DE4226102A1 - Glycopeptid-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung - Google Patents
Glycopeptid-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre VerwendungInfo
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K9/00—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K9/006—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence being part of a ring structure
- C07K9/008—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence being part of a ring structure directly attached to a hetero atom of the saccharide radical, e.g. actaplanin, avoparcin, ristomycin, vancomycin
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Description
Die Erfindung betrifft neue Glycopeptid-Derivate der Formel I und Methoden zu
ihrer Herstellung aus den Glycopeptid-Antibiotika Balhimycin, Desgluco-Balhimycin
und Desgluco-desmethyl-Balhimycin sowie ihre Verwendung als Arzneimittel.
Balhimycin ist bereits bekannt aus der europäischen Patentanmeldung
EP 0 468 504. Es würde nun überraschenderweise gefunden, daß mit bestimmten
Derivatisierungen des Balhimycins Verbindungen mit überlegenen Eigenschaften
erhalten werden können.
Die Erfindung betrifft daher Glycopeptid-Derivate der Formel I
und deren pharmazeutisch verträgliche Salze,
worin
R1 Wasserstoff oder β-D-Glucopyranosyl
R2 Wasserstoff oder Methyl
R3 einen 3-Amino-4-oxyimino-2,3,6-trideoxy-3-C- methyl-L-arabinohexopyranosyl-Rest der Formel IIa,
R1 Wasserstoff oder β-D-Glucopyranosyl
R2 Wasserstoff oder Methyl
R3 einen 3-Amino-4-oxyimino-2,3,6-trideoxy-3-C- methyl-L-arabinohexopyranosyl-Rest der Formel IIa,
worin
R4 Wasserstoff C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, C3-C7-Cycloalkyl-C1-C6-alkyl, C1-C6-Alkyloxy-C1-C6-alkyl, Amino-C1-C6-alkyl, C1-C6-Alkylamino-C1-C6-alkyl, Di-C1-C6-Alkylamino-C1-C6-alkyl,
oder einen 3,4-disubstituierten 4-epi-Vancosaminyl-Rest der Formel IIb,
R4 Wasserstoff C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, C3-C7-Cycloalkyl-C1-C6-alkyl, C1-C6-Alkyloxy-C1-C6-alkyl, Amino-C1-C6-alkyl, C1-C6-Alkylamino-C1-C6-alkyl, Di-C1-C6-Alkylamino-C1-C6-alkyl,
oder einen 3,4-disubstituierten 4-epi-Vancosaminyl-Rest der Formel IIb,
worin
R5 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C2-C6- Alkenyl, C2-C6-Alkinyl oder einen Rest der Formel IIc bzw. IIc′,
R5 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C2-C6- Alkenyl, C2-C6-Alkinyl oder einen Rest der Formel IIc bzw. IIc′,
worin,
R6 Wasserstoff, C1-C12-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, C3-C7-Cycloalkyl-C1-C6-alkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl-C1-C6-alkyl,
oder einen Rest der Formel IId, bedeutet.
R6 Wasserstoff, C1-C12-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, C3-C7-Cycloalkyl-C1-C6-alkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl-C1-C6-alkyl,
oder einen Rest der Formel IId, bedeutet.
Bevorzugt sind die obengenannten Verbindungen, in denen
R4 Wasserstoff, C1-C3-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C4-C6-Cycloalkyl, C4-C6-Cycloalkyl-C1-C3-alkyl, C1-C3-Alkoxy-C1-C3-alkyl, Amino-C1-C3-alkyl, C1-C3- Alkylamino-C1-C3-alkyl, Di-C1-C3-Alkylamino-C1-C3-alkyl,
R5 Wasserstoff, C1-C3-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl,
R6 Wasserstoff, C1-C12-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C4-C6-Cycloalkyl, C4-C6-Cycloalkyl-C1-C3-alkyl, ggf. substituiertes Phenyl oder ggf. substituiertes Benzyl bedeuten.
R4 Wasserstoff, C1-C3-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C4-C6-Cycloalkyl, C4-C6-Cycloalkyl-C1-C3-alkyl, C1-C3-Alkoxy-C1-C3-alkyl, Amino-C1-C3-alkyl, C1-C3- Alkylamino-C1-C3-alkyl, Di-C1-C3-Alkylamino-C1-C3-alkyl,
R5 Wasserstoff, C1-C3-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl,
R6 Wasserstoff, C1-C12-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C4-C6-Cycloalkyl, C4-C6-Cycloalkyl-C1-C3-alkyl, ggf. substituiertes Phenyl oder ggf. substituiertes Benzyl bedeuten.
Besonders bevorzugt sind die obengenannten Verbindungen, in denen
R4 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Allyl, Propargyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, 2-Methoxyethyl, 2-Aminoethyl, 2-Methylaminoethyl, 2,2-Dimethylaminoethyl
R5 Wasserstoff, Methyl, Ethyl
R6 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Dodecyl, Allyl, Propargyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Cyclohexylmethyl, Cyclopentylmethyl, Phenyl oder Benzyl bedeuten.
R4 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Allyl, Propargyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, 2-Methoxyethyl, 2-Aminoethyl, 2-Methylaminoethyl, 2,2-Dimethylaminoethyl
R5 Wasserstoff, Methyl, Ethyl
R6 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Dodecyl, Allyl, Propargyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Cyclohexylmethyl, Cyclopentylmethyl, Phenyl oder Benzyl bedeuten.
Ganz besonders bevorzugt sind die obengenannten Verbindungen, in denen
R4 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, 2-Methoxyethyl, 2,2-Dimethylaminoethyl,
R5 Wasserstoff, Methyl und
R6 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Allyl, Propargyl oder Phenyl bedeuten.
R4 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, 2-Methoxyethyl, 2,2-Dimethylaminoethyl,
R5 Wasserstoff, Methyl und
R6 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Allyl, Propargyl oder Phenyl bedeuten.
Substituenten der obengenannten Phenyl oder Phenyl-C1-C6-alkylgruppen sind z. B.
unabhängig voneinander bis zu 3 Halogenatome, C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Alkoxy.
Die Erfindung umfaßt weiterhin Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der
Formel I und ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze, die dadurch gekennzeichnet
sind, daß man
1) eine Verbindung der Formel III,
1) eine Verbindung der Formel III,
worin
R1 und R2 die zu Formel I genannte Bedeutung haben und R7 einen 4-Dehydro-Vancosaminyl-Rest IVa bzw. dessen Hydratform IVb bedeutet,
R1 und R2 die zu Formel I genannte Bedeutung haben und R7 einen 4-Dehydro-Vancosaminyl-Rest IVa bzw. dessen Hydratform IVb bedeutet,
mit Hydroxylaminen der Formel V,
R4ONH2 V
worin
R4 die zu Formel IIa genannte Bedeutung hat, unter Bildung der Oximderivate der Formel I, worin
R3 einen Rest der Formel IIa bedeutet , umsetzt, oder
2) eine Verbindung der Formel III, worin R1, R2 und R7 die vorstehend genannte Bedeutung haben, mit Imidsäureestern der Formel VI,
worin
R4 die zu Formel IIa genannte Bedeutung hat, unter Bildung der Oximderivate der Formel I, worin
R3 einen Rest der Formel IIa bedeutet , umsetzt, oder
2) eine Verbindung der Formel III, worin R1, R2 und R7 die vorstehend genannte Bedeutung haben, mit Imidsäureestern der Formel VI,
R5-C(=NH)-OR8 VI
worin
R5 die zu Formel IIb genannte Bedeutung hat und
R8 C1-C4-Alkyl wie Methyl, Ethyl, oder Benzyl bedeutet, unter Bildung der cyclischen Amidine der Formel I, worin R3 einen Rest der Formel IIb bedeutet, umsetzt, oder
3) eine Verbindung der Formel III, worin R1, R2 und R7 die vorstehend genannte Bedeutung haben, mit S-Methylisothioharnstoff-Derivaten der Formel VII,
R5 die zu Formel IIb genannte Bedeutung hat und
R8 C1-C4-Alkyl wie Methyl, Ethyl, oder Benzyl bedeutet, unter Bildung der cyclischen Amidine der Formel I, worin R3 einen Rest der Formel IIb bedeutet, umsetzt, oder
3) eine Verbindung der Formel III, worin R1, R2 und R7 die vorstehend genannte Bedeutung haben, mit S-Methylisothioharnstoff-Derivaten der Formel VII,
worin
R6 die zu Formel IIc genannte Bedeutung hat, unter Bildung der cyclischen Guanidine der Formel I, worin R3 einen Rest der Formel IIc bedeutet,
oder mit cyclischen S-Methylisothioharnstoffen, wie z. B. 2-(Methyimercapto)-2-imidazolin VIII
R6 die zu Formel IIc genannte Bedeutung hat, unter Bildung der cyclischen Guanidine der Formel I, worin R3 einen Rest der Formel IIc bedeutet,
oder mit cyclischen S-Methylisothioharnstoffen, wie z. B. 2-(Methyimercapto)-2-imidazolin VIII
unter Bildung der Verbindung der Formel I, worin R3 einen Rest der Formel IId
bedeutet, umsetzt,
oder
4) eine Verbindung der Formel III, worin R1, R2 und R7 die obige Bedeutung haben, mit Kaliumthiocyanat in den cyclischen Thioharnstoff der Formel III, worin R1 und R2 die zu Formel I genannte Bedeutung haben und R7 den Rest IX bedeutet, überführt, diesen mit
4) eine Verbindung der Formel III, worin R1, R2 und R7 die obige Bedeutung haben, mit Kaliumthiocyanat in den cyclischen Thioharnstoff der Formel III, worin R1 und R2 die zu Formel I genannte Bedeutung haben und R7 den Rest IX bedeutet, überführt, diesen mit
Methyljodid unter Bildung der Verbindung III, in der R1 und R2die zu Formel I
genannte Bedeutung haben und R7 den Rest X bedeutet, methyliert und diese
mit Aminen der Formel XI
R6NH2 XI
worin
R6 die zu Formel IIc genannte Bedeutung hat, unter Bildung der Verbindungen I, in denen R1 und R2 die obige Bedeutung haben und R3 einen Rest der Formel IIc bedeutet, umsetzt.
R6 die zu Formel IIc genannte Bedeutung hat, unter Bildung der Verbindungen I, in denen R1 und R2 die obige Bedeutung haben und R3 einen Rest der Formel IIc bedeutet, umsetzt.
Nach dem Verfahren 1) werden die Verbindungen der Formel III nach
literaturbekannten Verfahren mit einem 5-70fachen, vorzugsweise 20-60
fachen Überschuß von Salzen von Hydroxylaminen V umgesetzt. Die Reaktion wird
ausgeführt bei Temperaturen zwischen 25° und 150°C, vorzugsweise zwischen
60° und 110°C in wäßrigen oder wäßrig alkoholischen Lösungsmitteln in
Gegenwart von basischen Reagentien wie Pyridin oder Natriumacetat.
Vorzugsweise wird Natriumacetat in wäßriger Lösung verwendet. Bei
80°-100°C als optimalen Reaktionstemperaturbereich beträgt die Reaktionsdauer
zwischen 1 und 7 Stunden.
Die Ausgangsverbindungen der Formel III (Balhimycin: Formel I,
R1 = β-D-Glucopyranosyl, R2 = CH3, R7 = 4-Dehydro-vancosaminyl;
Desgluco-Balhimycin: Formel I, R1 = H, R2 = CH3, R7 wie Balhimycin) können
durch Kultivierung des Mikroorganismus Y-86,21022 (DSM 5908) und
nachfolgende Isolierung erhalten werden (vgl. EP 0 468 504 und
DE-P 41 21 662.8). Desgluco-Balhimycin kann auch durch hydrolytische Spaltung von
Balhimycin erhalten werden.
Nach dem Verfahren 2) werden die Verbindungen der Formel III nach
literaturbekannten Methoden mit 5-20 Aquivalenten von Salzen von
Imidsäureestern VI umgesetzt. Die Reaktion verläuft vorzugsweise in wäßriger
Lösung bei Temperaturen zwischen 0° und 100°C, vorzugsweise zuwischen 10°
und 80°C und bei einem pH-Wert zwischen 6 und 12, vorzugsweise zwischen pH
10 und pH 11,5.
Nach dem Verfahren 3) werden die Verbindungen der Formel III mit einem
Überschuß vorzugsweise 10-15 Aquivalenten von Salzen von
S-Methylisothioharnstoff-Derivaten VII umgesetzt. Die Reaktion verläuft unter den
für das Verfahren 2) beschriebenen Bedingungen. Vorzugsweise wird in wäßriger
Lösung bei einem pH Wert zwischen 10,5 und 11,5 und Temperaturen zwischen
15° und 80°C gearbeitet.
Die mit monosubstituierten S-Methyl-isothioharnstoff-Derivaten VII (R6 ≠ H)
gebildeten Verbindungen I können die Teilstrukturen IIc oder IIc′ enthalten, die
ihrerseits wieder in tautomeren Formen mit der Doppelbindung im Fünfring
vorliegen können. Zwischen den Strukturen IIc und IIc′ kann nach HPLC und MS
nicht unterschieden werden.
Nach dem Verfahren 4) werden die Ausgangsverbindungen III zunächst mit
Kaliumthiocyanat in die Thioamide III (R7 = IX) übergeführt. Die Reaktion verläuft
vorzugsweise bei Raumtemperatur in wäßriger Lösung bei saurem pH-Wert,
vorzugsweise zwischen pH 1,5 und 3,0. Die Reaktionsdauer beträgt 1-5 Tage.
Reaktion der Thioamide mit einem 10-20fachen Überschuß an Methyljodid in
alkoholischen Lösungsmitteln, vorzugsweise in Methanol bei Raumtemperatur
liefert die S-Methylverbindungen III (R7 = X). Nach Entfernung des Lösungsmittels
werden die rohen Hydrojodidsalze nach den Reaktionsbedingungen von Verfahren
2) mit Aminen R6NH2 umgesetzt. Vorzugsweise wird in wäßriger Lösung bei pH
10,5-11,5 gearbeitet. Die Reaktionsdauer beträgt 1-7 Tage bei Raumtemperatur.
Die Endprodukte besitzen die Struktur I mit R3 = IIc wie oben beschrieben.
Als pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen der Formel I sind Salze mit
anorganischen und organischen Säuren, z. B. Salzsäure, Schwefelsäure,
Essigsäure, Zitronensäure, p-Toluolsulfonsäure usw. besonders nützlich. Sie
werden nach Standard-Vorschriften hergestellt.
Die erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen der Formel I und ihre
pharmazeutisch verträglichen Salze zeigen bemerkenswert gute antibakterielle
Wirksamkeit gegen bakterielle Keime, insbesondere grampositive einschließlich
methicillinresistenter Staphylokokken. Da sie zudem günstige toxikologische und
pharmakokinetische Eigenschaften zeigen, stellen sie wertvolle Chemotherapeutika
dar.
Die Erfindung betrifft somit auch Arzneimittel, insbesondere Arzneimittel zur
Behandlung von mikrobiellen Infektionen, die durch einen Gehalt an einer oder
mehreren der erfindungsgemäßen Verbindungen charakterisiert sind. Sie können
z. B. oral, intramuskulär oder intravenös verabfolgt werden.
Arzneimittel, die eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I als
Wirkstoff enthalten, können hergestellt werden, indem man die Verbindungen der
Formel I mit einem oder mehreren pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen
oder Verdünnungsmittel, wie z. B. Puffersubstanzen vermischt, und in eine
geeignete Zubereitungsform bringt.
Als Verdünnungsmittel seien beispielsweise erwähnt Polyglykole, Ethanol und
Wasser. Puffersubstanzen sind beispielsweise organische Verbindungen, wie z. B.
N′,N′-Dibenzylethylendiamin, Diethanolamin, Ethylendiamin, N-Methylglucamin,
N-Benzylphenethylamin, Diethylamin, Tris(hydroxymethyl)aminomethan, oder
anorganische Verbindungen, wie z. B. Phosphatpuffer, Natriumbicarbonat,
Natriumcarbonat. Für die orale Applikation kommen vorzugsweise Suspensionen
oder Lösungen in Wasser mit oder ohne Puffersubstanzen in Betracht. Es ist auch
möglich, die Wirkstoffe als solche ohne Träger- oder Verdünnungsmittel in
geeigneter Form, beispielsweise in Kapseln, zu applizieren.
Geeignete Dosen der Verbindungen der Formel I oder ihrer pharmazeutisch ver
träglichen Salze liegen bei etwa 0,4 g vorzugsweise 0,5 g bis maximal 20 g pro
Tag für einen Erwachsenen von etwa 75 kg Körpergewicht. Es können Einzel- oder
im allgemeinen Mehrfachdosen verabreicht werden, wobei die Einzeldosis den
Wirkstoff in einer Menge von etwa 50 bis 1000 mg enthalten kann.
Die folgenden Ausführungsbeispiele für erfindungsgemäß herstellbare Verbindungen
dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung.
Die Reinheit der Reaktionsprodukte wird mittels analytischer HPLC (Merck
Darmstadt, LiChrospher (R) 100 RP-8, 125×4 mm, Elutionssystem Wasser +
0,05% Trifluoressigsäure/Acetonitril, Detektion mit UV bei 220 nm) bestimmt, die
Struktur mittels Elektrospray-Massenspektroskopie (BIO-Q-MS) bewiesen. Im
BIO-Q-MS zeigen die Reaktionsprodukte I nur eine Molmasse, während in den
Ausgangsverbindungen III jeweils die Molmasse und die Molmasse + H2O ent
sprechend dem Gleichgewicht IVa ↔ IVb gefunden wird. Dieser Befund
spricht für das Vorliegen der cyclischen Strukturen IIb, c und IId.
Zur Vereinfachung wird im folgenden der Term "Balhimycin-Aglycon" für die
Formel I mit R1 und R3 = Wasserstoff und R2 = Methyl gebraucht.
Ein Gemisch aus 164 mg (0,12 mmol) 44-Desgluco-Balhimycin Acetat, 420 mg
(6 mmol) Hydroxylamin-Hydrochlorid und 1,48 g (18 mmol) Natriumacetat in 6 ml
Wasser wird 6 Stunden bei 95°C magnetisch gerührt. Nach dem Erkalten wird der
Niederschlag abgesaugt, viermal mit je 0,5 ml Wasser gewaschen und über P2O5
getrocknet.
Man erhält 80 mg (52% d. Th.) farbloses Produkt
MS: m/z 1301 (M+H⁺), 1144 (Aglycon+H⁺)
HPLC: 90 proz. Reinheit.
MS: m/z 1301 (M+H⁺), 1144 (Aglycon+H⁺)
HPLC: 90 proz. Reinheit.
Analog Beispiel 1 werden die nachfolgend aufgeführten Verbindungen erhalten, die
der allgemeinen Formel I mit R2 = Methyl entsprechen und die die in der Tabelle 1
angegebenen Substituenten tragen.
42 mg (0,03 mmol) 44-Desgluco-Balhimycin Acetat werden in einer Lösung von
40 mg (0,32 mmol) Acetimidsäuremethylester Hydrochlorid und 17,4 mg
(0,1 mmol) di-Kaliumhydrogenphosphat in 1 ,2 ml Wasser suspendiert. Nach
Zugabe von 0,3 ml 1N NaOH wird eine klare Lösung von pH = 10,5 erhalten. Es
wird 48 Stunden bei Raumtemperatur belassen, sodann durch Zugabe von 1,5 ml
2% Trifluoressigsäure auf pH 1,5 gestellt. Die Lösung wird über 10 g RP-18 Kiesel
gel (Lichroprep Art. 9303, Merck /Darmstadt) chromatographiert. Mit Wasser +
0,05% Trifluoressigsäure : Acetonitril (10 : 1, 60 ml) werden die anorganischen
Salze eluiert, mit einem entsprechenden 5 : 2-Gemisch die Titelverbindung. Nach
Gefriertrocknung werden 43 mg (100%) Trifluoracetat als amorphes farbloses
Produkt erhalten.
MS: m/z 1327 (M+H⁺); 663,5 (M+2H)2+; 1144 (Aglycon+H⁺)
HPLC: 89,3 proz. Reinheit.
HPLC: 89,3 proz. Reinheit.
Analog Beispiel 5
werden die Verbindungen der Formel I der Tabelle 2 mit
und den angegebenen Resten R1 und R2 erhalten.
3,62 g (13 mmol) S-Methylisothioharnstoff Sulfat und 6,96 g (40 mmol) K2HPO4
werden in 60 ml Wasser gelöst. 2,72 g (2 mmol) 44-Desgluco-Balhimycin Acetat
werden zugegeben und durch Zugabe von 20 ml 1N NaOH in Lösung gebracht (pH
11,2). Aus der klaren Lösung beginnt nach 30 Minuten die Abscheidung eines
gallertartigen Niederschlags. Es wird 72 Stunden bei Raumtemperatur belassen. Die
Suspension wird durch Zugabe von 50 ml 2N HCl in Lösung gebracht und die
Lösung (pH 1,5) über 200 g RP-18 Kieselgel (6×18 cm Säule) chromatographiert.
Mit 1,2 l Wasser: Acetonitril 10 : 1 werden die anorganischen Salze, mit 1 l Wasser :
Acetonitril 5 : 2 die Titelverbindung eluiert. Nach Gefriertrocknung erhält man 2,22 g
(81% d. Th) Hydrochlorid der Titelverbindung als amorphes farbloses Produkt.
MS: m/z 1328 (M+H+), 664 (M+2H)2+
HPLC: 90 proz. Reinheit.
MS: m/z 1328 (M+H+), 664 (M+2H)2+
HPLC: 90 proz. Reinheit.
Analog Beispiel 8 werden die nachfolgend in Tabelle 3 aufgeführten Verbindungen
erhalten, die der allgemeinen Formel I mit
entsprechen und die die in Spalte 2-4 der Tabelle 3 angegebenen Substituenten
R1, R2 und R6 tragen.
Eine Lösung (pH 11 ,5) von 68 mg (0,05 mmol) 44-Desgluco-Balhimycin Acetat,
244 mg (1 mmol) 2-(Methylmercapto)-2-imidazolin Hydrojodid und 348 mg
(2 mmol) K2HPO4 in 1 ,5 ml Wasser und 1,2 ml 1N NaOH wird 4 Tage bei Raum
temperatur belassen. Mit 1 ml 25% CF3COOH wird auf pH 2,5 gestellt und die
Lösung über 10 g RP-18 wie in Beispiel 5 beschrieben, chromatographiert. Die
Produktfraktionen (60 ml Wasser + 0,05% Trifluoressigsäure: Acetonitril 5 : 2)
werden gefriergetrocknet. Ausbeute: 60 mg amorphes, farbloses Produkt (86%
d. Th.).
MS: m/z 1354 (M1+H⁺); 677 (M1+2H)2+
1422 (M2+H⁺); 711 (M2+2H)2+
1144 (Aglycon+H⁺)
HPLC: Titelverbindung M1: 20%
M2 (I:R1 = H, R2 = CH3, R3 = IId, 56-(2-Imidazolin-2-yl) : 30%.
MS: m/z 1354 (M1+H⁺); 677 (M1+2H)2+
1422 (M2+H⁺); 711 (M2+2H)2+
1144 (Aglycon+H⁺)
HPLC: Titelverbindung M1: 20%
M2 (I:R1 = H, R2 = CH3, R3 = IId, 56-(2-Imidazolin-2-yl) : 30%.
Nach 7 Tagen Reaktionszeit wird als Hauptprodukt in 60% Reinheit die Verbin
dung mit der Masse M2 erhalten.
Alternative Herstellung der Verbindung des Beispiels 11 nach Verfahren 4).
Eine Lösung von 1,36 g (1 mmol) 44-Desgluco-Balhimycin Acetat und 4,9 g
(50 mmol) KSCN in 200 ml Wasser und 1,6 ml Trifluoressigsäure (pH 1,5)
wird 4 Tage bei Raumtemperatur belassen. Sodann wird über 200 g RP-18
Kieselgel (6×18 cm-Säule) chromatographiert. Elutionsfolge: 1 l Wasser
CH3CN (10 : 1), 1 l Wasser: CH3CN (5 : 2). Nach Gefriertrocknung der Pro
duktfraktionen (500 ml 5 : 2-Gemisch) erhält man 1,24 g (92%) farbloses,
amorphes Produkt.
MS: m/z 1345 (M+H⁺); 1144 (Aglycon+H⁺)
HPLC: 87 proz. Reinheit.
MS: m/z 1345 (M+H⁺); 1144 (Aglycon+H⁺)
HPLC: 87 proz. Reinheit.
68 mg (0,05 mmol) Thioamid (Beispiel 16 a) werden in 4 ml Methanol unter
Zusatz von 3 mg Trifluoressigsäure gelöst und 213 mg (1,5 mmol) Methyljodid
in 3 Portionen am Anfang, nach 2 und 4 Tagen zugegeben. Nach 7 Tagen wird
das Methanol im Vakuum entfernt. Der kristalline, farblose Rückstand (63 mg)
wird ohne weitere Reinigung für die Stufe c) verwendet.
MS: 1359 (M+H⁺), 680 (M+2H)2+, 1144 (Aglycon+H⁺)
HPLC: 86 proz. Reinheit.
MS: 1359 (M+H⁺), 680 (M+2H)2+, 1144 (Aglycon+H⁺)
HPLC: 86 proz. Reinheit.
60 mg (0,04 mmol) des Produkts aus Stufe b) werden in 3 ml Methanol gelöst
und 150 mg (2 mmol) einer 40proz. Methylaminlösung in Wasser zugegeben.
Nach 72 Stunden bei Raumtemperatur werden 3 ml Wasser zugegeben, das
Methanol im Vakuum entfernt und die verbleibende Suspension durch Zugabe
von 0,2 ml 20 proz. Trifluoressigsäure in Lösung gebracht. Die Lösung (pH 1,5)
wird über 10 g RP-18 chromatographiert (2×8 cm Säule). Mit 50 ml Wasser:
CH3CN (10 : 1) werden anorganische Salze, mit 50 ml Wasser : CH3CN (5 : 2)
das Produkt eluiert. Nach Gefriertrocknung erhält man 56 mg (95%) farblose,
amorphe Verbindung.
MS: m/z 1359 (M1+H⁺) Ausgangsverbindung, Stufe b
1342 (M2+H⁺) Titelverbindung
1144 (Aglycon+H⁺)
679,5 (M1+2H)2+
671 (M2+2H)2+
HPLC: P1: Elutionszeit 12,8 min 29% Ausgangsverbindung Stufe b)
P2: Elutionszeit 16 min 39% Titelverbindung.
1342 (M2+H⁺) Titelverbindung
1144 (Aglycon+H⁺)
679,5 (M1+2H)2+
671 (M2+2H)2+
HPLC: P1: Elutionszeit 12,8 min 29% Ausgangsverbindung Stufe b)
P2: Elutionszeit 16 min 39% Titelverbindung.
Die Verbindung mit der Elutionszeit 16 min ist identisch mit der nach Verfahren
3), Beispiel 11, erhaltenen Verbindung.
Als Hauptkultur der Fermentation des Mikroorganismus DSM 5908 dient die
Nährlösung (NL 5276). Sie setzt sich wie folgt zusammen.
NL 5276: Glycerin 99% 20 g/l aqua dest
Sojapepton HySoy T 10 g/l
Glucose 5 g/l
CaCo3 3 g/l
Hefeextrakt, Oxoid 3 g/l
pH vor Sterilisation 7,0.
NL 5276: Glycerin 99% 20 g/l aqua dest
Sojapepton HySoy T 10 g/l
Glucose 5 g/l
CaCo3 3 g/l
Hefeextrakt, Oxoid 3 g/l
pH vor Sterilisation 7,0.
Die Substrate, außer Glucose, werden unter Rühren in 10 l Wasser eingetragen
und auf ein Volumen von 18 l aufgefüllt. Der pH-Wert vor der Sterilisation wird
mit verdünnter, 20-30%iger, NaOH auf 7,0 eingestellt. Die im Ansatz
vorgeschriebene Menge Glucose wird separat in 1 l Wasser gelöst und 20
Minuten bei 120°C im Autoklaven sterilisiert und dem sterilisierten Ansatz nach
Abkühlung zugesetzt. Sterilisiert wird 45 Minuten bei 120°C und 1,2-1,4 bar.
Nach dem Abkühlen auf Betriebstemperatur und der Zugabe der Glucoselösung
beträgt das Fermentationsvolumen ca. 20 l bei einem pH-Wert von ca. 7.0. Der
C-Fermenter wird mit 500-1000 ml Vorkultur beimpft, die wie in der
EP 0 468 504 Beispiele 2 und 3 hergestellt wird.
Fermentationstemperatur 28°C
Belüftung 201/Minute = 1 vvm
Druck 0,5 bar
Drehzahl 250 Upm.
Belüftung 201/Minute = 1 vvm
Druck 0,5 bar
Drehzahl 250 Upm.
Als Antischaummittel werden bei Bedarf 5 ml, entsprechend 0,025% bezogen
auf das Fermenatitionsvolumen, an ®Desmophen 3600 (Polyole, Bayer AG,
Leverkusen) als steriles Wasser-Desmophen-Gemisch zugegeben.
Die Fermentationszeit beträgt 96-120 Stunden. Der pH-Wert wird während der
Fermentation nicht korrigiert, jedoch die Kultur auf Sterilität, Stickstoffverbrauch
und die Produktbildung durch HPLC untersucht. Danach wird abgeerntet und die
Zellmasse durch Zentrifugieren entfernt.
10 l Filtrat der nach Beispiel 1 gewonnen Kulturen werden auf eine vorbereitete
1 l ®Diaion HP-20 (Mitsubishi Chem. Ind.) fassende Säule aufgetragen. Danach
wäscht man den beladenen Träger mit entsalztem Wasser. Die Balhimycin-
Komponenten werden nun mit einem 0-50% Isopropanol enthaltenden
Gradienten eluiert und der Säulenausfluß fraktioniert aufgefangen. Die
Fraktionen untersucht man auf antibiotische Wirksamkeit und bestimmt die
Komponentenzusammensetzung mittels HPLC. Zunächst werden Des-Methyl-
Balhimycin-haltige (I), dann Balhimycin- (II) und schließlich Des-Methylleucyl-
Balhimycin-reichere (III) Fraktionen erhalten. Sie werden getrennt gesammelt und
ergeben nach Einengen und Gefriertrocknung 650 mg l, 1,1 g II und
380 mg III.
Träger: ®Lichrospher P 18,5 µ, 250 4 mm2
Elutionsmittel: 14% Acetonitril in 0,1%iger wäßriger Trifluoressigsäure
Detektion: UV-Adsorption bei 210 nm
Retentionszeit: 16,0 Minuten, Vergleich Balhimycin: 10,0 Minuten
[α] + 27 ± 2°C
Elutionsmittel: 14% Acetonitril in 0,1%iger wäßriger Trifluoressigsäure
Detektion: UV-Adsorption bei 210 nm
Retentionszeit: 16,0 Minuten, Vergleich Balhimycin: 10,0 Minuten
[α] + 27 ± 2°C
300 mg des nach Beispiel 2 gewonnen Produktes III werden in Wasser gelöst
und auf eine präparative, 500 ml fassende HPLC-Säule (250-2′′), aufgetragen,
die mit dem Träger ®Nucleosil 1015 C18P (Macherey-Nagel-Düren) gefüllt ist.
Dann wird im Gradientenverfahren in 0,1% Trifluoressigsäure mit 0-20%
Acetronitril eluiert. Während zunächst mit 8-10% Lösungsmittel die
Antiobiotika Balhimycin und Des-Methylleucyl-Balhimycin vom Träger gelöst
werden, wird mit 14-15% Acetonitrilanteil das Des-Methyl-des-Gluco-
Balhimycin und das Des-Gluco-Balhimycin-haltigen Fraktionen ihre
Rechromatographie im gleichen System ergeben 1,3 mg Des-Methyl-des-Gluco-
Balhimycin-Trilfuoracetatsalz 4 mg Des-Gluco-Balhimycin-Trifluoracetatsalz.
5 g Balhimycin, gewonnen entsprechend der Anmeldung EP 0 468 504, Beispiel
4, werden in 120 ml 4molarer Trifluoressigsäure gelöst und über Nacht bei
45°C reagieren gelassen. Nach dieser Zeit entfernt man das Lösungsmittel
unter Vakuum und dann durch Gefriertrocknung. Der so konzentrierte
Reaktionsansatz wird nun in Wasser gelöst und auf 800 ml MCl-Gel CHP20P
(Mitsubishi Chem. Ind.) mit dem Grandienten System 0,1% Essigsäure/0,1%
Essigsäure in 50%igem Isopropanol aufgetrennt. Es werden zunächst
Balhimycin und Des-Amido-Balhimycin von der Säule eluiert, anschließend Des-
Gluco-Balhimycin und zum Schluß Des-Amido-des-Gluco-Balhimycin. Die
gewünschten Fraktionen mit einem Reinheitsgrad von über 10% werden
gesammelt, rechromatographiert und gefriertrocknet. Sie ergeben 1,3 g Des-
Gluco-Balhimycinacetat in einer Reinheit von 98,5%.
Träger: ®Lichrospher RP 18, 5 µm, 250×4 mm2
Elutionsmittel: 19% Acetonitril in 0,1% wäßriger Trifluoressigsäure
Detektion: UV-Adsorption bei 210 nm
Retentionsezeit: 10,0 Minuten[α]: -70,5 ± 2°C.
Elutionsmittel: 19% Acetonitril in 0,1% wäßriger Trifluoressigsäure
Detektion: UV-Adsorption bei 210 nm
Retentionsezeit: 10,0 Minuten[α]: -70,5 ± 2°C.
Claims (10)
1. Glycopeptid-Derivate der Formel I
und deren pharmakologisch verträgliche Salze,
worin
R1 Wasserstoff oder β-D-Glucopyranosyl
R2 Wasserstoff oder Methyl
R3 die Reste IIa, IIb, IIc, IIc′ oder IId worin
R4 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, C3-C7-Cycloalkyl-C1-C6-alkyl, C1-C6-Alkyloxy-C1-C6-alkyl, Amino-C1-C6-alkyl, C1-C6-Alkylamino-C1-C6-alkyl, Di-C1-C6-Alkylamino-C1-C6-alkyl,
R5 Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl
R6 Wasserstoff, C1-C12-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C7-Cyloalkyl, C3-C7-Cycloalkyl-C1-C6-alkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl-C1-C6-alkyl bedeutet.
R1 Wasserstoff oder β-D-Glucopyranosyl
R2 Wasserstoff oder Methyl
R3 die Reste IIa, IIb, IIc, IIc′ oder IId worin
R4 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, C3-C7-Cycloalkyl-C1-C6-alkyl, C1-C6-Alkyloxy-C1-C6-alkyl, Amino-C1-C6-alkyl, C1-C6-Alkylamino-C1-C6-alkyl, Di-C1-C6-Alkylamino-C1-C6-alkyl,
R5 Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl
R6 Wasserstoff, C1-C12-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C7-Cyloalkyl, C3-C7-Cycloalkyl-C1-C6-alkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl-C1-C6-alkyl bedeutet.
2. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
R4 Wasserstoff, C1-C3-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C4-C6-Cycloalkyl, C4-C6-Cycloalkyl-C1-C3-alkyl, C1-C3-Alkoxy-C1-C3-alkyl, Amino-C1-C3-alkyl, C1-C3-Alkylamino-C1-C3-alkyl, Di-C1-C3-Alkylamino-C1-C3-alkyl,
R5 Wasserstoff, C1-C3-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl,
R6 Wasserstoff, C1-C12-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C4-C6-Cycloalkyl, C4-C6-Cycloalkyl-C1-C3-alkyl, ggf. substituiertes Phenyl oder ggf. substituiertes Benzyl bedeuten.
R4 Wasserstoff, C1-C3-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C4-C6-Cycloalkyl, C4-C6-Cycloalkyl-C1-C3-alkyl, C1-C3-Alkoxy-C1-C3-alkyl, Amino-C1-C3-alkyl, C1-C3-Alkylamino-C1-C3-alkyl, Di-C1-C3-Alkylamino-C1-C3-alkyl,
R5 Wasserstoff, C1-C3-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl,
R6 Wasserstoff, C1-C12-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C4-C6-Cycloalkyl, C4-C6-Cycloalkyl-C1-C3-alkyl, ggf. substituiertes Phenyl oder ggf. substituiertes Benzyl bedeuten.
3. Verbindung der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch
gekennzeichnet, daß
R4 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Allyl, Propargyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, 2-Methoxyethyl, 2-Aminoethyl, 2-Methylaminoethyl, 2,2-Dimethylaminoethyl
R5 Wasserstoff, Methyl, Ethyl und
R6 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Dodecyl, Allyl, Propargyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Cyclohexylmethyl, Cyclopentylmethyl, Phenyl, Benzyl bedeuten.
R4 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Allyl, Propargyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, 2-Methoxyethyl, 2-Aminoethyl, 2-Methylaminoethyl, 2,2-Dimethylaminoethyl
R5 Wasserstoff, Methyl, Ethyl und
R6 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Dodecyl, Allyl, Propargyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Cyclohexylmethyl, Cyclopentylmethyl, Phenyl, Benzyl bedeuten.
4. Verbindungen der Formel I gemäß den Ansprüchen 1-3, dadurch
gekennzeichnet, daß
R4 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, 2-Methoxyethyl, 2,2-Dimethylaminoethyl,
R5 Wasserstoff, Methyl und
R6 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Allyl, Propargyl oder Phenyl bedeuten.
R4 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, 2-Methoxyethyl, 2,2-Dimethylaminoethyl,
R5 Wasserstoff, Methyl und
R6 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Allyl, Propargyl oder Phenyl bedeuten.
5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und ihrer
pharmazeutisch verträglichen Salze nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß man
1) eine Verbindung der Formel III worin
R1 und R2 die zu Formel I genannte Bedeutung haben und
R7 einen 4-Dehydro-vancosaminyl-Rest IVa bzw. dessen Hydratform IVb bedeutet, mit Hydroxylaminen der Formel V,R4ONH2 Vworin
R4 die zu Formel IIa genannte Bedeutung hat, unter Bildung der Oximderivate der Formel I, worin
R3 einen Rest der Formel IIa bedeutet, umsetzt, oder
2) eine Verbindung der Formel III, worin R1, R2 und R7 die vorstehend genannte Bedeutung haben, mit Imidsäureestern der Formel VI,R5-C(=NH)-OR8 VIworin
R5 die zu Formel IIb genannte Bedeutung hat und
R8 C1-C4-Alkyl wie Methyl, Ethyl, oder Benzyl bedeutet, unter Bildung der cyclischen Amidine der Formel I, worin R3 einen Rest der Formel IIb bedeutet, umsetzt, oder
3) eine Verbindung der Formel III, worin R1, R2 und R7 die vorstehend genannte Bedeutung haben,
mit S-Methylisothioharnstoff-Derivaten der Formel VII, worin
R6 die zu Formel IIc genannte Bedeutung hat, unter Bildung der cyclischen Guanidine der Formel I, worin R3 einen Rest der Formel IIc bedeutet, umsetzt,
oder mit cyclischen S-Methylisothioharnstoffen, wie z. B. 2-(Methylmercapto)-2-imidazolin der Formel VIII unter Bildung der Verbindung der Formel I, worin R3 einen Rest der Formel IId bedeutet, umsetzt, oder
4) eine Verbindung der Formel III, worin R1, R2 und R7 die obige Bedeutung haben, mit Kaliumthiocyanat in den cyclischen Thioharnstoff der Formel III, worin R1 und R2 die Bedeutung wie zu Formel I erläutert und R7 den Rest der Formel IX bedeutet, überführt, diesen mit Methyljodid unter Bildung der Verbindung der Formel III, in der R1 und R2 die zu Formel I genannte Bedeutung haben und R7 den Rest X bedeutet, methyliert und diese mit Aminen der Formel XIR6NH2 XIworin
R6 die zu Formel IIc genannte Bedeutung hat, unter Bildung der Verbindungen I, in denen R1 und R2 die obige Bedeutung haben und R3 einen Rest der Formel IIc bedeutet, umsetzt.
1) eine Verbindung der Formel III worin
R1 und R2 die zu Formel I genannte Bedeutung haben und
R7 einen 4-Dehydro-vancosaminyl-Rest IVa bzw. dessen Hydratform IVb bedeutet, mit Hydroxylaminen der Formel V,R4ONH2 Vworin
R4 die zu Formel IIa genannte Bedeutung hat, unter Bildung der Oximderivate der Formel I, worin
R3 einen Rest der Formel IIa bedeutet, umsetzt, oder
2) eine Verbindung der Formel III, worin R1, R2 und R7 die vorstehend genannte Bedeutung haben, mit Imidsäureestern der Formel VI,R5-C(=NH)-OR8 VIworin
R5 die zu Formel IIb genannte Bedeutung hat und
R8 C1-C4-Alkyl wie Methyl, Ethyl, oder Benzyl bedeutet, unter Bildung der cyclischen Amidine der Formel I, worin R3 einen Rest der Formel IIb bedeutet, umsetzt, oder
3) eine Verbindung der Formel III, worin R1, R2 und R7 die vorstehend genannte Bedeutung haben,
mit S-Methylisothioharnstoff-Derivaten der Formel VII, worin
R6 die zu Formel IIc genannte Bedeutung hat, unter Bildung der cyclischen Guanidine der Formel I, worin R3 einen Rest der Formel IIc bedeutet, umsetzt,
oder mit cyclischen S-Methylisothioharnstoffen, wie z. B. 2-(Methylmercapto)-2-imidazolin der Formel VIII unter Bildung der Verbindung der Formel I, worin R3 einen Rest der Formel IId bedeutet, umsetzt, oder
4) eine Verbindung der Formel III, worin R1, R2 und R7 die obige Bedeutung haben, mit Kaliumthiocyanat in den cyclischen Thioharnstoff der Formel III, worin R1 und R2 die Bedeutung wie zu Formel I erläutert und R7 den Rest der Formel IX bedeutet, überführt, diesen mit Methyljodid unter Bildung der Verbindung der Formel III, in der R1 und R2 die zu Formel I genannte Bedeutung haben und R7 den Rest X bedeutet, methyliert und diese mit Aminen der Formel XIR6NH2 XIworin
R6 die zu Formel IIc genannte Bedeutung hat, unter Bildung der Verbindungen I, in denen R1 und R2 die obige Bedeutung haben und R3 einen Rest der Formel IIc bedeutet, umsetzt.
6. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung, der
Formel I gemäß einen oder mehreren der Ansprüche 1-4.
7. Verbindungen der Formel I gemäß einen oder mehreren der Ansprüche
1-4 zur Anwendung als Arzneimittel.
8. Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren
der Ansprüche 1-4 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Bekämpfung
von bakteriellen Erkrankungen.
9. Verfahren zur Herstellung von gegen bakterielle Infektionen wirksame
Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel I
gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-4 in eine pharmazeutisch
geeignete Verabreichungsform gebracht wird.
10. Verfahren zur Bekämpfung von bakteriellen Infektionen, dadurch
gekennzeichnet, daß einem Säuger eine wirksame Menge einer
Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-4
verabreicht wird.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19924226102 DE4226102A1 (de) | 1992-08-07 | 1992-08-07 | Glycopeptid-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19924226102 DE4226102A1 (de) | 1992-08-07 | 1992-08-07 | Glycopeptid-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE4226102A1 true DE4226102A1 (de) | 1994-02-10 |
Family
ID=6465026
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19924226102 Withdrawn DE4226102A1 (de) | 1992-08-07 | 1992-08-07 | Glycopeptid-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE4226102A1 (de) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0750846A1 (de) * | 1995-06-28 | 1997-01-02 | Hoechst Aktiengesellschaft | Verwendung von Balhimycin zur Leistungssteigerung bei Tieren sowie leistungssteigernde Mittel |
| US6566110B1 (en) | 1999-06-11 | 2003-05-20 | Basf Aktiengesellschaft | Nucleic acid fragment and vector comprising a halogenase, and a process for halogenating chemical compounds |
-
1992
- 1992-08-07 DE DE19924226102 patent/DE4226102A1/de not_active Withdrawn
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0750846A1 (de) * | 1995-06-28 | 1997-01-02 | Hoechst Aktiengesellschaft | Verwendung von Balhimycin zur Leistungssteigerung bei Tieren sowie leistungssteigernde Mittel |
| US5719121A (en) * | 1995-06-28 | 1998-02-17 | Hoechst Aktiengesellschaft | Use of balhimycin as production promoter in animals, and production promoter compositions |
| US6566110B1 (en) | 1999-06-11 | 2003-05-20 | Basf Aktiengesellschaft | Nucleic acid fragment and vector comprising a halogenase, and a process for halogenating chemical compounds |
| US6794170B2 (en) | 1999-06-11 | 2004-09-21 | Basf Aktiengesellschaft | Nucleic acid fragment and vector comprising a halogenase, and a process for halogenating chemical compounds |
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|---|---|---|---|
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