DE4217039C2 - Vorrichtung für die iontophoretische Applikation, bei der der Wirkstofffluß maximiert ist, Vorrichtung zur Bestimmung der zugehörigen Frequenz sowie entsprechendes Iontophoreseverfahren - Google Patents
Vorrichtung für die iontophoretische Applikation, bei der der Wirkstofffluß maximiert ist, Vorrichtung zur Bestimmung der zugehörigen Frequenz sowie entsprechendes IontophoreseverfahrenInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein verbessertes
iontophoretisches System zur Applikation von
pharmakologisch aktiven Wirkstoffen mit erhöhten
Fluxraten.
Die Iontophorese ist eine seit langem bekannte Methode,
um ionische Wirkstoffe unter Anlegung eines
elektrischen Feldes durch die intakte Haut oder andere
Körperflächen zu applizieren. In einer einfachen
Ausführungsform bestehen zur Iontophorese geeignete
Vorrichtungen aus zwei Elektroden, von denen mindestens
eine den Wirkstoff enthält und einer Energieversorgung
zum Aufbau des elektrischen Feldes. Weiter entwickelte
Ausführungsformen ermöglichen es, die Zeit und Dauer
des Stromflusses zu programmieren, mit dem Ziel, die
Dosierung der Arzneistoffmenge den individuellen
Bedürfnissen des Patienten anzupassen.
Im Gegensatz zu traditionellen Darreichungsformen, bei
denen die Dosierung auf einfache Art über die oral
einzunehmende oder zu injizierende Menge des
aufzunehmenden Arzneimittelss erfolgt, erfolgt die
Dosierung bei iontophoretischen Systemen in
Abhängigkeit von der effektiven Fläche der
wirkstoffhaltigen Elektrode und der Stärke des
angelegten elektrischen Feldes. Bei den Parametern sind
physiologische und psychologische Grenzen gesetzt.
Kleine tragbare iontophoretische Systeme, deren
Elektroden eine Fläche von mehr als 10×10 cm deutlich
überschreiten, werden von vielen Patienten nicht mehr
als tolerierbar empfunden; das angelegte elektrische
Feld darf hinsichtlich seiner physiologischen Parameter
(Spannung, Stromstärke) bestimmte Grenzen nicht
überschreiten, damit Irritationen (z. B. Verbrennungen)
vermieden werden. Es ist bekannt, daß beispielsweise
gepulste Gleichstromfelder, physiologisch verträglicher
sind als beispielsweise konstante Gleichstromfelder.
Iontophoretische Systeme mit gepulsten Feldern sind
beispielsweise aus der EP 01 38 347 B1
bekannt. In der Literatur werden iontophoretische
Systeme vorgeschlagen, die mit gepulsten Feldern
zwischen 1 kHz und 500 kHz arbeiten.
Die US 50 47 007 beschreibt ein iontophoretisches System
mit zwei Impulsgeneratoren, bei dem zwischen zwei therapeutischen
Impulsen ein zusätzlicher Impuls generiert wird. Ziel dieser
Anordnung ist die effizientere Verabreichung von Arzneimitteln
ohne zusätzliche Hautirritationen, wobei auch schon erkannt ist,
daß der Wirkstofffluß von der Frequenz abhängt.
Die WO 89/0655 A1 offenbart ein iontophoretisches System, bei dem
unter Anwendung der Elektroporation Arzneimittel durch die Haut
geschleust werden. Charakteristisches Merkmal der dort
beschriebenen Verfahren ist, daß elektrische Stromstöße kurzer
Dauer und hoher Intensität zu einer vorübergehenden
Membranänderung mit Ausbildung von Mikroporen führen, wobei eine
Meßanordnung mit zugehöriger Hautelektrode Verwendung findet.
Gemäß der US 5 047 007 ist es möglich,
iontophoretische Systeme zur
Verfügung zu stellen, mit denen bei gleicher
Elektrodenfläche pro Zeiteinheit mehr Wirkstoff
appliziert werden kann, als dies mit bislang bekannten
iontophoretischen Systemen möglich ist.
Aufgabe der Erfindung ist es, eine Vorrichtung zur iontophoretischen Applikation,
bei der der Wirkstofffluß maximiert ist, sowie eine Vorrichtung zur
Bestimmung der zugehörigen Frequenz und ein entsprechendes Iontophoreseverfahren
anzugeben.
Ein Vorteil der erfindungsgemäßen Systeme ist
es, daß weniger Energie zur Migration des Wirkstoffes
aufgewendet werden muß. Dies ist besonders dann von
Vorteil, wenn als Energieversorgung miniaturierte
Batterien Verwendung finden. Die Miniaturisierung
elektronischer Geräte für transdermale Applikationen
von polarisierten Wirkstoffen erfordert dabei genaue
Kenntnisse über die unmittelbaren Zusammenhänge
zwischen dem Wirkstofftransport und der
Pulsfolgefrequenz.
Aufgrund des kleinen Energiespeichers müssen
batteriebetriebene Geräte auf einen hohen Wirkungsgrad
im Verhältnis der benötigten elektrischen Hilfsenergie
und der Fluxrate von Wirkstoffen abgestimmt sein.
Es ist beispielsweise zwar prinzipiell möglich, die geeignete Frequenz -
d. h. die Frequenz, bei der der maximale Wirkstoffflux
erreicht ist - durch an sich einfache Versuche
herauszufinden. Als Wirkstoffflux (Wirkstofffluß)
wird die Menge an Arzneimittel bezeichnet, die pro
Fläche und Zeiteinheit in die Haut penetriert
(Flux [mcg/h · cm²]), wobei unter mcg Mikrogramm zu verstehen sind. Ein wesentlicher Nachteil
hierbei ist, daß eine Optimierung individuell beim
Patienten durchgeführt werden muß, da sich die
elektrischen Eigenschaften der Haut - und damit die
Wirkstoffmigration - individuell unterscheiden. Eine
konventionelle Bestimmung der Wirkstoffmenge, die
tatsächlich vom Patienten aufgenommen wird, ist jedoch
meistens mit einer aufwendigen Analytik verbunden und
infolge der eventuell notwendigen mehrfachen
Blutentnahme dem Patienten nicht unbedingt zuzumuten.
Wie bereits erwähnt, ist die aufgenommene
Wirkstoffmenge bei bestimmten Frequenzen des gepulsten
Gleichfeldes des iontophoretischen Systems größer als
im übrigen Frequenzbereich.
Daher wird ein Verfahren vorgeschlagen, das
es auf einfache Art und Weise ermöglicht, diese
bevorzugte Frequenz zu bestimmen, wobei die
individuellen Bedingungen beim Patienten berücksichtigt
werden.
Die optimale Frequenz kann nach
folgendem Verfahren bestimmt werden:
Eine Meßanordnung bestehend aus einer Elektrode und
eine Gegenelektrode sowie Vorrichtungen zur Erzeugung
eines sinusförmigen Wechselfeldes mit variabler aber
exakt definierbarer Frequenz, sowie Vorrichtungen zur
Bestimmung der Phasenverschiebung zwischen angelegter
Spannung und dem daraus resultierenden Strom wird beim
Patienten an der Stelle angebracht, an der später auch
das iontophoretische System befestigt wird, z. B. am
Unterarm, auf der Brust etc. Anschließend wird die
Frequenz einer Meßspannung so lange variiert, bis der
dazugehörige Strom eine Phasenverschiebung von 45°
aufweist. Die so ermittelte Frequenz wird anschließend
auf die Frequenz des gepulsten Gleichfeldes des
therapeutischen Systems übertragen. Es ist
selbstverständlich, daß, wenn die bei 45° ermittelte
Frequenz das Optimum beträgt, geringfügige Abweichungen
hiervon in der Praxis tolerierbar sind.
Eine
Abweichung von ±5° bis 10° ist durchaus zu
tolerieren.
Integrierte Schaltungen zur Durchführung des oben
beschriebenen Verfahrens sind dem Fachmann
geläufig und
brauchen nicht näher erläutert zu werden.
Die Vorrichtung zur Bestimmung der
Frequenz kann in Form eines miniaturisierten, d. h. am
Körper tragbaren - Gerätes wie auch als Standgerät für
Kliniken und Arztpraxen ausgebildet
sein.
In einer besonderen Ausführungsform der vorliegenden
Erfindung ist die Meßanordnung zur Bestimmung der
optimalen Frequenz und die therapeutische Vorrichtung
zur Applikation des Wirkstoffes in einem Gerät
zusammengefaßt. Die mikroelektronischen Bauteile können
so geschaltet sein, daß die ermittelte optimale
Frequenz automatisch auf das gepulste Gleichfeld der
wirkstoffhaltigen Elektrode übertragen wird.
In einer weiteren Ausführungsform erfolgt in
vorherbestimmbaren Zeitabständen eine Überprüfung der
ermittelten Frequenz, damit das therapeutische System
an die eventuell geänderten pysiologischen Bedingungen
angepaßt werden kann. Diese "Überwachungsfunktion" kann
automatisch erfolgen.
Derartige Vorrichtungen können
beispielsweise in einem Hautpflaster integriert werden.
In einer weiteren Ausführungsform besteht das
erfindungsgemäße System aus einem Armband, das um das
Handgelenk getragen wird. Auf der oberen Seite sind in
einem miniaturisierten Gehäuse (vergleichbar mit den
Abmessungen einer Uhr) eine oder mehrere
Spannungsquellen, beispielsweise in Form von
miniaturisierten Batterien, wie sie im Handel
erhältlich sind, die integrierten Schaltungen für die
Zeitkontrolle, für die Kontrolle der elektrischen
Funktionen (Spannung, Frequenz, Höhe und Konstanz des
elektrischen Feldes) untergebracht.
Auf der Unterseite des Gehäuses ist die
wirkstoffhaltige Elektrode angebracht, die einerseits
elektrisch mit der Steuerungseinheit und der
Stromquelle im Gehäuse verbunden ist und andererseits
in Kontakt mit der Haut steht. Das Reservoir der
Elektrode, das den Wirkstoff enthält, ist austauschbar.
Entsprechend geeignete Konstruktionen, die einen
Wirkstoff speichern können und eine elektrische
Leitfähigkeit aufweisen, sind aus dem Stand der Technik
bekannt.
Die zweite passive Elektrode ist so an dem Armband
befestigt, daß sie am Handgelenk genau gegenüber der
ersten Elektrode angeordnet werden kann. Diese zweite
Elektrode ist ebenfalls elektrisch leitend mit der
Steuerungseinheit und der Energieversorgung verbunden.
Die passive Elektrode besteht aus Metall oder
anderen elektrisch leitenden, aber chemisch neutralen
Stoffen.
Wirkstoffhaltige auswechselbare Elektroden, wie sie in
tragbaren Iontophoresegeräten Verwendung finden, sind
aus dem Stand der Technik bekannt. In einer weiteren
Ausführungsform kann die wirkstoffhaltige Elektrode
eine separate Batterie aufweisen.
In einer anderen Ausführungsform besteht die
wirkstoffhaltige Elektrode aus einer Elektrodenplatte
und einem darauf befestigten Wirkstoffreservoir.
Dieses Wirkstoffreservoir kann beispielsweise aus einem
wirkstoffhaltigen Gel bestehen; auch ist es möglich,
den Wirkstoff in einem Polymer zu inkorporieren.
Geeignete Polymere hierfür sind beispielsweise nicht
ionische polare synthetische Polymere, wie z. B.
Poly(acrylamid), Poly(2-hydroxyethylacrylat), Poly(n-
vinyl-2-pyrrolidon), Poly(n-methylolacrylamid),
Poly(diacetonacrylamid),
Poly(2-hydroxyethylmethacrylat),
Poly(2-hydroxypropylmethacrylat), Poly(vinylalkohol),
Poly(ethylenoxid), Poly(propylenoxide) und
Poly(allylalkohol). Ebenso geeignet sind hydroxyfunktioalisierte
Kondensationspolymere wie
beispielsweise Polyester, Polycarbonate und
Polyurethane als Vertreter der Gruppe der
nichtionischen polaren Polymere.
Weiterhin geeignet sind Polyimide, Polysiloxane,
Polyethylenglycolpolymer, Polyvinylpyrrolidone.
Weiterhin kann das Wirkstoffreservoir auch aus einem
Gel bestehen, das beispielsweise Karayagummi oder ein
Polysaccharid enthält.
Als Wirkstoffe sind polare Verbindungen und
insbesondere solche in ionisierbarer Form vorliegende
geeignet, beispielsweise Peptide.
Die Konzentration an Wirkstoff in dem
Wirkstoffreservoir beträgt zwischen 1 und 20 Gew.-%.
Es ist möglich, die Vorrichtung zur Bestimmung der
optimalen Frequenz, d. h. der Frequenz bei der zwischen
einem angelegten sinusförmigen Wechselfeld und dem
daraus resultierenden Strom eine Phasenverschiebung von
45° vorliegt, in ein solches iontophoretisches System
(z. B. in Form eines Hautpflasters oder eines Armbandes)
zu integrieren. In diesem Fall enthält das
iontophoretische System neben der wirkstoffhaltigen
Elektrode eine weitere Elektrode zum Anlegen des
sinusförmigen Wechselfeldes. Als Gegenelektrode kann
dieselbe Gegenelektrode verwendet werden, die bei der
Wirkstoffapplikation Verwendung findet.
Die transdermale Applikation von Pramipexol in vitro
bei verschiedenen Frequenzen des gepulsten Gleichfeldes.
An einem in-vitro Modell (siehe Bild 1), in dem zwei
menschliche Häute gegenüberliegend eingespannt sind,
wurde ein Wirkstoff, Paramipexol, in ein
Donatorkompartiment eingefüllt. Über zwei Platindrähte
wurde ein gepulster Gleichstrom appliziert. Die Periode
wurde in zwei gleiche Hälften aufgeteilt. In der ersten
Hälfte der Periode wurde kein Strom appliziert, d. h.
die angelegte Spannung war gleich 0.
Mit einem Funktionsgenerator
wurde für eine Stunde eine definierte Frequenz mit dem
oben beschriebenen Tastverhältnis angelegt in der Art,
daß die positive Elektrode in die Donatorphase
eingelassen wurde, in der das positiv geladene
Pramipexol gelöst war. Die negativ geladene Elektrode
wurde in das sog. 3. Kompartiment eingelassen. Während einer
Stunde wurden alle 15 Minuten eine Probe aus dem Mittelkompartment
entnommen. Mit Hilfe einer HPLC-Meßmethode
wurde dann der Gehalt an Pramipexol bestimmt.
Die angelegte Frequenz wurde von 500 Hz bis 100 kHz
nacheinander in Zeitintervallschritten von einer Stunde
verändert.
Bild 2 faßt die Meßergebnisse zusammen. Überraschend
befindet sich bei 3000 Hz ein Maximum. Sowohl
unterhalb 3 kHz als auch bei höheren Frequenzen sieht
man einen deutlichen Abfall des Wirkstoffflusses.
Claims (4)
1. Vorrichtung für die iontophoretische Applikation von
Wirkstoffen, enthaltend
eine wirkstoffhaltige Elektrode,
eine wirkstofffreie Gegenelektrode,
eine Vorrichtung zur Stromversorgung, die mit den beiden Elektroden verbunden ist, so daß bei angelegter Spannung ein elektrisches Feld aufgebaut wird, wobei die Elektroden in Kontakt mit der Haut des Patienten sind,
wobei die Vorrichtung eine integrierte Schaltung enthält, die es ermöglicht, ein gepulstes Gleichfeld mit vorwählbarer konstanter Frequenz aufrechtzuerhalten,
dadurch gekennzeichnet,
daß die Vorrichtung eine weitere Elektrode und gegebenenfalls eine zweite Gegenelektrode in Verbindung mit einer integrierten Schaltung zur Erzeugung eines variablen sinusförmigen Wechselfeldes
sowie eine Einrichtung zur Bestimmung der Phasenverschiebung zwischen der erzeugten Wechselspannung und dem daraus resultierenden Strom enthält,
wobei eine integrierte Schaltung, die bei einer 45° Phasenverschiebung ermittelte Frequenz des sinusförmigen Wechselfeldes auf das gepulste Gleichfeld überträgt.
eine wirkstoffhaltige Elektrode,
eine wirkstofffreie Gegenelektrode,
eine Vorrichtung zur Stromversorgung, die mit den beiden Elektroden verbunden ist, so daß bei angelegter Spannung ein elektrisches Feld aufgebaut wird, wobei die Elektroden in Kontakt mit der Haut des Patienten sind,
wobei die Vorrichtung eine integrierte Schaltung enthält, die es ermöglicht, ein gepulstes Gleichfeld mit vorwählbarer konstanter Frequenz aufrechtzuerhalten,
dadurch gekennzeichnet,
daß die Vorrichtung eine weitere Elektrode und gegebenenfalls eine zweite Gegenelektrode in Verbindung mit einer integrierten Schaltung zur Erzeugung eines variablen sinusförmigen Wechselfeldes
sowie eine Einrichtung zur Bestimmung der Phasenverschiebung zwischen der erzeugten Wechselspannung und dem daraus resultierenden Strom enthält,
wobei eine integrierte Schaltung, die bei einer 45° Phasenverschiebung ermittelte Frequenz des sinusförmigen Wechselfeldes auf das gepulste Gleichfeld überträgt.
2. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß sie eine integrierte Schaltung enthält, die die
Meßphasen und Wirkstoff-Applikationsphasen steuert.
3. Vorrichtung zur Bestimmung der Frequenz, bei der
bei einem iontophoretischen
Wirkstoffapplikationssystem mit gepulstem
Gleichfeld die Wirkstoffaufnahme der Haut ein
Maximum erreicht, gekennzeichnet durch
einen Pulsgenerator zur Erzeugung eines Wechselfeldes mit einer definiert steuerbaren Frequenz,
eine auf der Haut befestigbare Elektrode,
eine auf der Haut befestigbare Gegenelektrode,
eine Vorrichtung zur Bestimmung der zwischen angelegter Meßspannung und dem dazugehörigen Strom auftretenden Phasenverschiebung,
und eine integrierte Schaltung, die die Frequenz des gepulsten Wechselfeldes so lange variiert, bis eine Phasenverschiebung von ca. 45° erreicht ist und diese Frequenz anzeigt.
einen Pulsgenerator zur Erzeugung eines Wechselfeldes mit einer definiert steuerbaren Frequenz,
eine auf der Haut befestigbare Elektrode,
eine auf der Haut befestigbare Gegenelektrode,
eine Vorrichtung zur Bestimmung der zwischen angelegter Meßspannung und dem dazugehörigen Strom auftretenden Phasenverschiebung,
und eine integrierte Schaltung, die die Frequenz des gepulsten Wechselfeldes so lange variiert, bis eine Phasenverschiebung von ca. 45° erreicht ist und diese Frequenz anzeigt.
4. Verfahren zur iontophoretischen Applikation von
Wirkstoffen unter Anwendung einer
Vorrichtung für die iontophoretische Applikation von
Wirkstoffen nach Anspruch 1.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19924217039 DE4217039C2 (de) | 1992-05-22 | 1992-05-22 | Vorrichtung für die iontophoretische Applikation, bei der der Wirkstofffluß maximiert ist, Vorrichtung zur Bestimmung der zugehörigen Frequenz sowie entsprechendes Iontophoreseverfahren |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19924217039 DE4217039C2 (de) | 1992-05-22 | 1992-05-22 | Vorrichtung für die iontophoretische Applikation, bei der der Wirkstofffluß maximiert ist, Vorrichtung zur Bestimmung der zugehörigen Frequenz sowie entsprechendes Iontophoreseverfahren |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE4217039A1 DE4217039A1 (de) | 1993-11-25 |
DE4217039C2 true DE4217039C2 (de) | 1995-07-13 |
Family
ID=6459538
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19924217039 Expired - Lifetime DE4217039C2 (de) | 1992-05-22 | 1992-05-22 | Vorrichtung für die iontophoretische Applikation, bei der der Wirkstofffluß maximiert ist, Vorrichtung zur Bestimmung der zugehörigen Frequenz sowie entsprechendes Iontophoreseverfahren |
Country Status (1)
Country | Link |
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DE (1) | DE4217039C2 (de) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA1262564A (en) * | 1983-09-01 | 1989-10-31 | Minoru Sasaki | Iontophoresis device |
EP0398960B1 (de) * | 1988-01-21 | 1995-12-06 | Massachusetts Institute Of Technology | Molekültransport durch gewebe mit der verwendung von elektroporation |
US5047007A (en) * | 1989-12-22 | 1991-09-10 | Medtronic, Inc. | Method and apparatus for pulsed iontophoretic drug delivery |
-
1992
- 1992-05-22 DE DE19924217039 patent/DE4217039C2/de not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE4217039A1 (de) | 1993-11-25 |
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