R,15S)-9-Chlor-3-oxa-15-cydohexyl-11,15-di
hydroxy-16,17,18,19,20-pentanor-5,13-prostadiensäure und 105 mg ω-Bromacetophenon in
2.5 ml Acetonitril gibt man 0.052 ml Triethylamin in 1.0 ml Aceton und rührt anschließend
18 Stunden bei 24°C unter Argon. Dann verdünnt man mit 60 ml Essigester, wäscht zweimal
mit je 10 ml einer Mischung aus gesättigter Natriumchlorid-Lösung und Wasser (1 : 1), trock
net über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Das Rohprodukt reinigt man durch Säulen
chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-80% Essigester als Elutionsmittel erhält man
82.6 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHCl3): 3605, 3410 (br.), 3030, 2998, 2927, 2853, 1763, 1730, 1704, 1600, 1450, 1375, 1245, 1190, 1180, 1127, 1000, 972 cm-1.
IR (CHCl3): 3605, 3410 (br.), 3030, 2998, 2927, 2853, 1763, 1730, 1704, 1600, 1450, 1375, 1245, 1190, 1180, 1127, 1000, 972 cm-1.
80 mg (5Z,13E)-(9R,11R,15S)-9-Chlor-3-oxa-15-cyclohexyl-11,15-dihydroxy-
16,17,18,19,20-pentanor-5,13-prostadiensäuremethylester aus Beispiel 6 werden mit 149.7 mg
3-Amino-1-propanol versetzt und 24 Stunden bei 80°C unter Argon gerührt. Das Reakti
onsgemisch reinigt man durch Säulenchromatographie an Kieselgel. Mit CH2Cl2/0-50%
Methanol als Elutionsmittel erhält man 49.6 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Flüssig-Kap.): 3362 (br.), 3023, 2928, 2854, 1657, 1543, 1450, 1335, 1304, 1273, 1102, 1006,972 cm-1.
IR (Flüssig-Kap.): 3362 (br.), 3023, 2928, 2854, 1657, 1543, 1450, 1335, 1304, 1273, 1102, 1006,972 cm-1.
Zu einer Lösung von 2,54 g (5Z,13E)-(9S,11R,15S)-15-Cyclohexyl-9-hydroxy-3-oxa-11,15-
bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16,17,18,19,20-pentanor-5,13-prostadie-nsäure-tert.-butylester
in 25 ml Pyridin gibt man bei 0°C 773 mg Methansulfonsäurechlorid. Man rührt 4 Stunden bei
20°C und gibt dann die Lösung zu einer Suspension von 25,37 g Tetrabutylammoniumchlorid
in 20 ml Toluol. Nach 15stündigem Rühren bei 0°C wird noch 7 Stunden bei 40°C gerührt.
Anschließend gibt man auf 250 ml Eiswasser und extrahiert dreimal mit je 100 ml Ether.
Nachdem die organische Phase je zweimal mit 40 ml gesättigter Natriumchloridlösung ge
waschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft wird, erhält man
einen Rückstand, den man an Kieselgel mit Hexan/0-40% Ether chromatographiert. Man er
hält 2,32 g öligen (5Z,13E)-(9R,11R,15S)-9-Chlor-15-cyclohexyl-3-oxa-11,15-bis-
(tetrahdropyran-2-yloxy)-16,17,18,19,20-pentanor-5,13-prostadiensäur-e-tert.-butylester. Zur
Abspaltung der Schutzgruppen rührt man den erhaltenen Ester mit 85 ml einer Mischung aus
Essigsäure/Wasser/Tetrahydrofuran (65/35/10) 24 Stunden bei 20°C. Nach Zugabe von
Toluol und Eindampfen der Lösung im Vakuum chromatographiert man den Rückstand an
Kieselgel. Mit Methylenchlorid/0,5% Aceton als Elutionsmittel erhält man 915 mg der Titel
verbindung als farbloses Öl.
IR (CHCl3): 3605, 3410, 2928, 1742, 1020, 974 cm-1
IR (CHCl3): 3605, 3410, 2928, 1742, 1020, 974 cm-1
Die Hautdurchblutung wurde mit der nichtinvasiven Laser-Doppler Methode bestimmt. Die
Messungen wurden 4 Stunden nach der lokalen Applikation der Substanzen auf der Bauch
haut von narkotisierten (Urethan) haarlosen Ratten (für diese Untersuchung wurden
weibliche Ratten (Wister: hairless) mit einem Körpergewicht von 200-250 g verwendet) durchgeführt. Als Lösungsmittel wurde
Isopropylmyristat in Ethanol verwendet (5/95; v/v).
Claims (8)
1. Pharmazeutische Präparate zur Förderung der Hautdurchblutung, dadurch
gekennzeichnet, daß sie ein oder mehrere 9-Chlor-Prostaglandinderivate der allgemeinen
Formel I
worin
X Sauerstoff oder CH2,
R1 COOR2,
wobei R2 einen gegebenenfalls substituierten C1-C10-Alkyl-, C3-C10- Cycloalkyl-,C6-C10-Aryl- oder C6-C10-Ar(C1-C4)-alkyl-Rest darstellt,
oder CONHR3
mit R3 in der Bedeutung eines gegebenenfalls substituierten C1-C10- Alkyl-Restes,
bedeuten, oder deren Cyclodextrinclathrate enthalten.
X Sauerstoff oder CH2,
R1 COOR2,
wobei R2 einen gegebenenfalls substituierten C1-C10-Alkyl-, C3-C10- Cycloalkyl-,C6-C10-Aryl- oder C6-C10-Ar(C1-C4)-alkyl-Rest darstellt,
oder CONHR3
mit R3 in der Bedeutung eines gegebenenfalls substituierten C1-C10- Alkyl-Restes,
bedeuten, oder deren Cyclodextrinclathrate enthalten.
2. Verwendung von 9-Chlor-Prostaglandinderivaten gemäß Anspruch 1 für die Herstellung
eines Arzneimittels zur Förderung der Hautdurchblutung.
3. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten zur Förderung der
Hautdurchblutung, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein oder mehrere 9-Chlor-
Prostaglandinderivate der allgemeinen Formel I
worin
X Sauerstoff oder CH2,
R1 COOR2,
wobei R2 einen gegebenenfalls substituierten C1-C10-Alkyl-, C3-C10- Cycloalkyl-, C6-C10-Aryl- oder C6-C10-Ar(C1-C4)-alkyl-Rest darstellt,
oder CONHR3
mit R3 in der Bedeutung eines gegebenenfalls substituierten C1-C10- Alkyl-Restes,
bedeuten, oder deren Cyclodextrinclathrate enthalten.
X Sauerstoff oder CH2,
R1 COOR2,
wobei R2 einen gegebenenfalls substituierten C1-C10-Alkyl-, C3-C10- Cycloalkyl-, C6-C10-Aryl- oder C6-C10-Ar(C1-C4)-alkyl-Rest darstellt,
oder CONHR3
mit R3 in der Bedeutung eines gegebenenfalls substituierten C1-C10- Alkyl-Restes,
bedeuten, oder deren Cyclodextrinclathrate enthalten.
4. (5Z,13E)-(9R,11R,15S)-9-Chlor-15-cyclohexyl-11,15-dihydroxy-16,17,18-,19,20-
pentanor-5,13-prostadiensäurephenacylester.
5. (5Z,13E)-(9R,11R,15S)-9-Chlor-15-cyclohexyl-11,15-dihydroxy-16,17,18-,19,20-
pentanor-5,13-prostadiensäure-(3-hydroxypropyl)-amid.
6. (5Z,13E)-(9R,11R,15S)-9-Chlor-3-oxa-15-cyclohexyl-11,15-dihydroxy-16-,17,18,19,20-
pentanor-5,13-prostadiensäurephenacylester.
7. (5Z,13E)-(9R,11R,15S)-9-Chlor-3-oxa-15-cyclohexyl-11,15-dihydroxy-16-,17,18,19,20-
pentanor-5,13-prostadiensäure-(3-hydroxypropyl)-amid.
8. Pharmazeutische Präparate enthaltend ein oder zwei Verbindungen gemäß Anspruch
4 bis 7 oder deren Cyclodextrinclathrate.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19924229053 DE4229053A1 (de) | 1992-08-31 | 1992-08-31 | Verwendung von Estern und Amiden von 9-Chlor-Prostaglandinen für die Herstellung von Arzneimitteln zur Förderung der Hautdurchblutung |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19924229053 DE4229053A1 (de) | 1992-08-31 | 1992-08-31 | Verwendung von Estern und Amiden von 9-Chlor-Prostaglandinen für die Herstellung von Arzneimitteln zur Förderung der Hautdurchblutung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE4229053A1 true DE4229053A1 (de) | 1994-03-03 |
Family
ID=6466906
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19924229053 Withdrawn DE4229053A1 (de) | 1992-08-31 | 1992-08-31 | Verwendung von Estern und Amiden von 9-Chlor-Prostaglandinen für die Herstellung von Arzneimitteln zur Förderung der Hautdurchblutung |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE4229053A1 (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0667160A2 (de) * | 1993-12-15 | 1995-08-16 | Alcon Laboratories, Inc. | Anwendung von Prostagrandin-Analogen für die Behandlung von Glaukome und okuläre Hypertension |
-
1992
- 1992-08-31 DE DE19924229053 patent/DE4229053A1/de not_active Withdrawn
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0667160A2 (de) * | 1993-12-15 | 1995-08-16 | Alcon Laboratories, Inc. | Anwendung von Prostagrandin-Analogen für die Behandlung von Glaukome und okuläre Hypertension |
| EP0667160A3 (de) * | 1993-12-15 | 1995-11-15 | Alcon Lab Inc | Anwendung von Prostagrandin-Analogen für die Behandlung von Glaukome und okuläre Hypertension. |
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