DE4136928C2 - - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum blutgerinnungshemmenden Aus­ statten von medizinischen Arbeitsmitteln wie Katheter, Schläuche, Be­ hälter, Formteile und dergleichen aus primären Materialien, wobei diese Arbeitsmittel in den Bereichen der Berührung mit frischem Blut oder blut­ ähnlichen Flüssigkeiten einer Lösung behandelt werden, die einen mit physiologischen Ge­ rinnungshemmstoff enthält.

Aus der europäischen Patentanmeldung 00 10 621 ist es bekannt, daß Ver­ weilkatheter aus polymeren Werkstoffen mit niedriger verfügbarer Elek­ tronendichte und Kunststoffe mit positiv geladenen Molekülgruppen eine besonders starke Wechselwirkung zu Blutbestandteilen mit negativer Oberflächenladung haben. Die besonders deutliche Wechselwirkung zwischen positiv geladenen oder neutralen Materialoberflächen und Blut­ plättchen führt über einen komplizierten Gerinnungsmechanismus zur Thrombenbildung. Bei entsprechender Größe können die Blutgerinnsel und Thromben abgelöst werden, in den Blutkreislauf gelangen und in Lunge und Gehirn zu lebensbedrohenden Thrombosen führen.

Bekannt ist weiterhin, daß einige polymere Werkstoffe, insbesondere solche mit negativ geladenen Molekülgruppen wie Ethylen-Acrylsäure-Co­ polymerisate und ihre Natriumsalze sowie sulfonierte Kunststoffe, die SO₃H-Gruppen enthalten und solche Kunststoffe, die mit dem SO₃H-grup­ penhaltigen Heparin beschichtet sind, eine elektronegative Aufladung zeigen, und daß Katheter, die aus diesen Kunststoffen hergestellt sind, die pathologischen Erscheinungen der Thrombosegefahr nicht aufweisen.

Darüber hinaus können die gewünschten antithrombogenen Eigenschaften dadurch erzielt werden, daß beispielsweise Katheter aus weich einge­ stelltem Polyvinylchlorid bzw. aus Polyethylen mit einer dünnen Schicht eines Ethylen-Acrylsäure-Copolymerisats oder einem Ester oder einem Salz des Ethylen-Acrylsäure-Copolymerisats beschichtet werden.

Auch solche Beschichtungen verringern die Gefahr der Thrombosen bei­ spielsweise bei der Katheterisierung.

Aus der deutschen Patentschrift 23 57 354 ist ferner ein Katheter be­ kannt, der zur Einführung von Überwachungsinstrumenten und Lösungen aus Nahrungsmitteln, Arzneimitteln und Kontrastmitteln in Venen und Arterien geeignet ist und nur eine äußerst geringe Neigung besitzt, Thromben abzuscheiden oder Thrombose-Thrombophlebitis, Periphlebitis oder Fibrose zu verursachen. Diese Eigenschaften werden beim bekann­ ten Stand der Technik dadurch erreicht, daß die äußere Oberfläche des Katheterschlauches aus einem sauren Copolymer besteht mit Natrium oder Kalium als kationischen Partner.

Die aus dem bekannten Stand der Technik gegebenen Möglichkeiten ver­ ringern zwar die Thrombosegefahr beim Einsatz solcher medizinischen Arbeitsmittel, können diese jedoch nicht gänzlich verhindern.

Man hat daher vorgeschlagen, die mit den gerinnungsgefährdeten Flüs­ sigkeiten in Verbindung gelangenden Oberflächen medizinischer Arbeits­ mittel mit einer Beschichtung aus Heparin zu versehen. Hierbei wird beispielsweise die innere Oberfläche eines Schlauches aus Polyvinyl­ chlorid mit einem Lösungsmittel angelöst, so daß die Oberfläche kle­ brig wird. Danach werden quarternäre Ammoniumverbindungen in Lösung durch das Schlauchlumen geschickt, wobei Moleküle dieser Lösung an der vorbehandelten Schlauchwandung festkleben. Das Lösungsmittel wird im Anschluß an diesen Behandlungsvorgang entfernt sowie nicht festgekleb­ te Bestandteile der quarternären Ammoniumverbindung wegen ihrer Toxi­ zität ausgespült. Schließlich werden die an der Schlauchwandung haf­ tenden Ammoniumbestandteile aktiviert und dabei wird das Heparin an die aktivierten Bestandteile angekoppelt (ATPS-Brücken).

Die Nachteile dieses Beschichtungssystems sind darin zu sehen, daß keine reproduzierbaren Beschichtungsergebnisse erzielt werden können. Der Beschichtungsvorgang ist kompliziert und durch Einsatz spezieller Kopplersubstanzen nicht risikofrei.

Ferner ist Heparin mikrobiologisch abbaubar und selbst bei einer Rein­ raumfertigung ist eine Kontamination nicht auszuschließen. Die deshalb erforderliche Mehrfachsterilisation solcherart behandelter medizini­ scher Arbeitsmittel stellt damit für die Werkstoffe selbst und auch für den Patienten ein nicht unerhebliches Risiko dar.

Hier setzt die Erfindung ein, die es sich zur Aufgabe gestellt hat, ein aus dem Stand der Technik bekanntes Verfahren zur antithrombogenen Beeinflussung der Oberflächen medizinischer Arbeitsmittel so zu ver­ bessern, daß bei geringstmöglichem Aufwand eine größtmögliche positive Wirkung erzielbar ist. Erfindungsgemäß wird dazu vorgeschlagen, daß die Lösung die Salze der seltenen Erden und basische Peptide als En­ zyminhibitoren enthält.

Die Erfindung arbeitet also mit den bekannten sauren Oberflächenbe­ handlungen von Kunststoffen, deren Oberflächen z. B. die HSO₃-Gruppen als antithrombogene Bestandteile enthalten. Die Erfindung gibt sich jedoch mit der eingeschränkten antithrombogenen Wirkung solcher Ober­ flächenbeschichtungen nicht zufrieden, sondern lehrt darüber hinaus, daß zur Steigerung dieser Wirkung die vorhandene Oberflächenbeschich­ tung als Rezeptor einer zusätzlichen Oberflächenschicht dient. Hierfür werden auf die vorbehandelten Oberflächen beispielsweise polymere Säu­ ren oder basische Polymere eingesetzt, die an den Oberflächen gebunden werden.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens sind die Salze der seltenen Erden die reaktionsfähigeren Verbindungen als die basi­ schen Peptide. Aus der Lösung wird also immer zuerst das Molekül des Salzes der seltenen Erden abgefangen und an der reaktionsfähig gemach­ ten Oberfläche abgelagert.

Wenn alle Moleküle der eingesetzten seltenen Erden auf diese Weise mit der Oberfläche verbunden sind, an dieser jedoch noch freie Bindungska­ pazität vorhanden ist, beginnt das Ablagern der in der Lösung zusätz­ lich vorhandenen basischen Peptide. Die Moleküle der Salze der selte­ nen Erden werden also beim erfindungsgemäßen Verfahrensablauf als Ka­ talysatoren für die beschleunigte Umsetzung und Oberflächenanlagerung der in der Lösung verbleibenden Moleküle der basischen Peptide verwen­ det. Gestartet wird das erfindungsgemäße Anlagerungsverfahren an den gewünschten Oberflächen, also mit den Molekülen der relativ teuren sel­ tenen Erden, wobei die Fortsetzung dieses Anlagerungsverfahrens nach Verbrauch der Kickermoleküle durch die preiswerteren Polymermoleküle der basischen Peptide ohne Verlust der gewünschten antithrombogenen Wirkung fortgesetzt wird.

Das bekannte Anionisieren der Oberflächen bereitet das medizinische Arbeitsmittel - z. B. den Schlauch eines Venenkatheters - so vor, daß der behandelnde Arzt vor Ort direkt und qualifiziert eine individuelle Funktionalisierung vornehmen kann.

Hierbei wird davon ausgegangen, daß Heparin bei chirurgischen Eingrif­ fen ohnehin immer an den Patienten verabreicht wird. Dadurch wird die Gerinnungsneigung des Blutes im intrakorporalen Kreislauf beeinflußt.

Erfindungsgemäß soll aber die Gerinnungsneigung des Blutes an den Fremdoberflächen, z. B. an der Schlauchoberfläche verhindert und unter­ bunden werden. Erfindungsgemäß wird dies über die Funktionalisierung der anionisierten Oberflächen mit den Salzen der seltenen Erden und den basischen Polypeptiden erzielt.

Die Erfindung geht von der Tatsache aus, daß der endogene Weg der Ge­ rinnung bei Kontakt des Blutes mit Fremdoberflächen aktiviert wird. Diese Aktivierung wird verstärkt durch das Plasmakalikrein.

Das erfindungsgemäße Anlagern von Salzen der seltenen Erden und basi­ schen Polypeptiden hemmen das Plasmakalikrein, verhindert dadurch dessen Verstärkerreaktion und kontrolliert damit die Aktivierung der übrigen Gerinnungsfaktoren des endogenen Systems.

Versuche haben ergeben, daß zwar auch die angelagerten Moleküle in das Gerinnungssystem eingreifen, jedoch ist der Hauptpunkt der Erfindung die Inaktivierung des Plasmakalikreins beim Fremdoberflächenkontakt. Die Erfindung nutzt dabei die Grenzflächenfunktion der angelagerten Moleküle.

Die erfindungsgemäß als Enzyminhibitoren wirkenden Salze der seltenen Erden und basischen Peptide werden einer Lösung zugeführt, die im Nor­ malfall eine 0,9%ige NaCl-Lösung ist. Mit solchen Lösungen werden bei­ spielsweise die Schläuche vor deren Einsatz im operativen Bereich durchgespült, um die im System vorhandene Luft auszutreiben. Diese einfachen NaCl-Lösungen nehmen als Vehicel die erfindungsgemäßen Ver­ bindungen auf, die an den H-Atomen der vorangegangenen sauren Vorbe­ handlung ankoppeln. Wird bei der vorbereitenden Anionisierung bei­ spielsweise Schwefelsäure (H₂SO₄) verwendet, so erfolgt diese Ankopp­ lung über die HSO₃-Brücke.

Wird zur Vorbereitung Phosphorsäure (H₃PO₄) verwendet, steht zur An­ kopplung H₂PO₃ zur Verfügung.

Das Wesentliche der Erfindung wird also darin gesehen, daß einer sau­ ren Basis auf der Oberfläche eines medizinischen Arbeitsmittels eine basische Beschichtung überlagert wird, wobei Atome der sauren Basis als Kopplungselemente für Atome der basischen Beschichtung dienen. Diese Beschichtung erfolgt im molekularen Bereich.

Ein erfindungsgemäß als Enzyminhibitor einsetzbares basisches Polypep­ tid ist Aprotinin. Dieses Polypeptid kann in einem bevorzugten Mengen­ verhältnis von 20 000 zu 5 mio Kalikrein-Inhibitor-Einheiten - KIE - der Lösung beigemischt werden.

Die als Starter des Anlagerungsprozesses fungierenden Salze der selte­ nen Erden, vorzugsweise Neodym, werden der Lösung in einem bevorzugten Mengenverhältnis von 0,05 zu 10 Gewichtsprozent beigemischt.

Es kann im Rahmen der Erfindung auch eine direkte Beimischung von als Antikoagulantien wirkenden Stoffen wie Sulfinpyrazon, Dipyridamol, Phenylbutazon oder Acetylsalicylsäure in einem Mengenverhältnis von 0,1 bis 5 Gewichtsprozent erfolgen.

Mit der erfindungsgemäßen Anlagerung von Enzyminhibitoren auf anioni­ sierten Oberflächen medizinischer Arbeitsmittel wird dieses medizini­ sche Arbeitsmittel vom Organblut nicht mehr als Fremdoberfläche er­ kannt. Vielmehr wird das innere Gerinnungssystem des Organblutes durch diese Beschichtung blockiert. Dabei ist es vorteilhaft, daß die im Or­ ganblut enthaltenen Gerinnungsfaktoren bei einer Oberflächenbeschich­ tung gemäß der Erfindung nicht verbraucht werden. Diese Gerinnungsfak­ toren sind nach dem Durchlauf des Organblutes durch das erfindungsge­ mäß behandelte medizinische Arbeitsmittel im natürlichen Blutkreislauf wieder voll einsatzfähig.

Claims (4)

1. Verfahren zum blutgerinnungshemmenden Ausstatten von medizinischen Arbeitsmitteln wie Katheter, Schläuche, Behälter, Formteile aus primären Materialien, wobei diese Arbeitsmittel in den Bereichen der Berührung mit frischem Blut oder blutähnlichen Flüssigkeiten mit einer Lösung behandelt werden, die einen physiologischen Ge­ rinnungshemmstoff enthält, dadurch gekennzeichnet, daß die Lösung die Salze der seltenen Erden und basische Peptide als Enzyminhibi­ toren enthält.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Enzym­ inhibitor Aprotinin in einem Mengenverhältnis von 20 000 : 5 mio KIE der Lösung beigemischt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Enzymin­ hibitor die Salze der seltenen Erden, vorzugsweise Neodym, in einem Mengenverhältnis von 0,05 : 10 Gewichtsprozent der Lösung bei­ gemischt werden.

4. Verfahren nach Anspruch 1, das als direkt wirkende Antikoagulan­ tien Sulfinpyrazon, Dipyridamol, Phenylbutazon oder Acetylsalicyl­ säure in einem Mengenverhältnis von 0,1 bis 5,0 Gewichtsprozent der Lösung beigemischt werden.